PT1406876E - Derivados 2-anilino-pirimidina como inibidores da cinase dependente da ciclina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"DERIVADOS 2-ANILINO-PIRIMIDINA COMO INIBIDORES DA CINASE DEPENDENTE DA CICLINA" A invenção refere-se a derivados de pirimidina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres hidrolisáveis in vivo, que possuem actividade inibidora do ciclo celular e são, consequentemente, úteis para a sua actividade antiproliferação celular (tal como anticancerigena) e são, deste modo, úteis em métodos de tratamento do corpo animal ou humano. A invenção também se refere a processos para a preparação dos referidos derivados pirimidina, a composições farmacêuticas contendo-os, e à sua utilização na preparação de medicamentos de utilização na produção de um efeito antiproliferação celular, num animal de sangue quente, como o homem.

Uma família de proteínas intracelulares denominadas ciclinas desempenham uma função central num ciclo celular. A síntese e degradação de ciclinas é altamente controlada de modo a que o seu nível de expressão flutue durante o ciclo celular. As ciclinas ligam-se a cinases serina/treonina dependentes de ciclina (CDK) e esta associação é essencial para a actividade da CDK (tais como CDK1, CDK2, CDK4 e/ou CDK6) no interior da célula. Embora os detalhes precisos de como cada um destes factores se combinam para regular a actividade da CDK, sejam pouco compreendidos, o equilíbrio entre os dois dita se a célula irá ou não progredir através do ciclo celular. 1 A recente convergência da investigação sobre gene supressor de tumor e oncogenes identificou a regulação da entrada no ciclo celular como um ponto de controlo fundamental da mitogenese em tumores. Além disso, as CDK parecem estar a jusante de várias vias de sinalização de oncogenes. A desregulação da actividade de CDK por regulação positiva das ciclinas e/ou deleção de inibidores endógenos parece ser um eixo importante entre as vias de sinalização mitogénicas e a proliferação de células tumorais.

Consequentemente, tem sido reconhecido que um inibidor das cinases do ciclo celular, particularmente, inibidores de CDK2, CDK4 e/ou CDK6 (que actuam na fase S, Gl-S e fase Gl-S, respectivamente) deverá ser de valor como um inibidor selectivo da proliferação celular, tal como o crescimento de células de cancro de mamíferos. A presente invenção baseia-se na verificação de que certos compostos de pirimidina inibem, de modo surpreendente, os efeitos das cinases do ciclo celular, exibindo selectividade por CDK2, CDK4 e CDK6 e, assim, possuem propriedades antiproliferação celular. Espera-se que tais propriedades sejam de valor no tratamento de estados de doença associados com ciclos celulares e proliferação celular anormais, tais como cancros (tumores sólidos e leucemias), distúrbios de diferenciação e fibroproliferativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, haemangioma, nefropatia crónica e aguda, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação crónica e aguda, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação do vaso retinal.

Foram descritos compostos possuindo actividade inibidora de CDK. Os documentos WO 99/50251, WO 00/39101, WO 00/59892, 2 WO 01/64653, WO 01/64654, WO 01/64655 e WO 01/64656 revelam derivados de pirimidina que se acredita possuírem actividade inibidora de CDK. O documento EP 0135472 revela derivados 4-(2-nitrofenil)-2-aminopirimidina que servem como agroquímicos.

Consequentemente, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I):

em que: X é -O- ou -S-; R1 é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, alquiloCi-6, alceniloC2-6 e alciniloC2-6; p é 0-4/ em que os valores de R1 podem ser iguais ou diferentes; R2 é seleccionado de sulfamoílo e um grupo R4-E-; q é 0-2/ em que os valores de R2 podem ser iguais ou diferentes/ e, em que p + q = 1-5; 3 R3 é seleccionado de alquiloCi-6, alceniloC2-6/ alciniloC2-6/ cicloalquiloC3-8 e heterociclilo; em que R3 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R5; e, em que, se o referido heterociclilo contém uma porção -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de R6; e em que se o referido grupo heterociclilo contém uma porção -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de R ; R4 é seleccionado de alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6í cicloalquiloC3-8, cicloalquilC3-8alquiloCi-6, fenilo, um grupo heterocíclico, f enialquiloCi_6 e (grupo heterocíclico) alquiloCi-6; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8; e, em que o referido grupo heterocíclico contém uma porção -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de R9; E é seleccionado de -C(0)-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-, -S(0)r—, -S02N (Ra) - e -N(Ra) S02-; em que Ra é hidrogénio ou alquiloCi-6 opcionalmente substituído por um ou mais R10 e r é 1-2; R5 é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-6, alceniloC2-6/ alciniloC2-6/ alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoiloxiloCi-6, N- (alquilCi-6) amino, N,N-(alquilCi-6) 2amino, alcanoilCi_6amino, N- (alquilCi-e) carbamoílo, N,N- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi-eS (0) a em que a é 0 a 2, alcoxiCi_6carbonilo, N- (alquilCi-e) sulfamoílo, N, N- (alquilCi-6) 2sulfamoílo, cicloalquiloC3-8, fenilo e um grupo heterocíclico; em que R5 4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11; e, em que se o referido grupo heterocíclico contém uma porção —NH—, esse azoto pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de R ; R6, R7, R9 e R12 são seleccionados independentemente de alquiloCi-4, alcanoí I0C1-4, alquilCi-4Sulfonilo, alcoxiCi_4carbonilo, carbamoílo, N- (alquilCi-4) carbamoílo, N,N- (alquilCi,4) carbamoílo, benzilo, benziloxicarbonilo, benzoílo e fenilsulfonilo; em que R6, R7, R9 e R12 podem ser, independentemente, opcionalmente substituídos no carbono, por um ou mais R13; R8 e R10 são seleccionados independentemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2_6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoiloxiloCi-6, N-(alquilCi_6) amino, N,N- (alquilCi-e) 2amino, alcanoilCi-6amino, N- (alquilCi-e) carbamoílo, N,N- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi-6S (O) a em que a é 0 a 2, alcoxiCi-6carbonilo, N- (alquilCi-δ) sulfamoílo e N,N- (alquilCi-6) 2sulfamoílo; em que R8 e R10 podem ser, independentemente, opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R14; e R11, R13 e R14 são independentemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, trifluorometilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, acetilo, acetoxilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, Ν,Ν-dimetilcarbamoílo, 5 Ν,Ν-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, A7-metilsulf amoí lo, A7-etilsulf amoílo, N,W-dimetilsulf amoílo, 2V,i\/-dietilsulfamoílo ou N-metil-W-etilsulfamoílo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo.

Nesta descrição, o termo "alquilo" inclui ambos os grupos alquilo de cadeia ramificada ou linear mas referências a grupos alquilo individuais, tais como "propilo" são específicas apenas para a versão de cadeia linear. Por exemplo, "alquiloCi-u" inclui alquiloCi-4, alquiloCi-3, propilo, isopropilo e t-butilo. No entanto, referências a grupos alquilo individuais, tal como "propilo", são específicas apenas para a versão de cadeia linear e referências a grupos alquilo de cadeia ramificada individuais, tal como "isopropilo" são específicas apenas para a versão de cadeia ramificada. Aplica-se uma convenção semelhante a outros radicais, por exemplo, "fenilalquiloCi-6" inclui fenilalquiloCi-4, benzilo, 1-feniletilo e 2-feniletilo. 0 termo "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.

Onde substituintes opcionais são escolhidos de "um ou mais" grupos é para ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes a serem escolhidos de um dos grupos especificados ou os substituintes a serem escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados.

Um "grupo heterocíclico" é um anel mono ou biciclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo 4-12 átomos dos quais, pelo menos, um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, que pode estar, excepto se 6 especificado de outro modo, ligado por carbono ou azoto, em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(0)- e um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado para formar (o) S-óxido(s). Exemplos do termo "grupo heterociclico" são morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetra-hidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4- tiazolidona, N-óxido de piridina e N-óxido de quinolina. Num aspecto da invenção, um "grupo heterociclico" é um anel mono ou biciclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo 5 ou 6 átomos dos quais, pelo menos, um é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, pode ser, excepto se especificado em contrário, ligado por carbono ou azoto, um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(0)- e um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar (o) 5- óxido(s). Noutro aspecto da invenção, um "grupo heterociclico" é morfolinilo, tetra-hidrofurilo, piperidinilo, piridilo, imidazolilo, piperazinilo, pirrolidinilo, triazolilo, dioxanilo e dioxolanilo. Num outro aspecto da invenção, um "grupo heterociclico" é morfolinilo, piperidinilo e tetra-hidrofurilo.

Um "heterociclilo" é um anel mono ou biciclico saturado contendo 4-12 átomos dos quais, pelo menos, um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, que pode ser, excepto se especificado o contrário, ligado por carbono ou azoto, em que um grupo —CH2— pode ser opcionalmente substituído por um -C(0)- e um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar (o) S-óxido(s). Exemplos do termo "heterociclilo" são 7 morfolinilo, piperidilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, homopiperazinilo, tetra-hidropiranilo, 2-pirrolidona e 4-tiazolidona. Num aspecto da invenção, um "heterociclilo" é um anel monocíclico saturado contendo 5 ou 6 átomos dos quais, pelo menos, um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, pode ser, excepto se especificado o contrário, ligado por carbono ou azoto, um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C (0) - e um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar (o) S-óxido(s). Noutro aspecto da invenção, um "heterociclilo" é tetra-hidrofurilo.

Um exemplo de "alcanoilCi-60xilo" é acetoxilo. Exemplos de "alcoxiCi_6carbonilo" incluem alcoxiCi-4carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- e t-butoxicarbonilo. Exemplos de "alcoxiloCi-6" incluem metoxilo, etoxilo e propoxilo. Exemplos de "alcanoilCi-6amino" incluem formamido, acetamido e propionilamino. Exemplos de "alquilCi_6S (0) a em que a é 0 a 2" incluem alquilCi-4Sulfonilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo e etilsulfonilo. Exemplos de "alquilCi-6S (0) r em que r é 1 a 2" incluem metilsulf inilo, etilsulfinilo, mesilo e etilsulfonilo. Exemplos de "alcanoiloCi-6" incluem alcanoiloCi_4, propionilo e acetilo. Exemplos de "N-alquilCi-6amino" incluem metilamino e etilamino. Exemplos de "Ν,Ν- (alquilCi-6) 2amino" incluem di-N-metilamino, di-(N-etil)amino e N-etil-N-metilamino. Exemplos de "alceniloC2-6" são vinilo, alilo e 1-propenilo. Exemplos de "alciniloC2-6" são etinilo, 1-propinilo e 2-propinilo. Exemplos de "Λ7- (alquilCi-6) sulfamoílo" são N- (metil) sulf amor lo e N- (alquilCi-4) carbamoílo são N- (etil) sulfamoílo . Exemplos de "Λ7- (alquilCi-6) 2sulf amor lo" são N,N-(dimetil)sulfamoílo e N- (metil)-N- (etil)sulfamoílo. Exemplos de "Λ7- (alquilCi-6) carbamoílo" metilaminocarbonilo e etilaminocarbonilo. Exemplos de "Ν,Ν- (alquilCi-6) 2carbamoílo" são N,N- (alquilCi-4) 2carbamoílo, dimetilaminocarbonilo e metiletilaminocarbonilo. Exemplos de "cicloalquiloCs-s" são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo e ciclo-hexilo. Exemplos de "(grupo heterocíclico)alquiloCi-6" incluem piridilmetilo, 3-morfolinopropilo e 2-pirimid-2-iletilo. Exemplos de "cicloalcilC3-8alquiloCi-6" são ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, 2-ciclopropilpropilo e ciclo-hexiletilo.

Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido orgânico ou inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que é suficientemente acídico é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de potássio ou sódio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo, sal de magnésio ou cálcio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica que proporciona um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.

Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados na forma de um éster hidrolisável in vivo que é clivado no corpo humano ou animal para dar um composto da fórmula (I).

Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) contendo um grupo carboxilo ou hidroxilo é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no corpo 9 humano ou animal para produzir o ácido ou álcool inicial. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para o carboxilo incluem ésteres de alcoxiCi_6metilo, por exemplo, metoximetilo, ésteres de alcanoilCi-60ximetilo, por exemplo, pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxiC3-8carboniloxialquiloCi_6, por exemplo, 1-ciclo-hexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por exemplo, 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetilo; e ésteres de alcoxiCi_6carboniloxietilo, por exemplo, 1-metoxicarboniloxietilo e podem ser formados em qualquer grupo carboxilo nos compostos desta invenção.

Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) contendo um grupo hidroxilo inclui ésteres inorgânicos, tais como ésteres de fosfato e éteres de α-aciloxialquilo e compostos relacionados que, como resultado da hidrólise in vivo da degradação do éster para dar o grupo hidroxilo inicial. Exemplos de éteres de α-aciloxialquilo incluem, acetoximetoxilo e 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxilo. Uma selecção de grupos de formação de éster hidrolisável in vivo para o hidroxilo, incluem alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo e benzoilo e fenilacetilo substituído, alcoxicarbonilo (para proporcionar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo e N- (dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para proporcionar carbamatos), dialquilaminoacetilo e carboxiacetilo. Exemplos de substituintes no benzoilo incluem morfolino e piperazin-l-ilo ligados a partir de um átomo de anel de azoto via um grupo metileno na posição 3 ou 4 do anel benzoilo.

Alguns grupos da fórmula (I) podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isómeros E e Z) , e é para ser entendido que a invenção engloba todos estes isómeros 10 geométricos, diastereoméricos e ópticos que possuem actividade inibidora de CDK. A invenção refere-se a qualquer e todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula (I) que possuem actividade inibidora de CDK. É também para ser entendido que certos compostos da fórmula (I) podem existir nas formas solvatadas bem como não solvatadas tal como, por exemplo, formas hidratadas. É para ser entendido que a invenção engloba todas estas formas solvatadas que possuem actividade inibidora de CDK.

Outros valores de R1, R2, R3, p e q são como se segue. Tais valores podem ser utilizados onde apropriado com qualquer uma das definições, reivindicações ou formas de realização aqui definidas acima ou abaixo. X é -0-. X é -S-. R1 é halo ou alquiloCi-2. R1 é fluoro, cloro ou metilo. R1 é fluoro ou cloro. p é 0-2; em que os valores de R1 podem ser iguais ou diferentes. pé 0 ou 1. 11 p é Ο . ρ é 1. ρ é 2/ em que os valores de R1 podem ser iguais ou diferentes. p é 1 e R1 é meta para o grupo amino na anilina de fórmula (I) · R2 é sulfamoilo ou um grupo R4-E-; em que: R4 é seleccionado de alquiloCi-6, alceniloC2-6, cicloalquiloC3-8 e (grupo heterociclico) alquiloCi-6/ em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8; E é seleccionado de -S(0)r- e -N(Ra)S02-; em que Ra é hidrogénio ou alquiloCi-6 e r é 2; e R8 é seleccionado de halo, alcoxiloCi-6 e N- (alquilCi-6) amino. R2 é sulfamoilo ou um grupo R4-E-; em que: R4 é seleccionado de etilo, propilo, butilo, alilo, ciclopropilo, tetra-hidrofur-2-ilmetilo e piperidinoetilo; em que R4 pode ser opcionalmente 8 substituído no carbono por um ou mais R ; E é seleccionado de -S(0)2_, -NHSO2- e -N(Me)S02-; e R8 é seleccionado de fluoro, metoxilo e isopropilamino. 12 R2 é sulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N- (ciclopropil)sulfamoílo, N- (2-metoxietil)sulfamoílo, N- (3-metoxipropil)sulfamoílo, N- (2,2,2-trifluoroetil)sulfamoílo, etilsulfonilo, 4- (isopropilamino)butilsulfonilo, N- (alil)sulfamoílo N- (tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoílo e N- (2-piperidinoetil)sulfamoílo. R2 é sulfamoílo ou um grupo R4-E-; em que: R4 é seleccionado de alquiloCi-6, alceniloC2-6^ cicloalquiloC3-8, cicloalquilC3-8alquiloCi-6, e (grupo heterocíclico) alquiloCi-6; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8; E é seleccionado de -S(0)r_ e -N(Ra)S02-; em que Ra é hidrogénio ou alquiloCi-6 e r é 2; e R8 é seleccionado de halo, alcoxiloCi-6 e N- (alquilCi-6) amino. R2 é sulfamoílo ou um grupo R4-E-; em que: R4 é seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, tetra-hidrofur-2-ilmetilo e piperidinoetilo; em que R4 pode ser opcionalmente g substituído no carbono por um ou mais R / E é seleccionado de -S (0) 2-NHSO2- e -N(Me)SC>2-; e 13 R8 é seleccionado de fluoro, metoxilo e isopropilamino. R2 é sulfamoílo, A/i-N-dimetilsulf anioilo, N- (ciclopropil)sulfamoílo, N- (2-metoxietil)sulfamoílo, N- (3-metoxipropil)sulfamoílo, N- (2,2,2-trifluoroetil)sulfamoílo, etilsulfonilo, 4-(isopropilamino)butilsulfonilo, N- (alil)sulfamoílo N- (tetra-hidrofur-2- ilmetil)sulfamoílo, N- (2-piperidinoetil)sulfamoílo, N- (metil)sulfamoílo, N-(metil)-N-(2- metoxietil)sulfamoílo, N- (ciclobutil)sulfamoílo e N- (ciclopropilinetil)sulfamoílo. E é -NHSO2-, -N(Me)S02- ou -S02-. E é -NHS02- ou -S02-. E é -NHS02-. E é _ S02 _ . q é 0 ou 1 . q é 0 . q é 1 . q é 2; em que os valores de R2 podem ser iguais ou diferentes. 14 ρ + q = 1 ou 2. p + q = 1. q é 1 e R2 é meta ou para, para o grupo amino na anilina de fórmula (I). q é 1 e R2 é para para o grupo amino na anilina de fórmula (I). r3 é seleccionado de alquiloCi-6, alciniloC2-6 © heterociclilo; em que R3 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R5; em que: R5 é seleccionado de alcoxiloCi_6, cicloalquiloC3-8 e um grupo heterocíclico; em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; e R11 é metoxilo. R3 é seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, butilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-butin-2-ilo e tetra-hidrofurilo; em que R3 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R5; em que: R5 é seleccionado de metoxilo, etoxilo, ciclopropilo, morfolinilo e tetra-hidrofurilo; em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11; e 15 R11 é metoxilo. R3 é seleccionado de metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, butoxilo, butiltio, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-metoxietoxilo, tetra-hidrofur-3-iloxilo, tetra-hidrofur-3-ilmetoxilo, ciclopropilmetoxilo, 2- propiniloxilo, 2-butiniloxilo, 3- butiniloxilo, 3-butin-2-iloxilo e 2-moifolinoetoxilo. R-X- é seleccionado de metoxilo, etoxi isopropoxilo, butoxilo, butilt lo, io, lo, -3- lo, lo, e 2-(2-metoxietoxi)etoxil tetra-hidrofur-3-iloxil ilnetoxilo, 2- propiniloxilo, 3- butiniloxilo, 3-2-morfolinoetoxilo. 3, 2-metoxietoxi 3, tetra-hidrofur ciclopropilmetoxi 2-butiniloxi butin-2-iloxilo lo, lo, ra lo, lo, R3 é seleccionado de metilo, eti isopropilo, butilo, 2-(2-metoxietoxi) eti 2-metoxietilo, tetra-hidrofur-3-ililo, tet hidrofur-3-inetilo, ciclopropilmeti 2- propinilo, 2-butinilo, 3-butini 3- butin-2-ilo e 2-morfolinoetilo. R3 é seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, butilo, but-2-ilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-butin-2-ilo e tetra- 16 hidrofurilo; em que R3 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R5; em que: R5 é seleccionado de metoxilo, etoxilo, ciclopropilo, morfolinilo e tetra-hidrofurilo; em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11; e R11 é metoxilo. R3 é seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, butilo, but-2-ilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-metoxietilo, tetra-hidrofur-3-ililo, tetra-hidrofur-3-ilmetilo, ciclopropilmetilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-butin-2-ilo e 2-morfolinoetilo. R3-X- é seleccionado de metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, butoxilo, but-2-iloxilo, butiltio, 2-(2-metoxietoxi)etoxilo, 2-metoxietoxilo, tetra-hidrofur-3-iloxilo, tetra-hidrofur-3-ilmetoxilo, ciclopropilmetoxilo, 2-propiniloxilo, 2-butiniloxilo, 3-butiniloxilo, 3-butin-2-iloxilo e 2-morfolinoetoxilo.

Deste modo, num aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) como representado abaixo, em que: X é -0- ou -S-; 17 Ρ é Ο; R2 é sulfamoílo ou um grupo R4-E-; em que: R4 é seleccionado de alquiloCi-ô/· alceniloC2-6, cicloalquiloC3-8 e (grupo heterocíclico) alquiloCi-6; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; E é seleccionado de -S(0)r- e -N(Ra)S02-/ em que Ra é hidrogénio ou alquiloCi-6 e r é 2; R8 é seleccionado de halo, alcoxiloCi-6 e N- (alquilCi-6) amino; q é 1 ; R3 é seleccionado de alquiloCi-6, alciniloC2-6 e heterociclilo; em que R3 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R5; em que: R5 é seleccionado de alcoxiloCi-6, cicloalquiloC3-8 e um grupo heterocíclico; em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11; e R11 é metoxilo; ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo. 18

Deste modo, num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) como apresentado abaixo, em que: X é -0- ou -S-; Ρ é 0/ R2 é sulfamoilo ou um grupo R4-E-; em que: alilo, e R4 é seleccionado de etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, tetra-hidrofur-2-inetilo piperidinoetilo; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8; E é seleccionado de -S(0)2-, -NHSO2- e -N(Me)SC>2-; R8 é seleccionado de fluoro, metoxilo e isopropilamino; q é 1; R3 é seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, butilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-butin-2-ilo e tetra-hidrofurilo; em que R3 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R5; em que: R5 é seleccionado de metoxilo, etoxilo, ciclopropilo, morfolinilo e tetra-hidrofurilo; em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11; e 19 R11 é metoxilo; ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo.

Deste modo, num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) (como representado abaixo); em que: X é -0- ou -S-; P é 0; R2 é sulfamoilo, N,N- dimetilsulfamoilo, N-(ciclopropil)sulfamoilo, N-(2-metoxietil)sulfamoilo, N- (3-metoxipropilo)sulfamoilo, N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoilo, etilsulfonilo, 4-(isopropilamino)butilsulfonilo, N-(alil)sulfamoilo, N- (tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoilo e N- (2-piperidinoetil)sulfamoilo; q é 1; e R3 é seleccionado de metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, butoxilo, butiltio, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2- metoxietoxilo, tetra-hidrofur-3-iloxilo, tetra-hidrofur- 3- ilmetoxilo, ciclopropilmetoxilo, 2-propiniloxilo, 2-butiniloxilo, 3-butiniloxilo, 3-butin-2-iloxilo e 2-morfolinoetoxilo; ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo. 20

Deste modo, num aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) como representado abaixo em que: X é -0- ou -S-; p é 0 ; R2 é sulfamoilo ou um grupo R4-E-; em que: alceniloC2-6, e (grupo pode ser ou mais R8; R4 é seleccionado de alquiloCi-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilC3-8alquiloCi-6, heterociclico) alquiloCi-6; em que R4 opcionalmente substituído no carbono por um E é seleccionado de -S(0)r- e -N(Ra)S02_; em que Ra é hidrogénio ou alquiloCi-6 e r é 2; R8 é seleccionado de halo, alcoxiloCi_6 e N- (alquilCi-6) amino; q é 1 ; R3 é seleccionado de alquiloCi-6, alciniloC2-6 e heterociclilo; em que R3 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R5; em que: R5 é seleccionado de alcoxiloCi-6/ cicloalquiloC3-8 e um grupo heterociclico; em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11; e R11 é metoxilo; 21 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo.

Deste modo, num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I), como representado abaixo; em que: X é -0- ou -S-; P é 0; R2 é sulfamoilo ou um grupo R4-E-; em que: R4 é seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, tetra-hidrofur-2-ilmetilo e piperidinoetilo; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8; E é seleccionado de -S (0) 2~r -NHS02- e -N(Me)SC>2-; R8 é seleccionado de fluoro, metoxilo e isopropilamino; q é 1; R3 é metilo, etilo, isopropilo, butilo, but-2-ilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-butin-2-ilo e tetra-hidrofurilo; em que R3 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R5; em que: R5 é seleccionado de metoxilo, etoxilo, ciclopropilo, morfolinilo e tetra-hidrofurilo; em que R pode ser 22 opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11; e R11 é metoxilo; ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo.

Deste modo, num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) (como representado abaixo); em que: X é -0- ou -S-; P é 0; N,N- dimetilsulfamorlo, N- (2-metoxietil)sulfamoílo, N- (2,2,2-etilsulfonilo, R é sulfamoílo, N- (ciclopropil)sulfamoílo, N- (3-metoxipropil)sulfamoílo, trifluoroetil)sulfamoílo, 4- (isopropilamino)butilsulfonilo, N-(alil)sulfamoílo N-(tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoílo, N- (2-piperidinoetil)sulfamoílo, N-(metil)sulfamoílo, N-(metil) -N-(2-metoxietil)sulfamoílo, N- (ciclobutil)sulfamoílo e N- (ciclopropilmetil)sulfamoílo; q é 1; e R3 é seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, butilo, but-2-ilo, 2-(2-metoxietoxilo)etilo, 2-metoxietilo, tetra-hidrofur-3-ililo, tetra-hidrofur-3-ilmetilo, ciclopropinetilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-butin-2-ilo e 2-morfolinoetilo; 23 ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo.

Noutro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são qualquer um dos Exemplos ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo.

Os aspectos preferidos da invenção são aqueles que se relacionam com o composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Outro aspecto da presente invenção proporciona um processo para preparar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo cujo processo (em que R1, R2, R3, p e q são, excepto se especificado de outro modo, como definido na fórmula (I)) compreende: a) reacção de uma pirimidina de fórmula (II):

X

I (Π) em que L é um grupo que pode ser substituído; com uma anilina de fórmula (III): 24 (R1), (R2)n (ΠΙ) b) fazer reagir uma pirimidina de fórmula (IV)

(TV) em que L é um grupo que pode ser substituído; com um composto de fórmula (V) : R3XH (V) ou c) para compostos de fórmula (I) onde R2 é sulfamoílo ou um grupo R4-E- e E é -NHSO2-; fazendo reagir uma pirimidina de fórmula (VI):

25 em que Z é um grupo que pode ser substituído; com uma amina de fórmula (VII): R4-NH2 (VII) d) por conversão de um composto de fórmula (VIII):

(VIII) em que Rb é hidrogénio ou t-butilo; num composto da fórmula (I); e, posteriormente, se necessário: i) converter um composto da fórmula (I) noutro composto de fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos de protecção; iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo. L é um grupo que pode ser substituído, valores adequados para L são, por exemplo, um halogeno, um grupo sulfoniloxilo ou fenoxilo opcionalmente substituído, por exemplo, um grupo cloro, 26 bromo, fenoxilo, 4-clorofenoxilo, metanossulfoniloxilo ou tolueno-4-sulfoniloxilo. Z é um grupo que pode ser substituído, valores adequados para Z são, por exemplo, um grupo halogeno, por exemplo, um grupo fluoro, cloro ou bromo. De um modo preferido, Z é fluoro.

De um modo preferido T é S.

As condições de reacção específicas para as reacções acima são como se segue. a) Pirimidinas de fórmula (II) e anilinas de fórmula (III) podem ser feitas reagir em conjunto: i) na presença de um solvente adequado, por exemplo, uma cetona, tal como acetona ou um álcool, tal como etanol ou butanol, ou um hidrocarboneto aromático, tal como tolueno ou N-metilpirrolidina, opcionalmente na presença de um ácido adequado, por exemplo, um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou um ácido orgânico, tal como ácido acético ou ácido fórmico (ou um ácido de Lewis adequado) e a uma temperatura na gama de 0 °C até refluxo, de um modo preferido, refluxo; ou ii) sob condições de Buchwald convencionais (ver, por exemplo, J. Am. Chem. Soc., 118 , 7215; J. Am. Chem.

Soc.r 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 e 6066) por exemplo, na presença de acetato de paládio, num solvente adequado, por exemplo, um solvente aromático, tal como tolueno, benzeno ou xileno, com uma base 27 adequada, por exemplo, uma base inorgânica, tal como carbonato de césio ou uma base orgânica, tal como t-butóxido de potássio, na presença de um ligando adequado, tal como 2,2' -bis(difenilfosfino)-1,1' - binaftilo e a uma temperatura na gama de 25 até 80 °C.

As pirimidinas da fórmula (II) e anilinas de fórmula (III) são compostos disponíveis comercialmente, são conhecidos na literatura ou são preparados através de processos convencionais conhecidos na técnica. b) Pirimidinas de fórmula (IV) e compostos de formula (V) podem ser feitos reagir em conjunto: i) sob as condições descritas sob o processo a) i) ; ou ii) na presença de um solvente adequado, por exemplo, uma cetona, tal como acetona ou um álcool, tal como etanol ou butanol ou um hidrocarboneto aromático, tal como tolueno ou N-metilpirrolidina, na presença de uma base adequada, por exemplo, um alcóxido, tal como etóxido de sódio ou t-butóxido de potássio e a uma temperatura na gama de 0 °C até refluxo, de um modo preferido, refluxo.

As pirimidinas da fórmula (IV) e os compostos de fórmula (V) são compostos comercialmente disponíveis são conhecidos na literatura ou são preparados através de processos convencionais conhecidos na técnica. 28 c) Os compostos de fórmula (VI) e compostos de fórmula (VII) podem ser feitos reagir em conjunto na presença de uma base, por exemplo, uma base inorgânica, tal como carbonato de césio na presença de um solvente inerte, tal como tolueno ou tetra-hidrofurano, ou na presença de uma base orgânica, tal como um excesso de (VII) e a uma temperatura na gama de 25 até 80 °C.

Os compostos de fórmula (VI) , em que Z é fluoro, podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema:

Condições como -- (VI) para o processo a) (Π) (Via)

Os compostos de fórmula (Via) e (VII) são compostos disponíveis comercialmente, são conhecidos na literatura ou são preparados através de processos convencionais conhecidos na técnica. d) Os compostos de fórmula (VIII) podem ser convertidos em compostos de fórmula (I) sob condições convencionais, por exemplo, na presença de anidrido trifluoroacético (onde Rb é hidrogénio) ou cloreto de tionilo a uma temperatura de na gama de 25 até 100 °C.

Os compostos de formula (VIII) podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema: 29

Os compostos de formula (VlIIa) e (VIIIc) são compostos disponíveis comercialmente, são conhecidos na literatura ou são preparados através de processos convencionais conhecidos na técnica.

Será evidente que certos dos vários substituintes de anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos através de reacções de substituição aromáticas convencionais ou gerados através de modificações de grupo funcional convencionais quer antes ou imediatamente após os processos mencionados acima, e como tal estão incluídos no aspecto do processo da invenção. Tais reacções e modificações incluem, por exemplo, introdução de um substituinte através de uma reacção de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições de reacção para tais processos são bem conhecidos na técnica química. Exemplos particulares de reacções de substituição aromáticas incluem a introdução de um grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acilo utilizando, por exemplo, um halogeneto de acilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; a 30 introdução de um grupo alquilo utilizando um halogeneto de alquilo e ácido de Lewis, tal como tricloreto de alumínio sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquilo utilizando um halogeneto de alquilo e ácido de Lewis, tal como tricolreto de alumínio sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo halogeno. Exemplos particulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro num grupo amino através, por exemplo, de hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio em alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo.

Será também evidente que em algumas das reacções aqui mencionadas, pode ser necessário/desejável para proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os exemplos onde é necessária ou desejável protecção e métodos adequados para protecção são conhecidos pelos especialistas na técnica. Os grupos de protecção convencionais podem ser utilizados de acordo com a prática convencional (para ilustração ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Assim, se os reagentes incluem grupos, tais como amino, carboxilo ou hidroxilo, pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reacções aqui mencionadas.

Um grupo de protecção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um alcanoilo, tal como acetilo, um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, um grupo arilmetoxicarbonilo, por exemplo, benziloxicarbonilo, ou um grupo aroílo, por exemplo, benzoilo. As condições de desprotecção para os grupos de protecção acima, variam necessariamente com a escolha do grupo de protecção. 31

Assim, por exemplo, um grupo acilo, tal como um grupo alcanoilo ou alcoxicarbonilo ou um grupo aroílo pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio ou litio. Alternativamente, pode ser removido um grupo acilo, tal como grupo t-butoxicarbonilo, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonilo, tal como um grupo benziloxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio-em-carbono, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de protecção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloilo que pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina ou com hidrazina.

Um grupo de protecção adequado para um grupo hidroxilo é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoilo, tal como acetilo, um grupo aroílo, por exemplo benzoilo, ou um grupo arilmetilo, por exemplo, benzilo. As condições de desprotecção para os grupos de protecção acima irão necessariamente variar com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, pode ser removido um grupo acilo, tal como um grupo alcanoilo ou um aroílo, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio ou litio. Alternativamente, pode ser removido um grupo arilmetilo, tal como um grupo benzilo, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio-em-carbono. 32

Um grupo de protecção adequado para um grupo carboxilo é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, grupo etilo ou metilo que pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base, tal como hidróxido de sódio ou, por exemplo, um grupo t-butilo que pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético ou, por exemplo, um grupo benzilo que pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como de paládio-em-carbono.

Os grupos de protecção podem ser removidos em qualquer fase conveniente na sintese, utilizando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica da química.

Como aqui afirmado anteriormente, os compostos definidos na presente invenção possuem actividade antiproliferação celular, tal como actividade anticancerígena, que se acredita resultar da actividade inibidora de CDK do composto. Estas propriedades podem ser avaliadas, por exemplo, utilizando o ensaio como apresentado no documento WO 01/14375, página 27-30, que é aqui incorporado por referência. Embora as propriedades farmacológicas dos compostos de fórmula (I) variem com a alteração estrutural, no geral, a actividade que os compostos de fórmula (I) possuem neste ensaio pode ser demonstrada a concentrações de IC5o ou doses na gama de 250 μΜ até 1 nM. A actividade in vivo dos compostos de fórmula (I) pode ser determinada no ensaio SRB como apresentado no documento WO 01/14375, página 30-31, que é aqui incorporado por referência. Os valores típicos de IC50 para os compostos da invenção, quando testados no ensaio SRB encontram-se na gama de 1 mM até 1 nM. 33

De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um derivado de pirimidina de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como aqui definido anteriormente, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição pode estar numa forma adequada para administração oral, por exemplo, como um comprimido ou cápsula, para injecção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como um unguento ou creme, ou para administração rectal como supositório.

No geral, as composições anteriores podem ser preparadas de um modo convencional, utilizando excipientes convencionais. 0 composto de fórmula (I) irá, normalmente, ser administrado, a um animal de sangue quente, numa dose unitária dentro da gama de 5-5000 mg por metro quadrado de área do corpo do animal, i. e., aproximadamente, 0,1-100 mg/kg, e isto proporciona, normalmente, uma dose terapeuticamente eficaz. Uma forma de dosagem unitária, tal como um comprimido ou cápsula irá normalmente conter, por exemplo, 1-250 mg do ingrediente activo. De um modo preferido, é empregue uma dose diária na gama de 1-50 mg/kg. No entanto, a dose diária irá, necessariamente, variar dependendo do hospedeiro tratado, a via de administração particular e a gravidade da doença a ser tratada. Consequentemente, a dosagem óptima, pode ser determinada pelo profissional que está a tratar qualquer doente em particular. 34

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo, como aqui definido anteriormente, para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.

Verificou-se que os compostos definidos na presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo, são inibidores eficazes do ciclo celular (agentes antiproliferação celular), cuja propriedade se acredita resultar das suas propriedades inibidoras de CDK. Consequentemente, é esperado que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de doenças ou estados médicos mediados sozinhos ou em parte por enzimas CDK, i. e., os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito inibidor de CDK, num animal de sangue quente, com necessidade de tal tratamento. Assim, os compostos da presente invenção proporcionam um método para tratar a proliferação de células malignas caracterizado pela inibição de enzimas CDK, i. e., os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito antiproliferativo mediado sozinho ou em parte pela inibição de CDKs. Espera-se que tal composto da invenção possua uma vasta gama de propriedades anticancerigenas na medida em que as CDKs têm sido implicadas em muitos cancros humanos comuns, tais como leucemias e cancro da mama, pulmão, cólon, rectal, estômago, próstata, bexiga, pâncreas e ovários. Assim, é esperado que um composto da invenção possua actividade anticancerigena contra estes cancros. É, além disso, esperado que um composto da presente invenção possua actividade contra uma gama de leucemias, doenças linfóides e tumores sólidos, tais como carcinomas e sarcomas em tecidos, tais como figado, rim, 35 próstata e pâncreas. Em particular, espera-se que tais compostos da invenção abrandem, de uma forma vantajosa, o crescimento de tumores sólidos recorrentes e primários de, por exemplo, cólon, mama, próstata, pulmões e pele. De um modo mais particular, é esperado que tais compostos da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, inibam o crescimento desses tumores sólidos primários e recorrentes que estão associados com as CDKs, especialmente aqueles tumores que são significativamente dependentes de CDKs para o seu crescimento e expansão, incluindo, por exemplo, certos tumores do cólon, mama, próstata, pulmão, vulva e pele.

Espera-se também que um composto da presente invenção possua actividade contra outras doenças de proliferação celular numa vasta gama de outros estados de doença, incluindo leucemias, distúrbios de diferenciação e fibroproliferativos, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, haemangioma, nefropatias crónicas e agudas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação crónica e aguda, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação do vaso retinal.

Assim, de acordo com este aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como aqui definido anteriormente, para utilização como um medicamento; e a utilização de um composto da fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como aqui definido anteriormente, na preparação de um medicamento para utilização na produção de um efeito inibidor do ciclo celular (antiproliferação celular), num animal de sangue quente, tal como o homem. De um modo particular, é produzido um 36 efeito inibidor por prevenção da entrada em ou progressão através da fase S, por inibição de CDK2, CDK4 e/ou CDK6, especialmente CDK2.

De acordo com outra caracteristica da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como aqui definido anteriormente, na preparação de um medicamento para utilização na tratamento de cancros (tumores sólidos e leucemias), distúrbios de diferenciação e fibroproliferativos, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, haemangioma, nefropatias crónicas e agudas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação crónica e aguda, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação do vaso retinal, particularmente, no tratamento de cancros.

De acordo com outra caracteristica deste aspecto da invenção, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo para preparar um medicamento, para produzir um efeito inibidor do ciclo celular (antiproliferação celular) num animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade de tal tratamento. De um modo particular, é produzido um efeito inibidor por prevenção da entrada em ou progressão através da fase S, por inibição de CDK20, CDK4 e/ou CDK6, especialmente CDK2 .

De acordo com uma caracteristica adicional deste aspecto da invenção, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, para preparar um medicamento, para o tratamento de cancros (tumores sólidos e leucemias), distúrbios 37 artrite de diferenciação e fibroproliferativos, psoriase, reumatóide, sarcoma de Kaposi, haemangioma, nefropatias crónica e aguda, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação crónica e aguda, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação do vaso retinal, num animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade de tal tratamento.

De um modo particular, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, para preparar um medicamento para o tratamento de cancro num animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade de tal tratamento.

Noutro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como aqui definido anteriormente, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para utilização na produção de um efeito de inibição do ciclo celular (antiproliferação celular) num animal de sangue quente, tal como o homem.

Noutro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como aqui definido anteriormente, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de cancros (tumores sólidos e leucemias), distúrbios de diferenciação e fibroproliferativos, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, haemangioma, nefropatias crónica e aguda, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação crónica e aguda, doenças ósseas e 38 doenças oculares com proliferação do vaso retinal, num animal de sangue quente, tal com o homem.

Noutro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como aqui definido anteriormente, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de cancro, num animal de sangue quente, tal como o homem.

Impedir que as células iniciem a sintese de AND por inibição de actividades de iniciação da fase S essenciais, tal como a iniciação de CDK2, pode também ser útil na protecção de células normais do corpo da toxicidade de agentes farmacêuticos específicos do ciclo. A inibição de CDK2 ou 4 irá prevenir a progressão no ciclo celular em células normais o que poderá limitar a toxicidade de agentes farmacêuticos específicos do ciclo que actuam na fase S, G2 ou mitose. Tal protecção pode resultar na prevenção da perda de cabelo associada com estes agentes.

Deste modo, num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) , como definido anteriormente, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo para utilização como um agente de protecção celular.

Deste modo, num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I), como definido anteriormente, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo para utilização na prevenção da perda de cabelo resultante do tratamento de patologias malignas com agentes farmacêuticos. 39

Exemplos de agentes farmacêuticos para o tratamento de estados malignos que são conhecidos como a causa da perda de cabelo, incluem agentes alquilantes, tais como ifosfamida e ciclofosfamida; antimetabolitos, tais como metotrexato, 5-fluorouracilo, gemcitabina e citarabina; vinca alcaloides e análogos, tais como vincristina, vinbalstina, vindesina, vinorelbina; taxanos, tais como paclitaxel e docetaxel; inibidores da topoisomerase I, tais como irintotecano e topotecano; antibióticos citotóxicos, tais como doxorubicina, daunorubicina, mitoxantrona, actinomicin-D e mitomicina; e outros, tais como etopósido e tretinoina.

Noutro aspecto da invenção, o composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, pode ser administrado em associação com um ou mais dos agentes farmacêuticos anteriores. Neste exemplo, o composto de fórmula (I) pode ser administrado por meios sistémicos ou não sistémicos. De um modo particular, o composto de fórmula (I) pode ser administrado por meios não sistémicos, por exemplo, administração tópica.

Deste modo, numa caracteristica adicional da invenção, é proporcionado um método de prevenção da perda de cabelo durante o tratamento de uma ou mais estados malignos com agentes farmacêuticos, num aminal de sangue quente, tal como o homem, que compreende administrar, ao referido animal, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo. 40

Numa característica adicional da invenção, é proporcionado um método de prevenção da perda de cabelo durante o tratamento de um ou mais estados malignos com agentes farmacêuticos, num animal de sangue quente, tal como o homem, que compreende a administração, ao referido animal, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo em administração separada, sequencial ou simultânea com uma quantidade eficaz do referido agente farmacêutico.

De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica para utilização na prevenção da perda de cabelo que resulta do tratamento de estados malignos com agentes farmacêuticos, que compreende um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, e o referido agente farmacêutico, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um kit compreendendo um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo e um agente farmacêutico para o tratamento de estados malignos que é conhecido por causar a perda de cabelo.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado um kit compreendendo: a) um composto de formula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, numa primeira forma de dosagem unitária; 41 b) um agente farmacêutico para o tratamento de estados malignos que é conhecido por causar perda de cabelo; numa segunda forma de dosagem; e c) meios de contenção para conter as referidas formas de primeira e segunda forma de dosagem.

De acordo com outra caracteristica da invenção, é proporcionada a utilização de um composto da fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, na preparação de um medicamento para a prevenção da perda de cabelo durante o tratamento de estados malignos com agentes farmacêuticos.

De acordo com outro aspecto da presente invenção é proporcionado um tratamento de combinação para a prevenção de perda de cabelo compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, opcionalmente, em conjunto com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, com a administração separada, sequencial ou simultânea de uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico para o tratamento de estados malignos, a um animal de sangue quente, tal como o homem.

Como afirmado acima, o tamanho da dose necessária para o tratamento profilático ou terapêutico de uma doença de proliferação celular em particular irá, necessariamente, variar dependendo do hospedeiro a ser tratado, da via de administração e da gravidade da doença a ser tratada. É contemplada uma dose unitária na gama de, por exemplo, 1-100 mg/kg, de um modo preferido, 1-50 mg/kg. 42 A actividade inibidora de CDK aqui definida anteriormente pode ser aplicada como uma terapia isolada ou pode envolver, para além de um composto da invenção, uma ou mais de outras substâncias e/ou tratamentos. Tal tratamento de combinação pode ser alcançado por meio de administração separada, sequencial ou simultânea dos componentes individuais do tratamento. No campo da oncologia médica é prática normal utilizar uma combinação de formas diferentes de tratamento para tratar cada doente com cancro. Em oncologia médica, o(s) outro (s) componente(s) de tal tratamento de combinação, além do tratamento inibidor do ciclo celular aqui definido anteriormente, pode ser: cirurgia, radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode englobar três categorias principais de agente terapêutico: (i) outros agentes inibidores do ciclo celular que funcionem por mecanismos iguais ou diferentes dos aqui definidos anteriormente; (ii) agentes citostáticos, tal como antiestrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno), progestogénios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozole, letrazole, vorazole, exemestano), antiprogestogenios, antiandrogénios (por exemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo, acetato de goserelina, luprolida), inibidores da testosterona 5a-di-hidrorreductase (por exemplo finasterida), agentes anti-invasão (por exemplo, inibidores da metaloproteinase como marimastat e inibidores da função do receptor activador do plasminogénio urocinase) e inibidores da função de factor de crescimento, (tais factores de crescimento incluem, por exemplo, factor de crescimento 43 derivado de plaquetas e factor de crescimento de hepatócitos, tais inibidores incluem anticorpos do factor de crescimento, inibidores do receptor do factor de crescimento, inibidores da tirosina cinase e serina/treonina cinase)/ e (iii) fármacos antineoplásticos/antiproliferativos e suas combinações, como utilizado em oncologia médica, tal como antimetabolitos (por exemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina e adenosina, arabinosida de citosina); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina); agentes de alquilação (por exemplo, mostarda de azoto, melfalano, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, tiotepa); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides vinca, como vincristina e taxóides, como taxol, taxotere); inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotóxinas como etopósido e tenipósido, amsacrina, topotecano). De acordo com este aspecto da invenção, é proporcionado um produto farmacêutico compreendendo um composto da fórmula (I), como aqui definido, e uma subtância antitumoral adicional, como aqui definido anteriormente, para o tratamento de combinação do cancro.

Além da sua utilização na medicina terapêutica, os composto de fórmula (I) , e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são também úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vivo e in vitro para a avaliação dos efeitos de inibidores da actividade do ciclo celular em animais de laboratório, tais como gatos, cães, 44 coelhos, macacos, ratos e murganhos, como alvo da pesquisa por novos agentes terapêuticos.

Nas outras composições farmacêuticas, processo, método, utilização e caracteristicas da preparação de medicamento acima, são também aplicadas as formas de realização preferidas e alternativas dos compostos da invenção aqui descritas.

Exemplos A invenção irá agora ser ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes nos quais, excepto se referido o contrário: (i) as temperaturas são apresentadas em graus Celsius (°C); as operações são efectuadas à temperatura de sala ou ambiente, isto é, a uma temperatura na gama de 18-25 °C; (ii) as soluções orgânicas foram secas sob sulfato de magnésio anidro; a evaporação do solvente foi efectuada utilizando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600-4000 Pascais; 4,5-30 mmHg) com uma temperatura de banho de mais de 60 °C; (iii) cromatografia significa cromatografia flash em silica gel; a cromatografia de camada fina (TLC) foi efectuada em placas de silica gel; (iv) no geral, o curso das reacções foi seguido por TLC e os tempos de reacção são apresentados apenas para ilustração; 45 (v) os produtos finais apresentam dados de espectro de massa e/ou espectros de ressonância magnética de protão nuclear (RMN) satisfatórios; (vi) os rendimentos são apresentados apenas para ilustração e não são necessariamente aqueles que podem ser obtidos por desenvolvimento do processo diligente; as preparações foram repetidas se foi necessário mais material; (vii) quando apresentado, os dados da RMN estão na forma de valores de delta para os protões de diagnóstico principal, dados em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinado a 300 MHz utilizando sulfóxido de dimetilo perdeutério (DMSO-de) como solvente, excepto se indicado o contrário; (viii) os simbolos farmacêuticos têm os seus significados normais; são utilizadas as unidades e simbolos do SI; (ix) as proporções de solvente são apresentadas em termos de volume:volume (v/v); e (x) os espectros de massa foram corridos com uma energia de electrão de 70 volts de electrão no modo de ionização quimica (Cl) utilizando uma sonda de exposição directa; onde indicado, a ionização foi efectuada por impacto de electrão (EI), bombardeamento rápido de átomos (FAB) ou electrovaporização (ESP); são apresentados os valores para m/z; geralmente, são apenas referidos os iões que indicam a massa aparente; e, excepto se afirmado de outro modo, a massa de ião citado é (MH)+; 46 (xi) excepto se referido de outro modo, os compostos contendo um átomo de carbono e/ou enxofre assimetricamente substituído não foram resolvidos; (xii) onde a síntese é descrita como sendo análoga à descrita no exemplo prévio, as quantidades utilizadas são as proporções milimolar equivalentes às utilizadas no exemplo prévio; (xvi) foram utilizadas as seguintes abreviaturas: THF tetra-hidrofurano; SM material de partida; e DCM diclorometano

Exemplo 1 2-{4-[N-(2-Metoxietil)sulfamoílo]anilino}-4-(2-propin-l-iloxi)-5-cianopirimidina

Uma solução de 2-cloro-4-(2-propin-l-iloxi)-5- cianopirimidina (Método 17; 219 mg, 1,13 mmol) e 4-[17-(2- metoxietil)sulfamoílo]anilina (Método 38; 130 mg, 0,56 mmol) em 2-butanol (8 mL) , foi agitada a 50 °C durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto recristalizado de metanol para proporcionar o composto do título (145 mg, 67%). RMN: 2,90 (q, 2H) , 3,15 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H) , 3,70 (s, 1H) , 5,20 (s, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,80 (s, 1H); m/z 387. 47

Exemplos 2-30

Foram preparados os seguintes compostos utilizando o processo do Exemplo 1 utilizando os materiais de partida anilina e pirimidina apropriados.

Ex Nome do Composto RMN m/ z SM Anilina 2 2- (4-Etilsulfonil- 1,10 (t, 3H), 2,10 (m, 1H), 374 Mét 18 Ref 1 anilino)-4-(tetra- 2,35 (m, 1H), 3,20 (m, 2H) , hidrofur-3-iloxi) -5- 3,70-4,00 (m, 4H), 5,70 (br cianopirimidina s, 1H), 7,80 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H), 7,75 (s, 1H) 3 2-{4-[N- (2,2,2- 2,10 (m, 1H), 2,30 (m, 1H) , 443 Mét 18 Mét 44 Trifluoretil) 3,65 (m, 2H), 3,70-4,00 (m, sulfamoil]anilino}-4- 4H), 5,70 (br s, 1H) , 7,80 (tetra-hidrofur-3- (d, 2H), 7,90 (d, 2H) , 8,45 iloxi)-5- (t, 1H), 8,75 (s, 1H) cianopirimidina 4 2-{4-[N-(3- 1,55 (m, 2H), 2,10 (m, I H) , 433 Mét 18 Mét 4 0 Metoxipropil) 2,30 (m, 1H), 2,75 (q, 2H) , sulfamoil]anilino}-4- 3,10 (s, 3H), 3,25 (m, 2H) , (tetra-hidrofur-3- 3,70-3,95 (m, 4H), 5,70 (br iloxi)-5- s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,75 cianopirimidina (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,75 (s, 1H) 5 2 — {4 —[N-(2-Metoxietil) 2,10 (m, 1H), 2,35 (m, 1H) , 419 Mét 18 Mét 38 sulfamoil]anilino}-4- 2,90 (m, 2H), 3,20 (s, 3H) , (tetra-hidrofur-3- 3,30 (t, 2H), 3,75-4,00 (m, iloxi)-5- 4H), 5,70 (s, 1H), 7,55 (t, cianopirimidina 1H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 10,70 (br s, 1H) 48 (Continuação) Ξχ Nome do Composto RMN m/ z SM Anilina 6 2-{4-[N-(3- 1,60 (m, 2H), 1,65 (d, 415 Mét 23 Mét 4 0 Metoxipropil) 3H), 2,80 (m, 2H) , 3,20 sulfamoil]anilino}-4- (s, 3H), 3,30 (t, 2H), (3-butin-2-iloxi)-5- 3,70 (s, 1H), 5,85 (m, cianopirimidina 1H), 7,45 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,00 (d, 2H) , 8,80 (s, 1H), 10,80 (br s, 1H) 7 2-{4-(4- 1,30 (d, 6H), 1,70 (br s, 427 Mét 17 Mét 4 9 Isopropilamino- 4H), 2,90 (br s, 2H), 3,25 butilsulfonil)anilino} (m, 1H), 3,40 (m, 2H) , -4- (2-propin-l-iloxi)- 3,80 (s, 1H), 5,20 (s, 5-cianopirimidina 1H), 7,90 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,50 (brs, 1H), 8,85 (s, 1H), 10,90 (s, 1H) 8 2-{4-[N-(3- 1,60 (m, 2H), 2,75 (m, 401 Mét 17 Mét 4 0 Metoxipropil) 2H), 3,10 (s, 3H) , 3,25 sulfamoil]anilino}-4- (t, 2H), 3,70 (s, 1H), (2-propin-l-iloxi)-5- 5,15 (s, 2H), 7,40 (t, cianopirimidina 1H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,80 (s, 1H) 9 2- (4-Etilsulfonil- 1,10 (t, 3H), 3,25 (q, 342 Mét 17 Ref 1 anilino)-4-(2-propin- 2H), 3,70 (s, 1H), 5,20 1-iloxi)-5- (s, 2H), 7,80 (d, 2H), cianopirimidina 8,00 (d, 2H), 8,80 (s, 1H) 10 2-{4-[N- (2,2,2- 3,65 (m, 2H), 3,70 (s, 411 Mét 17 Mét 4 4 Trifluoretil) 1H), 5,20 (s, 2H), 7,80 sulfamoil]anilino}-4- (d, 2H), 7,95 (d, 2H), (2-propin-l-iloxi)-5- 8,45 (t, 1H), 8,80 (s, 1H) cianopirimidina 49 (Continuação) Ξχ Nome do Composto RMN m/ z SM Anilina 11 2-[4-(N- 3,40 (m, 2H), 3,70 (s, 369 Mét 17 Mét 42 Alilsulfamoil)anilino]- 1H), 5,00 (d, 1H), 5,10 4- (2-propin-l-iloxi)-5- (d, 1H), 5,20 (s, 2H), cianopirimidina 5,65 (m, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,80 (s, 1H) 12 2-{4-[N-(3- 1,55 (m,2H), 1,85 (s, 3H), 415 Mét 2 0 Mét 4 0 Metoxipropil) 2,75 (q, 2H), 3,10 (s, sulfamoil]anilino}-4- 3H), 3,25 (m, 2H), 5,15 (2-butin-l-iloxi)-5- (m, 2H), 7,40 (t, 1H), cianopirimidina 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,80 (s, 1H) 13 2-{4-[N-(3- 1,55 (m, 2H), 1,70 (m, 447 Mét 19 Mét 4 0 Metoxipropil) 1H), 2,00 (m, 1H), 2,75 sulfamoil]anilino}-4- (m, 2H), 3,10 (s, 3H), (tetra-hidrofur-3- 3,25 (m, 2H), 3,50 (m, ilmetoxi)-5- 1H), 3,65 (m, 1H), 3,75 cianopirimidina (m, 3H), 4,40 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,70 (s, 1H) 14 2-{4-[N-(3- 1,55 (m, 2H), 2,70 (m, 415 Mét 21 Mét 4 0 Metoxipropil) 4H), 2,90 (s, 1H), 3,10 sulfamoil]anilino}-4- (s, 3H), 3,25 (m, 2H), (3-butin-l-iloxi)-5- 4,55 (t, 2H), 7,40 (t, cianopirimidina 1H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,75 (s, 1H) 50 (Continuação) Ξχ Nome do Composto RMN m/ z SM Anilina 15 2- {4-[N-(3- 1,60 (m, 2H), 2,45 (m, 476 Mét 24 Mét 4 0 Metoxipropil) 4H), 2,70 (m, 4H), 3,15 sulfamoil]anilino}-4- (s, 3H), 3,25 (m, 2H), (2-morfolinoetoxi)-5- 3,50 (m, 4H), 4,60 (m, cianopirimidina 2H), 7,45 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 10,75 (brs,1H) 16 2-{4-[N-(3- 1,60 (m, 2H), 2,75 (q, 465 Mét 30 Mét 4 0 Metoxipropil) 2H), 3,10 (s, 3H), 3,20 sulfamoil]anilino}-4- (m, 5H), 3,45 (m, 2H) , [2- (2- 3,60 (m, 2H), 3,80 (m, metoxietoxi)etoxi]-5- 2H), 4,60 (m, 2H), 7,40 cianopirimidina (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,75 (s, 1H) 17 2-{4-[N-(3- 1,60 (m, 2H), 2,75 (q, 421 Mét 22 Mét 4 0 Metoxipropil) 2H), 3,10 (s, 3H), 3,25 sulfamoil]anilino}-4- (t, 2H), 3,30 (s, 3H), (2-metoxietoxi) -5- 3,70 (m, 2H), 4,60 (m, cianopirimidina 2H), 7,40 (t, 1H) , 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,75 (s, 1H) 18 2-{4-[N-(3- 0,40 (m, 2H), 0,60 (m, 417 Mét 2 5 Mét 4 0 Metoxipropil) 2H), 1,30 (m, 1H), 1,60 sulfamoil]anilino}-4- (m, 2H), 2,75 (m, 2H), (ciclopropilmetoxi)-5- 3,10 (s, 3H), 3,25 (t, cianopirimidina 2H), 4,30 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 10,65 (br s, 1H) 51 (Continuação) Ξχ Nome do Composto RMN m/ z SM Anilina 19 2-{4-[N-(3-Metoxipropil) sulfamoil]anilino}-4-etoxi-5-cianopirimidina 1,35 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,70 (s, 1H) 391 Mét 31 Mét 4 0 20 2-{4-[N-(2,2,2-Trifluoretil) sulfamoil]anilino}-4-isopropoxi-5-cianopirimidina 1,40 (d, 6H), 3,65 (m, 2H), 5,40 (m, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,45 (t, 1H), 8,70 (s, 1H) 415 Mét 2 6 Mét 4 4 21 2-{4-[N-(3-Metoxipropil) sulfamoil]anilino}-4-isopropoxi-5-cianopirimidina 1,40 (d, 6H), 1,55 (m, 2H), 2,75 (q, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,70 (s, 1H) 405 Mét 2 6 Mét 4 0 22 2-{4-[N-(2-Metoxietil) sulfamoil]anilino}-4-isopropoxi-5-cianopirimidina 1,40 (d, 6H), 2,85 (q, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 5,45 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,70 (s, 1H) 391 Mét 2 6 Mét 38 23 2-{4-[N-(3-Metoxipropil) sulfamoil]anilino}-4-metoxi-5-cianopirimidina 1,60 (m, 2H), 2,80 (q, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 7,45 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 10,70 (s, 1H) 377 Mét 2 7 Mét 4 0 52 (Continuação) Ξχ Nome do Composto RMN m/ z SM Anilina 24 2 — {4 —[N-(2-Metoxietil) 0,90 (t, 3H), 1,40 (m, 405 Mét 2 8 Mét 38 sulfamoil]anilino}-4- 2H), 1,75 (m, 2H) , 2,85 butoxy-5- (q, 2H), 3,15 (s, 3H), cianopirimidina 3,30 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) , 8,70 (s, 1H) 25 2-{4-[N-(3- 0,85 (t, 3H), 1,40 (m, 435 Mét 32 Mét 4 0 Metoxipropil) 2H), 1,55 (m, 2H), 1,65 sulfamoil]anilino}-4- (m, 2H), 2,75 (q, 2H), butiltio-5- 3,10 (s, 3H), 3,30 (m, cianopirimidina 4H), 7,40 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,65 (s, 1H) 26 2 —{4 —[N-(2-Metoxietil) 0,90 (t, 3H), 1,40 (m, 421 Mét 32 Mét 38 sulfamoil]anilino} -4- 2H), 1,65 (m, 2H), 2,90 butiltio-5- (q, 2H), 3,10 (s, 3H) , cianopirimidina 3,30 (m, 4H), 7,55 (t, 1H), 7,70 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H), 8,60 (s, 1H) 27 2-{4-[N-(Tetra- 1,50 (m, 1H), 1,70-1,90 413 Mét 17 Mét 3 9 hidrofur-2- (br m, 3H), 2,75 (t, 2H), ilmetil)sulfamoil] 3,55 (m, 1H), 3,65 (m, anilino}-4-(2-propin- 1H), 3,70 (m, 1H) , 3,80 1-iloxi)-5- (m, 1H), 5,20 (d, 2H), cianopirimidina 7,55 (t, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,95 (d, 2H) , 8,80 (s, 1H) 28 2 — { 4 —[N-(Ciclopropil) 0,40 (m, 2H), 0,50 (m, 369 Mét 17 Mét 41 sulfamoil]anilino } - 4- 2H), 2,10 (m,1H),3,70 (2-propin-l-iloxi)-5- (s,1H), 5,10 (d, 2H), 7,60 cianopirimidina (m, 3H), 7,95 (d, 2H) , 8,45 (s, 1H) 53 (Continuação) Ξχ Nome do Composto RMN m/ z SM Anilina 29 2-[4-(W,W-Dimetil sulfamoil)anilino]-4-(2-propin-l-iloxi)-5-cianopirimidina 2,60 (s, 6H), 3,70 (s, 1H), 5,20 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,80 (s, 1H) 357 Mét 17 Com av 30 2- (4- Sulfamoilanilino) -4-(2-propin-l-iloxi)-5-cianopirimidina 3,70 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,20 (s, 2H) , 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,80 (s, 1H) 329 Mét 17 Com av 31 2- (4-Etilsulfonil anilino)-4-isopropoxi-5-cianopirimidina 1,10 (t, 3H), 1,35 (d, 6H), 3,23 (q, 2H), 5,45 (m, 1H), 7,83 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H), 8,70 (s, 1H) 346 Mét 2 6 Ref 1 32 2-[4-(N-Metil sulfamoil)anilino]-4-(2-propin-l-iloxi)-5-cianopirimidina 2,40 (d, 3H), 3,70 (m, 1H), 5,20 (m, 2H), 7,28 (q, 1H), 7,72 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H), 8,80 (s, 1H) 343 Mét 17 Ref 2 33 2-{4-[N-Ketil-N- (2-Metoxietil) sulfamoil]anilino } - 4-(2-propin-l-iloxi)-5-cianopirimidina 2,70 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,73 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,80 (s, 1H) 401 Mét 17 Ref 3 34 2-[4-(N- Ciclobutilsulfamoil) anilino]-4-(2-propin-1-iloxi)-5-cianopirimidina 1,45 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,90 (m, 2H) , 3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 5,17 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,80 (s, 1H) 483 Meth 17 Meth 54 54 (Continuação)

Ex Nome do Composto RMN m/ z SM Anilina 35 2 — { 4 —[N-(Ciclopropil 0,10 (m, 2H), 0,40 (m, 383 Mét 17 Mét 55 Metil)sulfamoil] 2H), 0,83 (m, 1H), 2,68 anilino}-4-(2-propin- (t, 2H), 3,75 (t, 1H), 1-iloxi)-5- 5,20 (d, 2H), 7,60 (t, cianopirimidina 1H), 7,80 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,83 (s, 1H) 36 2-{ 4-[N-(3- 0,95 (t, 3H), 1,35 (d, 419 Mét 16 Ref 4 Metoxipropil)sulfamoil 3H), 1,58 (m, 2H), 1,72 ] anilino}-4-(but-2- (m, 2H), 2,75 (q, 2H), iloxi)-5- 3,15 (s, 3H), 3,25 (t, cianopirimidina 2H), 5,25 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,70 (s, 1H)

Ref 1: Helv. Chim. Acta, 66(4), 1046-52, (1983)

Ref 2: J.Med.Chem, 40(11), 1619-1633, (1997)

Ref 3 Metódo 16 do documento WO 02/04429 Ref 4 Metódo 4 do documento WO 02/04429

Exemplo 37 2-{4-[N-(2-Piperidinoetil)sulfamoílo]anilino}-4-isopropoxi-5-cianopirimidina agitada de 26; 505 mg, A uma suspensão cianopirimidina (Método 2-cloro-4-isopropoxi-5-2,56 mmo1) e 4-[N-(2- 55 piperidinoetil)sulfamoílo]anilina (Método 43; 362 mg, 1,28 mmol) em 2-butanol (10 mL) , foi adicionado HC1 1 M em éter (3,6 ml, 3,6 mmol) . A reacção foi aquecida para 70 °C e agitada durante 18 horas. A reacção foi filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida para proporcionar um sólido amarelo. Este sólido foi particionado entre DCM (40 mL) e hidróxido de sódio 2 M (40 mL) . As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraida com DCM (30 mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água (30 mL) e solução salina saturada (30 mL) . O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido resultante foi recristalizado a partir de metanol para proporcionar o composto do titulo (15 mg). RMN: 1,35 (m, 2H) , 1,45 (m, 10H) , 2,25 (m, 6H) , 2,85 (m, 2H) , 5,45 (m, 1H) , 7,30 (br s, 1H) , 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 10,60 (br s, 1H); m/z 444.

Exemplo 38 2-{4-[A7-(2,2,2-Trif luoroetil) sulfamoílo] anilino}-4- (2-metoxietoxi)-5-cianopirimidina A uma solução de 2 — {4 — [ A/— (2,2,2 — trifluoroetil)sulfamoílo]anilino}-4-(4-clorofenoxi)-5-cianopirimidina (Método 35; 386 mg, 0,8 mmol) em 2-metoxietanol (6 mL) , foi adicionado HC1 1 M em éter (1,6 mL, 1,6 mmol). A reacção foi agitada a 115 °C durante 48 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto recristalizado a partir do metanol, para proporcionar o composto do título (152 mg). RMN: 3,30 (s, 3H) , 3, 60-3, 80 (m, 4H) , 4,60 (t, 2H) , 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,45 (t, 1H), 8,75 (s, 1H); m/z 431. 56

Exemplos 39-40

Os seguintes compostos foram preparados utilizando o processo do Exemplo 38 e o material de partida adequado.

Ex Nome do Composto RMN m/ z SM 39 2 — { 4 —[N-(2-Metoxietil) sulfamoil]anilino}-4 - (2-metoxietoxi)-5-cianopirimidina 2,85 (q, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25 (m, 5H), 3,70 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,75 (s, 1H) 407 Mét 37 40 2-(4-etilsulfonil anilino)-4-(2-metoxi etoxi)-5-cianopirimidina 1,10(t,3H),3,20-3,40(m,5H),3,75(d, 2H) , 4,65 (d, 2H) , 7,85 (d, 2H) , 8,00 (d, 2H), 8,80 (s, 1H) , 10,80 (br s, 1H) 362 Mét 36

Preparação dos Materiais de Partida

Os materiais de partida para os Exemplos acima estão disponíveis comercialmente ou podem ser rapidamente preparados por métodos convencionais a partir de materiais conhecidos. Por exemplo, as seguintes reacções são ilustrações, mas não limitações, da preparação de alguns materiais utilizados nas reacções acima. Método 1 2-Cloro-4- (2-propin-l-iloxi)-5-N- fc-butilcarbamoilpirimidina

Foi adicionado hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral, 720 mg, 0,018 mol) a uma solução de álcool propargilico (0,70 mL, 0,012 mol) em THF seco (70 mL). Quando a efervescência 57 parou, a suspensão resultante foi adicionada lentamente a uma solução de 5-Af-t-butilcarbamoil-2,4-dicloropirimidina (Método 51; 3,00 g, 0,012 mol) em THF seco (130 mL) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido resultante foi triturado com éter (50 mL) . A suspensão foi filtrada e o éter filtrado foi lavado com ácido cítrico (25 mL) , água (25 mL) e solução salina saturada (25 mL) e, depois, seca. A remoção do solvente proporcionou o composto do título (3,09 g, 96%). RMN: 1,30 (s, 10H) , 3,70 (m, 1H) , 5,10 (d, 2H) , 7,80 (br s, 1H) , 8,65 (s, 1H); m/z 268 Métodos 2-16

Utilizando o processo do método 1 e utilizando os álcoois ou tióis apropriados, foram preparados os seguintes compostos. (N.B. Foi utilizado o Método 5 sem purificação). Mét Nome do Composto m/z 2 2-Cloro-4-(tetra-hidrofur-3-iloxi)-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina 299 3 2-Cloro-4-(tetra-hidrofur-3-ilmetoxi) -5-N-t-butilcarbamoilpirimidina 313 4 2-Cloro-4-(2-butin-l-iloxi)-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina 281 5 2-Cloro-4-(3-butin-l-iloxi)-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina 6 2-Cloro-4-(2-metoxietoxi)-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina 287 58 Mét Nome do Composto RMN m/ z 7 2-Cloro-4-(3-butin-2-iloxi)-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina 1,35 (s, 9H), 1,60 (m, 3H), 3,65 (s, 1H), 5,70 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 8,65 (s, 1H) 281 8 2-Cloro-4-(2-morfolinoetoxi)-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina 1,35 (s, 9H), 2,45 (m, 4H) , 2,70 (t, 2H), 3,55 (m, 4H) , 4,50 (t, 2H), 7,75 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H) 342 9 2-Cloro-4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina 1,35 (s, 9H), 3,20 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 7,70 (br s, 1H), 8,70 (s, 1H) 331 10 2-Cloro-4-(ciclopropihnetoxi)-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina 0,45 (m, 2H), 0,65 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 4.30 (d, 2H), 7,80 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H) 283 11 2-Cloro-4-etoxi-5-.N- t-butilcarbamoilpirimidina 1,35 (m, 12H), 4,45 (q, 2H), 7,75 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H) 257 12 2-Cloro-4-isopropoxi-5-iV- t-butilcarbamoilpirimidina 1,35 (m, 15H), 5,30 (m, 1H), 7,65 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H) 271 13 2-Cloro-4-metoxi-5-W-t-butilcarbamoilpirimidina 1,35 (s, 9H), 4,00 (s, 3H), 7,75 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H) 14 2-Cloro-4-butoxi-5-iV- t-butilcarbamoilpirixnidina 0,90 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,45 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,40 (t, 2H), 7,75 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H) 285 15 2-Cloro-4-butiltio-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina 0,90 (t, 3H), 1,30-1,45 (br m, 11H), 1,60 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 8,15 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H) 301 16 2-Cloro-4-but-2-iloxi-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina- 0,83 (t, 3H), 1,32 (m, 12H), 1.70 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 7.70 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H) 285 59 Método 17 2-Cloro-4-(2-propin-l-iloxi)-5-cianopirimidina

Foi aquecida uma solução de 2-cloro-4-(2-propin-l-iloxi)-5-N-t-butilcarbamoilpirimidina (Método 1; 3,49 g, 0,013 mol) em cloreto de tionilo (135 mL) a 95 °C durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo castanho resultante dissolvido em éter. O éter foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo como um óleo (3 g) que foi utilizado em bruto em reacções subsequentes. RMN: 3,75 (t, 1H) , 5,15 (d, 2H) , 5,45 (br s, 2H), 9,05 (s, 1H); m/z 193. Métodos 18-32

Foram preparados os seguintes compostos utilizando o processo do Método 17. Na maioria dos casos, a pureza foi verificada por HPLC e o produto foi utilizado em bruto na reacção seguinte. 60 Mét Nome do Composto SM 18 2-Cloro-4-(tetra-hidrofur-3-iloxi)-5-cianopirinudina Mét 2 19 2-Cloro-4-(tetra-hidrofur-3-ilmetoxi)-5-cianopirimidina Mét 3 20 2-Cloro-4-(2-butin-l-iloxi)-5-cianopirimidina Mét 4 21 2_Cloro-4-(3-butin-l-iloxi)-5-cianopirimidina Mét 5 22 2-Cloro-4-(2-metoxietoxi)-5-cianopirimidina Mét 6 23 2-Cloro-4-(3-butin-2-iloxi)-5-cianopirimidina Mét 7 24 2-Cloro-4-(2-morfolinoetoxi)-5-cianopirimidina Mét 8 25 2-Cloro-4-(ciclopropilmetoxi)-5-cianopirimidina Mét 10 26 2-Cloro-4-isopropoxi-5-cianopirimidina Mét 12 27 2-Cloro-4-metoxi-5-cianopirimidina Mét 13 28 2-Cloro-4-butoxi-5-cianopirimidina Mét 14 29 2-Cloro-4-but-2-iloxi-5-cianopirimidina Mét 16 Mét Nome do Composto m/z SM 30 2-Cloro-4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-5-cianopirimidina 257 Mét 9 31 2-Cloro-4-etoxi-5-cianopirimidina 1,35 (t, 3H), 4,50 (q, 2H), 9,00 (s, 1H) Método 11 32 2-Cloro-4-butiltio-5- cianopirimidina 0,90 (t, 3H), 1,40 (m, 3H), 1,65 (m, 3H), 3,25 (t, 2H), 8,90 (s, 1H) Método 15 Método 33 2-Cloro-4- (4-clorofenoxi) -5-i7-t-butilcarbamoilpirimidina A uma solução de 4-clorofenol (338 mg, 2,63 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (105 mg, 2,63 mmol). Quando a efervescência parou, esta solução foi adicionada lentamente a uma solução de 2,4-dicloro-5-Af-t-butilcarbamoilpirimidina (Método 51/ 680 mg, 2,74 mmol) em THF seco (15 mL) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente 61 durante 2 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido resultante foi suspenso em éter dietilico (50 mL). O sólido foi filtrado e o filtrado foi lavado com hidróxido de sódio 2 M (30 mL) , ácido cítrico (30 mL) , água (30 mL) e solução salina saturada (30 mL), antes da secagem. A remoção do éter proporcionou o composto do título (880 mg, 99%). M/z 339. Método 34 2-Cloro-4-(4-clorofenoxi)-5-cianopirimidina

Uma solução de 2-cloro-4-(4-clorofenoxi)-5-N-t- butilcarbamoilpirimidina (Método 33/ 200 mg, 0,59 mmol) em cloreto de tionilo (5 mL, 69 mmol), foi aquecida a 95 °C durante 18 horas. O cloreto de tionilo foi removido sob pressão reduzida e o óleo castanho resultante foi dissolvido em éter dietilico (25 mL) . O éter foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (210 mg). RMN: 7,35 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 9,20 (s, 1H) . Método 35 2-{4 - [N- (2,2,2-Trifluoroetil)sulfamoílo]anilino}-4-(4-clorofenoxi)-5-cianopirimidina

Uma suspensão de 2-cloro-4-(4-clorofenoxi)-5- cianopirimidina (Método 34; 500 mg, 1,88 mmol) e 4 — [ Ar— (2,2,2 — trifluoroetil)sulfamoílo]anilina (Método 44; 432 mg, 1,70 mmol) em 2-butanol (10 mL) foi agitada a 45 °C durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto triturado 62 com éter. O sólido resultante foi recolhido por filtração e lavado com éter para proporcionar o composto do titulo (480 mg), que foi depois utilizado em bruto nas reacções subsequentes. M/z 483. Métodos 36-37

Seguindo o processo do método 35 e utilizando o material de partida anilina apropriado, foram preparados os seguintes compostos. Mét Nome do Composto m/z 36 2- (4-Etilsulfonilanlino)-4-(4-clorofenoxi)-5-cianopirimidina 414 _37T_ 2-{4-[N- (2-Metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(4-clorofenoxi) -5- cianopirimidina 459 1 Anilina: Método 38, Método 38 4-[N- (2-Metoxietil)sulfamoílo]anilina

Uma mistura de 2-metoxietilamina (859 mg, 11,4 mmol), fluoreto de sulfanililo (1,0 g, 5,71 mmol) e trietilamina (1,72 g, 22,9 mmol) em 1-butanol (15 mL) , foi aquecida até refluxo durante 18 horas. A mistura foi deixada a arrefecer e foram removidos os voláteis por evaporação. O residuo foi purificado por cromatografia eluida com acetato de etilo/hexano (50:50) aumentando em polaridade para (70:30), para proporcionar o composto do titulo (860 mg, 65%). RMN: 2,78 (q, 2H) , 3,15 (s, 63 3Η) , 3,25 (t, 2H) , 5,87 (s, 2H) , 6,58 (d, 2H) , 7,10 (t, 1H) 7,40 (d, 2H); m/z 231. Método 39-44

Foram preparados os seguintes compostos utilziando o processo do Método 38. Mét Nome do Composto m/z 39 4-[N-(Tetra-hidrofur-2-ilmetil)sulfamoil]anilina 257 Mét Nome do Composto NMR m/z 40 4-[N-(3-Metoxipropil) sulfamoil]anilina 1,60 (m, 2H), 2,95 (q, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 4,10 (br s, 2H) , 4,90 (br t, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,55 (d, 2H) 244 41 4- (N-Ciclopropil-sulfamoil)anilina 0,01-0,15 (m, 4H), 1,70-1,75 (m, 1H), 5,60 (s, 2H) , 6,30 (d, 2H) , 7,05 (s, 1H), 7,10 (d, 2H) 230 42 4-(N-Allilsulfamoil) anilina 3,30 (t, 2H), 5,00 (d, 1H) , 5,10 (d, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,40 (d, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,40 (d, 2H) 212 43 4-[N-(2-Piperidinoetil) sulfamoil]anilina 1,30 (br m, 2H) , 1,40 (br m, 4H) , 2,25 (br m, 6H), 2,70 (br t, 2H), 5,85 (s, 2H) , 6,60 (d, 2H) , 6,80 (br s, 1H), 7,40 (d, 2H) 283 44 4-[N-(2,2,2-Trifluoroetil) sulfamoil]anilina 3,50 (m, 2H) , 5,90 (br s, 2H) , 6,60 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 8,00 (br t, 1H) 254 64 Método 45 l-Nitro-4-[4-(ftalimido)butilsulfido]fenilo 0 4-nitrotiofenol (1,9 g, 12,26 mmol) foi agitado em DMF sob azoto e arrefecido (banho de gelo/água). Foi adicionado, em porções, hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo: 400 mg, 10 mmol) e a mistura agitada durante 10 minutos. Foi adicionado N- (4-bromobutil) ftalimida (2,8 g, 9,93 mmol) em DMF (10 mL) e a reacção foi aquecida a 90 °C durante 1,5 horas, arrefecida para a temperatura ambiente e repousou de um dia para o outro à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos por evaporação, foi adicionada água (20 mL) e a solução foi extraída em acetato de etilo (50 + 25 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (20 mL) e solução salina saturada (20 mL) , secas e os voláteis evaporados. A goma resultante foi triturada duas vezes com iso-hexano. O solvente foi decantado para proporcionar o composto do título como um sólido. (3,8g). RMN: 1,64 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 3,12 (t, 2H) , 3,60 (t, 2H) , 7,45 (d, 2H) , 7,81 (m, 4H) , 8,06 (d, 2H) Método 46 l-Nitro-4-[4-(ftalimido)butilsulfonil]fenil

Foi adicionada, gota a gota, uma solução de óxido de crómio (VI) (3,5 g, 35,0 mmol) em água (3 mL) e ácido acético glacial (12,5 mL) , durante 15 a 20 minutos, a uma solução de l-nitro-4-[4-(ftalimido)butilsulfido]fenilo (Método 45; 3,5 g, 9,83 mmol)

em ácido acético glacial (17,5 mL) aquecido a 90-100 °C. A

mistura foi, depois, aquecida a 100 °C durante 3,5 horas. A 65 reacção foi arrefecida, vertida em gelo triturado (250 g) e o sólido foi recolhido por filtração e lavado com água. O sólido foi seco por azeotropia com metanol, 3 vezes, para proporcionar o composto do título (3,4 g). m/z 389. Método 47 l-Nitro-4-(4-aminobutilsulfonil)fenilo O l-nitro-4-[4-(ftalimido)butilsulfonil]fenilo (Método 46/ 3 g, 7,73 mmol) foi aquecido a 90 °C em acetonitrilo (30 mL) e metanol (10 mL). Foi adicionado hidrato de hidrazina (0,76 mL, 15,7 mmol) e a reacção foi aquecida durante 1,5 horas, depois arrefecida e repousou de um dia para o outro à temperatura ambiente. O sólido resultante foi removido por filtração e lavado com metanol. Os filtrados combinados foram evaporados para proporcionar o composto do titulo (2,3 g). m/z 259. Método 48 l-Nitro-4-[4-(isopropilamino)butilsulfonil]fenilo O l-nitro-4-(4-aminobutilsulfonil)fenilo (Método 47; 2 g, 7,75 mmol) foi agitado em metanol (20 mL) e foi adicionada acetona (2,3 mL) . Foi adicionado, em porções, cianoboro-hidreto de sódio (730 mg, 11,62 mmol) durante 5 minutos e a reacção foi agitada durante 2,5 horas. Foi adicionada água (15 mL) e os solventes orgânicos foram removidos por evaporação. Foi adicionada água (20 mL) e a solução foi extraída com acetato de etilo (2 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 66 com água (25 mL) e solução salina saturada (25 mL) . Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia em alumina neutra (actividade II), eluída com DCM aumentando a polaridade para metanol:DCM (3:97) para proporcionar o composto do título (1,26 g). m/z 301 Método 49 4 - [4 - (Isopropilamino)butilsulfonil]anilina

Foi dissolvido l-nitro-4-[4- (isopropilamino)butilsulfonil]fenilo (Método 48/ 1,2 g, 4 inmol) em etanol (20 mL) e ácido clorídrico 1 M e hidrogenado a 1 atmosfera sob paládio em carbono a 10% durante 4 horas. O catalisador foi removido por filtração e os voláteis evaporados para proporcionar o composto do título como uma espuma, m/z 271. Método 50 2,4-Dicloro-5-cloroformilpirimidina 5-Carboxi-2,4-di-hidroxipirimidina (19,0 g, 0,12 mol) , pentacloreto de fósforo (83,5 g, 0,40 mol); e cloreto de fosforilo (28,3 mL, 0,30 mol) foram aquecidos a 114 °C durante 5 horas. A solução resultante foi arrefecida de um dia para o outro e os voláteis removidos por evaporação. O resíduo foi purificado por destilação por vácuo, para proporcionar o composto do título como um óleo límpido (17,85 g, 70%). M/z 211. 67 Método 51 2,4-Dicloro-5-N- t-butilcarbamoilpirimidina

Uma solução de 2,4-dicloro-5-clorofonilpirimidina (Método 50/ 9,8 g, 46,3 mmol) em THF seco (50 mL), foi arrefecida para -15 °C. Foi adicionada, lentamente, t-butilamina (5,2 mL, 49,3 mmol) e trietilamina (6,9 mL, 49,5 mmol) em THF seco (20 mL) de modo a manter a temperatura abaixo dos -10 °C. A mistura resultante foi agitada a -10 °C durante 2 horas, permitido aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante mais 30 minutos. O precipitado foi removido por filtração e o filtrado evaporado para proporcionar um óleo viscoso. A evaporação em vácuo elevado proporcionou um sólido (10,48 g, 90%). RMN: 1,49 (s, 9H), 6,19 (brs, 1H), 8,86 (s, 1H); m/z 248. Método 52 4- (N-Ciclobutilsulfamoil)nitrobenzeno

Uma solução agitada de trietilamina (7,8 mL, 0,056 mol) e ciclobutilamina (4,8 mL, 0,056 mol) em DCM (100 mL), foi arrefecida num banho gelo/água. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de cloreto de 4-nitrobenzenossulfonilo (11,3 g, 0,051 mol) em DCM (100 mL) . A reacção foi agitada durante uma hora, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura agitada durante mais 3 horas. A mistura reaccional foi lavada com ácido clorídrico 1 M (80 mL) , água (50 mL) e, depois, solução salina saturada. Os voláteis foram evaporados para proporcionar o composto do titulo (11,79 g) . RMN: 1,50 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 68 1,9 (m, 2H) , 3,70 (m, 1H) , 8,00 (d, 2H) , 8,30 (d, 1H) , 8,40 (d, 2H); m/z : 25 6 . Método 53

Utilizando o processo do Método 52, partindo de cloreto de 4-nitrobenzenossulfonilo e da amina disponível comercialmente apropriada, foram preparados os seguintes compostos.

Met Nome do Composto RMN m/z 53 4- [N- (Ciclopropilmetil) sulfamoil]nitrobenzeno 0,10 (m, 2H), 0,35 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,13 (m, 1H), 8,45 (d, 2H) 256 Método 54 4- (N-Ciclobutilsulfamoil)anilina O 4-(N-ciclobutilsulfamoílo)nitrobenzeno (Método 52; 11,79 g) foi reduzido por hidrogenação em etanol (300 mL) sob paládio em carbono a 10% (1 g) a uma pressão de 3 bar. O catalisador foi removido por filtração e os voláteis evaporados para proporcionar o composto do título (7,84 g) . RMN: 1,50 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 3,60 (m, 1H) , 5,90 (br s, 2H) , 6,65 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H) ; m/z: 226. 69 Método 55 4-[N-(Ciclopropilmetil)sulfamoil]anilina 0 4-[N- (ciclopropilmetil)sulfamoílo]nitrobenzeno (Método 53; 12,58 g) foi reduzido por hidrogenação em etanol (300 mL) sob paládio em carbono a 10% (1 g) a uma pressão de 3 bar. O catalisador foi removido por filtração e os voláteis evaporados. Foram purificadas 2 g deste produto em bruto por cromatografia eluida com DCM aumentando em polaridade para MeOH a 10%/DCM para proporcionar o composto do título (850 mg). RMN: 0,08 (m, 2H) , 0,25 (m, 2H) , 0,83 (m, 1H) , 2,80 (t, 2H) , 4,15 (br s, 2H) , 4,50 (br t, 1H) , 6,65 (d, 2H) , 7,62 (d, 2H) ; m/z: 226.

Lisboa, 16 de Fevereiro de 2007 70

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto de fórmula (I): (D em que: X é -0- ou -S-; R1 é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, alquiloCi-6, alceniloC2-6 e alciniloC2-6; p é 0-4; em que os valores de R1 podem ser iguais ou diferentes; R2 é seleccionado de sulfamoílo e um grupo R4-E-; q é 0-2; em que os valores de R2 podem ser iguais ou diferentes; e, em que p + q = 1-5; r3 é seleccionado de alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, cicloalquiloC3-8 e heterociclilo; em que R3 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R5; e, em que se o referido heterociclilo contém uma porção 1 -ΝΗ- , esse azoto pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de R6; e em que se o referido grupo heterociclilo contém uma porção -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de R7; R4 é seleccionado de alquiloCi-6, alceniloC2-6í alciniloC2-6/ cicloalquiloC3-8, cicloalquilC3-8alquiloCi-6, fenilo, um grupo heterocíclico, fenilalquiloCi-6 e (grupo heterocíclico) alquiloCi-6; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; e, em que o referido grupo heterocíclico contém uma porção -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de R9; E é seleccionado de -C(0)-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-, -S(0)r-, -S02N (Ra) - e -N(Ra)S02-; em que Ra é hidrogénio ou alquiloCi-6 opcionalmente substituído por um ou mais R10 e r é 1-2; R5 é é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alcoxiloCi-6, alcanoí I0C1-6/ alcanoiloxiloCi-6, N- (alquilCi-ô) amino, N,N- (alquilCi-6) 2amino, alcanoilCi-6amino, N- (alquilCi- 6) carbamoílo, N,N- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi_6S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxiCi-6carbonilo, N- (alquilCi-e) sulfamoílo, N,N- (alquilCi-6) 2sulfamoílo, cicloalquiloC3-8, fenilo e um grupo heterocíclico; em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11; e, em que se o referido grupo heterocíclico 2 contém uma porção -NH-, esse azoto pode ser opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de R12; R6, R7, R9 e R12 são seleccionados independentemente de alquiloCi-4, alcanoí I0C1-4, alquilCi-4sulf onilo, alcoxiCi-4carbonilo, carbamoílo, N- (alquilCi-4) carbamoílo, N,N- (alquilCi,4) carbamoílo, benzilo, benziloxicarbonilo, benzoílo e fenilsulfonilo; em que R6, R7, R9 e R12 podem ser, independentemente, opcionalmente substituídos no carbono, por um ou mais R13; R8 e R10 são seleccionados independentemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alcoxiloCi-6, alcanoí I0C1-6, alcanoiloxiloCi-6, N- (alquilCi-6) amino, N,N- (alquilCi-6) 2amino, alcanoilCi_6amino, N- (alquilCi- ε) carbamoílo, N,N-(alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi-6S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxiCi-6carbonilo, N- (alquilCi-6) sulfamoílo e N,N- (alquilCi-6) 2Sulfamoílo; em que R8 e R10 podem ser, independentemente, opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R14; e R11, R13 e R14 são independentemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, trifluorometilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, acetilo, acetoxilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, -W,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-metil-N- 3 etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, Λ/-metilsulf amoí lo, N-etilsulfamoílo, Ν,Ν-dimetilsulfamoílo, A/ÇN-dietilsulf amoilo ou N-metil-W-etilsulfamoílo; Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolizável in vivo. Composto de fórmula (I) como reivindicado na reivindicação 1, em que X é -0- ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo. Composto de fórmula (I) como reivindicado na reivindicação 1, em que X é -S- ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo. Composto de fórmula (I) como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-3, em que R1 é halo ou alquiloCi-2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo. Composto de fórmula (I) como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-4, em que p é 0-2; em que os valores de R1 podem ser iguais ou diferentes ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo. Composto de fórmula (I) como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-5, em que: R2 é sulfamoílo ou um grupo R4-E-; em que: R4 é seleccionado de alquiloCi-6, alceniloC2-6/ cicloalquiloC3-8/ cicloalquiloC3-8alquiloCi-6 e (grupo heterociclico) alquiloCi_6; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; E é seleccionado de -S(0)r- e -N(Ra)S02-; em que Ra é hidrogénio ou alquiloCi-6 e r é 2; e R8 é seleccionado de halo, alcoxiloCi-6 e N- (alquilCi-6) amino; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo. 1. Composto de fórmula (I) como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-6, em que q é 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vi vo.
2. 8. Composto de fórmula (I) como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-7, em que R3 é seleccionado de alquiloCi-6, alciniloC2-6 e heterociclilo; em que R3 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R5, em que: R5 é seleccionado de alcoxiloCi-6, cicloalquiloC3-8 e um grupo heterociclico; em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11; e R11 é metoxilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo. 5
3. 9. Composto de fórmula (I) como apresentado na reivindicação 1, em que: X é -0- ou -S-; p é 0; R2 é sulfamoilo ou um grupo R4-E-; em que: alceniloC2-6, e (grupo pode ser ou mais R8; R4 é seleccionado de alquiloCi-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilC3-8alquiloCi-6 heterociclico) alquiloCi-6; em que R4 opcionalmente substituído no carbono por um E é seleccionado de -S(0)r- e -N(Ra)S02~; em que Rd é hidrogénio ou alquiloCi-6 e r é 2; R8 é seleccionado de halo, alcoxiloCi-6 e N- (alquilCi-6) amino; q é 1; R3 é seleccionado de alquiloCi-6, alciniloC2-6 e heterociclilo; em que R3 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R5; em que: R5 é seleccionado de alcoxiloCi-6, cicloalquiloC3-8 e um grupo heterociclico; em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11; e 6 R11 é metoxilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo.
4. 10. Processo para preparação de um composto de fórmula (I) , como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-9, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, cujo processo (em que R1, R2, R3, p e q são, excepto se especificado de outro modo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-9) compreende: e) reacção de uma pirimidina de fórmula (II):

   X I. (Π) em que L é um grupo que pode ser substituído; com uma anilina de fórmula (III):

   (R')p q (ΠΙ) f) fazer reagir uma pirimidina de fórmula (IV): 7

   (IV) um em que L é um grupo que pode ser substituído; com composto de fórmula (V): R3XH (V) ou um ina g) para compostos de fórmula (I) onde R2 é sulfamoílo ou grupo R4-E- e E é -NHSO2-; fazendo reagir uma pirimid de fórmula (VI): H

   (R*)p uma em que Z é um grupo que pode ser substituído; com amina de fórmula (VII): (VII) R4-NH2 8 h) por conversão de um composto de fórmula (VIII):

   (VIII) em que Rb é hidrogénio ou t-butilo; num composto de f ó rmula (I); e, posteriormente, se necessário: i) converter um composto da fórmula (I) noutro composto da fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos de protecção; iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo.
5. 11. Composição farmacêutica que compreende um derivado de pirimidina da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-9, em associação com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
6. 12. Composto de fórmula (I), ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável, como definido em qualquer 9 uma das reivindicações 1-9 medicamento. para utilização como um
7. 13. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-9, na preparação de um medicamento para utilização na produção de um efeito inibidor do ciclo celular (antiproliferação celular) num animal de sangue quente, como o homem.
8. 14. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como aqui definido, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-9, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento do cancro.
9. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que o referido cancro é seleccionado de leucemia, cancro da mama, cancro do pulmão, cancro do cólon, cancro rectal, cancro do estômago, cancro da próstata, cancro da bexiga, cancro pancreático, cancro dos ovários, cancro do figado, cancro dos rins, cancro de pele ou cancro da vulva.
10. 16. Utilização de um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vi vo como aqui definido, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-9, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de cancros (tumores sólidos e leucemias), distúrbios de diferenciação e fibroproliferativos, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, haemangioma, nefropatias crónicas e agudas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças 10 ósseas e autoimunes, inflamação crónica e aguda, doenças doenças oculares com proliferação do vaso refinai. Lisboa, 16 de Fevereiro de 2007 11