JP2004533458A - サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての２−アニリノ−ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、ｑおよびＸは明細書中に定義されたとおりである。］の化合物および薬学的に許容な塩およびｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが開示される。さらに、それらの合成方法およびそれらの医薬、特にヒトなどの温血動物における細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果を生み出すための医薬としての使用もまた開示される。
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、ｑおよびＸは明細書中に定義されたとおりである。］の化合物および薬学的に許容な塩およびｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが開示される。さらに、それらの合成方法およびそれらの医薬、特にヒトなどの温血動物における細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果を生み出すための医薬としての使用もまた開示される。
Description
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、細胞周期阻害活性を有し、それ故に抗細胞増殖（例えば、抗ガン）活性において有用であり、従って人体または動物の体の治療方法において有用である、ピリミジン誘導体、もしくはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて加水分解可能なエステルに関連する。本発明はまた、前記ピリミジン誘導体の製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトなどの温血動物における抗細胞増殖効果の産出において使用される医薬の製造におけるそれらの使用に関連する。
【０００２】
サイクリンと呼ばれる細胞内タンパク質のファミリーは、細胞周期において中心的な役割を果たしている。サイクリンの合成および分解は厳密に制御されており、それらの発現レベルは細胞周期の間において変動する。サイクリンはサイクリン依存性セリン／トレオニンキナーゼ（ＣＤＫｓ）と結合し、この会合は細胞の内部におけるＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）活性において不可欠である。これらの要素の各々がＣＤＫ活性を制御するためにどのように結合するかについての正確な詳細は不十分にしか理解されていないが、これら２つの間のバランスは、細胞を細胞周期において進行させるか否かを決定する。
【０００３】
腫瘍遺伝子および腫瘍抑制遺伝子における最近の集中的な研究により、細胞周期への進入の調節が、腫瘍における有糸分裂誘発の制御の主要なポイントであることが判明している。さらに、ＣＤＫｓはいくつかの腫瘍遺伝子のシグナル経路の下流に位置すると考えられている。サイクリンの増加および／または内因性の阻害剤の欠失によるＣＤＫ活性の調節障害は、有糸分裂誘発性シグナル経路および腫瘍細胞の増殖の間の重要な主軸であると考えられる。
【０００４】
従って、細胞周期キナーゼの阻害剤、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６（Ｓ−期、Ｇ１−ＳおよびＧ１−Ｓ期においてそれぞれ作用する。）の阻害剤は、例えば哺乳類のガン細胞などの、細胞増殖の選択的阻害剤としての価値を有するものと認識されている。
【０００５】
本発明は、特定のピリミジン化合物が驚くべきことに、ＣＤＫ２，ＣＤＫ４およびＣＤＫ６に対する選択性を示しながら、細胞周期キナーゼの効果を阻害すること、および従って抗細胞増殖特性を有することの発見に基づくものである。当該特性は、例えば癌（充実性腫瘍および白血病）などの異常な細胞周期および細胞増殖に関連する疾患状態、繊維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）および分化性障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患および網膜の血管の増殖を伴う眼科疾患の治療において価値を有するものであると考えられる。
【０００６】
従って、本発明は式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択され；
ｐは０〜４であり；ここでＲ１の意味は同一または異なってもよく；
Ｒ２はスルファモイルおよび基Ｒ４−Ｅ−から選択され；
ｑは０〜２であり；ここでＲ２の意味は同一または異なってもよく；およびｐ＋ｑ＝１〜５であり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ３は１またはそれ以上のＲ５により置換されていてもよく；および前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合は、その窒素はＲ６より選択される基により置換されていてもよく；および前記ヘテロ環基が−ＮＨ−部分を含む場合は、その窒素はＲ７より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、フェニル、ヘテロ環基、フェニルＣ１−６アルキルおよび（ヘテロ環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ４は炭素上を１またはそれ以上のＲ８により置換されていてもよく；および前記ヘテロ環基が−ＮＨ−部分を含む場合は、その窒素はＲ９より選択される基により置換されていてもよく；
Ｅは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−および−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒａは水素原子、もしくは１またはそれ以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、およびｒは１〜２であり；
Ｒ５はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０〜２である。）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環基から選択され；ここでＲ５は炭素上で１またはそれ以上のＲ１１により置換されていてもよく；および前記ヘテロ環基が−ＮＨ−部分を含む場合は、その窒素はＲ１２より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１２は独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１２は独立に、１またはそれ以上のＲ１３により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ１０は独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０〜２である。）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；ここで、Ｒ８およびＲ１０は独立に、１またはそれ以上のＲ１４により炭素上で置換されていてもよく；および
Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される。）
の化合物、またはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【０００９】
本明細書において、用語「アルキル」は直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含むが、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は直鎖型のもののみを特定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は直鎖型のもののみを特定し、「イソプロピル」などの個々の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖型のもののみを特定する。同様の解釈は、その他の基にも適用され、例えば「フェニルＣ１−６アルキル」は、フェニルＣ１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを含む。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１０】
任意の置換基が「１またはそれ以上の」基から選択される場合、この定義は、すべての置換基が特定された基の一つから選ばれること、または置換基が特定された基の２またはそれ以上から選ばれることを含むと理解されるべきである。
【００１１】
「ヘテロ環基」は、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される４〜１２原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和の単環またはビシクロ環式環であり、特に指定のない場合には炭素または窒素で連結しており、ここで、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられ得るものであり、環の硫黄原子は場合によっては酸化され、Ｓ−オキシド（２酸化物以上の酸化物も含む。）を形成してもよい。用語「ヘテロ環基」の例は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。本発明の１つの側面において、「ヘテロ環基」は、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される５または６原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和の単環またはビシクロ環式環であり、特に指定のない場合には炭素または窒素で連結しており、ここで、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられ得るものであり、環の硫黄原子は場合によっては酸化され、Ｓ−オキシド（２酸化物以上の酸化物も含む。）を形成してもよい。本発明の別の側面において、「ヘテロ環基」はモルホリニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペラジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、ジオキサニルおよびジオキソラニルである。本発明のさらなる面において、「ヘテロ環基」は、モルホリニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロフリルである。
【００１２】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される４〜１２原子を含む、飽和の単環またはビシクロ環式環であり、特に指定のない場合には炭素または窒素で連結しており、ここで、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられ得るものであり、環の硫黄原子は場合によっては酸化され、Ｓ−オキシド（２酸化物以上の酸化物も含む。）を形成してもよい。用語「ヘテロシクリル」の例は、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−ピロリドンおよび４−チアゾリドンである。本発明の一つの側面において、「ヘテロシクリル」は少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される５または６原子を含む、飽和の単環式環であり、特に指定のない場合には炭素または窒素で連結しており、ここで、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられ得るものであり、環の硫黄原子は場合によっては酸化され、Ｓ−オキシド（２酸化物以上の酸化物も含む。）を形成してもよい。本発明の別の側面において、「ヘテロシクリル」はテトラヒドロフリルである。
【００１３】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「ａが０〜２である、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ」の例には、Ｃ１−４アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「ｒが１〜２である、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｒ」の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、Ｃ１−４アルカノイル、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−６アルキニルの例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ３−８シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキシルである。「（ヘテロ環基）Ｃ１−６アルキル」の例には、ピリジルメチル、３−モルホリノプロピルおよび２−ピリミド−２−イルエチルが含まれる。「Ｃ３− ８シクロアルキルＣ１−６アルキル」の例は、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロプロピルプロピルおよびシクロヘキシルエチルである。
【００１４】
本発明の化合物の薬学的に許容な適した塩は、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の酸付加塩、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの、例えば無機または有機酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性の本発明の化合物の薬学的に許容な適した塩は、例えばナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩などの生理的に許容なカチオンを与える有機塩基との塩である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して式（Ｉ）の化合物を与える、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの形態で投与されてもよい。
カルボキシまたはヒドロキシを含む式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親化合物の酸またはアルコールを生じる薬学的に許容なエステルである。カルボキシの薬学的に許容な適したエステルは、例えばメトキシメチルなどのＣ１−６アルコキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチルなどのＣ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルなどのＣ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル；５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルなどの１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル；および１−メトキシカルボニルオキシエチルなどのＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルを含み、本発明の化合物のいかなるカルボキシ基においても形成しうる。
【００１６】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、リン酸エステルなどの無機エステルおよびα−アシロキシアルキルエーテルおよびエステルのｉｎ ｖｉｖｏの加水分解の結果、分解して元々のヒドロキシル基を与える関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。水酸基のための基を形成するｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カーバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイルの置換基の例は、ベンゾイル環の３−または４−位にメチレン基を介して環窒素原子から結合するモルホリノまたはピペラジン−１−イルを含む。
【００１７】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、不斉中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有し得るものであり、本発明は、ＣＤＫ阻害活性を有するそのようなすべての光学、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含すると理解されるべきである。
【００１８】
本発明は、ＣＤＫ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のいかなるおよびすべての互変異性型に関する。
式（Ｉ）の任意の化合物は、非溶媒和型と同様に、例えば水和型のような溶媒和型として存在しうるとも了解されるべきである。本発明は、ＣＤＫ阻害活性を有するすべてのそのような溶媒和型を包含すると了解されるべきである。
【００１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐおよびｑのさらなる意味は以下の通りである。そのような意味は、本明細書で既に、または後に明示されるいかなる定義、請求項または実施態様においても、適切な場合には、使用されうる：
Ｘは−Ｏ−である。
【００２０】
Ｘは−Ｓ−である。
Ｒ１はハロまたはＣ１−２アルキルである。
Ｒ１はフルオロ、クロロまたはメチルである。
【００２１】
Ｒ１はフルオロまたはクロロである。
ｐは０−２であり；ここでＲ１の意味は同一または異なってもよい。
ｐは０または１である。
【００２２】
ｐは０である。
ｐは１である。
ｐは２であり；ここでＲ１の意味は同一または異なってもよい。
【００２３】
ｐは１であり、かつＲ１は、式（Ｉ）のアニリンのアミノ基に対してメタである。
Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり；ここで：
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび（ヘテロ環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ４は、１またはそれ以上のＲ８で炭素上を置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−および−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、およびｒは２であり；ならびに
Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルコキシおよびＮ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される。
【００２４】
Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり；ここで：
Ｒ４は、エチル、プロピル、ブチル、アリル、シクロプロピル、テトラヒドロフル−２−イルメチルおよびピペリジノエチルから選択され；ここで、Ｒ４は、１またはそれ以上のＲ８で炭素上を置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＳＯ２−および−Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２−から選択され；および
Ｒ８は、フルオロ、メトキシおよびイソプロピルアミノから選択される。
【００２５】
Ｒ２は、スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−（シクロプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、エチルスルホニル、４−（イソプロピルアミノ）ブチルスルホニル、Ｎ−（アリル）スルファモイル、Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイルおよびＮ−（２−ピペリジノエチル）スルファモイルである。
【００２６】
Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり；ここで：
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルおよび（ヘテロ環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ４は、１またはそれ以上のＲ８で炭素上を置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−および−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、およびｒは２であり；ならびに
Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルコキシおよびＮ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される。
【００２７】
Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり；ここで：
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフル−２−イルメチルおよびピペリジノエチルから選択され；ここで、Ｒ４は、１またはそれ以上のＲ８で炭素上を置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＳＯ２−および−Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２−から選択され；および
Ｒ８は、フルオロ、メトキシおよびイソプロピルアミノから選択される。
【００２８】
Ｒ２は、スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−（シクロプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、エチルスルホニル、４−（イソプロピルアミノ）ブチルスルホニル、Ｎ−（アリル）スルファモイル、Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピペリジノエチル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（シクロブチル）スルファモイルおよびＮ−（シクロプロピルメチル）スルファモイルである。
【００２９】
Ｅは、−ＮＨＳＯ２−、−Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２−または−ＳＯ２−である。
Ｅは、−ＮＨＳＯ２−または−ＳＯ２−である。
Ｅは、−ＮＨＳＯ２−である。
【００３０】
Ｅは、−ＳＯ２−である。
ｑは０または１である。
ｑは０である。
【００３１】
ｑは１である。
ｑは２であり；ここで、Ｒ２の意味は同一または異なってもよい。
ｐ＋ｑ＝１または２である。
【００３２】
ｐ＋ｑ＝１である。
ｑは１であり；Ｒ２は、式（Ｉ）のアニリンのアミノ基に対してメタまたはパラである。
【００３３】
ｑは１であり；Ｒ２は、式（Ｉ）のアニリンのアミノ基に対してパラである。
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニルおよびヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ３は１またはそれ以上のＲ５で置換されていてもよく；ここで
Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびヘテロ環基から選択され；ここで、Ｒ５は１またはそれ以上のＲ１１で炭素上を置換されていてもよく；および
Ｒ１１はメトキシである。
【００３４】
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ブチン−２−イルおよびテトラヒドロフリルから選択され；ここで、Ｒ３は１またはそれ以上のＲ５で置換されていてもよく；ここで
Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、モルホリニルおよびテトラヒドロフリルから選択されてよく；ここで、Ｒ５は１またはそれ以上のＲ１１で炭素上を置換されていてもよく；および
Ｒ１１はメトキシである。
【００３５】
Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ブチルチオ、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−メトキシエトキシ、テトラヒドロフル−３−イルオキシ、テトラヒドロフル−３−イルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシおよび２−モルホリノエトキシから選択される。
【００３６】
Ｒ３−Ｘ−は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ブチルチオ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−メトキシエトキシ、テトラヒドロフル−３−イルオキシ、テトラヒドロフル−３−イルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシおよび２−モルホリノエトキシから選択される。
【００３７】
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロフル−３−イルイル、テトラヒドロフル−３−イルメチル、シクロプロピルメチル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ブチン−２−イルおよび２−モルホリノエチルから選択される。
【００３８】
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ブト−２−イル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ブチン−２−イルおよびテトラヒドロフリルから選択され；ここで、Ｒ３は１またはそれ以上のＲ５で置換されていてもよく；ここで
Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、モルホリニルおよびテトラヒドロフリルから選択されてよく；ここで、Ｒ５は１またはそれ以上のＲ１１で炭素上を置換されていてもよく；および
Ｒ１１はメトキシである。
【００３９】
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ブト−２−イル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロフル−３−イルイル、テトラヒドロフル−３−イルメチル、シクロプロピルメチル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ブチン−２−イルおよび２−モルホリノエチルから選択される。
【００４０】
Ｒ３−Ｘ−は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ブト−２−イルオキシ、ブチルチオ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−メトキシエトキシ、テトラヒドロフル−３−イルオキシ、テトラヒドロフル−３−イルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシおよび２−モルホリノエトキシから選択される。
【００４１】
従って本発明の一つの側面においては、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供され、ここで：
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは０であり；
Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり；ここで：
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび（ヘテロ環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ４は１またはそれ以上のＲ８で炭素上を置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−および−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、およびｒは２であり；
Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルコキシおよびＮ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択され；
ｑは１であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニルおよびヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ３は１またはそれ以上のＲ５で置換されていてもよく；ここで
Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびヘテロ環基から選択され；ここで、Ｒ５は１またはそれ以上のＲ１１で炭素上を置換されていてもよく；および
Ｒ１１はメトキシである。
【００４２】
従って本発明のさらなる側面においては、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供され、ここで：
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは０であり；
Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり；ここで：
Ｒ４は、エチル、プロピル、ブチル、アリル、シクロプロピル、テトラヒドロフル−２−イルメチルおよびピペリジノエチルから選択され；ここで、Ｒ４は１またはそれ以上のＲ８で炭素上を置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＳＯ２−および−Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２−から選択され；
Ｒ８は、フルオロ、メトキシおよびイソプロピルアミノから選択され；
ｑは１であり；
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ブチン−２−イルおよびテトラヒドロフリルから選択され；ここで、Ｒ３は１またはそれ以上のＲ５で置換されていてもよく；ここで
Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、モルホリニルおよびテトラヒドロフリルから選択され；ここで、Ｒ５は１またはそれ以上のＲ１１で炭素上を置換されていてもよく；および
Ｒ１１はメトキシである。
【００４３】
従って本発明のさらに別の側面においては、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供され、ここで：
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは０であり；
Ｒ２はスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−（シクロプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、エチルスルホニル、４−（イソプロピルアミノ）ブチルスルホニル、Ｎ−（アリル）スルファモイル、Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイルおよびＮ−（２−ピペリジノエチル）スルファモイルであり；
ｑは１であり；および
Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ブチルチオ、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−メトキシエトキシ、テトラヒドロフル−３−イルオキシ、テトラヒドロフル−３−イルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシおよび２−モルホリノエトキシから選択される。
【００４４】
従って本発明の一つの側面においては、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供され、ここで：
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは０であり；
Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり；ここで：
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、および（ヘテロ環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ４は１またはそれ以上のＲ８で炭素上を置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−および−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、およびｒは２であり；
Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルコキシおよびＮ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択され；
ｑは１であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニルおよびヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ３は１またはそれ以上のＲ５で置換されていてもよく；ここで
Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびヘテロ環基から選択され；ここで、Ｒ５は１またはそれ以上のＲ１１で炭素上を置換されていてもよく；および
Ｒ１１はメトキシである。
【００４５】
従って本発明のさらなる側面においては、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供され、ここで：
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは０であり；
Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり；ここで：
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフル−２−イルメチルおよびピペリジノエチルから選択され；ここで、Ｒ４は１またはそれ以上のＲ８で炭素上を置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＳＯ２−および−Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２−から選択され；
Ｒ８は、フルオロ、メトキシおよびイソプロピルアミノから選択され；
ｑは１であり；
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ブト−２−イル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ブチン−２−イルおよびテトラヒドロフリルから選択され；ここで、Ｒ３は１またはそれ以上のＲ５で置換されていてもよく；ここで
Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、モルホリニルおよびテトラヒドロフリルから選択され；ここで、Ｒ５は１またはそれ以上のＲ１１で炭素上を置換されていてもよく；および
Ｒ１１はメトキシである。
【００４６】
従って本発明のさらに別の側面においては、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供され、ここで：
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは０であり；
Ｒ２はスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−（シクロプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、エチルスルホニル、４−（イソプロピルアミノ）ブチルスルホニル、Ｎ−（アリル）スルファモイル、Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピペリジノエチル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（シクロブチル）スルファモイルおよびＮ−（シクロプロピルメチル）スルファモイルであり；
ｑは１であり；および
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ブト−２−イル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロフル−３−イルイル、テトラヒドロフル−３−イルメチル、シクロプロピルメチル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ブチン−２−イルおよび２−モルホリノエチルから選択される。
【００４７】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つの化合物またはその薬学上許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルである。
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容な塩に関するものである。
【００４８】
本発明の別の側面により、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの製造方法が提供され、当該方法は（以下の式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐおよびｑは、特に指定しない限り、式（Ｉ）において特定されたとおりである）：
ａ）式（ＩＩ）：
【００４９】
【化２】
【００５０】
（式中、Ｌは置換可能基である）
のピリミジンと式（ＩＩＩ）：
【００５１】
【化３】
【００５２】
のアニリンとの反応、
ｂ）式（ＩＶ）：
【００５３】
【化４】
【００５４】
（式中、Ｌは置換可能基である）
のピリミジンを、式（Ｖ）：
Ｒ３ＸＨ
（Ｖ）
の化合物と反応させること、または
ｃ）Ｒ２がスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり、かつＥが−ＮＨＳＯ２−である式（Ｉ）の化合物について；式（ＶＩ）：
【００５５】
【化５】
【００５６】
（式中、Ｌは置換可能基である）
のピリミジンを、式（ＶＩＩ）：
Ｒ４−ＮＨ２
（ＶＩＩ）
のアミンと反応させること、
ｄ）式（ＶＩＩＩ）：
【００５７】
【化６】
【００５８】
（式中、Ｒｂは水素またはｔ−ブチルである）
の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換すること、
および、その後必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物をその他の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
ｉｉｉ）薬学上許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを形成すること；
を含む。
【００５９】
Ｌは置換可能な基であり、Ｌの適切な意味は、例えば、ハロゲノ、場合によっては置換されていてもよいフェノキシまたはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、フェノキシ、４−クロロフェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００６０】
Ｚは置換可能な基であり、Ｚの適切な意味は、例えば、ハロゲノ基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ基である。好ましくは、Ｚはフルオロである。
好ましくは、ＴはＳである。
【００６１】
上記反応の具体的な反応条件は以下の通りである。
ａ）式（ＩＩ）のピリミジンおよび式（ＩＩＩ）のアニリンは：
ｉ）例えば、アセトンなどのケトンもしくはエタノールまたはブタノールなどのアルコールもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素またはＮ−メチルピロリジンなどの適切な溶媒の存在下、場合によっては、例えば、塩酸または硫酸などの無機酸もしくは酢酸またはギ酸などの有機酸（もしくは適切なルイス酸）などの適した酸の存在下、０℃〜還流の範囲の温度、好ましくは還流温度で；または
ｉｉ）例えば、酢酸パラジウムの存在下、例えばトルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの芳香族溶媒などの適切な溶媒中で、例えば炭酸セシウムなどの無機塩基またはｔ−ブトキシカリウムなどの有機塩基などの適切な塩基を伴い、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの適したリガンドの存在下、２５〜８０℃の範囲の温度での、標準的なＢｕｃｈｗａｌｄ条件（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１８、７２１５；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１９、８４５１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６２、１５６８および６０６６を参照のこと）下で、一緒に反応させてもよい。
【００６２】
式（ＩＩ）のピリミジンおよび式（ＩＩＩ）のアニリンは購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献既知であるか、または当該技術分野において知られた標準的な方法により調製される。
【００６３】
ｂ）式（ＩＶ）のピリミジンおよび式（Ｖ）の化合物は：
ｉ）工程ａ）ｉ）で記載した条件下で；または
ｉｉ）例えば、アセトンなどのケトンもしくはエタノールまたはブタノールなどのアルコールもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素またはＮ−メチルピロリジンなどの適切な溶媒の存在下、例えば、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドなどのアルコキシドなどの適した塩基の存在下、０℃〜還流の範囲の温度、好ましくは還流温度で；
一緒に反応させてもよい。
【００６４】
式（ＩＶ）のピリミジンおよび式（Ｖ）の化合物は購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献既知であるか、または当該技術分野において知られた標準的な方法により調製される。
【００６５】
ｃ）式（ＶＩ）の化合物および式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩などの塩の存在下、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの不活性な溶媒の存在下、または過剰の（ＶＩＩ）などの有機塩基の存在下、２５〜８０℃の範囲の温度で一緒に反応させてもよい。
【００６６】
Ｚがフルオロである式（ＶＩ）の化合物は、以下の反応式に従って調製されうる：
【００６７】
【化７】
【００６８】
式（ＶＩａ）および（ＶＩＩ）の化合物は、購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献既知であるか、または当該技術分野において知られた標準的な方法により調製される。
【００６９】
ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、無水トリフルオロ酢酸（ここでＲｂは水素）またはチオニルクロリドの存在下、２５〜１００℃の範囲の温度などの標準的な条件下で、式（Ｉ）の化合物に変換されうる。
【００７０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の反応式に従って調製されうる：
【００７１】
【化８】
【００７２】
式（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｃ）の化合物は、購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献既知であるか、または当該技術分野において知られた標準的な方法により調製される。
【００７３】
本発明の化合物の種々の環置換基のいくつかは、上述の方法の前または直後に、標準的な芳香族置換反応により導入されてもよくまたは従来の官能基修飾により形成されてもよく、それ自体本発明の方法の側面に含まれると理解されるであろう。当該反応および修飾は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化を含む。そのような方法のための試薬および反応条件は、化学の技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、例えばアシルハライドおよびルイス酸（３塩化アルミニウムなど）などを用いた、フリーデルクラフト条件下のアシル基の導入；例えばアルキルハライドおよびルイス酸（３塩化アルミニウムなど）などを用いた、フリーデルクラフト条件下のアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えばニッケル触媒を用いた触媒的水素化または加熱を伴う塩酸存在下における鉄による処理による、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００７４】
ここで述べる反応のいくつかにおいて、化合物内の任意の反応性の基を保護することが必要である／望ましいことがあることもまた理解されるであろう。保護が必要な場合の例および保護の好ましい方法は、当該技術分野の当業者に知られている。従来の保護基は標準的な方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１）に従って使用されうる。従って、反応物がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシを含む場合、ここに述べる反応のいくつかにおいては、基を保護することが望ましいであろう。
【００７５】
アミノ基またはアルキルアミノ基に対する適切な保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基、または例えばベンゾイルなどのアロイル基である。上記の保護基の脱保護の条件は、保護基の選択に伴って必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基もしくはアロイル基などのアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウムまたはナトリウム）などの適した塩基による加水分解により取り除かれうる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸もしくはトリフルオロ酢酸などの適した酸を用いた処理により取り除かれうる。そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニルは、例えば、パラジウム−カーボンなどの触媒上での水素化により、または例えばボロントリス（トリフルオロアセテート）などのルイス酸を用いた処理により、取り除かれうる。１級アミノ基の適した代替の保護基は、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンなどのアルキルアミン、またはヒドラジンを用いた処理により取り除かれうるフタロイル基である。
【００７６】
ヒドロキシ基に対する適切な保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばベンゾイルなどのアロイル基、またはベンジルなどのアリールメチル基である。上記の保護基の脱保護の条件は、保護基の選択に伴って必然的に変化するであろう。従って、例えば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウムまたはナトリウム）などの適した塩基による加水分解により取り除かれうる。あるいはベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム−カーボンなどの触媒上における水素化により取り除かれうる。
【００７７】
カルボキシ基に対する適切な保護基は、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基を用いての加水分解により取り除かれうる、メチルまたはエチル基など、または例えばトリフルオロ酢酸などの例えば有機酸などの酸を用いての処理により取り除かれうる、ｔ−ブチル基などのエステル化基（ｅｓｔｅｒｉｆｙｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）、もしくは例えばパラジウム−カーボンなどの触媒上における水素化により取り除かれうるベンジル基などである。
【００７８】
保護基は、化学の技術分野において周知の従来技術を用いて、合成における都合のよい任意の段階において取り除かれうる。
本明細書において述べたとおり、本発明において定義された化合物は、当該化合物のＣＤＫ阻害活性から生じると考えられる抗癌活性などの抗細胞増殖活性を有する。これらの特性は、例えば、ＷＯ０１／１４３７５、第２７−３０頁に述べられているアッセイを用いて検定されうるものであり、当該文献は参照することにより本明細書に援用される。式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は構造の変化に伴って変化するが、一般に、このアッセイにおける式（Ｉ）の化合物が有する活性は、２５０μＭ〜１ｎＭの範囲のＩＣ５０濃度または薬量で示されうる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性は、ＷＯ０１／１４３７５、第３０−３１頁に述べられているＳＲＢアッセイにおいて測定されうるものであり、当該文献は参照することにより本明細書に援用される。ＳＲＢアッセイにより試験された際の本発明の化合物の典型的なＩＣ５０値は、１ｍＭ〜１ｎＭの範囲内である。
【００８０】
本発明のさらなる側面によれば、本明細書において定義されたように薬学的に許容な希釈剤または担体を伴って、式（Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルを含む医薬組成物が提供される。
【００８１】
当該組成物は、例えば錠剤またはカプセルなどの経口投与用、例えば無菌液、懸濁液または乳液などの非経口的注射用（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）を含む）、例えば軟膏またはクリームなどの局所投与用、もしくは例えば坐剤などの直腸内投与用に適した形態であり得る。
【００８２】
一般に、上記の組成物は、従来の賦形剤を用いて従来の方法により調製されうる。
式（Ｉ）の化合物は、通常、温血動物に対して、当該動物の平方メーターの身体領域毎に５−５０００ｍｇ、すなわち約０．１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位薬量で投与され、通常、これにより治療有効薬量が供与される。錠剤またはカプセルなどの単位剤形は、通常、例えば１−２５０ｍｇの活性成分を含むであろう。好ましくは、１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日用量が用いられる。しかし、日用量は必然的に、治療を受ける対象、具体的な投与経路、および治療する疾患の重篤度に依存して変更されるであろう。従って、最適化されて投与量は、任意の具体的な患者を治療している医師によって決定されうる。
【００８３】
本発明のさらなる側面によれば、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法における使用のための、本明細書に定義したような、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００８４】
本発明において定義された化合物、またはその薬学的に許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、有効な細胞周期阻害剤（抗細胞増殖剤）であり、この特性はそれらのＣＤＫ阻害特性に起因すると考えられることを発見した。従って、本発明の化合物はＣＤＫ酵素のみによりまたはＣＤＫ酵素により部分的に媒介される疾患または医学的状態の治療において有用であることが期待される。すなわち、当該化合物は、そのような治療が必要な温血動物において、ＣＤＫ阻害効果を生み出すために使用されうる。従って、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素の阻害によって特徴づけられる、悪性細胞の増殖の治療方法を提供する。すなわち、当該化合物は、ＣＤＫｓの阻害のみにより媒介されるまたはＣＤＫｓの阻害により部分的に媒介される、抗増殖効果を生み出すために使用されうる。ＣＤＫｓは、白血病、および乳癌、肺癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌および子宮癌などの多くの代表的なヒトの癌に関連しているので、本発明の化合物は広範囲の抗癌特性を有することが期待される。従って、本発明の化合物はこれらの癌に対して抗癌活性を有するであろうと考えられる。さらに、本発明の化合物は、白血病、リンパ様悪性腫瘍（ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）、および、肝臓、腎臓、前立腺および膵臓などの組織における、カルチノーマおよびサルコーマなどの充実性腫瘍の範囲に対して活性を有するであろうと考えられる。特に、本発明の当該化合物は、例えば大腸、乳房、前立腺、肺および皮膚などにおける原発および再発性充実性腫瘍の成長を有益に遅らせると考えられる。より具体的には、本発明の化合物またはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば大腸、乳房、前立腺、肺、外陰部および皮膚の任意の腫瘍を含む、ＣＤＫｓに関連する原発および再発性充実性腫瘍、特に成長および拡散において顕著にＣＤＫｓに依存する腫瘍の成長を阻害すると考えられる。
【００８５】
さらに、本発明の化合物は、白血病、線維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）および分化性（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｖｅ）障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシー、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患および網膜の血管増殖を伴う眼疾患を含む、その他の疾患状態の広い範囲において、その他の細胞増殖疾患に対する活性を有するであろうとも考えられる。
【００８６】
従って、本発明のこの側面によれば、医薬として使用するための、本明細書で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが；および、ヒトなどの温血動物における細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の発生における使用のための医薬の製造における、本明細書で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。特に、阻害効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、特にＣＤＫ２の阻害により、Ｓ期への移行またはＳ期の進行を妨げることにより生み出される。
【００８７】
発明のさらなる特徴によれば、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）および分化性（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｖｅ）障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシー、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患および網膜の血管増殖を伴う眼疾患の治療、特に癌の治療において使用するための医薬の製造において、本明細書で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００８８】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果をそのような治療を必要とするヒトなどの温血動物において生み出すための方法であって、本明細書で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの有効量を、前記動物に投与することを含む前記方法が提供される。特に、阻害効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、とくにＣＤＫ２の阻害により、Ｓ期への移行またはＳ期の進行を妨げることにより生み出される。
【００８９】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）および分化性（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｖｅ）障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシー、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患および網膜の血管増殖を伴う眼疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物において、当該動物に本明細書で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの有効量を投与することを含む前記方法が提供される。
【００９０】
特に、癌の治療方法であって、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物において、当該動物に本明細書で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの有効量を投与することを含む前記方法が提供される。
【００９１】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の産生において使用するための薬学的に許容な希釈剤または担体を伴う、本明細書で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む医薬組成物が提供される。
【００９２】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物における癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）および分化性（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｖｅ）障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシー、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患および網膜の血管増殖を伴う眼疾患の治療における使用のための、薬学的に許容な希釈剤または担体を伴う、本明細書で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む医薬組成物が提供される。
【００９３】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物における癌の治療における使用のための、薬学的に許容な希釈剤または担体を伴う、本明細書で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む医薬組成物が提供される。
【００９４】
ＣＤＫ２イニシエーションなどの実質的なＳ期開始活動の阻害による細胞のＤＮＡ合成への移行を妨げることは、身体の通常の細胞を周期特異的薬剤の毒性から保護することにもまた有用であろう。ＣＤＫ２または４の阻害は、通常細胞における細胞周期への進行を妨げ、これによりＳ期、Ｇ２または有糸分裂において作用する周期特異的薬剤の毒性が制限されうるであろう。そのような保護により、通常これらの薬剤に伴う毛髪の減少の防止がもたらされる。
【００９５】
従って、本発明のさらなる側面において、細胞保護剤としての使用のための、既に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００９６】
従って、本発明のさらなる側面において、医薬による悪性腫瘍状態を治療に起因する毛髪の減少の防止においての使用のための、既に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００９７】
毛髪の減少を引き起こすと知られている悪性腫瘍治療のための薬剤の例には、イホスファミドおよびシクロホスファミドなどのアルキル化剤；メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびシタラビンなどの代謝拮抗剤；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどのビンカアルカロイドおよび誘導体；パクリタキセルおよびドキタキセルなどのタキサン類；イリントテカンおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシン−Ｄおよびミトマイシンなどの細胞障害性抗生物質；ならびにエトポキシドおよびトレチノインなどのその他のものが含まれる。
【００９８】
本発明のその他の側面において、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、１またはそれ以上の上記の薬剤と共に投与されうる。この場合において、式（Ｉ）の化合物は、全身性または非全身性の手段により投与されうる。特に、式（Ｉ）の化合物は、例えば局所投与などの非全身性の手段により投与されうる。
【００９９】
従って、本発明のさらなる特徴において、ヒトなどの温血動物における薬剤を用いての１またはそれ以上の悪性腫瘍状態の治療の間の毛髪の減少を防止する方法であって、当該動物に式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの有効量を投与することを含む前記方法が提供される。
【０１００】
本発明のさらなる特徴において、ヒトなどの温血動物における薬剤を用いての１またはそれ以上の悪性腫瘍状態の治療の間の毛髪の減少を防止する方法であって、当該動物に、前記薬剤と同時に、連続的にまたは別々に、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの有効量を投与することを含む前記方法が提供される。
【０１０１】
本発明のさらなる側面によれば、薬剤を用いての悪性腫瘍状態の治療に起因する毛髪の減少の防止に使用するための医薬組成物であって、薬学上許容な希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルおよび前記薬剤を含む前記組成物が提供される。
【０１０２】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル、および毛髪の減少を引き起こすことが知られている悪性腫瘍の状態を治療するための薬剤を含むキットが提供される。
【０１０３】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形の、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル；
ｂ）第２の単位剤形の、毛髪の減少を引き起こすことが知られている悪性腫瘍の状態を治療するための薬剤；および
ｃ）前記第１および第２単位剤形を包含するための包装手段（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ ｍｅａｎｓ）
を含むキットが提供される。
【０１０４】
本発明の別の特徴によれば、薬剤による悪性腫瘍の状態の治療の間の毛髪の減少の防止のための医薬の製造においての、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１０５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物に対して悪性腫瘍の状態の治療のために同時に、連続的にまたは別々に有効量の薬剤を投与することを伴って、場合によっては薬学上許容な希釈剤または担体と共に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを投与することを含む、毛髪の減少を防止するための併用治療が提供される。
【０１０６】
上述したように、特定の細胞増殖疾患の治療的または予防的処置に必要な薬量の規模は、処置を行う対象、投与経路および治療する疾患の重篤度に依存して必然的に変化するであろう。例えば、１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位薬量が想定される。
【０１０７】
本明細書で定義されるＣＤＫ阻害活性は、単一の治療として提要されうるものであり、または本発明の化合物に加えて、１またはそれ以上のその他の物質および／または処置を含みうる。このような共同の治療は、治療の個々の構成要素を同時に、連続的にまたは別々に投与する方法により達成されうる。医学的腫瘍学の分野において、癌を有する各患者を治療するための、異なる形態の治療の組み合わせを使用することは、通常の慣行である。医学的腫瘍学において、本明細書に定義した細胞周期阻害治療に加えての、このような共同の治療のその他の構成要素は、手術、放射線療法または化学療法であり得る。当該化学療法は、治療剤の主な３つのカテゴリー：
（ｉ）本明細書で定義されたものと同一または異なるメカニズムで作用する、他の細胞周期阻害剤；
（ｉｉ）抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、プロゲストゲン類（例えば、メガストールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール、エクセメスタン）、抗プロゲストゲン類、抗アンドロゲン類（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロンアセテート）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、ゴセレリンアセテート、ルプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロリダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗浸潤剤（ａｎｔｉ−ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｇｅｎｔ：例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノゲン活性因子受容体機能の阻害剤）、および成長因子機能の阻害剤（当該成長因子は、例えば、血小板由来成長因子および肝細胞成長因子を含み、当該阻害剤は、例えば、成長因子の抗体類、成長因子受容体の抗体類、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を含む）などの細胞増殖抑制剤；ならびに
（ｉｉｉ） 代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサートのような葉酸拮抗剤、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリンおよびアデノシン類縁体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンのようなアントラサイクリン類、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；プラチナ誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブルスファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア類、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類およびタキソール、タキソテールのようなタキソイド類）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン）などの医学的腫瘍学において用いられる、抗増殖性（ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）／抗腫瘍性（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ）薬剤およびそれらの組み合わせ
を含みうる。本発明のこの側面によれば、癌の共同治療のための、本明細書に定義した式（Ｉ）の化合物および本明細書に定義した追加の抗腫瘍物質を含む医薬製品が提供される。
【０１０８】
治療的薬剤におけるそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容な塩は、新たな治療剤の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物における細胞周期活性の阻害効果の評価のためのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験系の構築および評定における薬理学的ツールとしてもまた有用である。
【０１０９】
上述した以外の医薬組成物、製造方法、方法、使用および医薬製造特性においてもまた、本明細書に記載した本発明の化合物の代替のおよび好ましい実施態様が適用される。
【０１１０】
実施例
本発明はここで、以下の非限定的な実施例により説明され、ここで特に断らない場合は：
（ｉ）温度はセルシウス度（℃）で示し；操作は１８−２５℃の範囲の温度の室温または周囲温度で行われ；
（ｉｉ）有機溶媒は無水硫酸マグネシウムにより乾燥され；溶媒のエバポレーションは減圧下（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）６０℃以下のバス温でロータリーエバポレーターを使用して行われ；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行われ；
（ｉｖ）一般に、反応経過はＴＬＣで観察し、反応時間は例示としてのみ示し；
（ｖ）最終生成物は、満足できるプロトン核磁気共鳴スペクトルおよび／またはマススペクトルデータを有し；
（ｖｉ）収量は例示としてのみ示し、必ずしも熱心なプロセス開発により得られたものではなく；さらに物質が必要な場合には、調製は繰り返され；
（ｖｉｉ）示されている場合は、ＮＭＲデータは、特に表示されていない限り溶媒としてパーデューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を使用して３００ＭＨｚで決定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示された、主な特徴的なプロトンのデルタ値の形式であり；
（ｖｉｉｉ）化学記号はそれらの通常の意味を有し；ＳＩ単位および記号が使用され；
（ｉｘ）溶媒比は容積：容積（ｖ／ｖ）の表現で示され；および
（ｘ）マススペクトルは、ダイレクトエクスポージャープローブ（ｄｉｒｅｃｔ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｐｒｏｂｅ）を使用してケミカルイオニゼーション（ＣＩ）モードにおいて７０エレクトロンボルトのエレクトロンエネルギーで行われ；示されている場合は、イオニゼーションはエレクトロンインパクト（ＥＩ）、ファーストアトムボンバードメント（ＦＡＢ）またはエレクトロンスプレー（ＥＳＰ）により行われ；ｍ／ｚの値が示され；一般に、親の質量を示すイオンのみが報告され；および特に言及がなければ質量イオンは（ＭＨ）＋として提示され；
（ｘｉ）特に言及がなければ、不斉に置換された炭素および／または硫黄原子を有する化合物は分割されておらず；
（ｘｉｉ）合成が前の実施例に記載されてものに類似するものであると記載されている場合は、使用量は前の実施例に使用された量と等価のミリモルであり；
（ｘｖｉ）以下の略号が使用される：
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＳＭ 出発物質；および
ＤＣＭ ジクロロメタン。
【０１１１】
実施例１
２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）−５−シアノピリミジン
２−ブタノール（８ｍｌ）の２−クロロ−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）−５−シアノピリミジン（方法１７；２１９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリン（方法３８；１３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、生成物をメタノールで再結晶し、表題の化合物（１４５ｍｇ、６７％）を得た。
【０１１２】
ＮＭＲ：２．９０（ｑ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３８７。
【０１１３】
実施例２−３０
以下の化合物は、適当なピリミジンおよびアニリンの出発物質を用いて、実施例１の手順を使用して調製した。
【０１１４】
【表１−１】
【０１１５】
【表１−２】
【０１１６】
【表１−３】
【０１１７】
【表１−４】
【０１１８】
【表１−５】
【０１１９】
【表１−６】
【０１２０】
文献１：Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、６６（４）、１０４６−５２，（１９８３）
文献２：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、４０（１１）、１６１９−１６３３、（１９９７）
文献３ 方法１６ ＷＯ０２／０４４２９
文献４ 方法４ ＷＯ０２／０４４２９
【０１２１】
実施例３７
２−｛４−［Ｎ−（２−ピペリジノエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−イソプロポキシ−５−シアノピリミジン
２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−シアノピリミジン（方法２６；５０５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および４−［Ｎ−（２−ピペリジノエチル）スルファモイル］アニリン（方法４３；３６２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の２−ブタノール（１０ｍｌ）の攪拌中の懸濁液にエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（３．６ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を７０℃まで加熱し、１８時間攪拌した。反応をろ過し、溶媒を減圧下除去し、黄色の固体を得た。この固体をＤＣＭ（４０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）の間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせて、水（３０ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下除去し、得られた固体をメタノールで再結晶し、表題の化合物（１５ｍｇ）を得た。
【０１２２】
ＮＭＲ：１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，１０Ｈ），２．２５（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４４４。
【０１２３】
実施例３８
２−｛４−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（２−メトキシエトキシ）−５−シアノピリミジン
２−｛４−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（４−クロロフェノキシ）−５−シアノピリミジン（方法３５；３８６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（６ｍｌ）の溶液に、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（１．６ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１１５℃で４８時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、生成物をメタノールで再結晶し、表題の化合物（１５２ｍｇ）を得た。
【０１２４】
ＮＭＲ：３．３０（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｔ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．４５（ｔ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４３１。
【０１２５】
実施例３９−４０
以下の化合物は、実施例３８の手順および適切な出発物質を用いて調製した。
【０１２６】
【表２】
【０１２７】
出発物質の調製
上記の実施例の出発物質は、購入により入手可能であるか、または既知物質から標準的な方法で容易に調製可能である。例えば、以下の反応は実例であるが、上記の反応で使用される出発物質のいくつかの調製を限定するものではない。
【０１２８】
方法１
２−クロロ−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）−５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルピリミジン
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％懸濁物、７２０ｍｇ、０．０１８ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）のプロパルギルアルコール（０．７０ｍｌ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液に加えた。発泡が終了した時点で、得られた懸濁液を乾燥ＴＨＦ（１３０ｍｌ）の５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２，４−ジクロロピリミジン（方法５１；３．００ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。反応を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をエーテル（５０ｍｌ）で摩砕した。懸濁液をろ過し、エーテルの濾液をクエン酸（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）および食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、表題の化合物（３．０９ｇ、９６％）を得た。
【０１２９】
ＮＭＲ：１．３０（ｓ，１０Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２６８。
【０１３０】
方法２−１６
方法１の手順および適切なアルコールまたはチオールを用いて、以下の化合物を合成した（ただし、方法５は精製なしで使用した。）。
【０１３１】
【表３】
【０１３２】
【表４】
【０１３３】
方法１７
２−クロロ−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）−５−シアノピリミジン
２−クロロ−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）−５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルピリミジン（方法１；３．４９ｇ、０．０１３ｍｏｌ）のチオニルクロリド（１３５ｍｌ）の溶液を９５℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、得られる茶色のオイルをエーテルに溶解した。エーテルを減圧下除去し、表題の化合物（３ｇ）を油状物として得た。当該化合物は次の反応において粗物のまま使用した。
【０１３４】
ＮＭＲ：３．７５（ｔ，１Ｈ），５．１５（ｄ，２Ｈ），５．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ １９３。
【０１３５】
方法１８−３２
方法１７を用いて、以下の化合物を調製した。多くの場合において、純度はＨＰＬＣで確認し、生成物は粗物のまま次の反応で使用した。
【０１３６】
【表５】
【０１３７】
【表６】
【０１３８】
【表７】
【０１３９】
方法３３
２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルピリミジン
４−クロロフェノール（３３８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１０５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。発泡が停止した時点で、この溶液を、２，４−ジクロロ−５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルピリミジン（方法５１；６８０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）の溶液に加えた。反応を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をジエチルエーテル（５０ｍｌ）中に懸濁させた。固体を濾過し、濾液を２Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）、クエン酸（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。エーテルを除去し、表題の化合物（８８０ｍｇ、９９％）を得た。
【０１４０】
ｍ／ｚ ３３９。
【０１４１】
方法３４
２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−５−シアノピリミジン
２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルピリミジン（方法３３；２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のチオニルクロリド（５ｍｌ、６９ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃で１８時間加熱した。チオニルクロリドを減圧下除去し、得られる茶色の油状物をジエチルエーテル（２５ｍｌ）に溶解した。エーテルを減圧下除去し、表題の化合物（２１０ｍｇ）を得た。
【０１４２】
ＮＭＲ：７．３５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
方法３５
２−｛４−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（４−クロロフェノキシ）−５−シアノピリミジン
２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−５−シアノピリミジン（方法３４；５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および４−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル］アニリン（方法４４；４３２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の２−ブタノール（１０ｍｌ）の懸濁液を４５℃で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、生成物をエーテルで摩砕した。得られた固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、表題の化合物（４８０ｍｇ）を得た。当該化合物は続く反応において粗物として使用した。
【０１４４】
ｍ／ｚ ４８３。
【０１４５】
方法３６−３７
方法３５の手順に従い、かつ適切なアニリンの出発物質を使用して、以下の化合物を調製した。
【０１４６】
【表８】
【０１４７】
１ アニリン：方法３８。
【０１４８】
方法３８
４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリン
２−メトキシエチルアミン（８５９ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、スルファニルイルフルオリド（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（１５ｍｌ）中の混合物を１８時間加熱還流した。混合物を放冷し、揮発物をエバポレーションで除去した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（５０：５０）から極性を（７０：３０）まで増加させることにより溶出するクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（８６０ｍｇ、６５％）を得た。
【０１４９】
ＮＭＲ：２．７８（ｑ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ２３１。
【０１５０】
方法３９−４４
以下の化合物は、方法３８の手順を用いて調製した。
【０１５１】
【表９】
【０１５２】
【表１０】
【０１５３】
方法４５
１−ニトロ−４−［４−（フタルイミド）ブチルスルフィド］フェニル
４−ニトロチオフェノール（１．９ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を窒素下、ＤＭＦ中で攪拌し、冷却した（氷水浴）。水素化ナトリウム（オイル中の６０％分散物：４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をいくつかに分けて加え、混合物を１０分間攪拌した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（２．８ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応を１．５時間９０℃に加熱し、室温まで冷却し、周囲温度で１晩放置した。揮発物をエバポレーションで留去し、水（２０ｍｌ）を加え、溶液を酢酸エチル（５０＋２５ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせ、水（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、揮発物を留去した。得られた粘稠物をイソヘキサンを用いて２度摩砕した。溶媒をデカンテーションにより除き、表題の化合物（３．８ｇ）を固体として得た。
【０１５４】
ＮＭＲ：１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｍ，４Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ）。
【０１５５】
方法４６
１−ニトロ−４−［４−（フタルイミド）ブチルスルホニル］フェニル
酸化クロム（ＶＩ）（３．５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の水（３ｍｌ）および氷酢酸（１２．５ｍｌ）の溶液を、９０−１００℃に加熱した１−ニトロ−４−［４−（フタルイミド）ブチルスルフィド］フェニル（方法４５；３．５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１７．５ｍｌ）の溶液へ、１５〜２０分かけて滴下により加えた。その後、当該混合物を３．５時間１００℃に加熱した。反応を冷却し、クラッシュアイス（２５０ｇ）に注ぎ、その後固体を濾過により回収し、水で洗浄した。固体を３回のメタノールによる共沸により乾燥し、表題の化合物（３．４ｇ）を得た。
【０１５６】
ｍ／ｚ ３８９。
【０１５７】
方法４７
１−ニトロ−４−（４−アミノブチルスルホニル）フェニル
１−ニトロ−４−［４−（フタルイミド）ブチルスルホニル］フェニル（方法４６；３ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中で、９０℃で加熱した。ヒドラジン水和物（０．７６ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応を１．５時間加熱し、その後冷却し、周囲温度で１晩放置した。得られた固体を濾過により取り除き、メタノールで洗浄した。あわせた濾液を濃縮し、表題の化合物（２．３ｇ）を得た。
【０１５８】
ｍ／ｚ ２５９。
【０１５９】
方法４８
１−ニトロ−４−［４−（イソプロピルアミノ）ブチルスルホニル］フェニル
１−ニトロ−４−（４−アミノブチルスルホニル）フェニル（方法４７；２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中で攪拌し、アセトン（２．３ｍｌ）を加えた。水素化シアノホウ素ナトリウム（７３０ｍｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加え、反応を２．５時間攪拌した。水（１５ｍｌ）を加え、有機溶媒をエバポレーションで除去した。水（２０ｍｌ）を加え、溶液を酢酸エチル（２ｘ６０ｍｌ）で抽出した。あわせた有機層を水（２５ｍｌ）および食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。揮発物を留去し、残渣を、ＤＣＭからメタノール：ＤＣＭ（３：９７）まで極性を増加させることにより溶出させる、中性アルミナ（活性ＩＩ）のクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１．２６ｇ）を得た。
【０１６０】
ｍ／ｚ ３０１。
【０１６１】
方法４９
４−［４−（イソプロピルアミノ）ブチルスルホニル］アニリン
１−ニトロ−４−［４−（イソプロピルアミノ）ブチルスルホニル］フェニル（方法４８；１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）および１Ｍ塩酸に溶解し、１気圧で１０％パラジウム−カーボンにより４時間水素化した。触媒を濾過により除去し、揮発物を留去して表題化合物を泡状物質として得た。
【０１６２】
ｍ／ｚ ２７１。
【０１６３】
方法５０
２，４−ジクロロ−５−クロロホルミルピリミジン
５−カルボキシ−２，４−ジヒドロキシピリミジン（１９．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）、５塩化リン（８３．５ｇ、０．４０ｍｏｌ）、および塩化ホスホリル（２８．３ｍｌ、０．３０ｍｏｌ）を１１４℃で５時間加熱した。得られた溶液を１晩放冷し、揮発物をエバポレーションで留去した。残渣を減圧蒸留により精製し、表題の化合物（１７．８５ｇ、７０％）を透明な油状物として得た。
【０１６４】
ｍ／ｚ ２１１。
【０１６５】
方法５１
２，４−ジクロロ−５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルピリミジン
２，４−ジクロロ−５−クロロホルミルピリミジン（方法５０；９．８ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）の溶液を−１５℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のｔ−ブチルアミン（５．２ｍｌ、４９．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．９ｍｌ、４９．５ｍｍｏｌ）を、温度を−１０℃以下に維持するために、ゆっくりと加えた。得られた混合物を−１０℃で２時間攪拌し、周囲温度まで昇温し、さらに３０分間攪拌した。沈殿をろ過により除去し、濾液を濃縮して、粘稠の油状物を得た。高度の減圧のエバポレーションにより、固体（１０．４８ｇ、９０％）を得た。
【０１６６】
ＮＭＲ：１．４９（ｓ，９Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２４８。
【０１６７】
方法５２
４−（Ｎ−シクロブチルスルファモイル）ニトロベンゼン
トリエチルアミン（７．８ｍｌ、０．０５６ｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（４．８ｍｌ、０．０５６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）の攪拌中の溶液を氷水浴中で冷却した。４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１１．３ｇ、０．０５１ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）の溶液を滴下により加えた。反応を１時間攪拌し、冷却用のバスを取り除き、混合物をさらに３時間攪拌した。反応混合物を、１Ｍ塩酸（８０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および食塩水で洗浄した。揮発物を留去し、表題の化合物（１１．７９ｇ）を得た。
【０１６８】
ＮＭＲ：１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：２５６。
【０１６９】
方法５３
方法５２の手順を使用し、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドおよび購入により入手可能な適切なアミンから出発して、以下の化合物を調製した。
【０１７０】
【表１１】
【０１７１】
方法５４
４−（Ｎ−シクロブチルスルファモイル）アニリン
４−（Ｎ−シクロブチルスルファモイル）ニトロベンゼン（方法５２；１１．７９ｇ）を、３ｂａｒの圧力で１０％パラジウム−カーボン（１ｇ）を用いて、エタノール（３００ｍｌ）中での水素化により還元した。触媒を濾過により除去し、揮発物を留去し、表題の化合物（７．８４ｇ）を得た。
【０１７２】
ＮＭＲ：１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：２２６。
【０１７３】
方法５５
４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリン
４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］ニトロベンゼン（方法５３；１２．５８ｇ）を、３ｂａｒの圧力で１０％パラジウム−カーボン（１ｇ）を用いて、エタノール（３００ｍｌ）中での水素化により還元した。触媒を濾過により除去し、揮発物を留去した。その組成生物の２ｇを、ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭまで極性を増加させることにより溶出するクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（８５０ｍｇ）を得た。
【０１７４】
ＮＭＲ：０．０８（ｍ，２Ｈ），０．２５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），４．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５０（ｂｒｔ，１Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：２２６。
【０００１】
本発明は、細胞周期阻害活性を有し、それ故に抗細胞増殖（例えば、抗ガン）活性において有用であり、従って人体または動物の体の治療方法において有用である、ピリミジン誘導体、もしくはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて加水分解可能なエステルに関連する。本発明はまた、前記ピリミジン誘導体の製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトなどの温血動物における抗細胞増殖効果の産出において使用される医薬の製造におけるそれらの使用に関連する。
【０００２】
サイクリンと呼ばれる細胞内タンパク質のファミリーは、細胞周期において中心的な役割を果たしている。サイクリンの合成および分解は厳密に制御されており、それらの発現レベルは細胞周期の間において変動する。サイクリンはサイクリン依存性セリン／トレオニンキナーゼ（ＣＤＫｓ）と結合し、この会合は細胞の内部におけるＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）活性において不可欠である。これらの要素の各々がＣＤＫ活性を制御するためにどのように結合するかについての正確な詳細は不十分にしか理解されていないが、これら２つの間のバランスは、細胞を細胞周期において進行させるか否かを決定する。
【０００３】
腫瘍遺伝子および腫瘍抑制遺伝子における最近の集中的な研究により、細胞周期への進入の調節が、腫瘍における有糸分裂誘発の制御の主要なポイントであることが判明している。さらに、ＣＤＫｓはいくつかの腫瘍遺伝子のシグナル経路の下流に位置すると考えられている。サイクリンの増加および／または内因性の阻害剤の欠失によるＣＤＫ活性の調節障害は、有糸分裂誘発性シグナル経路および腫瘍細胞の増殖の間の重要な主軸であると考えられる。
【０００４】
従って、細胞周期キナーゼの阻害剤、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６（Ｓ−期、Ｇ１−ＳおよびＧ１−Ｓ期においてそれぞれ作用する。）の阻害剤は、例えば哺乳類のガン細胞などの、細胞増殖の選択的阻害剤としての価値を有するものと認識されている。
【０００５】
本発明は、特定のピリミジン化合物が驚くべきことに、ＣＤＫ２，ＣＤＫ４およびＣＤＫ６に対する選択性を示しながら、細胞周期キナーゼの効果を阻害すること、および従って抗細胞増殖特性を有することの発見に基づくものである。当該特性は、例えば癌（充実性腫瘍および白血病）などの異常な細胞周期および細胞増殖に関連する疾患状態、繊維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）および分化性障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患および網膜の血管の増殖を伴う眼科疾患の治療において価値を有するものであると考えられる。
【０００６】
従って、本発明は式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
（式中、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択され；
ｐは０〜４であり；ここでＲ１の意味は同一または異なってもよく；
Ｒ２はスルファモイルおよび基Ｒ４−Ｅ−から選択され；
ｑは０〜２であり；ここでＲ２の意味は同一または異なってもよく；およびｐ＋ｑ＝１〜５であり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ３は１またはそれ以上のＲ５により置換されていてもよく；および前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合は、その窒素はＲ６より選択される基により置換されていてもよく；および前記ヘテロ環基が−ＮＨ−部分を含む場合は、その窒素はＲ７より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、フェニル、ヘテロ環基、フェニルＣ１−６アルキルおよび（ヘテロ環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ４は炭素上を１またはそれ以上のＲ８により置換されていてもよく；および前記ヘテロ環基が−ＮＨ−部分を含む場合は、その窒素はＲ９より選択される基により置換されていてもよく；
Ｅは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−および−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒａは水素原子、もしくは１またはそれ以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、およびｒは１〜２であり；
Ｒ５はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０〜２である。）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環基から選択され；ここでＲ５は炭素上で１またはそれ以上のＲ１１により置換されていてもよく；および前記ヘテロ環基が−ＮＨ−部分を含む場合は、その窒素はＲ１２より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１２は独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１２は独立に、１またはそれ以上のＲ１３により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ１０は独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０〜２である。）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；ここで、Ｒ８およびＲ１０は独立に、１またはそれ以上のＲ１４により炭素上で置換されていてもよく；および
Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される。）
の化合物、またはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【０００９】
本明細書において、用語「アルキル」は直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含むが、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は直鎖型のもののみを特定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は直鎖型のもののみを特定し、「イソプロピル」などの個々の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖型のもののみを特定する。同様の解釈は、その他の基にも適用され、例えば「フェニルＣ１−６アルキル」は、フェニルＣ１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを含む。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１０】
任意の置換基が「１またはそれ以上の」基から選択される場合、この定義は、すべての置換基が特定された基の一つから選ばれること、または置換基が特定された基の２またはそれ以上から選ばれることを含むと理解されるべきである。
【００１１】
「ヘテロ環基」は、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される４〜１２原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和の単環またはビシクロ環式環であり、特に指定のない場合には炭素または窒素で連結しており、ここで、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられ得るものであり、環の硫黄原子は場合によっては酸化され、Ｓ−オキシド（２酸化物以上の酸化物も含む。）を形成してもよい。用語「ヘテロ環基」の例は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。本発明の１つの側面において、「ヘテロ環基」は、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される５または６原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和の単環またはビシクロ環式環であり、特に指定のない場合には炭素または窒素で連結しており、ここで、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられ得るものであり、環の硫黄原子は場合によっては酸化され、Ｓ−オキシド（２酸化物以上の酸化物も含む。）を形成してもよい。本発明の別の側面において、「ヘテロ環基」はモルホリニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペラジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、ジオキサニルおよびジオキソラニルである。本発明のさらなる面において、「ヘテロ環基」は、モルホリニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロフリルである。
【００１２】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される４〜１２原子を含む、飽和の単環またはビシクロ環式環であり、特に指定のない場合には炭素または窒素で連結しており、ここで、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられ得るものであり、環の硫黄原子は場合によっては酸化され、Ｓ−オキシド（２酸化物以上の酸化物も含む。）を形成してもよい。用語「ヘテロシクリル」の例は、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−ピロリドンおよび４−チアゾリドンである。本発明の一つの側面において、「ヘテロシクリル」は少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される５または６原子を含む、飽和の単環式環であり、特に指定のない場合には炭素または窒素で連結しており、ここで、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられ得るものであり、環の硫黄原子は場合によっては酸化され、Ｓ−オキシド（２酸化物以上の酸化物も含む。）を形成してもよい。本発明の別の側面において、「ヘテロシクリル」はテトラヒドロフリルである。
【００１３】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「ａが０〜２である、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ」の例には、Ｃ１−４アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「ｒが１〜２である、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｒ」の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、Ｃ１−４アルカノイル、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−６アルキニルの例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ３−８シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキシルである。「（ヘテロ環基）Ｃ１−６アルキル」の例には、ピリジルメチル、３−モルホリノプロピルおよび２−ピリミド−２−イルエチルが含まれる。「Ｃ３− ８シクロアルキルＣ１−６アルキル」の例は、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロプロピルプロピルおよびシクロヘキシルエチルである。
【００１４】
本発明の化合物の薬学的に許容な適した塩は、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の酸付加塩、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの、例えば無機または有機酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性の本発明の化合物の薬学的に許容な適した塩は、例えばナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩などの生理的に許容なカチオンを与える有機塩基との塩である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して式（Ｉ）の化合物を与える、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの形態で投与されてもよい。
カルボキシまたはヒドロキシを含む式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親化合物の酸またはアルコールを生じる薬学的に許容なエステルである。カルボキシの薬学的に許容な適したエステルは、例えばメトキシメチルなどのＣ１−６アルコキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチルなどのＣ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルなどのＣ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル；５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルなどの１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル；および１−メトキシカルボニルオキシエチルなどのＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルを含み、本発明の化合物のいかなるカルボキシ基においても形成しうる。
【００１６】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、リン酸エステルなどの無機エステルおよびα−アシロキシアルキルエーテルおよびエステルのｉｎ ｖｉｖｏの加水分解の結果、分解して元々のヒドロキシル基を与える関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。水酸基のための基を形成するｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カーバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイルの置換基の例は、ベンゾイル環の３−または４−位にメチレン基を介して環窒素原子から結合するモルホリノまたはピペラジン−１−イルを含む。
【００１７】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、不斉中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有し得るものであり、本発明は、ＣＤＫ阻害活性を有するそのようなすべての光学、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含すると理解されるべきである。
【００１８】
本発明は、ＣＤＫ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のいかなるおよびすべての互変異性型に関する。
式（Ｉ）の任意の化合物は、非溶媒和型と同様に、例えば水和型のような溶媒和型として存在しうるとも了解されるべきである。本発明は、ＣＤＫ阻害活性を有するすべてのそのような溶媒和型を包含すると了解されるべきである。
【００１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐおよびｑのさらなる意味は以下の通りである。そのような意味は、本明細書で既に、または後に明示されるいかなる定義、請求項または実施態様においても、適切な場合には、使用されうる：
Ｘは−Ｏ−である。
【００２０】
Ｘは−Ｓ−である。
Ｒ１はハロまたはＣ１−２アルキルである。
Ｒ１はフルオロ、クロロまたはメチルである。
【００２１】
Ｒ１はフルオロまたはクロロである。
ｐは０−２であり；ここでＲ１の意味は同一または異なってもよい。
ｐは０または１である。
【００２２】
ｐは０である。
ｐは１である。
ｐは２であり；ここでＲ１の意味は同一または異なってもよい。
【００２３】
ｐは１であり、かつＲ１は、式（Ｉ）のアニリンのアミノ基に対してメタである。
Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり；ここで：
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび（ヘテロ環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ４は、１またはそれ以上のＲ８で炭素上を置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−および−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、およびｒは２であり；ならびに
Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルコキシおよびＮ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される。
【００２４】
Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり；ここで：
Ｒ４は、エチル、プロピル、ブチル、アリル、シクロプロピル、テトラヒドロフル−２−イルメチルおよびピペリジノエチルから選択され；ここで、Ｒ４は、１またはそれ以上のＲ８で炭素上を置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＳＯ２−および−Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２−から選択され；および
Ｒ８は、フルオロ、メトキシおよびイソプロピルアミノから選択される。
【００２５】
Ｒ２は、スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−（シクロプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、エチルスルホニル、４−（イソプロピルアミノ）ブチルスルホニル、Ｎ−（アリル）スルファモイル、Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイルおよびＮ−（２−ピペリジノエチル）スルファモイルである。
【００２６】
Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり；ここで：
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルおよび（ヘテロ環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ４は、１またはそれ以上のＲ８で炭素上を置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−および−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、およびｒは２であり；ならびに
Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルコキシおよびＮ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される。
【００２７】
Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり；ここで：
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフル−２−イルメチルおよびピペリジノエチルから選択され；ここで、Ｒ４は、１またはそれ以上のＲ８で炭素上を置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＳＯ２−および−Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２−から選択され；および
Ｒ８は、フルオロ、メトキシおよびイソプロピルアミノから選択される。
【００２８】
Ｒ２は、スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−（シクロプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、エチルスルホニル、４−（イソプロピルアミノ）ブチルスルホニル、Ｎ−（アリル）スルファモイル、Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピペリジノエチル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（シクロブチル）スルファモイルおよびＮ−（シクロプロピルメチル）スルファモイルである。
【００２９】
Ｅは、−ＮＨＳＯ２−、−Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２−または−ＳＯ２−である。
Ｅは、−ＮＨＳＯ２−または−ＳＯ２−である。
Ｅは、−ＮＨＳＯ２−である。
【００３０】
Ｅは、−ＳＯ２−である。
ｑは０または１である。
ｑは０である。
【００３１】
ｑは１である。
ｑは２であり；ここで、Ｒ２の意味は同一または異なってもよい。
ｐ＋ｑ＝１または２である。
【００３２】
ｐ＋ｑ＝１である。
ｑは１であり；Ｒ２は、式（Ｉ）のアニリンのアミノ基に対してメタまたはパラである。
【００３３】
ｑは１であり；Ｒ２は、式（Ｉ）のアニリンのアミノ基に対してパラである。
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニルおよびヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ３は１またはそれ以上のＲ５で置換されていてもよく；ここで
Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびヘテロ環基から選択され；ここで、Ｒ５は１またはそれ以上のＲ１１で炭素上を置換されていてもよく；および
Ｒ１１はメトキシである。
【００３４】
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ブチン−２−イルおよびテトラヒドロフリルから選択され；ここで、Ｒ３は１またはそれ以上のＲ５で置換されていてもよく；ここで
Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、モルホリニルおよびテトラヒドロフリルから選択されてよく；ここで、Ｒ５は１またはそれ以上のＲ１１で炭素上を置換されていてもよく；および
Ｒ１１はメトキシである。
【００３５】
Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ブチルチオ、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−メトキシエトキシ、テトラヒドロフル−３−イルオキシ、テトラヒドロフル−３−イルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシおよび２−モルホリノエトキシから選択される。
【００３６】
Ｒ３−Ｘ−は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ブチルチオ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−メトキシエトキシ、テトラヒドロフル−３−イルオキシ、テトラヒドロフル−３−イルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシおよび２−モルホリノエトキシから選択される。
【００３７】
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロフル−３−イルイル、テトラヒドロフル−３−イルメチル、シクロプロピルメチル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ブチン−２−イルおよび２−モルホリノエチルから選択される。
【００３８】
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ブト−２−イル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ブチン−２−イルおよびテトラヒドロフリルから選択され；ここで、Ｒ３は１またはそれ以上のＲ５で置換されていてもよく；ここで
Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、モルホリニルおよびテトラヒドロフリルから選択されてよく；ここで、Ｒ５は１またはそれ以上のＲ１１で炭素上を置換されていてもよく；および
Ｒ１１はメトキシである。
【００３９】
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ブト−２−イル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロフル−３−イルイル、テトラヒドロフル−３−イルメチル、シクロプロピルメチル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ブチン−２−イルおよび２−モルホリノエチルから選択される。
【００４０】
Ｒ３−Ｘ−は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ブト−２−イルオキシ、ブチルチオ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−メトキシエトキシ、テトラヒドロフル−３−イルオキシ、テトラヒドロフル−３−イルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシおよび２−モルホリノエトキシから選択される。
【００４１】
従って本発明の一つの側面においては、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供され、ここで：
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは０であり；
Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり；ここで：
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび（ヘテロ環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ４は１またはそれ以上のＲ８で炭素上を置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−および−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、およびｒは２であり；
Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルコキシおよびＮ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択され；
ｑは１であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニルおよびヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ３は１またはそれ以上のＲ５で置換されていてもよく；ここで
Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびヘテロ環基から選択され；ここで、Ｒ５は１またはそれ以上のＲ１１で炭素上を置換されていてもよく；および
Ｒ１１はメトキシである。
【００４２】
従って本発明のさらなる側面においては、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供され、ここで：
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは０であり；
Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり；ここで：
Ｒ４は、エチル、プロピル、ブチル、アリル、シクロプロピル、テトラヒドロフル−２−イルメチルおよびピペリジノエチルから選択され；ここで、Ｒ４は１またはそれ以上のＲ８で炭素上を置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＳＯ２−および−Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２−から選択され；
Ｒ８は、フルオロ、メトキシおよびイソプロピルアミノから選択され；
ｑは１であり；
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ブチン−２−イルおよびテトラヒドロフリルから選択され；ここで、Ｒ３は１またはそれ以上のＲ５で置換されていてもよく；ここで
Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、モルホリニルおよびテトラヒドロフリルから選択され；ここで、Ｒ５は１またはそれ以上のＲ１１で炭素上を置換されていてもよく；および
Ｒ１１はメトキシである。
【００４３】
従って本発明のさらに別の側面においては、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供され、ここで：
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは０であり；
Ｒ２はスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−（シクロプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、エチルスルホニル、４−（イソプロピルアミノ）ブチルスルホニル、Ｎ−（アリル）スルファモイル、Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイルおよびＮ−（２−ピペリジノエチル）スルファモイルであり；
ｑは１であり；および
Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ブチルチオ、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−メトキシエトキシ、テトラヒドロフル−３−イルオキシ、テトラヒドロフル−３−イルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシおよび２−モルホリノエトキシから選択される。
【００４４】
従って本発明の一つの側面においては、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供され、ここで：
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは０であり；
Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり；ここで：
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、および（ヘテロ環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ４は１またはそれ以上のＲ８で炭素上を置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−および−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、およびｒは２であり；
Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルコキシおよびＮ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択され；
ｑは１であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニルおよびヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ３は１またはそれ以上のＲ５で置換されていてもよく；ここで
Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびヘテロ環基から選択され；ここで、Ｒ５は１またはそれ以上のＲ１１で炭素上を置換されていてもよく；および
Ｒ１１はメトキシである。
【００４５】
従って本発明のさらなる側面においては、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供され、ここで：
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは０であり；
Ｒ２はスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり；ここで：
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフル−２−イルメチルおよびピペリジノエチルから選択され；ここで、Ｒ４は１またはそれ以上のＲ８で炭素上を置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＳＯ２−および−Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２−から選択され；
Ｒ８は、フルオロ、メトキシおよびイソプロピルアミノから選択され；
ｑは１であり；
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ブト−２−イル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ブチン−２−イルおよびテトラヒドロフリルから選択され；ここで、Ｒ３は１またはそれ以上のＲ５で置換されていてもよく；ここで
Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、モルホリニルおよびテトラヒドロフリルから選択され；ここで、Ｒ５は１またはそれ以上のＲ１１で炭素上を置換されていてもよく；および
Ｒ１１はメトキシである。
【００４６】
従って本発明のさらに別の側面においては、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供され、ここで：
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは０であり；
Ｒ２はスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−（シクロプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）スルファモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル、エチルスルホニル、４−（イソプロピルアミノ）ブチルスルホニル、Ｎ−（アリル）スルファモイル、Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル、Ｎ−（２−ピペリジノエチル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル、Ｎ−（シクロブチル）スルファモイルおよびＮ−（シクロプロピルメチル）スルファモイルであり；
ｑは１であり；および
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ブト−２−イル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロフル−３−イルイル、テトラヒドロフル−３−イルメチル、シクロプロピルメチル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ブチン−２−イルおよび２−モルホリノエチルから選択される。
【００４７】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つの化合物またはその薬学上許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルである。
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容な塩に関するものである。
【００４８】
本発明の別の側面により、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの製造方法が提供され、当該方法は（以下の式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐおよびｑは、特に指定しない限り、式（Ｉ）において特定されたとおりである）：
ａ）式（ＩＩ）：
【００４９】
【化２】
（式中、Ｌは置換可能基である）
のピリミジンと式（ＩＩＩ）：
【００５１】
【化３】
のアニリンとの反応、
ｂ）式（ＩＶ）：
【００５３】
【化４】
（式中、Ｌは置換可能基である）
のピリミジンを、式（Ｖ）：
Ｒ３ＸＨ
（Ｖ）
の化合物と反応させること、または
ｃ）Ｒ２がスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり、かつＥが−ＮＨＳＯ２−である式（Ｉ）の化合物について；式（ＶＩ）：
【００５５】
【化５】
（式中、Ｌは置換可能基である）
のピリミジンを、式（ＶＩＩ）：
Ｒ４−ＮＨ２
（ＶＩＩ）
のアミンと反応させること、
ｄ）式（ＶＩＩＩ）：
【００５７】
【化６】
（式中、Ｒｂは水素またはｔ−ブチルである）
の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換すること、
および、その後必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物をその他の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
ｉｉｉ）薬学上許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを形成すること；
を含む。
【００５９】
Ｌは置換可能な基であり、Ｌの適切な意味は、例えば、ハロゲノ、場合によっては置換されていてもよいフェノキシまたはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、フェノキシ、４−クロロフェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００６０】
Ｚは置換可能な基であり、Ｚの適切な意味は、例えば、ハロゲノ基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ基である。好ましくは、Ｚはフルオロである。
好ましくは、ＴはＳである。
【００６１】
上記反応の具体的な反応条件は以下の通りである。
ａ）式（ＩＩ）のピリミジンおよび式（ＩＩＩ）のアニリンは：
ｉ）例えば、アセトンなどのケトンもしくはエタノールまたはブタノールなどのアルコールもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素またはＮ−メチルピロリジンなどの適切な溶媒の存在下、場合によっては、例えば、塩酸または硫酸などの無機酸もしくは酢酸またはギ酸などの有機酸（もしくは適切なルイス酸）などの適した酸の存在下、０℃〜還流の範囲の温度、好ましくは還流温度で；または
ｉｉ）例えば、酢酸パラジウムの存在下、例えばトルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの芳香族溶媒などの適切な溶媒中で、例えば炭酸セシウムなどの無機塩基またはｔ−ブトキシカリウムなどの有機塩基などの適切な塩基を伴い、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの適したリガンドの存在下、２５〜８０℃の範囲の温度での、標準的なＢｕｃｈｗａｌｄ条件（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１８、７２１５；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１９、８４５１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６２、１５６８および６０６６を参照のこと）下で、一緒に反応させてもよい。
【００６２】
式（ＩＩ）のピリミジンおよび式（ＩＩＩ）のアニリンは購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献既知であるか、または当該技術分野において知られた標準的な方法により調製される。
【００６３】
ｂ）式（ＩＶ）のピリミジンおよび式（Ｖ）の化合物は：
ｉ）工程ａ）ｉ）で記載した条件下で；または
ｉｉ）例えば、アセトンなどのケトンもしくはエタノールまたはブタノールなどのアルコールもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素またはＮ−メチルピロリジンなどの適切な溶媒の存在下、例えば、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドなどのアルコキシドなどの適した塩基の存在下、０℃〜還流の範囲の温度、好ましくは還流温度で；
一緒に反応させてもよい。
【００６４】
式（ＩＶ）のピリミジンおよび式（Ｖ）の化合物は購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献既知であるか、または当該技術分野において知られた標準的な方法により調製される。
【００６５】
ｃ）式（ＶＩ）の化合物および式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩などの塩の存在下、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの不活性な溶媒の存在下、または過剰の（ＶＩＩ）などの有機塩基の存在下、２５〜８０℃の範囲の温度で一緒に反応させてもよい。
【００６６】
Ｚがフルオロである式（ＶＩ）の化合物は、以下の反応式に従って調製されうる：
【００６７】
【化７】
式（ＶＩａ）および（ＶＩＩ）の化合物は、購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献既知であるか、または当該技術分野において知られた標準的な方法により調製される。
【００６９】
ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、無水トリフルオロ酢酸（ここでＲｂは水素）またはチオニルクロリドの存在下、２５〜１００℃の範囲の温度などの標準的な条件下で、式（Ｉ）の化合物に変換されうる。
【００７０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の反応式に従って調製されうる：
【００７１】
【化８】
式（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｃ）の化合物は、購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献既知であるか、または当該技術分野において知られた標準的な方法により調製される。
【００７３】
本発明の化合物の種々の環置換基のいくつかは、上述の方法の前または直後に、標準的な芳香族置換反応により導入されてもよくまたは従来の官能基修飾により形成されてもよく、それ自体本発明の方法の側面に含まれると理解されるであろう。当該反応および修飾は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化を含む。そのような方法のための試薬および反応条件は、化学の技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、例えばアシルハライドおよびルイス酸（３塩化アルミニウムなど）などを用いた、フリーデルクラフト条件下のアシル基の導入；例えばアルキルハライドおよびルイス酸（３塩化アルミニウムなど）などを用いた、フリーデルクラフト条件下のアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えばニッケル触媒を用いた触媒的水素化または加熱を伴う塩酸存在下における鉄による処理による、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００７４】
ここで述べる反応のいくつかにおいて、化合物内の任意の反応性の基を保護することが必要である／望ましいことがあることもまた理解されるであろう。保護が必要な場合の例および保護の好ましい方法は、当該技術分野の当業者に知られている。従来の保護基は標準的な方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１）に従って使用されうる。従って、反応物がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシを含む場合、ここに述べる反応のいくつかにおいては、基を保護することが望ましいであろう。
【００７５】
アミノ基またはアルキルアミノ基に対する適切な保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基、または例えばベンゾイルなどのアロイル基である。上記の保護基の脱保護の条件は、保護基の選択に伴って必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基もしくはアロイル基などのアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウムまたはナトリウム）などの適した塩基による加水分解により取り除かれうる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸もしくはトリフルオロ酢酸などの適した酸を用いた処理により取り除かれうる。そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニルは、例えば、パラジウム−カーボンなどの触媒上での水素化により、または例えばボロントリス（トリフルオロアセテート）などのルイス酸を用いた処理により、取り除かれうる。１級アミノ基の適した代替の保護基は、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンなどのアルキルアミン、またはヒドラジンを用いた処理により取り除かれうるフタロイル基である。
【００７６】
ヒドロキシ基に対する適切な保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばベンゾイルなどのアロイル基、またはベンジルなどのアリールメチル基である。上記の保護基の脱保護の条件は、保護基の選択に伴って必然的に変化するであろう。従って、例えば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウムまたはナトリウム）などの適した塩基による加水分解により取り除かれうる。あるいはベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム−カーボンなどの触媒上における水素化により取り除かれうる。
【００７７】
カルボキシ基に対する適切な保護基は、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基を用いての加水分解により取り除かれうる、メチルまたはエチル基など、または例えばトリフルオロ酢酸などの例えば有機酸などの酸を用いての処理により取り除かれうる、ｔ−ブチル基などのエステル化基（ｅｓｔｅｒｉｆｙｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）、もしくは例えばパラジウム−カーボンなどの触媒上における水素化により取り除かれうるベンジル基などである。
【００７８】
保護基は、化学の技術分野において周知の従来技術を用いて、合成における都合のよい任意の段階において取り除かれうる。
本明細書において述べたとおり、本発明において定義された化合物は、当該化合物のＣＤＫ阻害活性から生じると考えられる抗癌活性などの抗細胞増殖活性を有する。これらの特性は、例えば、ＷＯ０１／１４３７５、第２７−３０頁に述べられているアッセイを用いて検定されうるものであり、当該文献は参照することにより本明細書に援用される。式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は構造の変化に伴って変化するが、一般に、このアッセイにおける式（Ｉ）の化合物が有する活性は、２５０μＭ〜１ｎＭの範囲のＩＣ５０濃度または薬量で示されうる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性は、ＷＯ０１／１４３７５、第３０−３１頁に述べられているＳＲＢアッセイにおいて測定されうるものであり、当該文献は参照することにより本明細書に援用される。ＳＲＢアッセイにより試験された際の本発明の化合物の典型的なＩＣ５０値は、１ｍＭ〜１ｎＭの範囲内である。
【００８０】
本発明のさらなる側面によれば、本明細書において定義されたように薬学的に許容な希釈剤または担体を伴って、式（Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルを含む医薬組成物が提供される。
【００８１】
当該組成物は、例えば錠剤またはカプセルなどの経口投与用、例えば無菌液、懸濁液または乳液などの非経口的注射用（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）を含む）、例えば軟膏またはクリームなどの局所投与用、もしくは例えば坐剤などの直腸内投与用に適した形態であり得る。
【００８２】
一般に、上記の組成物は、従来の賦形剤を用いて従来の方法により調製されうる。
式（Ｉ）の化合物は、通常、温血動物に対して、当該動物の平方メーターの身体領域毎に５−５０００ｍｇ、すなわち約０．１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位薬量で投与され、通常、これにより治療有効薬量が供与される。錠剤またはカプセルなどの単位剤形は、通常、例えば１−２５０ｍｇの活性成分を含むであろう。好ましくは、１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日用量が用いられる。しかし、日用量は必然的に、治療を受ける対象、具体的な投与経路、および治療する疾患の重篤度に依存して変更されるであろう。従って、最適化されて投与量は、任意の具体的な患者を治療している医師によって決定されうる。
【００８３】
本発明のさらなる側面によれば、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法における使用のための、本明細書に定義したような、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００８４】
本発明において定義された化合物、またはその薬学的に許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、有効な細胞周期阻害剤（抗細胞増殖剤）であり、この特性はそれらのＣＤＫ阻害特性に起因すると考えられることを発見した。従って、本発明の化合物はＣＤＫ酵素のみによりまたはＣＤＫ酵素により部分的に媒介される疾患または医学的状態の治療において有用であることが期待される。すなわち、当該化合物は、そのような治療が必要な温血動物において、ＣＤＫ阻害効果を生み出すために使用されうる。従って、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素の阻害によって特徴づけられる、悪性細胞の増殖の治療方法を提供する。すなわち、当該化合物は、ＣＤＫｓの阻害のみにより媒介されるまたはＣＤＫｓの阻害により部分的に媒介される、抗増殖効果を生み出すために使用されうる。ＣＤＫｓは、白血病、および乳癌、肺癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌および子宮癌などの多くの代表的なヒトの癌に関連しているので、本発明の化合物は広範囲の抗癌特性を有することが期待される。従って、本発明の化合物はこれらの癌に対して抗癌活性を有するであろうと考えられる。さらに、本発明の化合物は、白血病、リンパ様悪性腫瘍（ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）、および、肝臓、腎臓、前立腺および膵臓などの組織における、カルチノーマおよびサルコーマなどの充実性腫瘍の範囲に対して活性を有するであろうと考えられる。特に、本発明の当該化合物は、例えば大腸、乳房、前立腺、肺および皮膚などにおける原発および再発性充実性腫瘍の成長を有益に遅らせると考えられる。より具体的には、本発明の化合物またはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば大腸、乳房、前立腺、肺、外陰部および皮膚の任意の腫瘍を含む、ＣＤＫｓに関連する原発および再発性充実性腫瘍、特に成長および拡散において顕著にＣＤＫｓに依存する腫瘍の成長を阻害すると考えられる。
【００８５】
さらに、本発明の化合物は、白血病、線維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）および分化性（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｖｅ）障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシー、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患および網膜の血管増殖を伴う眼疾患を含む、その他の疾患状態の広い範囲において、その他の細胞増殖疾患に対する活性を有するであろうとも考えられる。
【００８６】
従って、本発明のこの側面によれば、医薬として使用するための、本明細書で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが；および、ヒトなどの温血動物における細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の発生における使用のための医薬の製造における、本明細書で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。特に、阻害効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、特にＣＤＫ２の阻害により、Ｓ期への移行またはＳ期の進行を妨げることにより生み出される。
【００８７】
発明のさらなる特徴によれば、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）および分化性（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｖｅ）障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシー、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患および網膜の血管増殖を伴う眼疾患の治療、特に癌の治療において使用するための医薬の製造において、本明細書で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００８８】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果をそのような治療を必要とするヒトなどの温血動物において生み出すための方法であって、本明細書で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの有効量を、前記動物に投与することを含む前記方法が提供される。特に、阻害効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、とくにＣＤＫ２の阻害により、Ｓ期への移行またはＳ期の進行を妨げることにより生み出される。
【００８９】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）および分化性（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｖｅ）障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシー、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患および網膜の血管増殖を伴う眼疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物において、当該動物に本明細書で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの有効量を投与することを含む前記方法が提供される。
【００９０】
特に、癌の治療方法であって、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物において、当該動物に本明細書で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの有効量を投与することを含む前記方法が提供される。
【００９１】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の産生において使用するための薬学的に許容な希釈剤または担体を伴う、本明細書で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む医薬組成物が提供される。
【００９２】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物における癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）および分化性（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｖｅ）障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性ネフロパシー、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患および網膜の血管増殖を伴う眼疾患の治療における使用のための、薬学的に許容な希釈剤または担体を伴う、本明細書で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む医薬組成物が提供される。
【００９３】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物における癌の治療における使用のための、薬学的に許容な希釈剤または担体を伴う、本明細書で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む医薬組成物が提供される。
【００９４】
ＣＤＫ２イニシエーションなどの実質的なＳ期開始活動の阻害による細胞のＤＮＡ合成への移行を妨げることは、身体の通常の細胞を周期特異的薬剤の毒性から保護することにもまた有用であろう。ＣＤＫ２または４の阻害は、通常細胞における細胞周期への進行を妨げ、これによりＳ期、Ｇ２または有糸分裂において作用する周期特異的薬剤の毒性が制限されうるであろう。そのような保護により、通常これらの薬剤に伴う毛髪の減少の防止がもたらされる。
【００９５】
従って、本発明のさらなる側面において、細胞保護剤としての使用のための、既に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００９６】
従って、本発明のさらなる側面において、医薬による悪性腫瘍状態を治療に起因する毛髪の減少の防止においての使用のための、既に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００９７】
毛髪の減少を引き起こすと知られている悪性腫瘍治療のための薬剤の例には、イホスファミドおよびシクロホスファミドなどのアルキル化剤；メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびシタラビンなどの代謝拮抗剤；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどのビンカアルカロイドおよび誘導体；パクリタキセルおよびドキタキセルなどのタキサン類；イリントテカンおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシン−Ｄおよびミトマイシンなどの細胞障害性抗生物質；ならびにエトポキシドおよびトレチノインなどのその他のものが含まれる。
【００９８】
本発明のその他の側面において、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、１またはそれ以上の上記の薬剤と共に投与されうる。この場合において、式（Ｉ）の化合物は、全身性または非全身性の手段により投与されうる。特に、式（Ｉ）の化合物は、例えば局所投与などの非全身性の手段により投与されうる。
【００９９】
従って、本発明のさらなる特徴において、ヒトなどの温血動物における薬剤を用いての１またはそれ以上の悪性腫瘍状態の治療の間の毛髪の減少を防止する方法であって、当該動物に式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの有効量を投与することを含む前記方法が提供される。
【０１００】
本発明のさらなる特徴において、ヒトなどの温血動物における薬剤を用いての１またはそれ以上の悪性腫瘍状態の治療の間の毛髪の減少を防止する方法であって、当該動物に、前記薬剤と同時に、連続的にまたは別々に、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの有効量を投与することを含む前記方法が提供される。
【０１０１】
本発明のさらなる側面によれば、薬剤を用いての悪性腫瘍状態の治療に起因する毛髪の減少の防止に使用するための医薬組成物であって、薬学上許容な希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルおよび前記薬剤を含む前記組成物が提供される。
【０１０２】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル、および毛髪の減少を引き起こすことが知られている悪性腫瘍の状態を治療するための薬剤を含むキットが提供される。
【０１０３】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形の、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル；
ｂ）第２の単位剤形の、毛髪の減少を引き起こすことが知られている悪性腫瘍の状態を治療するための薬剤；および
ｃ）前記第１および第２単位剤形を包含するための包装手段（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ ｍｅａｎｓ）
を含むキットが提供される。
【０１０４】
本発明の別の特徴によれば、薬剤による悪性腫瘍の状態の治療の間の毛髪の減少の防止のための医薬の製造においての、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１０５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物に対して悪性腫瘍の状態の治療のために同時に、連続的にまたは別々に有効量の薬剤を投与することを伴って、場合によっては薬学上許容な希釈剤または担体と共に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容な塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを投与することを含む、毛髪の減少を防止するための併用治療が提供される。
【０１０６】
上述したように、特定の細胞増殖疾患の治療的または予防的処置に必要な薬量の規模は、処置を行う対象、投与経路および治療する疾患の重篤度に依存して必然的に変化するであろう。例えば、１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位薬量が想定される。
【０１０７】
本明細書で定義されるＣＤＫ阻害活性は、単一の治療として提要されうるものであり、または本発明の化合物に加えて、１またはそれ以上のその他の物質および／または処置を含みうる。このような共同の治療は、治療の個々の構成要素を同時に、連続的にまたは別々に投与する方法により達成されうる。医学的腫瘍学の分野において、癌を有する各患者を治療するための、異なる形態の治療の組み合わせを使用することは、通常の慣行である。医学的腫瘍学において、本明細書に定義した細胞周期阻害治療に加えての、このような共同の治療のその他の構成要素は、手術、放射線療法または化学療法であり得る。当該化学療法は、治療剤の主な３つのカテゴリー：
（ｉ）本明細書で定義されたものと同一または異なるメカニズムで作用する、他の細胞周期阻害剤；
（ｉｉ）抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、プロゲストゲン類（例えば、メガストールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール、エクセメスタン）、抗プロゲストゲン類、抗アンドロゲン類（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロンアセテート）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、ゴセレリンアセテート、ルプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロリダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗浸潤剤（ａｎｔｉ−ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｇｅｎｔ：例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノゲン活性因子受容体機能の阻害剤）、および成長因子機能の阻害剤（当該成長因子は、例えば、血小板由来成長因子および肝細胞成長因子を含み、当該阻害剤は、例えば、成長因子の抗体類、成長因子受容体の抗体類、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を含む）などの細胞増殖抑制剤；ならびに
（ｉｉｉ） 代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサートのような葉酸拮抗剤、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリンおよびアデノシン類縁体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンのようなアントラサイクリン類、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；プラチナ誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブルスファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア類、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類およびタキソール、タキソテールのようなタキソイド類）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン）などの医学的腫瘍学において用いられる、抗増殖性（ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）／抗腫瘍性（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ）薬剤およびそれらの組み合わせ
を含みうる。本発明のこの側面によれば、癌の共同治療のための、本明細書に定義した式（Ｉ）の化合物および本明細書に定義した追加の抗腫瘍物質を含む医薬製品が提供される。
【０１０８】
治療的薬剤におけるそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容な塩は、新たな治療剤の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物における細胞周期活性の阻害効果の評価のためのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験系の構築および評定における薬理学的ツールとしてもまた有用である。
【０１０９】
上述した以外の医薬組成物、製造方法、方法、使用および医薬製造特性においてもまた、本明細書に記載した本発明の化合物の代替のおよび好ましい実施態様が適用される。
【０１１０】
実施例
本発明はここで、以下の非限定的な実施例により説明され、ここで特に断らない場合は：
（ｉ）温度はセルシウス度（℃）で示し；操作は１８−２５℃の範囲の温度の室温または周囲温度で行われ；
（ｉｉ）有機溶媒は無水硫酸マグネシウムにより乾燥され；溶媒のエバポレーションは減圧下（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）６０℃以下のバス温でロータリーエバポレーターを使用して行われ；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行われ；
（ｉｖ）一般に、反応経過はＴＬＣで観察し、反応時間は例示としてのみ示し；
（ｖ）最終生成物は、満足できるプロトン核磁気共鳴スペクトルおよび／またはマススペクトルデータを有し；
（ｖｉ）収量は例示としてのみ示し、必ずしも熱心なプロセス開発により得られたものではなく；さらに物質が必要な場合には、調製は繰り返され；
（ｖｉｉ）示されている場合は、ＮＭＲデータは、特に表示されていない限り溶媒としてパーデューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を使用して３００ＭＨｚで決定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示された、主な特徴的なプロトンのデルタ値の形式であり；
（ｖｉｉｉ）化学記号はそれらの通常の意味を有し；ＳＩ単位および記号が使用され；
（ｉｘ）溶媒比は容積：容積（ｖ／ｖ）の表現で示され；および
（ｘ）マススペクトルは、ダイレクトエクスポージャープローブ（ｄｉｒｅｃｔ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｐｒｏｂｅ）を使用してケミカルイオニゼーション（ＣＩ）モードにおいて７０エレクトロンボルトのエレクトロンエネルギーで行われ；示されている場合は、イオニゼーションはエレクトロンインパクト（ＥＩ）、ファーストアトムボンバードメント（ＦＡＢ）またはエレクトロンスプレー（ＥＳＰ）により行われ；ｍ／ｚの値が示され；一般に、親の質量を示すイオンのみが報告され；および特に言及がなければ質量イオンは（ＭＨ）＋として提示され；
（ｘｉ）特に言及がなければ、不斉に置換された炭素および／または硫黄原子を有する化合物は分割されておらず；
（ｘｉｉ）合成が前の実施例に記載されてものに類似するものであると記載されている場合は、使用量は前の実施例に使用された量と等価のミリモルであり；
（ｘｖｉ）以下の略号が使用される：
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＳＭ 出発物質；および
ＤＣＭ ジクロロメタン。
【０１１１】
実施例１
２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）−５−シアノピリミジン
２−ブタノール（８ｍｌ）の２−クロロ−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）−５−シアノピリミジン（方法１７；２１９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリン（方法３８；１３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、生成物をメタノールで再結晶し、表題の化合物（１４５ｍｇ、６７％）を得た。
【０１１２】
ＮＭＲ：２．９０（ｑ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３８７。
【０１１３】
実施例２−３０
以下の化合物は、適当なピリミジンおよびアニリンの出発物質を用いて、実施例１の手順を使用して調製した。
【０１１４】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
文献１：Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、６６（４）、１０４６−５２，（１９８３）
文献２：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、４０（１１）、１６１９−１６３３、（１９９７）
文献３ 方法１６ ＷＯ０２／０４４２９
文献４ 方法４ ＷＯ０２／０４４２９
【０１２１】
実施例３７
２−｛４−［Ｎ−（２−ピペリジノエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−イソプロポキシ−５−シアノピリミジン
２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−シアノピリミジン（方法２６；５０５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および４−［Ｎ−（２−ピペリジノエチル）スルファモイル］アニリン（方法４３；３６２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の２−ブタノール（１０ｍｌ）の攪拌中の懸濁液にエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（３．６ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を７０℃まで加熱し、１８時間攪拌した。反応をろ過し、溶媒を減圧下除去し、黄色の固体を得た。この固体をＤＣＭ（４０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）の間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせて、水（３０ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下除去し、得られた固体をメタノールで再結晶し、表題の化合物（１５ｍｇ）を得た。
【０１２２】
ＮＭＲ：１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，１０Ｈ），２．２５（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４４４。
【０１２３】
実施例３８
２−｛４−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（２−メトキシエトキシ）−５−シアノピリミジン
２−｛４−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（４−クロロフェノキシ）−５−シアノピリミジン（方法３５；３８６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（６ｍｌ）の溶液に、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（１．６ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１１５℃で４８時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、生成物をメタノールで再結晶し、表題の化合物（１５２ｍｇ）を得た。
【０１２４】
ＮＭＲ：３．３０（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｔ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．４５（ｔ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４３１。
【０１２５】
実施例３９−４０
以下の化合物は、実施例３８の手順および適切な出発物質を用いて調製した。
【０１２６】
【表２】
出発物質の調製
上記の実施例の出発物質は、購入により入手可能であるか、または既知物質から標準的な方法で容易に調製可能である。例えば、以下の反応は実例であるが、上記の反応で使用される出発物質のいくつかの調製を限定するものではない。
【０１２８】
方法１
２−クロロ−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）−５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルピリミジン
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％懸濁物、７２０ｍｇ、０．０１８ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）のプロパルギルアルコール（０．７０ｍｌ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液に加えた。発泡が終了した時点で、得られた懸濁液を乾燥ＴＨＦ（１３０ｍｌ）の５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−２，４−ジクロロピリミジン（方法５１；３．００ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。反応を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をエーテル（５０ｍｌ）で摩砕した。懸濁液をろ過し、エーテルの濾液をクエン酸（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）および食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、表題の化合物（３．０９ｇ、９６％）を得た。
【０１２９】
ＮＭＲ：１．３０（ｓ，１０Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２６８。
【０１３０】
方法２−１６
方法１の手順および適切なアルコールまたはチオールを用いて、以下の化合物を合成した（ただし、方法５は精製なしで使用した。）。
【０１３１】
【表３】
【表４】
方法１７
２−クロロ−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）−５−シアノピリミジン
２−クロロ−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）−５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルピリミジン（方法１；３．４９ｇ、０．０１３ｍｏｌ）のチオニルクロリド（１３５ｍｌ）の溶液を９５℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、得られる茶色のオイルをエーテルに溶解した。エーテルを減圧下除去し、表題の化合物（３ｇ）を油状物として得た。当該化合物は次の反応において粗物のまま使用した。
【０１３４】
ＮＭＲ：３．７５（ｔ，１Ｈ），５．１５（ｄ，２Ｈ），５．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ １９３。
【０１３５】
方法１８−３２
方法１７を用いて、以下の化合物を調製した。多くの場合において、純度はＨＰＬＣで確認し、生成物は粗物のまま次の反応で使用した。
【０１３６】
【表５】
【表６】
【表７】
方法３３
２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルピリミジン
４−クロロフェノール（３３８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１０５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。発泡が停止した時点で、この溶液を、２，４−ジクロロ−５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルピリミジン（方法５１；６８０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）の溶液に加えた。反応を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をジエチルエーテル（５０ｍｌ）中に懸濁させた。固体を濾過し、濾液を２Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）、クエン酸（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。エーテルを除去し、表題の化合物（８８０ｍｇ、９９％）を得た。
【０１４０】
ｍ／ｚ ３３９。
【０１４１】
方法３４
２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−５−シアノピリミジン
２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルピリミジン（方法３３；２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のチオニルクロリド（５ｍｌ、６９ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃で１８時間加熱した。チオニルクロリドを減圧下除去し、得られる茶色の油状物をジエチルエーテル（２５ｍｌ）に溶解した。エーテルを減圧下除去し、表題の化合物（２１０ｍｇ）を得た。
【０１４２】
ＮＭＲ：７．３５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
方法３５
２−｛４−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−（４−クロロフェノキシ）−５−シアノピリミジン
２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−５−シアノピリミジン（方法３４；５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および４−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル］アニリン（方法４４；４３２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の２−ブタノール（１０ｍｌ）の懸濁液を４５℃で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、生成物をエーテルで摩砕した。得られた固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、表題の化合物（４８０ｍｇ）を得た。当該化合物は続く反応において粗物として使用した。
【０１４４】
ｍ／ｚ ４８３。
【０１４５】
方法３６−３７
方法３５の手順に従い、かつ適切なアニリンの出発物質を使用して、以下の化合物を調製した。
【０１４６】
【表８】
１ アニリン：方法３８。
【０１４８】
方法３８
４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリン
２−メトキシエチルアミン（８５９ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、スルファニルイルフルオリド（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（１５ｍｌ）中の混合物を１８時間加熱還流した。混合物を放冷し、揮発物をエバポレーションで除去した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（５０：５０）から極性を（７０：３０）まで増加させることにより溶出するクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（８６０ｍｇ、６５％）を得た。
【０１４９】
ＮＭＲ：２．７８（ｑ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ２３１。
【０１５０】
方法３９−４４
以下の化合物は、方法３８の手順を用いて調製した。
【０１５１】
【表９】
【表１０】
方法４５
１−ニトロ−４−［４−（フタルイミド）ブチルスルフィド］フェニル
４−ニトロチオフェノール（１．９ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を窒素下、ＤＭＦ中で攪拌し、冷却した（氷水浴）。水素化ナトリウム（オイル中の６０％分散物：４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をいくつかに分けて加え、混合物を１０分間攪拌した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（２．８ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応を１．５時間９０℃に加熱し、室温まで冷却し、周囲温度で１晩放置した。揮発物をエバポレーションで留去し、水（２０ｍｌ）を加え、溶液を酢酸エチル（５０＋２５ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせ、水（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、揮発物を留去した。得られた粘稠物をイソヘキサンを用いて２度摩砕した。溶媒をデカンテーションにより除き、表題の化合物（３．８ｇ）を固体として得た。
【０１５４】
ＮＭＲ：１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｍ，４Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ）。
【０１５５】
方法４６
１−ニトロ−４−［４−（フタルイミド）ブチルスルホニル］フェニル
酸化クロム（ＶＩ）（３．５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の水（３ｍｌ）および氷酢酸（１２．５ｍｌ）の溶液を、９０−１００℃に加熱した１−ニトロ−４−［４−（フタルイミド）ブチルスルフィド］フェニル（方法４５；３．５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１７．５ｍｌ）の溶液へ、１５〜２０分かけて滴下により加えた。その後、当該混合物を３．５時間１００℃に加熱した。反応を冷却し、クラッシュアイス（２５０ｇ）に注ぎ、その後固体を濾過により回収し、水で洗浄した。固体を３回のメタノールによる共沸により乾燥し、表題の化合物（３．４ｇ）を得た。
【０１５６】
ｍ／ｚ ３８９。
【０１５７】
方法４７
１−ニトロ−４−（４−アミノブチルスルホニル）フェニル
１−ニトロ−４−［４−（フタルイミド）ブチルスルホニル］フェニル（方法４６；３ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中で、９０℃で加熱した。ヒドラジン水和物（０．７６ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応を１．５時間加熱し、その後冷却し、周囲温度で１晩放置した。得られた固体を濾過により取り除き、メタノールで洗浄した。あわせた濾液を濃縮し、表題の化合物（２．３ｇ）を得た。
【０１５８】
ｍ／ｚ ２５９。
【０１５９】
方法４８
１−ニトロ−４−［４−（イソプロピルアミノ）ブチルスルホニル］フェニル
１−ニトロ−４−（４−アミノブチルスルホニル）フェニル（方法４７；２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中で攪拌し、アセトン（２．３ｍｌ）を加えた。水素化シアノホウ素ナトリウム（７３０ｍｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加え、反応を２．５時間攪拌した。水（１５ｍｌ）を加え、有機溶媒をエバポレーションで除去した。水（２０ｍｌ）を加え、溶液を酢酸エチル（２ｘ６０ｍｌ）で抽出した。あわせた有機層を水（２５ｍｌ）および食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。揮発物を留去し、残渣を、ＤＣＭからメタノール：ＤＣＭ（３：９７）まで極性を増加させることにより溶出させる、中性アルミナ（活性ＩＩ）のクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１．２６ｇ）を得た。
【０１６０】
ｍ／ｚ ３０１。
【０１６１】
方法４９
４−［４−（イソプロピルアミノ）ブチルスルホニル］アニリン
１−ニトロ−４−［４−（イソプロピルアミノ）ブチルスルホニル］フェニル（方法４８；１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）および１Ｍ塩酸に溶解し、１気圧で１０％パラジウム−カーボンにより４時間水素化した。触媒を濾過により除去し、揮発物を留去して表題化合物を泡状物質として得た。
【０１６２】
ｍ／ｚ ２７１。
【０１６３】
方法５０
２，４−ジクロロ−５−クロロホルミルピリミジン
５−カルボキシ−２，４−ジヒドロキシピリミジン（１９．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）、５塩化リン（８３．５ｇ、０．４０ｍｏｌ）、および塩化ホスホリル（２８．３ｍｌ、０．３０ｍｏｌ）を１１４℃で５時間加熱した。得られた溶液を１晩放冷し、揮発物をエバポレーションで留去した。残渣を減圧蒸留により精製し、表題の化合物（１７．８５ｇ、７０％）を透明な油状物として得た。
【０１６４】
ｍ／ｚ ２１１。
【０１６５】
方法５１
２，４−ジクロロ−５−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルピリミジン
２，４−ジクロロ−５−クロロホルミルピリミジン（方法５０；９．８ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）の溶液を−１５℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のｔ−ブチルアミン（５．２ｍｌ、４９．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．９ｍｌ、４９．５ｍｍｏｌ）を、温度を−１０℃以下に維持するために、ゆっくりと加えた。得られた混合物を−１０℃で２時間攪拌し、周囲温度まで昇温し、さらに３０分間攪拌した。沈殿をろ過により除去し、濾液を濃縮して、粘稠の油状物を得た。高度の減圧のエバポレーションにより、固体（１０．４８ｇ、９０％）を得た。
【０１６６】
ＮＭＲ：１．４９（ｓ，９Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２４８。
【０１６７】
方法５２
４−（Ｎ−シクロブチルスルファモイル）ニトロベンゼン
トリエチルアミン（７．８ｍｌ、０．０５６ｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（４．８ｍｌ、０．０５６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）の攪拌中の溶液を氷水浴中で冷却した。４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１１．３ｇ、０．０５１ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）の溶液を滴下により加えた。反応を１時間攪拌し、冷却用のバスを取り除き、混合物をさらに３時間攪拌した。反応混合物を、１Ｍ塩酸（８０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および食塩水で洗浄した。揮発物を留去し、表題の化合物（１１．７９ｇ）を得た。
【０１６８】
ＮＭＲ：１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：２５６。
【０１６９】
方法５３
方法５２の手順を使用し、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドおよび購入により入手可能な適切なアミンから出発して、以下の化合物を調製した。
【０１７０】
【表１１】
方法５４
４−（Ｎ−シクロブチルスルファモイル）アニリン
４−（Ｎ−シクロブチルスルファモイル）ニトロベンゼン（方法５２；１１．７９ｇ）を、３ｂａｒの圧力で１０％パラジウム−カーボン（１ｇ）を用いて、エタノール（３００ｍｌ）中での水素化により還元した。触媒を濾過により除去し、揮発物を留去し、表題の化合物（７．８４ｇ）を得た。
【０１７２】
ＮＭＲ：１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：２２６。
【０１７３】
方法５５
４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリン
４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］ニトロベンゼン（方法５３；１２．５８ｇ）を、３ｂａｒの圧力で１０％パラジウム−カーボン（１ｇ）を用いて、エタノール（３００ｍｌ）中での水素化により還元した。触媒を濾過により除去し、揮発物を留去した。その組成生物の２ｇを、ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭまで極性を増加させることにより溶出するクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（８５０ｍｇ）を得た。
【０１７４】
ＮＭＲ：０．０８（ｍ，２Ｈ），０．２５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），４．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５０（ｂｒｔ，１Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：２２６。
Claims (14)
- 式（Ｉ）：
Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択され；
ｐは０〜４であり；ここでＲ１の意味は同一または異なってもよく；
Ｒ２はスルファモイルおよび基Ｒ４−Ｅ−から選択され；
ｑは０〜２であり；ここでＲ２の意味は同一または異なってもよく；およびここでｐ＋ｑは１〜５であり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ３は１またはそれ以上のＲ５により置換されていてもよく；および前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合は、その窒素はＲ６より選択される基により置換されていてもよく；および前記ヘテロ環基が−ＮＨ−部分を含む場合は、その窒素はＲ７より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、フェニル、ヘテロ環基、フェニルＣ１−６アルキルおよび（ヘテロ環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ４は炭素上を１またはそれ以上のＲ８により置換されていてもよく；および前記ヘテロ環基が−ＮＨ−部分を含む場合は、その窒素はＲ９より選択される基により置換されていてもよく；
Ｅは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−および−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒａは水素、もしくは１またはそれ以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、およびｒは１〜２であり；
Ｒ５はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０〜２である。）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環基から選択され；ここでＲ５は炭素上で１またはそれ以上のＲ１１により置換されていてもよく；および前記ヘテロ環基が−ＮＨ−部分を含む場合は、その窒素はＲ１２より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１２は独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１２は独立に、１またはそれ以上のＲ１３により炭素上で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ１０は独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０〜２である。）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；ここで、Ｒ８およびＲ１０は独立に、１またはそれ以上のＲ１４により炭素上で置換されていてもよく；および
Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される。］
の化合物、またはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。 - Ｘが−Ｏ−である請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
- Ｘが−Ｓ−である請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
- Ｒ１がハロまたはＣ１−２アルキルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
- ｐが０〜２であり；Ｒ１の意味が同一または異なってもよい請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
- Ｒ２がスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり；
Ｒ４がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルおよび（ヘテロ環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ４は炭素上を１またはそれ以上のＲ８により置換されていてもよく；
Ｅが−Ｓ（Ｏ）ｒ−および−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、およびｒは２であり；そして
Ｒ８がハロ、Ｃ１−６アルコキシおよびＮ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。 - ｑが１である請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
- Ｒ３がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニルおよびヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ３が１またはそれ以上のＲ５で置換されていてもよく；ここで
Ｒ５がＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびヘテロ環基から選択され；ここで、Ｒ５は１またはそれ以上のＲ１１で炭素上を置換されていてもよく；および
Ｒ１１がメトキシである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。 - Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐが０であり；
Ｒ２がスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり；ここで：
Ｒ４がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルおよび（ヘテロ環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ４は１またはそれ以上のＲ８で炭素上を置換されていてもよく；
Ｅが−Ｓ（Ｏ）ｒ−および−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、およびｒは２であり；
Ｒ８がハロ、Ｃ１−６アルコキシおよびＮ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択され；
ｑが１であり；
Ｒ３がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニルおよびヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ３は１またはそれ以上のＲ５で置換されていてもよく；ここで
Ｒ５がＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびヘテロ環基から選択され；ここで、Ｒ５は１またはそれ以上のＲ１１で炭素上を置換されていてもよく；および
Ｒ１１がメトキシである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。 - 請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐおよびｑは、特に明記がない限り請求項１〜９のいずれか１項において定義されたとおりである。）、またはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの製造方法であって：
ａ）式（ＩＩ）：
ｂ）式（ＩＶ）：
Ｒ３ＸＨ
（Ｖ）
の化合物とを反応させること；
（ｃ）Ｒ２がスルファモイルまたは基Ｒ４−Ｅ−であり、Ｅが−ＮＨＳＯ２−である式（Ｉ）の化合物について；式（ＩＶ）：
Ｒ４−ＮＨ２
（ＶＩＩ）
のアミンとを反応させること；または
（ｄ）式（ＶＩＩＩ）：
および、その後必要に応じて、
ｉ） 式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ） 任意の保護基を除去すること；
ｉｉｉ） 薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを形成すること、を含む前記方法。 - 薬学的に許容な希釈剤または単体を伴って、請求項１〜９のいずれか１項に定義した式（Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
- ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の生み出すことにおいて使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用。
- ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の生み出すための方法であって、そのような処置を必要とする当該動物に対して、有効量の請求項１〜９のいずれか１項の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを投与することを含む前記方法。
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