PT101156A - Sais estaveis do acido (+)-(i,s,2r)-2-{{n-(2-hidroxilamino-2-oxoetil)n-metilamino}carboni}ciclo-hexano-1-carboxilico, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas e uso como anti-hipertensivo - Google Patents
Sais estaveis do acido (+)-(i,s,2r)-2-{{n-(2-hidroxilamino-2-oxoetil)n-metilamino}carboni}ciclo-hexano-1-carboxilico, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas e uso como anti-hipertensivo Download PDFInfo
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Description
s 74 669 92 DC 31 E
MEMÓRIA DESCRITIVA
Este invento refere-se a novos sais de ácido (+)-(lS,2R)-2-[[N-(2-hidroxilamino-2-oxoetil)-N-metil-amino]carbonil]ciclo-he-xano-l-carboxílico com metais e bases orgânicas possuindo acti-vidade anti-hipertensiva, ao seu processo de preparação e ao seu uso em produtos farmacêuticos, sendo os referidos sais representados pela formula geral (I) coo ++ R R' CO - N - CH2 - ÇO - NH - 0 3
CH onde R e R', se tomados em conjunto, representam um catião bivalente seleccionado de entre cálcio, etilenodiamina, e outros catiões ou bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis ou, se R' = H+, R representa sódio, potássio, um grupo imidazolo, lisina, colina, dietilamina, arginina, histidina. o ácido (+)--(IS,2R)-2-[[N-(2-hidroxilamino-2-oxoetil)-N-metil-amino]carbonil ]ciclo-hexano-l-carboxílico 1, (D.C.I. Idapril) é um composto divulgado no pedido de patente europeia No. 89106304.2 como um novo agente inibidor de ACE e tendo portanto actividade anti-hipertensiva.
Este ácido, guando mantido em exposição ao ar nas condições ambientais normais de humidade e temperatura, é sujeito a processos de autodecomposição que dão origem a impurezas obviamente incompatíveis em relação a um uso terapêutico. Tais processos de degradação também são acelerados por um aumento da temperatura do ácido mantido nas condições anteriores.
Verificou-se agora, e é o objecto principal do presente invento, que os novos sais de acordo com este invento, como acima definidos, não são sujeitos aos processos de autodecomposição e degradação previamente mencionados.
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Como será notado a partir dos dados experimentais referidos a seguir, os sais do invento, particularmente se perfeitamente purificados, são compostos estáveis nas condições ambientais normais. Além disto, os sais permanecem inalterados com o tempo, quer mantidos como tal, quer incluídos (num estado sólido) numa preparação farmacêutica (comprimidos, pílulas, cápsulas, preparações liofilizadas e semelhantes) preparada para seu uso terapêutico. A utilização destes sais em drogas permite evitar os métçdos de protecção dispehdiosos, que de outro modo seriam necessários para armazenar e transformar em preparações farmacêuticas o ácido supracitado. A preparação dos compostos do invento baseia-se num processo caracterizado por um composto, seleccionado de entre ácido (+)-(IS,2R)-2-[[N-(2-(2-benzil-hidroxiamino-2-oxoetil)N--metil-amino]carbonil]ciclo-hexano-l-carboxílico 2 e ácido (+)--(IS,2R)-2-[[N-(2-hidroxilamino-2-oxoetil)-N-metilamino]carbo-nil]ciclo-hexano-l-carboxílico 1 é feito reagir com um composto seleccionado de entre hidratos e carbonatos ou outros sais adequados de metais alcalinos e alcalino-terrosos, como definido no presente invento, bem como com bases orgânicas, num solvente orgânico, ou suas misturas com água, tendo a reacção lugar, no caso do produto de partida 2, com hidrogenólise simultânea do grupo benzilo protector, com hidrogénio à pressão atmosférica, na presença de um catalisador de hidrogenação adequado, sendo o processo completado pelo isolamento do sal desejado do ácido. Os seguintes esquemas de síntese ilustram o processo do presente invento.
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em que Q é o referido hidróxido ou sal alcalino ou sal de sódio ou uma base orgânica.
No processo acima definido, o catalisador de hidrogenação preferido é Pd suportado em carvão vegetal, mas também se podem usar Pt02/ Rh/Al203 e Ni-Raney.
Como solvente orgânico, o propanol, tetra-hidrofurano e dioxano também são adequados, para alem do metanol e etanol.
Os exemplos seguintes, que apenas ilustram e não limitam o âmbito do invento, explicam aspectos específicos e as propriedades físico-químicas dos compostos do invento. EXEMPLO 1
Sal de cálcio do ácido (+)-(lS,2R)-2-[[N-(2-hidroxilamino-2-oxoetil)-N-metil-amino]carbonil]ciclo-hexano-l-carboxílico A uma suspensão vigorosamente agitada de 15,2 g de hidróxido de cálcio em água (152 ml) foi adicionada, sob azoto, uma solução de 75 g de ácido (+)-(lS,2R)-2-[[N-(2-benzil--hidroxiamino-2-oxoetil)-N-metil-amino]carbonil]ciclo-hexano-1--carboxílico 2 dissolvido em metanol (1150 ml) e a agitação continuou durante 20 minutos sob a azoto a 20 °C.
Após a adição de 15 g de Pd a 10 %/carvão vegetal suspensos em 152 ml de água, realiza-se, durante 3 horas, a hidrogenação do produto a 20 eC, com uma pressão inicial de H2 de 1 atm.
Uma vez que a absorção de hidrogénio tenha cessado (cerca de 5000 ml absorvidos), o catalisador é filtrado e lavado com uma mistura de água/metanol (1/1) (300 ml) e o filtrado, combinados com as lavagens, foi concentrado sob vácuo a 40 °C até que todo o metanol tivesse sido removido. A suspensão assim obtida foi tratada duas vezes com 200 ml de metanol, removendo em seguida, ainda sob vácuo a 40 eC, todo
74 669 92 DC 31 E o solvente. A suspensão final foi arrefecida durante 20 horas a 0-4 °C e o precipitado foi filtrado e lavado no filtro com 70 ml de água pré-arrefeeida a 0-4 °C.
Obtiveram-se 55 g de 3 (rendimento 85 %) como um sólido marfim, tendo as seguintes características físico-químicas:
Ponto de fusão > 250 °C
[a]20 = +35#3 (c=l, h20)
Metais pesados < 30 ppm ...........
Cinzas sulfúricas = 40,6 % (no produto tal como obtido)
Ca (EDTA) = 11,7 % K.F. = 7,8 %
Etanol = 400 ppm TLC: Fase estacionária em placas de silicagel Merck F254 Fase móvel em nBu0H/Ac0H/H20 = 6/2/2 Mancha única a Rf = 0,7 HPLC: Coluna nucleosil C135/x (250 x 4,6)
Eluente CH3CN/H3P04 a 0,1 % = 20/80 Caudal 0,8 ml/min Comprimento de onda = 214 nm
Injecção de 20 ml de solução de CH3CN/H20 a 0,01 % = 20/80 A pureza quiral do produto é ensaiada por HPLC numa coluna
quiral: coluna quiral AGP
Eluente CH3CN/tampão a pH = 4,1 = 1/99
Caudal 0,7 ml/min
Comprimento de onda = 214 nm
Injecção de 20 μ de solução de CH3CN/H20 a 0,01 % = 1/99 Pureza química: total de impurezas =0,5 %
Pureza óptica > 98 % EXEMPLO 2
Sal de cálcio do ácido (+)-(lS,2R)-2-[[N-(2-hidroxilamino-2--oxoetil)-N-metil-amino]carbonil]ciclo-hexano-l-carboxílico A uma suspensão de 15,2 g de hidróxido de cálcio, em 1500
74 669 92 DC 31 E -6 ml de água sob agitação vigorosa e fluxo de azoto, adiciona-se 50 g de ácido (+)-(lS,2R)-2-[[N-(2-hidroxilamino-2-oxoetil)-N-metil- -amino]carbonil]ciclo-hexano-l-carboxílico 1 e a mistura foi ainda vigorosamente agitada durante 60 minutos a 20 °C. A suspensão leve assim obtida foi filtrada (em papel) e o filtrado foi concentrado sob vácuo a 40 °C até 200 ml.
Após arrefecimento a 0-4 °C durante 24 horas, o produto precipitado foi filtrado e lavado no filtro com 50 ml de água pré-arrefecida a 0-4 eC.
Obtiveram-se 48,2 g de 3 (rendimento 84 %) como um sólido marfim, tendo as seguintes características:
Ponto de fusão > 250 “C [a]2g = +34,8 ° (c=l, H20)
Ca (EDTA) = 10,1 % (no produto tal como obtido) K.F. = 9,04 % TLC: Fase estacionária em placas de silicagel Merck F254 Fase móvel em nBuOH/AcOH/H2o = 6/2/2 Mancha única HPLC: As cromatografias analítica e quiral foram realizadas nas condições apresentadas no exemplo 1
Pureza química: total de impurezas = 1,0 %
Pureza óptica > 98 % EXEMPLO 3
Sal de sódio do ácido (+)-(lS,2R)-2-[[N-(2-hidroxilamino-2--oxoetil)-N-metilamino]carbonil]ciclo-hexano-l-carboxílico
Adicionam-se 70 g de 2, a 20 °C, sob agitação a 7,6 g de hidróxido de sódio dissolvidos em etanol a 95 % (1050 ml) A esta solução foram adicionadas 7 g de Pd a 10 %/carvão vegetal, suspensos em 35 ml de água, sob azoto, e hidrogenou-se a 20 °C com uma pressão inicial de H2 de 1 atm, durante 3 horas.
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Uma vez que a absorção de hidrogénio tenha cessado (4850 ml absorvidos), o catalisador é filtrado e lavado duas vezes com etanol a 95 % (150 ml). 0 filtrado combinado com as lavagens foi evaporado sob vácuo a 30 °C, até ter um pequeno volume. Ao resíduo foram adicionados duas vezes 200 ml de acetona e novamente concentrado até ter um pequeno volume, em seguida diluído com acetona (200 ml) e o produto precipitado foi filtrado e lavado no filtro com acetona (100 ml).
Obtiveram-se 56 g de 4 como um sólido branco, higroscópico, com as seguintes características físico-químicas: [a]3g = +26,0 e (c=l, H20)
Metais pesados < 20 ppm
Cinzas sulfúricas =19 % (no produto tal como obtido) K.F. = 2,5 %
Etanol = 1,1 %
Acetona = 5,8 % TLC: Fase estacionária em placas de silicagel Merck F254 Fase móvel em nBuOH/AcOH/H2o = 6/2/2 Mancha única a Rf = 0,7 HPLC: As cromatografias analítica e quíral foram realizadas nas condições apresentadas no exemplo 1
Pureza química: total de impurezas = 2,0 %
Pureza óptica > 95 % EXEMPLO 4
Sal L-lisina do ácido (+)-(lS,2R)-2-[[N-(2-hidroxilamino-2--oxoetil)-N-metilamino]carbonil]ciclo-hexano-l-carboxílico
Adicionam-se 21 g de lisina dissolvidas em água (38 ml), sob agitação, a uma solução de 2 em etanol a 95 % (725 ml).
Adicionaram-se, a esta solução, sob azoto, 5 g de Pd a 10 %/carvão vegetal e hidrogenou-se a 20 °C com uma pressão inicial de H2 de 1 atm, durante 3 horas.
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Uma vez que a absorção de hidrogénio tenha cessado (3600 ml de H2 absorvidos), o catalisador é filtrado em papel e lavado duas vezes com etanol absoluto a 95 % (150 ml). 0 filtrado combinado com as lavagens foi concentrado até à secura sob vácuo a 30 °C e ao resíduo foi adicionada duas vezes acetona (200 ml), após o que se removeu a porção volátil sob vácuo.
Ao resíduo resultante foi novamente adicionada acetona (200 ml), foi filtrado e lavado no filtro com acetona (100 ml).
Obtiveram-se 49 g de 5 como um sólido branco, higroscópico. A análise por HPLC foi efectuada nas condições apresentadas no exemplo 1: impurezas = 4 % do total. EXEMPLO 5
Sal de potássio do ácido (+)-(lS,2R)-2-[[N-(2-hidroxilamino-2--oxoetil)-N-metil-amino]carbonil]ciclo-hexano-l-carboxílico
Seguindo o mesmo método do exemplo 4 com a alterações apropriadas dos reagentes, obteve-se um sólido branco, altamente higroscópico, com as seguintes características físico-químicas: TLC: Fase estacionaria em placas de silicagel Merck F254 Fase móvel em nBu0H/Ac0H/H20 = 6/2/2 Mancha única a Rf = 0,7 HPLC: As cromatografias analítica e quiral foram realizadas nas condições apresentadas no exemplo 1 Pureza química: total de impurezas = 4,0 %
Pureza óptica > 90 % EXEMPLO 6
Sal de imidazolo do ácido (+)-(lS,2R)-2-[[N-(2-hidroxilamino-2--oxoetil)-N-metil-amino]carbonil]ciclo-hexano-l-carboxílico
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Seguindo o mesmo método do exemplo 4# com as alterações apropriadas, obteve-se um produto resinoso, higroscópico. A análise por HPLC foi efectuada nas condições apresentadas no exemplo 1: impurezas = 10 %. 0 composto 1 e os compostos dos exemplos 1 e 3 tendo sido obtidos na forma sólida, e sendo assim ponderáveis e caracterizáveis do ponto de vista físico, foram testados em relação à estabilidade relativa a 60 °C em ar, de acordo com o método seguinte.
Colocaram-se 2 g da substância num forno termostático a 60 °C e. em tempos prefixados realizou-se uma análise HPLC para determinar a pureza e possíveis impurezas do composto.
Aparelho: Sistema de distribuição multisolvente Waters 600E
Detector de absorvância regulável Waters 484 Chicana de injecção com 20 μ Módulo de dados integrado Waters 745 Coluna nucleosil C-j_g 5μ (250 x 4,6)
Fase móvel em CH3CN/H3P04 a 0,01 % = 20/80 Caudal 0,9 ml/min
Detector: Comprimento de onda = 214 nm
Preparação da amostra: Dissolver 20 mg da substância de amostra em 100 ml de H20/CH3CN 80/20 Injecção de 20 μ
Período de retenção, sob estas condições é r.t.= 7,9 min A Tabela l mostra os resultados e na primeira coluna estão registados os dados*do ácido (1) testado da mesma maneira. 74 669 %2 DC 31 Ε
TABELA 1 r
Composto Tempo
Composto 1 (ácido) i pureza % impureza
Exemplo 1 (sal de Ca) % pureza % impureza
Exemplo 3 (sal de Na) % pureza % impureza i-r | . 0 | 99,0 I 0,5 i— I 99,5 I 0,5 —ι- Ι 98,0 —I I 2,0 1 4 h 1 98,8 I 0,5 I 99,0 I 0,5 I 97,8 I 2,0 1 24 h | 97,8 I 1,0 I 98,5 0,5 97,3 I 2,0 | 48 h | 97,0 I 2,0 I 99,0 I 0,5 I 93,8 I 5,0 1 72 h | 94,7 I 3.4 I 98,5 I 0,5 I 88,0 ! 8,0 | 6 dias | 91,0 I 6,4 I 99,0 0,5 I 85,3 I 15,0 | 7 dias I 89,3 I 8,3 I 98,0 I 0.5 I 84,4 I 15,0 | 8 dias | 86,6* I 10,4 I 99,0 I 0,5 82,3 I 16,0 | 9 dias | 84,6* I 11,8 I 99,5 I 0,5 I 78,0 I 20,0 | 14 dias | 67,3* I 22,0 I 99,0 I 0,5 I 75,0 I 22,0 | 20 dias [ 1_L 22,6* I - I 64,4 I _I_ 99,5 I 0,5 I _I_ 60,0 I 1 36,0 _1 * amostra fundida
Os sais do invento são também, dentro de proporções de dosagem adequadas, praticamente comparáveis, quer na potência, quer no período de duração da actividade, ao ácido 1.
Tal equivalência farmacológica foi experimentalmente demonstrada por comparação do ácido 1 com o sal de cálcio do exemplo 1, como mostrado pelos resultados experimentais listados na tabela 2. (segue Tabela 2) 6.
74 669 $2 DC 31 E
TABELA. 2
Inibição da resposta tensio- Farmacocinética no cão nal pela angiotensina I na a uma dosagem de ratazana acordada EDgg^mol unidades Kg-1 p.o.) 8 jLimol unidades Kg-1 p.o. e limite de confiança de 95 % AUC* (μg min/ml) F(%) |Ácido 1 2,83 (0,12-8,13) 82±12 27 I Composto Ex 1 3,06 (0,43-7,40) 189±56 62 I* Área sob a curva (das concentrações plasmáticas da droga) |
I I i_i
Os sais deste invento constituem os ingredientes activos para a preparação de composições farmacêuticas para uso oral e parentérico.
Tais composições e preparações são feitas com técnicas farmacêuticas bem conhecidas e empregando excipientes, veículos e solventes convencionais.
Relativamente à administração oral, prevêem-se respectivamente dosagens de 25 a 150 mg/dia e de 2,5 a 25 mg/dia para administração parentérica.
Lisboa, 23. DEZ. 1992
Por LABORATORI GUIDOTTI SPA =0 AGENTE 0FICIAL=
Claims (10)
- A. 74 669 92 DC 31 E -1- REIVINDICACÕES1 - Sais estáveis do ácido (+)-(lS,2R)-2-[[N-(2-hidro-xilamino-2-oxoetil)N-metilamino]carbonil]ciclo-hexano-l-carboxí-lico, caracterizados por serem representados pela fórmula geral (I): coo+ + R R' CO - N - CH' - CO - NH - 0 na qual R e R', se tomados em conjunto, representam um catião bivalente seleccionado entre cálcio, etilenodiamina e catiões ou bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, ou se R* = H+, R representa sódio, potássio, um grupo imidazole, lisina, colina, dietanolamina, arginina ou histidina.
- 2 - Sais da reivindicação 1, caracterizados por serem usados como inibidores de ACE.
- 3 - Processo de preparação de sais de acordo com a fórmula I da reivindicação 1, caracterizado por um composto seleccionado entre o ácido (+)-(lS,2R)-2-[[N-(2-benzil-hidroxiamino-2-oxo-etil)N-metilamino]carbonil]ciclo-hexano-l-carboxílico 2 e ácido (+)-(IS,2R)-2-[[N-(2-hidroxilamino-2-oxoetil)-N-metilamino]carbonil ]ciclo-hexano-l-carboxílico 1 ser feito reagir com um composto seleccionado entre hidratos e carbonatos ou outros sais adequados de metais alcalinos e alcalino-terrosos, bem como com bases orgânicas, num solvente orgânico ou suas misturas com água, tendo a reacção lugar, no caso do produto de partida 2, com hidrogenólise simultânea do grupo protector benzilo com hidrogénio à pressão atmosférica, na presença de um catalisador de hidrogenação adequado, sendo o processo completado por isolamento do sal desejado do ácido 1. & -2- 74 669 92 DC 31 E
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a mistura do ácido 2 com o composto seleccionado de entre hidrato, carbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso ou base orgânica ser submetido a reacção com hidrogénio à pressão atmosférica na presença de um catalisador de hidrogenação.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido metal alcalino-terroso ser cálcio.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido metal alcalino ser seleccionado entre sódioe potássio.
- 7 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido catalisador de hidrogenação ser paládio suportado por carvão vegetal.
- 8 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido solvente orgânico ser seleccionado entre propanol, tetra-hidrofurano e dioxano.
- 9 - Composição farmacêutica caracterizada por conter como ingrediente activo um sal de acordo com a reivindicação l, bem como os excipientes e veículos habituais.
- 10 -Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por ser usada como anti-hipertensivo. Lisboa, 2pei)EZ. 1992 Por LABORATORI GUIDOTTI SPA =0 AGENTE 0FICIAL=
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