PL169086B1 - Sposób wytwarzania nowych soli kwasu (+)-(1 S,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)- N-metyloamino] karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych soli kwasu (+)-(1 S,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)- N-metyloamino] karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 PLInfo
- Publication number
- PL169086B1 PL169086B1 PL92297118A PL29711892A PL169086B1 PL 169086 B1 PL169086 B1 PL 169086B1 PL 92297118 A PL92297118 A PL 92297118A PL 29711892 A PL29711892 A PL 29711892A PL 169086 B1 PL169086 B1 PL 169086B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbonyl
- ketoethyl
- acid
- methylamino
- hydroxyamino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims abstract description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 2-hydroxyamino-2-ketoethyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- WMWDONRXDDEMCZ-CABCVRRESA-N O=C([C@H]1[C@H](CCCC1)C(O)=O)N(C)CC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C([C@H]1[C@H](CCCC1)C(O)=O)N(C)CC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 WMWDONRXDDEMCZ-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- QKIVRALZQSUWHH-SFYZADRCSA-N (1s,2r)-2-[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-methylcarbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class ONC(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(O)=O QKIVRALZQSUWHH-SFYZADRCSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 abstract description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010375 idrapril Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania nowych soli kwasu (+)- ( 1S,2R)-2-{ [N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloa mino}karbonylo}cykloheksanokarboksylowego-1 o ogól- nym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R i R' lacznie oznaczaja dwuwartosciowy kation wybrany sposród wapnia, etylenodwuaminy lub innych farmaceutycznie dopu- szczalnych kationów lub zasad organicznych, wzglednie, gdy R' oznacza H+, to wówczas R oznacza sód, potas, grupe imidazolowa, lizyne, choline, dwuetanoloamine, arginine lub histydyne, znamienny tym, ze zwiazek wybrany sposród kwasu (+)-(1S,2R)-2-{ [N-(2-benzyloksyamino-2-ketoety- lo)-N-metyloamino]karbonylo}cykloheksanokarboksylowe go-1 lub kwasu (+)-(1S,2R)-2-( [N-(2-hydroksyamino-2-ke- toetylo)-N-metyloamino) karbonylo) cykloheksanokarboksy lowego-1 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem wybranym spo- sród wodorotlenków lub weglanów lub innych odpowiednich soli metali alkalicznych lub wapnia lub magnezu, zdefinio- wanych w niniejszym opisie, wzglednie zasad organicznych, w rozpuszczalniku organicznym, w wodzie lub w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego z woda, przy czym w przypad- ku uzycia kwasu (+)-(1S,2R)-2-{[N-(2-benzyloksyamino-2- ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo)cykloheksanokarbok sylowego-1 prowadzi sie nastepnie hydrogenolize za- bezpieczajacej grupy benzylowej z uzyciem wodoru pod cis- nieniem atmosferycznym, w obecnosci odpowiedniego katalizatora uwodornienia, po czym wyodrebnia sie powstala sól o wzorze przedstawionym na rysunku. PL
Description
Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych soli kwasu (+)-(lS,2R)-2-{[N-(2hydroksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 z metalami lub zasadami organicznymi o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R i R' łącznie oznaczają dwuwartościowy kation wybrany spośród wapnia, etylenodwuaminy lub innych farmaceutycznie dopuszczalnych kationów lub zasad organicznych, względnie, gdy R oznacza H*, to wówczas R oznacza sód, potas, grupę imidazolową, lizynę, cholinę, dwuetanoloaminę, argininę lub histydynę. Nowe sole o wzorze przedstawionym na rysunku mają działanie hipotensyjne i znajdują zastosowanie jako substancje czynne środków farmaceutycznych.
Kwas (+)-(!S,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetyIo)-N-metyIoamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowy-1 (D.C.I. Idrapril) ujawniono w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 0 337 348 jako nowy środek inhibitujący ACE, a zatem wykazujący działanie hipotensyjne. Kwas ten pod działaniem powietrza w normalnych warunkach temperaturowych i przy normalnej wilgotności ulega samorzutnemu rozkładowi, co prowadzi do powstania zanieczyszczeń szkodzących jego przydatności
169 086 terapeutycznej. Ten proces rozkładu przyśpiesza także wzrost temperatury kwasu przechowywanego w takich warunkach.
Cechą sposobu według wynalazku jest to, że związek wybrany spośród kwasu (+)-(1S,2R)-2{[N-(2-benzyloksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo}cykloheksanokarboksylowego -1 lub kwasu (+)-(1S,2R)-2-{[Ń-(2-hydiOksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloaminojkt^i^bonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 poddaje się reakcji ze związkiem wybranym spośród wodorotlenków lub węglanów lub innych odpowiednich soli metali alkalicznych, wapnia lub magnezu zdefiniowanych w niniejszym opisie, względnie zasad organicznych, w rozpuszczalniku organicznym lub jego mieszaninie z wodą, lub w wodzie przy czym w przypadku użycia kwasu (+)-(1 S,2R)-2-{ [N(2-benzyloksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 prowadzi się następnie hydrogenolizę zabezpieczającej grupy benzylowej z użyciem wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym, w obecności odpowiedniego katalizatora uwodornienia, po czym wyodrębnia się powstałą sól o wzorze przedstawionym na rysunku.
Sole wytworzone sposobem według wynalazku nie ulegają wyżej wspomnianemu samorzutnemu rozkładowi i procesom degradacji. Sole te, zwłaszcza po ich dokładnym oczyszczeniu, są związkami trwałymi w normalnych warunkach atmosferycznych. Nie ulegają one niekorzystnym przemianom gdy przechowuje się je jako takie lub w postaci składnika (w stanie stałym) preparatów farmaceutycznych, takich jak tabletki, pigułki, kapsułki. Kompozycje liofilizowane, itd. Zastosowanie tych soli jako substancji czynnych leków eliminuje konieczność stosowania kosztownych metod zabezpieczających, potrzebnych w przypadku przechowywania i przeprowadzania w postaci preparatów macierzystego kwasu.
Sposób według wynalazku ilustruje schemat, na którym Q oznacza wspomniany wodorotlenek albo sól metalu alkalicznego lub wapniową, względnie zasadę organiczną.
W sposobie według wynalazku korzystnym katalizatorem uwodornienia jest Pd osadzony na węglu drzewnym, lecz można także stosować PtCh/AbOa i nikiel Raneya.
Korzystnymi rozpuszczalnikami organicznymi są metanol lub etanol, a ponadto propanol, tetrahydrofuran lub dioksan.
Sole o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku stanowią substancje czynne środków farmaceutycznych przeznaczonych do podawania doustnego lub pozajelitowego. Takie środki i ich preparaty wytwarza się znanymi technikami farmaceutycznymi, z użyciem znanych zarobek, nośników i rozpuszczalników.
Przy podawaniu doustnym będzie się stosować dawkę 25-150 mg/dzień, a przy podawaniu pozajelitowym 2,5 - 25 mg/dzień.
Siła działania farmakologicznego soli wytwarzanych sposobem według wynalazku jest przy odpowiednich dawkach praktycznie porównywalna z siłą działania macierzystego kwasu. Fakt ten udowodniono doświadczalnie, dokonawszy porównania macierzystego kwasu i jego soli wapniowej (otrzymanej w poniższym przykładzie I) w próbie inhibitowania wzrostu ciśnienia wywołanego doustnym podaniem angiotensyny I przytomnemu szczurowi (próba A) oraz z próbie farmakokinetycznej, w której badano stężenie leku w surowicy krwi psa po doustnym podaniu 8 μmoli/kg (próba B). Wyniki obu prób przedstawiono w tabeli 1, w której podano wartości ED50 (pmole/kg) oraz granice ufności przy przedziale ufności 95% (próba A) oraz wartości AUC (pole pod krzywą stężenie-czas, pg-minutę/ml) i F (%) (próba B).
Tabela 1
Związek | Próba A | Próba B | |
ED50 | AUC | F | |
Kwas | 2,83 (0,12-8,13) | 82 ± 12 | 27 |
Sól Ca | 3,06 (0,43 - 7,40) | 189 ±56 | 62 |
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. Sól wapniowa kwasu (+)-(1S, 2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1.
169 086
W trakcie intensywnego mieszania do zawiesiny 15,2g wodorotlenku wapniowego w wodzie (152 ml) dodano w atmosferze azotu roztwór 75g kwasu (+)-(1S,2R)-2- { [N-(2-benzyloksyamino2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 w 1150 ml metanolu i mieszanie kontynuowano przez 20 minut w atmosferze azotu i 20°C. Po dodaniu 15g 10% Pd/C w 152 ml wody prowadzono w ciągu 3 godzin uwodornianie powstałego produktu w 20°C przy początkowym ciśnieniu wodoru 101,3 kPa. Po ustaniu wchłaniania wodoru (absorpcji uległo około 5000 ml), katalizator odsączono i przemyto 300 ml mieszaniny wody z metanolem (1 : 1), po czym przesącz połączono z cieczą z przemywania i całość zatężano pod próżnią w 40°C do usunięcia całego metanolu. Na tak otrzymaną zawiesinę podziałano dwukrotnie 200 ml metanolu, przy czym każdorazowo cały rozpuszczalnik usuwano pod próżnią w 40°C. Otrzymaną zawiesinę chłodzono przez 20 godzin w 0 - 4°C, po czym wytrącony osad odsączono i przemyto na sączku 70 ml wody ochłodzonej do 0 - 4°C. Otrzymano 55g (wydajność 85%) stałej substancji barwy kości słoniowej o następujących danych fizykochemicznych:
Temperatura topnienia >250°C [α]ϋ = + 35,3° (c = 1,%Θ)
Metale ciężkie <30 ppm
Popiół siarkowy = 40,6% (w przeliczeniu na otrzymany produkt)
Ca (EDTA) = 11,7%
K. F. = 7,8%
Etanol = 400 ppm
Chromatografia cienkowarstwowa (TLC)
Faza stacjonarna - płytki z żelem krzemionkowym Merck
Faza ruchoma - nBuOH/AcOH/H2O = 6/2/2
Pojedyncza plamka przy Rf = 0,7
Wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC)
Kolumna Nucleosil Cb5 μ (250 x 4,6)
Eluent CH3CN/H3PO4 0,1% = 20/80
Prędkość przepływu 0,8 ml/minutę
Długość fali = 214 nm
Wtrysk 20 ml 0,01% roztworu CH3CN/H2O = 20/80
Czystość chiralna produktu oznaczona metodą HPLC w kolumnie chiralnej: Kolumna chiralna AGP
Eluent CftCN/bufor o pH 4,1 = 1/99
Przepływ 0,7 ml/minutę
Długość fali = 214 nm
Wtrysk 20 μ 0,01% roztworu CH3CN/H2O = 1/99
Czystość chemiczna:całkowita ilość zanieczyszczeń = 0,5%
Czystość optyczna >98%
Przykład II. Sól sodowa kwasu (+)-(1 S,2R)-2-{ [N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloaminojkarbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1.
Do zawiesiny 15,2g wodorotlenku wapniowego w 1500 ml wody dodano w trakcie intensywnego mieszania w atmosferze azotu 50g kwasu (+)-(1S,2R)-2-{ [N-(2-hydroksyamino2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo) cykloheksanokarboksylowego-1 i mieszaninę mieszano intensywnie przez 60 minut w 20°C. Jasną zawiesinę przesączono przez sączek z bibuły, a przesącz zatężono pod próżnią w 40°C do 200 ml. Po chłodzeniu w 0 - 4°C przez 24 godziny wytrącony produkt odsączono i przemyto na sączku 50 ml ochłodzonej do 0 - 4°C wody. Otrzymano 48,2g (wydajność 84%) stałej substancji barwy kości słoniowej o następujących danych fizykochemicznych:
Temperatura topnienia >250°C [α]02° = + 34,8° (C= 1, H2O)
Ca (EDTA) = 10,1% (w przeliczeniu na otrzymany produkt)
K. F. = 9,04%
Chromatografia cienkowarstwowa (TLC)
Faza stacjonarna - płytki z żelem krzemionkowym Merck F254
169 086
Faza ruchoma - nBuOH/AcOH/HiO = 6/2/2
Pojedyncza plamka
Wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC): Chromatografię analityczną i chiralną prowadzono w warunkach podanych w przykładzie I.
Czystość optyczna: całkowita ilość zanieczyszczeń = 1,0%
Czystość optyczna >98%
Przykład ΠΙ. Sól sodowa kwasu (+)-(1S,2R)-2-{ [N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1.
W trakcie mieszania w 20°C 40g kwasu (+)-(1S,2R)-2-{ [N-(2-benzyloksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 dodano do 7,6g wodorotlenku sodowego rozpuszczonego w 95% etanolu (1050 ml). Po dodaniu 7g 10% Pd/C w postaci zawiesiny w 35 ml wody prowadzono w ciągu 3 godzin uwodornianie powstałego produktu w 20°C przy początkowym ciśnieniu wodoru 101,3 kPa. Po ustaniu wchłaniania wodoru (absorpcji uległo 4850 ml), katalizator odsączono i przemyto dwukrotnie 95% etanolem (150 ml). Przesącz połączono z cieczą z przemywania i całość zatężono pod próżnią w 30°C do niewielkiej objętości. Na pozostałość podziałano dwukrotnie 200 ml metanolu, przy czym każdorazowo całość zatężano do niewielkiej objętości, a potem pozostałość rozcieńczono acetonem (200 ml) i wytrącony produkt odsączono i przemyto na sączku acetonem (100 ml). Otrzymano 56g związku tytułowego w postaci higroskopijnej białej substancji stałej o następujących danych fizykochemicznych:
[a]D 20 = + 26,0° (c= 1,H2O)
Metale ciężkie <20 ppm
Popiół siarkowy = 19% (w przeliczeniu na otrzymany produkt)
K. F. = 2,5%
Etanol = 1,1%
Aceton = 5,8%
Chromatografia cienkowarstwowa (TLC)
Faza stacjonarna - płytki z żelem krzemionkowym Merck F254
Faza ruchoma nBuOH/AcOH/H2O = 6/2/2
Pojedyncza plamka przy Rf = 0,7
Wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC): Chromatografię analityczną i chiralną prowadzono w warunkach podanych w przykładzie I.
Czystość optyczna: całkowita ilość zanieczyszczeń = 2,0%
Czystość optyczna >95%
Przykład IV. Sól L-lizyny i kwasu (+)-(1S,R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1.
W trakcie mieszania do roztworu kwasu (+)-(1S,2R)-2-{[N-(2-benzyloksyamino-2-ketoetylo)N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 w 95% etanolu (725 ml) dodano 21g lizyny rozpuszczonej w wodzie (38 ml). W atmosferze azotu do tego roztworu dodano 5g 10% Pd/C i w ciągu 3 godzin prowadzono uwodornianie powstałego produktu w 20°C przy początkowym ciśnieniu wodoru 1^01,3 kPa. Po ustaniu wchłaniania wodoru (absorpcji uległo 3600 ml), katalizator odsączono i przemyto dwukrotnie na sączku absolutnym etanolem (150 ml). Przesącz połączono z cieczą z przemywania i całość zatężono pod próżnią w 30°C, a na pozostałość podziałano dwukrotnie acetonem (200 ińl), po czym substancje lotne odparowano pod próżnią. Do pozostałości dodano acetonu (200 ml), całość przesączono i pozostałość na sączku przemyto acetonem (100 ml). Otrzymano 49g związku tytułowego w postaci higroskopijnej białej substancji stałej. Analiza HPLC przeprowadzona w warunkach z przykładu I wykazała, że całkowita ilość zanieczyszczeń wynosiła 4%.
Przykład V. Sól potasowa kwasu (+)-(1S,2r)-2-{ [N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1.
Postąpiwszy jak w przykładzie IV, lecz z użyciem odpowiednich reagentów otrzymano wysoce higroskopijną białą substancję czynną o następujących danych fizykochemicznych:
Chromatografia cienkowarstwowa (TLC)
Faza stacjonarna - płytki z żelem krzemionkowym Merck F254
Faza ruchoma nBuOH/AcOH/H2O = 6/2/2
169 086
Pojedyncza plamka przy Rf = 0,7
Wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC): Chromatografię analityczną i chiralną prowadzono w warunkach podanych w przykładzie I.
Czystość optyczna: całkowita ilość zanieczyszczeń = 4,0%
Czystość optyczna >90%
Przykład VI. Sól imidazolu i kwasu (+)-(1S,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1.
Postąpiwszy jak w przykładzie IV, lecz wprowadziwszy odpowiednie zmiany, otrzymano higroskopijny żywicowaty produkt. Analiza HPLC prowadzona w takich warunkach jak w przykładzie I wykazała, że produkt zawierał 10% zanieczyszczeń.
Przykład V. Macierzysty kwas oraz związki otrzymane w przykładach I i II są substancjami stałymi, a zatem można je zważyć i scharakteryzować ich właściwości fizyczne. Zbadano je pod kątem ich trwałości w 60°C na powietrzu następującą metodą.
W termostatowanym piecu w 60°C umieszczono 2g badanej substancji i w wyznaczonym czasie prowadzono analizę HPLC dla określenia czystości i ewentualnych zanieczyszczeń w związku.
Urządzenie: Układ zasilający wielorozpuszczalnikowy Waters 600E
Przestrajalny detektor absorbancji Waters 484
Iniektor typu pętli 20 μ
Moduł danych Integrato Waters 745
Kolumna Nucleosil Ci8 5 μ (250 x 4,6)
Faza ruchoma CH3CN/H3PO4 0,01% = 20/80
Prędkość przepływu 0,9 ml/minutę
Detektor: długość fali = 214 nm
Przygotowanie próbki: 20g badanej substancji rozpuszcza się w 100 ml H2O/CH3CN 80/20.
Wtrysk 20 μ
Czas retencji w tych warunkach = 7,9 minut
Wyniki przedstawiono w tabeli 2, w której w pierwszej kolumnie podano wyniki dla macierzystego kwasu (+)-(1S,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego- 1.
Tabela 2
Czas | Kwas macierzysty | Związek z przykładu I | Związek z przykładu III | |||
Czystość (%) | Zanieczyszczenia (%) | Czystość (%) | Zanieczyszczenia (%) | Czystość (%) | Zanieczyszczenia (%) | |
0 | 99,0 | 0,5 | 99,5 | 0,5 | 98,0 | 2,0 |
4 godziny | 98,8 | 0,5 | 99,0 | 0,5 | 97,8 | 2,0 |
24 godziny | 97,8 | 1,0 | 98,5 | 0,5 | 97,3 | 2,0 |
48 godzin | 97,0 | 2,0 | 99,0 | 0,5 | 93,8 | 5,0 |
72 godziny | 94,7 | 3,4 | 98,5 | 0,5 | 88,0 | 8,0 |
6 dni | 91,0 | 6,4 | 99,0 | 0,5 | 85,3 | 15,0 |
7 dni | 89,3 | 8,3 | 98,0 | 0,5 | 84,0 | 15,0 |
8 dni | 86,6 | 10,4 | 99,0 | 0,5 | 82,3 | 16,0 |
9 dni | 84,6* | 11,8 | 99,5 | 0,5 | 78,0 | 20,0 |
14 dni | 67,3* | 22,0 | 99,0 | 0,5 | 75,0 | 22,0 |
20 dni | 22,6* | 64,4 | 99,5 | 0,5 | 60,0 | 36,0 |
*
Próbka stopiona
169 086 coo ©-^CO-N -CH2- CO-NH Ό CH3
RR1
169 086
RR'
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych soli kwasu (+)-(! S,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino}karbonylo}cykloheksanokarboksylowego-l o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R i R' łącznie oznaczają dwuwartościowy kation wybrany spośród wapnia, etylenodwuaminy lub innych farmaceutycznie dopuszczalnych kationów lub zasad organicznych, względnie, gdy R' oznacza H+, to wówczas R oznacza sód, potas, grupę imidazolową, lizynę, cholinę, dwuetanoloaminę, argininę lub histydynę, znamienny tym, że związek wybrany spośród kwasu (+)-(1 S,2R)-2-{ [N-(2-benzyloksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 lub kwasu (+)-(lS,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino Jkarbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 poddaje się reakcji ze związkiem wybranym spośród wodorotlenków lub węglanów lub innych odpowiednich soli metali alkalicznych lub wapnia lub magnezu, zdefiniowanych w niniejszym opisie, względnie zasad organicznych, w rozpuszczalniku organicznym, w wodzie lub w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego z wodą, przy czym w przypadku użycia kwasu (+)-(lS,2R)-2-{[N-(2-benzyloksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo}cykloheksanokarboksylowego-l prowadzi się następnie hydrogenolizę zabezpieczającej grupy benzylowej z użyciem wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym, w obecności odpowiedniego katalizatora uwodornienia, po czym wyodrębnia się powstałą sól o wzorze przedstawionym na rysunku.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę kwasu (+)-(lS,2R)-2-{[N-(2-benzyloksyamino-2-ketoetylo)-N-metyloamino]karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 i związku wybranego spośród wodorotlenków lub węglanów metali alkalicznych lub wapnia lub magnezu oraz zasad organicznych poddaje się reakcji z wodorem pod ciśnieniem atmosferycznym, w obecności odpowiedniego katalizatora uwodornienia.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się związek metalu alkalicznego będący związkiem sodu lub potasu.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako katalizator uwodornienia stosuje się pallad osadzony na węglu drzewnym.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród propanolu, tetrahydrofuranu lub dioksanu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI913448A IT1252708B (it) | 1991-12-23 | 1991-12-23 | Sali stabili dell'acido (+)-(1r,2s)-2((n-(2-idrossilammino-2-ossoetil)-n-metilammino)carbonil)cicloesan-1-carbossilico,ad attivita' ace inibitrice, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL297118A1 PL297118A1 (en) | 1993-09-06 |
PL169086B1 true PL169086B1 (pl) | 1996-05-31 |
Family
ID=11361409
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL92297118A PL169086B1 (pl) | 1991-12-23 | 1992-12-23 | Sposób wytwarzania nowych soli kwasu (+)-(1 S,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)- N-metyloamino] karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 PL |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0575572A1 (pl) |
JP (1) | JPH06506002A (pl) |
CN (1) | CN1079474A (pl) |
AU (1) | AU657591B2 (pl) |
BG (1) | BG98050A (pl) |
BR (1) | BR9205652A (pl) |
CA (1) | CA2104372A1 (pl) |
CZ (1) | CZ379692A3 (pl) |
EE (1) | EE9400006A (pl) |
FI (1) | FI933685A (pl) |
HR (1) | HRP921454A2 (pl) |
HU (1) | HUT69287A (pl) |
IT (1) | IT1252708B (pl) |
LV (1) | LV10426B (pl) |
MA (1) | MA22749A1 (pl) |
MX (1) | MX9207543A (pl) |
NZ (1) | NZ245547A (pl) |
PL (1) | PL169086B1 (pl) |
PT (1) | PT101156A (pl) |
RU (1) | RU2079489C1 (pl) |
SI (1) | SI9200409A (pl) |
SK (1) | SK379692A3 (pl) |
TN (1) | TNSN92117A1 (pl) |
WO (1) | WO1993013056A1 (pl) |
YU (1) | YU110892A (pl) |
ZA (1) | ZA9210004B (pl) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1264860B1 (it) * | 1993-06-21 | 1996-10-17 | Guidotti & C Spa Labor | Derivati di acidi cis- e trans-2(((2-(isdrossiammino)-2-ossoetil)- alchilammino)carbonil)cicloesancarbossilici |
US5639746A (en) * | 1994-12-29 | 1997-06-17 | The Procter & Gamble Company | Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases |
FR2817241B1 (fr) | 2000-11-30 | 2003-03-07 | Cebal | Tube aluminium avec embout secable |
JP2010504969A (ja) * | 2006-09-28 | 2010-02-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Sahaのアミン塩基塩及びその多形 |
WO2021221984A1 (en) * | 2020-04-27 | 2021-11-04 | Carter-Hoffmann, Llc | Door movement system for cabinet |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1224627B (it) * | 1988-04-12 | 1990-10-04 | Guidotti & C Spa Labor | Ammidi di acidi ciclometilen_1,2_dicarbossilici adattivita' terapeutica, procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
-
1991
- 1991-12-23 IT ITMI913448A patent/IT1252708B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-12-12 JP JP5511398A patent/JPH06506002A/ja active Pending
- 1992-12-12 EP EP92924726A patent/EP0575572A1/en not_active Withdrawn
- 1992-12-12 RU RU9293052414A patent/RU2079489C1/ru active
- 1992-12-12 HU HU9302389A patent/HUT69287A/hu unknown
- 1992-12-12 AU AU30871/92A patent/AU657591B2/en not_active Ceased
- 1992-12-12 BR BR9205652A patent/BR9205652A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-12-12 WO PCT/EP1992/002903 patent/WO1993013056A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-12-12 CA CA002104372A patent/CA2104372A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-21 NZ NZ245547A patent/NZ245547A/en unknown
- 1992-12-21 SK SK3796-92A patent/SK379692A3/sk unknown
- 1992-12-21 CZ CS923796A patent/CZ379692A3/cs unknown
- 1992-12-22 MA MA23040A patent/MA22749A1/fr unknown
- 1992-12-22 SI SI9200409A patent/SI9200409A/sl unknown
- 1992-12-22 HR HR921454A patent/HRP921454A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1992-12-23 PL PL92297118A patent/PL169086B1/pl unknown
- 1992-12-23 YU YU110892A patent/YU110892A/sh unknown
- 1992-12-23 TN TNTNSN92117A patent/TNSN92117A1/fr unknown
- 1992-12-23 MX MX9207543A patent/MX9207543A/es unknown
- 1992-12-23 CN CN92113839A patent/CN1079474A/zh active Pending
- 1992-12-23 PT PT101156A patent/PT101156A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-12-23 LV LVP-92-358A patent/LV10426B/lv unknown
- 1992-12-23 ZA ZA9210004A patent/ZA9210004B/xx unknown
-
1993
- 1993-08-18 BG BG98050A patent/BG98050A/bg unknown
- 1993-08-20 FI FI933685A patent/FI933685A/fi not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-05-23 EE EE9400006A patent/EE9400006A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SI9200409A (en) | 1993-09-30 |
CN1079474A (zh) | 1993-12-15 |
SK379692A3 (en) | 1995-04-12 |
YU110892A (sh) | 1996-01-08 |
HRP921454A2 (en) | 1995-02-28 |
ZA9210004B (en) | 1993-12-13 |
WO1993013056A1 (en) | 1993-07-08 |
MA22749A1 (fr) | 1993-07-01 |
PL297118A1 (en) | 1993-09-06 |
LV10426A (lv) | 1995-02-20 |
ITMI913448A0 (it) | 1991-12-23 |
TNSN92117A1 (fr) | 1993-06-08 |
JPH06506002A (ja) | 1994-07-07 |
RU2079489C1 (ru) | 1997-05-20 |
CA2104372A1 (en) | 1993-06-24 |
FI933685A0 (fi) | 1993-08-20 |
EE9400006A (et) | 1995-12-15 |
LV10426B (en) | 1995-08-20 |
BR9205652A (pt) | 1994-05-03 |
AU657591B2 (en) | 1995-03-16 |
PT101156A (pt) | 1994-06-30 |
IT1252708B (it) | 1995-06-26 |
HUT69287A (en) | 1995-09-28 |
ITMI913448A1 (it) | 1993-06-23 |
CZ379692A3 (en) | 1993-09-15 |
BG98050A (bg) | 1994-04-29 |
NZ245547A (en) | 1995-12-21 |
FI933685A (fi) | 1993-08-20 |
EP0575572A1 (en) | 1993-12-29 |
MX9207543A (es) | 1993-08-01 |
AU3087192A (en) | 1993-07-28 |
HU9302389D0 (en) | 1993-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1634138A3 (ru) | Способ получени производных гуанина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей | |
US8344139B2 (en) | Process for preparing crystalline polymorphic forms of (6R)-L-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride | |
KR0162641B1 (ko) | N-치환된-4-피리미딘 아민 및-피리미딘 디아민 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
CS247159B2 (en) | Method of cis,endo-2-azabicyclo(3,3,1) octal-3-carboxyl acid's derivatives production | |
EP2081921A1 (en) | Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms | |
WO2010099698A1 (zh) | 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 | |
WO2022213931A1 (zh) | 大麻二酚前药及其药物组合物和应用 | |
EP0590150A1 (en) | (-)-(s)-2,8-dimethyl-3-methylene-1-oxa-8-azaspiro 4,5]decane l-tartrate | |
PL169086B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych soli kwasu (+)-(1 S,2R)-2-{[N-(2-hydroksyamino-2-ketoetylo)- N-metyloamino] karbonylo} cykloheksanokarboksylowego-1 PL | |
BG104105A (bg) | Алатрофлоксацинови парентерални състави | |
JPS59231054A (ja) | L−5−ヒドロキシトリプトフアンの新規なジペプチド類およびそれらを製造する方法並びにそれらジペプチド類を含む薬剤 | |
RU2536685C2 (ru) | Фармацевтически приемлемые соли тимодепрессина и способ их получения | |
CA2224916A1 (en) | New polymorphous form of doxazosine mesylate (form 1) | |
CA3108007A1 (en) | Highly stable crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d1 | |
EP0193965A2 (en) | Novel guanidinomethylcyclohexancarboxylic acid compounds, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
HU199876B (en) | Process for producing 1-methyl-4,5-dihydroorityl-histidyl-prolinamide and pharmaceutical composition comprising same | |
KR20020010688A (ko) | 결정질 아자비시클로(2,2,2)옥탄-3-아민 시트레이트의다형체 및 그의 제약 조성물 | |
RU2074858C1 (ru) | Кристаллический дигидрат (5r, 6s)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1r)-гидроксиэтил]-2-пенем-3-карбоновой кислоты, способ его получения, фармацевтическая композиция | |
EP0347820A1 (en) | Novel spergualin-related compounds and preparation and application of the same | |
KR20020005055A (ko) | 엔케이-1 수용체 길항물질로서 사용하기 위한 결정성(2-벤즈하이드릴-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)-아민 시트레이트의 다형태 | |
AU2012200512C1 (en) | Crystalline forms of (6R) -L-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride | |
CA3220347A1 (en) | Salts of a pi3kdelta inhibitor, crystalline forms, methods of preparation, and uses therefore | |
JPH07504647A (ja) | トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デカ−2−イル〔r−(r▲*▼,r▲*▼)〕−3−(1h−インドール−3−イル−メチル)−3−メチル−4.9−ジオキソ−7,11−ジフェニル−10−オキサ−2,5,8−トリアザウンデカン酸エステルの合成法 | |
FR2593177A1 (fr) | Nouveaux benzimidazo | |
EP0400889A1 (en) | Crystalline deoxyspergualin and process for its preparation |