HUT69287A - Process to prepare stable salts of(+)-(1s,2r)-2-{[n-(2-hydroxylamino-2-oxoethyl)-n-methyl-amino]carbonyl} cyclohexane-1-carboxylic acid and pharmaceutical compns. contg. them - Google Patents

Process to prepare stable salts of(+)-(1s,2r)-2-{[n-(2-hydroxylamino-2-oxoethyl)-n-methyl-amino]carbonyl} cyclohexane-1-carboxylic acid and pharmaceutical compns. contg. them Download PDF

Info

Publication number
HUT69287A
HUT69287A HU9302389A HU9302389A HUT69287A HU T69287 A HUT69287 A HU T69287A HU 9302389 A HU9302389 A HU 9302389A HU 9302389 A HU9302389 A HU 9302389A HU T69287 A HUT69287 A HU T69287A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxoethyl
cyclohexane
carbonyl
carboxylic acid
salts
Prior art date
Application number
HU9302389A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302389D0 (en
Inventor
Luigi Turbanti
Raffaello Giorgi
Alessandro Subissi
Original Assignee
Guidotti & C Spa Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guidotti & C Spa Labor filed Critical Guidotti & C Spa Labor
Publication of HU9302389D0 publication Critical patent/HU9302389D0/hu
Publication of HUT69287A publication Critical patent/HUT69287A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgya vérnyomáscsökkentő aktivitással rendelkező (+)-(IS, 2R)-2-{[N-(2-hidroxi-amino-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil]-ciklohexán-l-karbonosav új sói, amelyeket fémmel és szerves bázissal képzünk, továbbá eljárás ezek előállítására, valamint a gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek ezeket az anyagokat tartalmazzák. A fenti sók (I) általános képletü vegyületek, ahol az általános képletben R és R' jelentése amennyiben együttesen értelmezzük őket, egy kétvegyértékű kation, amely lehet kálcium-ion, etilén-diamin és más gyógyszerészetileg elfogadható kation vagy szerves bázis, vagy amennyiben R'jelentése H+, akkor R jelentése nátrium-ion, kálium-ion, imidazolcsoport, lizin, kolin, dietilamin, arginin, hisztidin. A (+)-(IS,2R) -2-{[N-(2-hidroxi-amino-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexán-1-karbonosav (D.C.I. Idrapril) vegyületet leírták a 98106304.2 számú európai szabadalmi bejelentésben, mint új ACE-inhibiáló hatással rendelkező hatóanyagot, amely ebből eredően vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik.
Ez a sav, amennyiben levegőn tároljuk, szokásos körülmények között, amely szokásos nedvességtartamú és hőmérsékletű környezetet jelent, elbomlik (önmagában bomlik) és így különféle szennyező anyagok keletkeznek benne, amelyek nem teszik lehetővé terápiás alkalmazását. A bomlási folyamatot meggyorsítja a hőmérséklet növekedése, azaz amennyiben a savat magasabb hőmérsékletű környezetben tároljuk.
Vizsgálataink szerint a fentiekben definiált új sók nem bomlanak sem szokásos körülmények között, sem más, például magasabb hőmérséklet hatására.
···· _ β _ ···· · · ·· ·
Mint a későbbi példák adatiból kiderül, a találmány szerinti sók különösen amennyiben ezeket kiválóan megtisztítottuk, stabil vegyületek a szokásos környezet körülményei között. Ezen túlmenően a sók nem változtatják szerkezetüket akár nyers formában tároljuk ezeket vagy befoglaljuk (szilárd fázisban) őket egy gyógyszerkészítménybe (tabletta, pilula, kapszula, liofilizált készítmény és hasonló formák), amelyet terápiás célra kívánunk felhasználni. Hatóanyagként ilyen sók alkalmazása lehetővé teszi, hogy a költséges védő eljárásokat kiküszöböljük, amely költséges védő eljárást kellene egyébként alkalmaznunk a tárolás során illetve a gyógyszerkészítménnyé történő átalakítás során, amennyiben ezekben nem a találmány szerinti só, hanem a fent leírt sav formát alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületeket az alábbi eljárással állítjuk elő. A (+)-(IS,2R)-2-{[N-/2-(2-benzil-hidroxi-amino)-2-oxoetil/-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexán-1-karbonosav (2) és a (+)-(IS,2R)-2-{[N-(2-hidroxi-amino-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexán-1-karbonosav (1) vegyületeket reagáltatjuk alkálifém vagy alfáliföldfém hidrát és karbonát sóival vagy más alkalmas sóival amint ezt a találmány szerinti leírásban megadjuk, továbbá szerves bázisokkal valamely szerves oldószerben vagy a szerves oldószer vízzel képzett elegyében. A reakció a (2) képletű kiindulási anyag esetében úgy történik, hogy egyidőben a benzil-védőcsoport hidrogenolízisét is elvégezzük hidrogén segítségével atmoszférikus nyomáson megfelelő hidrogénező katalizátor jelenlétében, majd a sav kívánt sóját a reakcióelegyből izoláljuk.
Az alábbi reakcióvázlatban bemutatjuk a találmány szerinti eljárást, ahol az általános képletekben Q jelentése hidroxid vagy alkálikus só vagy kálciumsó vagy egy szerves bázis. A fent leírt eljárásban az előnyösen alkalmazható hidrogénező katalizátor az aktív szénre felvitt palládium azonban PtO2. RI1/AI2O3 és Ni-Raney katalizátok is alkalmazhatók. Szerves oldószerként a meganol és az etanol mellett propanolt, tetrahidrofuránt és dioxánt alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk, a példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását. A kapott termékek fizikai-kémiai jellemzőit is megadjuk, amely ugyancsak nem jelent korlátozást.
1. példa (+)-(IS,2R)-2-{[N-(2-hidroxi-amino-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil]-ciklohexán-l-karbonosav kálciumsó
15,2 g kálcium-hidroxid 152 ml vízben készült erősen kevert oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadagoljuk 75 g (+)-(IS,2R)-2-{[N-(2-benzil-hidroxi-amino-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil} -ciklohexán-l-karbonosav (2) 1150 ml metanolban készült oldatát. A keverést nitrogén atmoszférában 20°C hőmérsékleten 20 percen át folytatjuk.
Ezután az elegyhez 15 g 10%-os Pd/aktív szén 152 ml vízben készült szuszpenzióját adagoljuk, majd a keveréket kezdeti 1 atm hidrogénnyomás mellett 20°C hőmérsékleten 3 órán át hidrogénezzük.
A hidrogén abszorpció (kb. 5.000 ml abszorbeálódott) befejeződése után a katalizátort leszűrjük, majd víz/metanol 1/1 eleggyel (300 ml) mossuk. Ezután a mosófolyadékot és a szűrletet egyesítjük, majd vákuumban 40°C hőmérsékleten bepároljuk, amíg a metanol elpárolog.
Az így nyert szuszpenziót kétszer 200 ml metanollal kezeljük és mindkét alkalommal a metanolt 40°C hőmérsékleten vákuumban elpárologtatjuk.
A végső szuszpenziót 20 órán át 0-4°C hőmérsékletre hűtjük, majd a csapadékot leszűrjük és 70 ml 0-4°C hőmérsékletre előre lehűtött vízzel mossuk.
g megtört fehér szilárd terméket (3) nyerünk, a termelés 85%. A termék az alábbi fizikai-kémiai jellemzőkkel rendelkezik: O.p.: >250°C [a]D 20 = 35,3° (c = 1, H2O) nehézfém tartalom <30 ppm kén hamu = 40,6% (a nyerstermékre vonatkoztatva)
Ca (EDTA) = 11.7%
K.F. = 7.8% etanol = 400 ppm
VRK analízis: Stacionárius fázisú Merek F254 szilikagél lemezek
Mozgó fázis nBuOH/AcOH/H2O = 6/2/2
Egyetlen folt Rf = 0.7
HPLC analízis: Nucleosil oszlop C]_35 μ (150x4.6)
Eluens CH3CN/H3PO4 0.1% = 20/80
Áramlási sebesség 0.8 ml/perc
Hullámhossz = 214 nm ml 0.01% CH2CN/H2O oldat adagolása = 20/80
A termék királis tisztaságát HPLC analízis segít ségével királis oszlopon határozzuk meg:
• ·
Királis oszlop: AGP
Eluens CH3CN/puffer pH = 4.1 = 1/99
Áramlási sebesség 0.7 ml/perc
Hullámhossz = 214 nm μ 0.01%-os CH3CN/H2O oldat injektálása = 1/99
Kémiai tisztaság: összes szennyezés = 0.5% Optikai tisztaság >98%
2. példa (+)-(IS,2R)-2-{[N-(2-hidroxi-amino-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexán-1-karbonsav kálcium só
15.2 g kálcium-hidroxid 1500 ml vízben készült szuszpenziójához erős keverés alkalmazásával nitrogén áramban 50 g (+)-
-(IS,2R)-2-{[N-(2-hidroxi-amino-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil} -ciklohexán-1-karbonosav (1) vegyületet adagolunk, majd a keveréket 60 percen át 20°C hőmérsékleten erősen keverjük.
A gyenge szuszpenziót ezután papíron leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban 40°C hőmérsékleten 200 ml térfogatra bepároljuk. A kapott elegyet 24 órán át 0-4°C hőmérsékletre hűtjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük és 50 ml 0-4°C hőmérsékletre előrehűtött vízzel mossuk.
48.2 g megtört fehér (3) terméket nyerünk, termelés 84%. A termék az alábbi jellemzőkkel rendelkezik.
O.p.: >250°C [a]D 20 = 34,8° (c = 1, H2O)
Ca (EDTA) = 10.1% (a termékre számítva)
K.F. = 9.04%
VRK analízis: Stacionárius fázis, Merek F254 szilikagél lemezek
Mozgó fázis nBuOH/AcOH/I^O = 6/2/2
Egyetlen folt
HPLC analízis: Analitikai és királis kromatográfiát végzünk az 1. példában leírt körülmények között
Kémiai tisztaság: összes szennyezettség = 1.0%
Optikai tisztaság >98%
3. példa (+)-(IS,2R)-2-{[N-(2-hidroxi-amino-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexán-1-karbonsav nátrium só
7,6 g nátrium-hidroxid 1050 ml 95%-os etanolban készült oldatához keverés közben 20°C hőmérsékleten 70 g (2) vegyületet adagolunk.
Az oldatot hozzáadagoljuk nitrogén atmoszférában 7 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor 35 ml vízzel készült szuszpenziójához. Ezután az elegyet 20°C hőmérsékleten kezdeti 1 atm hidrogénnyomás alkalmazásával 3 órán át hidrogénezzük.
A hidrogén abszorpicó befejeződése után (4850 ml abszorbeálódik) a katalizátort leszűrjük, majd kétszer 150 ml 95%-os etanollal mossuk.
A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd vákuumban 30°C hőmérsékleten kis térfogatra bepároljuk. A maradékot kétszer 200 ml acetonnal elegyítjük, majd ismét kis térfogatra bepároljuk, végül a maradékot 200 ml acetonnal hígítjuk, majd a kivált csapadékot leszűrjük és a szűrőn 100 ml acetonnal mossuk.
56,4 g (4) terméket nyerünk, amely higroszkópos fehér szilárd anyag és az alábbi fizikai-kémiai jellemzőkkel rendelkezik, [a]30 d = 26.0° (c = 1, H2O) nehézfém tartalom >20 ppm kén hamu = 19% (a nyert termékre vonatkoztatva)
k.f. = 2.5% etanol = 1.1% aceton = 5.8%
VRK analízis: Stacionárius fázis Merek F254 szilikagél lemezek
Mozgó fázis nBuOH/AcOH/H2O = 6/2/2
Egyetlen folt Rf = 0.7
HPLC analízis: Analitikai és királis kromatográfiát végzünk az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően
Kémiai tisztaság: összes szennyezés = 2.0%
Optikai tisztaság >95%
4. példa (+)-(IS,2R)-2-{[N-(2-hidroxi-amino-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil]-ciklohexán-l-karbonsav L-lizin só g lizint oldunk 38 ml vízben, majd az oldatot keverék közben hozzáadagoljuk 725 ml 95%-os etanolban készült (2) vegyület oldatához.
Nitrogén atmoszférában az oldathoz 5 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort adunk, majd az elegyet 20°C hőmésékleten 1 atm kezdeti hidrogénnyomás alkalmazásával 3 órán át hidrogénezzük.
A hidrogén abszorpció befejeződése után (3600 ml hidrogén abszorbeálódik) a katalizátort szűrőpapíron leszűrjük, majd kétszer 150 ml száraz etanollal mossuk.
A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd vákuumban 30°C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékhoz még kétszer
200 ml acetont adagolunk, majd az acetont ismét vákuumban elpárologtatjuk.
A kapott maradékot 200 ml acetonnal elegyítjük, majd leszűrjük és a csapadékot a szűrőn 100 ml acetonnal mossuk.
g (5) vegyületet nyerünk, amely higroszkópos fehér szilárd anyag.
HPLC analízis: az 1. példa szerintieknek megfelelően végezzük (1): szennyezések = 4% összesen
5. példa (+)-(IS,2R)-2-{[N-(2-hidroxi-amino-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexán-1-karbonsav kálium só
A 4. példa szerinti eljárásnak megfelelően a reaktánsok megfelelő változtatásával egy igen higroszkópos fehér szilárd anyagot állítunk elő, amely az alábbi fizikai-kémiai jellemzőkkel rendelkezik:
VRK analízis: Stacionárius fázis, Merek F254 szilikagél lemezek
Mozgó fázis nBuOH/AcOH/H2O = 6/2/2
Egyetlen folt Rf = 0.7
HPLC analízis: Analitikai és királis kromatográfiát végzünk az 1. példa szerinti körülmények között
Kémiai tisztaság: összes szennyezés = 4.0%
Optikai tisztaság >90%
6. példa (+)-(IS,2R)-2-{[N-(2-hidroxi-amino-2~oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexán-1-karbonsav imidazol só
A 4. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el, a meg10
felelő reaktánsok megválasztásával és higroszkópos gyantaszerű ariyagot nyerünk.
HPLC analízis: Az analízist az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően végezzük (I): szennyezések = 10%
Az (I) vegyület és az 1. és 3. példák szerinti vegyületeket szilárd formában nyerjük, és így ezek tömege meghatározható és fizikai jellemzőik mérhetők. Ezeket a vegyületeket relatív stabilitás vizsgálatnak vetettük alá 60°C hőmérsékleten, levegőn az alábbi eljárás szerint.
g anyagot termosztált kemencébe helyezünk 60°C hőmérsékleten adott időtartamon át. Ezután az adott időtartam után HPLC analízist végzünk, hogy meghatározzuk a termék tisztaságát, illetve a termék mellett megjelenő lehetséges szennyezéseket. Mérőberendezés: Waters 600E több oldószeres rendszer
Beállítható abszorbciós detektor Waters 484 Injektálási kör 20 μ
Integráló Waters 745 Data Modulé
Nucleosil oszlop C13 5 μ (250x4.6)
Mozgó fázis Ph3CN/H3PO4 0.01% = 20/80
Áramlási sebesség 0.9 ml/perc
Detektor: hullámhossz = 214 nm
Minta előkészítés: 20 mg minta anyagot oldunk 100 ml H2O/CH3CN 80/20 oldószerelegyben, 20μ injektálás
A fenti körülmények között a retenciós idő r.t. = 7.9 perc.
Az 1. táblázatban bemutatjuk a kísérlet eredményeit, az első oszlopban pedig az (1) sav adatait, amelyet ugyanilyen körülmények között vizsgáltunk.
- 11 Ό tű (ti
Ö (ti Ό r—I 'Φ ft
Ό tű (ti u (ti Ό !------1 'Φ a táblázat > (ti tű
4-1
Φ i—I >1 üi
de tű 'Φ N Φ >< fi fi Φ N tű de Ül '(ti tű (Ö 4-> N tű •H
4-1 ae ω 'Φ N Φ >1 fi fi Φ N tű de tn '(ti tű (ti 4-> N tű •rl
4-1 de tó 'Φ N Φ fi fi Φ N tű de cn '(ti tű φ 4-1 N tű •H +J (ti
4-> fi (ti 4-> Ϊ8 •rH •H W 'fÜ
o o o o o o o O Ό o o
CO co co in 00 in in ID o co lű
rH r~1 i—1 co oq (Ώ
o 00 γω 00 o γω <( γω o o o
00 t r~ ΓΩ 00 in sí co 00 in P
04 04 04 04 co 00 00 00 t- IŰ
in m in m in in in in in in in
o o o o o o o o o o o
in o in o in o o o in o in
04 04 00 04 00 04 00 04 04 04 04
04 03 04 04 04 04 04 04 04 04 04
in in o o sí γω sí 00 O sí
o o i—1 co γω L0 co o τ~1 co sí
rH τ—1 co <o
o σ»
00 00 ο Γ- Ο ΓΩ * <0 * <0 * ΓΩ * 10
00 t r- sí t—1 04 kű sí Γ- co
04 03 04 04 04 00 00 00 <χ> co
(ti (ti (ti (ti a & a a a a
fi fi fi fi (ti (ti φ φ φ φ
'0 Ό Ό '0 fi fi a fi fi fi
O SÍ 00 co kD f- co 04 Sí o
CO sí V1 co
Olvadt minta
A találmány szerinti vegyületek alkalmas dózishatárokon belül összehasonlíthatók potencia és aktivitás szempontjából az (1) savval vagyis ezek hatásossága és aktivitásának időtartama megegyező. A fenti farmakológiai ekvivalenciát kísérletileg úgy mutattuk ki, hogy az (1) savat összehasonlítottuk az 1. példa szerinti kálcium-sóval, amely összehasonlítás kísérleti eredményeit a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
• A vérnyomás válasz Antigotensin I által kifejtett hatás inhibiálása éber patkányokban ED5q (μπιοί egység kg-1p.o.) és 95%-os megbízhatóság Farmakokinetikai jellemző kutyában az alábbi dózisok mellett 8 μψοί egység kg-1 p.o. AUC* ^g perc/ml) F(%)
(1) sav 2.83 (0.12-8.13) 82± 27
1. példa vegyület 3.06 (0.43-7.40) 189± 62
* A görbe alatti terület (a hatóanyag plazmábani koncentrációi)
A találmány szerinti sókat alkalmazhatjuk aktív hatóanyagként gyógyszerkészítmények előállításában, amelyek orális és parenterális alkalmazásúak lehetnek.
A készítményeket és gyógyszerkészítményeket jól ismert gyógyszerészeti eljárásokkal állíthatjuk elő és ezekben szokásosan alkalmazott hordozó-, kiszerelő- és oldószer anyagokat alkalmazhatunk.
Az orális adagolás esetében 25-150 mg/nap, parenterális adagolás esetében pedig 2,5-25 mg/nap dózis alkalmazandó.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. ( + )-(IS,2R) - 2-{ [N-(2-hidroxi-amino-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexán-1-karbonsav stabli sói, amelyek az (1) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R-l és R2 jelentése együttesen egy kétvegyértékű kation, amely lehet kálcium-ion, etilén-diamin, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható kationok vagy szerves bázisok, vagy amennyiben R^ jelentése H+, R2 jelentése nátrium, kálium, egy imidazol-csoport, lizin, kolin, dietalon-amin, arginin vagy hisztidin.
  2. 2'. Az 1. igénypont szerinti sók, azzal jellemezve, hogy ezek ACE-inhibiáló aktivitással rendelkeznek.
  3. 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű sók előállítására, azzal jellemezve, hogy a (+)-(IS,2R)-2-{[N-(2-benzil-hidroxi-amino-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexán- 1-karbonsavat (2) vagy a (+)-(IS,2R)-2-{[N-(2-hidroxi-amino-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexán-1-karbonsavat (1) reagáltatjuk alkálifém és alkáliföldfém hidrátokkal és karbonátokkal vagy más alkalmas sókkal, továbbá szerves bázissal valamely szerves oldószerben vagy ezen szerves oldószer és víz elegyében és amennyiben a kiindulási anyag a (2) vegyület, egyidejűleg a benzil-védőcsoport hidrogenolízisét végezzük, atmoszférikus nyomású hidrogén segítségével megfelelő hidrogénező katalizátor jelenlétében, majd az eljárás végén az (1) sav kívánt sóját izoláljuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) sav és az alkálifém vagy alkáliföldfém hidrát vagy karbonát • · formája vagy szerves bázis reaktáns reakcióját hatjuk végre, majd a'reakcióelegyet atmoszférikus nyomáson hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkáliföldfémként kalciumot alkalmazunk.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifémként nátriumot vagy káliumot alkalmazunk.
  7. 7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogénező katalizátorként aktív szénre felvitt palládiumot alkalmazunk.
  8. 8. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként propanolt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazunk.
  9. 9. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy ez hatóanyagként az 1. igénypont szerinti sót tartalmazza, továbbá szokásos hordozó és higítóanyagokat tartalmaz.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy ez vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik.
HU9302389A 1991-12-23 1992-12-12 Process to prepare stable salts of(+)-(1s,2r)-2-{[n-(2-hydroxylamino-2-oxoethyl)-n-methyl-amino]carbonyl} cyclohexane-1-carboxylic acid and pharmaceutical compns. contg. them HUT69287A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI913448A IT1252708B (it) 1991-12-23 1991-12-23 Sali stabili dell'acido (+)-(1r,2s)-2((n-(2-idrossilammino-2-ossoetil)-n-metilammino)carbonil)cicloesan-1-carbossilico,ad attivita' ace inibitrice, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9302389D0 HU9302389D0 (en) 1993-11-29
HUT69287A true HUT69287A (en) 1995-09-28

Family

ID=11361409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302389A HUT69287A (en) 1991-12-23 1992-12-12 Process to prepare stable salts of(+)-(1s,2r)-2-{[n-(2-hydroxylamino-2-oxoethyl)-n-methyl-amino]carbonyl} cyclohexane-1-carboxylic acid and pharmaceutical compns. contg. them

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0575572A1 (hu)
JP (1) JPH06506002A (hu)
CN (1) CN1079474A (hu)
AU (1) AU657591B2 (hu)
BG (1) BG98050A (hu)
BR (1) BR9205652A (hu)
CA (1) CA2104372A1 (hu)
CZ (1) CZ379692A3 (hu)
EE (1) EE9400006A (hu)
FI (1) FI933685A (hu)
HR (1) HRP921454A2 (hu)
HU (1) HUT69287A (hu)
IT (1) IT1252708B (hu)
LV (1) LV10426B (hu)
MA (1) MA22749A1 (hu)
MX (1) MX9207543A (hu)
NZ (1) NZ245547A (hu)
PL (1) PL169086B1 (hu)
PT (1) PT101156A (hu)
RU (1) RU2079489C1 (hu)
SI (1) SI9200409A (hu)
SK (1) SK379692A3 (hu)
TN (1) TNSN92117A1 (hu)
WO (1) WO1993013056A1 (hu)
YU (1) YU110892A (hu)
ZA (1) ZA9210004B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264860B1 (it) * 1993-06-21 1996-10-17 Guidotti & C Spa Labor Derivati di acidi cis- e trans-2(((2-(isdrossiammino)-2-ossoetil)- alchilammino)carbonil)cicloesancarbossilici
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
FR2817241B1 (fr) 2000-11-30 2003-03-07 Cebal Tube aluminium avec embout secable
CN101516191A (zh) * 2006-09-28 2009-08-26 默克公司 Saha的胺碱盐和其多晶型物
MX2022005016A (es) * 2020-04-27 2022-05-16 Carter Hoffmann LLC Sistema de movimiento de puerta para gabinete.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1224627B (it) * 1988-04-12 1990-10-04 Guidotti & C Spa Labor Ammidi di acidi ciclometilen_1,2_dicarbossilici adattivita' terapeutica, procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.

Also Published As

Publication number Publication date
MX9207543A (es) 1993-08-01
FI933685A0 (fi) 1993-08-20
CZ379692A3 (en) 1993-09-15
LV10426A (lv) 1995-02-20
NZ245547A (en) 1995-12-21
CA2104372A1 (en) 1993-06-24
AU657591B2 (en) 1995-03-16
MA22749A1 (fr) 1993-07-01
YU110892A (sh) 1996-01-08
WO1993013056A1 (en) 1993-07-08
ITMI913448A0 (it) 1991-12-23
PL169086B1 (pl) 1996-05-31
PT101156A (pt) 1994-06-30
ZA9210004B (en) 1993-12-13
CN1079474A (zh) 1993-12-15
SK379692A3 (en) 1995-04-12
TNSN92117A1 (fr) 1993-06-08
BR9205652A (pt) 1994-05-03
IT1252708B (it) 1995-06-26
EE9400006A (et) 1995-12-15
FI933685A (fi) 1993-08-20
HU9302389D0 (en) 1993-11-29
AU3087192A (en) 1993-07-28
LV10426B (en) 1995-08-20
PL297118A1 (en) 1993-09-06
BG98050A (bg) 1994-04-29
EP0575572A1 (en) 1993-12-29
ITMI913448A1 (it) 1993-06-23
JPH06506002A (ja) 1994-07-07
RU2079489C1 (ru) 1997-05-20
HRP921454A2 (en) 1995-02-28
SI9200409A (en) 1993-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1634138A3 (ru) Способ получени производных гуанина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
EP0529568A1 (en) Novel orally-active elastase inhibitors
IE62334B1 (en) Phosphinic acid derivatives
US4386073A (en) Tripeptides acting on the central nervous system and a process for the preparation thereof
US4426391A (en) [(Alkoxycarbonyl)oxy]alkyl esters of methyldopa
US20180291060A1 (en) Advantageous salts of mu-opiate receptor peptides
HUT69287A (en) Process to prepare stable salts of(+)-(1s,2r)-2-{[n-(2-hydroxylamino-2-oxoethyl)-n-methyl-amino]carbonyl} cyclohexane-1-carboxylic acid and pharmaceutical compns. contg. them
US4087520A (en) Lowering blood pressure with new L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanine peptides
HU193047B (en) Process for preparing biologically active 2,5-piperazine-dione derivatives
RU2476440C2 (ru) Кристаллические формы мононатриевой соли d-изоглутамил-d-триптофана
EP0134582A2 (en) Novel peptides and process for preparing the same and pharmaceutical composition
AU722095B2 (en) N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate
EP0194443B1 (en) Novel peptides, compositions containing them and processes for their production
KR880002594B1 (ko) 트리펲타이드를 함유한 n-카르복시알킬프롤린을 제조하는 방법
SE456345B (sv) Luteiniserings- och follikelstimulerande hormoner frigorande faktoranaloger med hog gonadotropisk verkan samt ett forfarande for framstellning derav
KR100901096B1 (ko) 테트라펩티드 유도체의 결정
KR0132778B1 (ko) 스페르구알린-관련된 화합물 및 이의 제조방법 및 용도
GB2109796A (en) Anorexigenic tripeptides, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
RU2074858C1 (ru) Кристаллический дигидрат (5r, 6s)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1r)-гидроксиэтил]-2-пенем-3-карбоновой кислоты, способ его получения, фармацевтическая композиция
SU1219587A1 (ru) Циклические аналоги каллидина и других пахикининов,обладающие пролонгированным гипотензивным действием в сочетании с низкой или полностью отсутствующей миотропной активностью
SU1048705A1 (ru) Аналог Энкефалина,обладающий пролонгированной анальгетической активностью
IE66529B1 (en) Novel CNS-active hexapeptides with an antiamnesic effect
JPS633000A (ja) ペプチド誘導体類及びそれらの製造方法
PT691985E (pt) Fosfonometildipeptidos
JPH0547557B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal