KR0132778B1 - 스페르구알린-관련된 화합물 및 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

스페르구알린-관련된 화합물 및 이의 제조방법 및 용도

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KR0132778B1
KR0132778B1 KR1019890008621A KR890008621A KR0132778B1 KR 0132778 B1 KR0132778 B1 KR 0132778B1 KR 1019890008621 A KR1019890008621 A KR 1019890008621A KR 890008621 A KR890008621 A KR 890008621A KR 0132778 B1 KR0132778 B1 KR 0132778B1
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다까라 슈죠 가부시끼가이샤
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Abstract

내용없음

Description

[발명의 명칭]
스페르구알린-관련된 화합물 및 이의 제조방법 및 용도
[발명의 상세한 설명]
스페르구알린은 바실러스 속(Bacillus genus)에 속하는 미생물에 의해 제조된 항생물질이고 이와 관련된 많은 화합물이 합성되었다.
이미 공지된 스페르구알린 및 이와 관련된 화합물중에서, 고활성의 화합물은 화학적 안정성이 낮은 반면, 화학적으로 안정한 화합물은 활성도가 낮다. 따라서, 화학적으로 안정하고 고 활성을 나타내지만 독성이 적은 스페르구알린-관련된 화합물을 개발할 필요성이 대두되었다.
본 발명자들은 광범위한 연구를 한 결과 하기 일반식 (1)의 화합물이 안정하고 높은 면역억제 활성을 나타낸다는 사실을 밝혀내었다.
Figure kpo00001
상기식에서,
X는 -(CH2) 1내지 5 또는
Figure kpo00002
이고, Y는 수소원자; 또는 아미노산 또는 펩티드의 카복실 그룹으로부터 하이드록실 그룹을 제거하여 수득된 잔기이며,
m은 0, 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이며, 단, n이 2이고 m이 0일 경우, Y는 수소원자가 아니다.
이와 같은 발견을 근거로하여 본 발명을 완성하였다.
일반식(I)에서, 그룹 Y는 수소원자, 또는 아미노산 또는 펩티드의 카복실 그룹으로부터 하이드록실 그룹을 제거하여 수득된 잔기이다. 아미노산 및 펩티드의 예로는 하기 화합물을 들 수 있으며, 이들의 배위는 글리신, β-알라닌 및 γ-아미노 부티르산을 제외하고는 S, R 형태 또는 R, S 형태일 수 있다:
(1) 아미노산
알라닌, 아르기닌, 오르니탄, 아스파르트산, 이스파리건, 시스테인, 시스틴 글루탐산, 글루타민, 피로글루탐산, 글라신, 히스티단, 리신, 프롤린, 하이드록시프클린, 이소투이신, 투이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 페닐-치환된 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 트립토판, 호모세린, 티로신, 말린, 페닐글리신, p-하이드록톡시페닐, 글리신, 4-하이드록시메틸-3-하이드톡시페닐글리신, β-알라닌, γ-아미노부타르산 및 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부타르신.
(1) 펩티드
하나 이상의 상기 아미노산을 축합시켜 수득한 디-또는 트리-펩티드가 바람직하다. 펩티드의 예로는 알라닐알라닌, 루이실루이소, 발릴발린, 페닐알라닐페닐알라닌, 티로실티로신, 페닐글리실페닐글리산, 글리실글리신, 이소루이실이소루이신, 루이실페닐알라닌, 페닐알라닐루이신, 루이실페닐글리산, 페닐글실루이신, 글리살글리실글리소, 페닐글리실페닐글리실페닐, 글리신, 페닐알라닐페닐알라닐페닐알라닌 및 루이실루이실루이신이 있다.
바람직한 아미노산 및 펩티드의 예로는 페닐글리신, 페닐알라닌, 루이산, 이스파르트산, 트립토판, 알라닌 및 이들의 디-또는 트리펩티드가 있으며, 이중에서도 페닐글리산, 티로신 및 루이실루이신이 보다 바람직하다.각각의 신규한 일반식(I)의 스페르구알리-관련된 화합물들은 산과 함께 염을 형성한다. 산이 비-독성인 한은, 어떠한 유기산 또는 무기산도 사용될 수 있다. 무기산이 특정하게 제한되지는 않지만, 이의 바람직한 예로는 염산, 황산, 질산 및 인산이 있다. 유기산이 특정하게 제한되지는 않지만, 바람직한 유기산의 예로는 아세트산, 프르피온산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 타르티르산, 글루타르산, 시트르산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 프로판설폰산, 아스파르트산 및 글루탐산이 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 대표적인 예는 표 1에 나타내었다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
표 1에서, phG는
Figure kpo00006
를 언급하고 Leu-Leu는
Figure kpo00007
을 언급한다.
일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 보호된 화합물들로부터 보호그룹을 제거함으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서,
X는 -(CH2) 1내지 5 또는
Figure kpo00009
이고,
R1은 아미노-보호그룹이며,
R2는 아미노-보호그룹, 또는 보호된 아미노 그룹을 갖는 아미노산 또는 펩티드의 카복실 그룹으로부터 하이드록실 그룹을 제거하여 수득된 잔기(잔기의 측쇄가 보호될 수도 있다)이고,
m은 0, 1 또는 2이며, n은 1 또는 2이고, 단, n이 2이고 m이 0일 경우, Y는 수소원자가 아니다.
보호그룹이 제거는 환원, 산 가수분해, 가수분해 등에 의해 수행될 수 있다.
일반적으로, -60℃ 내지 불활성 용매의 비점, 바람직하게는 약 -50℃ 내지 100℃의 온도하 불활성 용매중에서 제거시킨다. 불활성 용매는 물 또는 친수성 유기 용매일 수 있으며, 이러한 용매의 예로는 메탄올 및 에탄올과 같은 저급 알코올 ; 아세톤 및 메틸 메탈 케톤과 같은 계톤; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 네트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 사이클럭 에테르; 아세트산 및 트리플루오로 아세트산과 같은 저급 지방족 산; 액체 암모니아 및 액체 불합수소가 있다.
일반식(I)의 스페르구알린-관련된 화합물은 하기 제거 단계의 반응 혼합물로부터 다음과 같이 분리될 수 있다. 예를 들면, 팔리듐 블랙(black)으로 촉매환원시켜 제거를 수행할 경우, 여과시켜 반응 혼합물로부터 촉매를 제거한 후, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔사를 CM-세파덱스
Figure kpo00010
(Na+) 또는 세파덱스
Figure kpo00011
LH-20을 사용하는 통상의 방법으로 정제시킨다[참조 : T. Takeuchi et al., J. Antibiotics, 34, 1619(1981)]. 또다른 방법으로는 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거를 수행할 경우, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔사를 상기 기술된 바와 같은 통상의 방법으로 정제시킨다.
상기 기술된 바와 분리방법에 따라서, 일반식(I)의 스페르구알린-관련된 화합물을 염산염으로서 수득한다. 염산염을 물에 용해시키고, 수득된 수용액을 강염기성 이온교환수지로 통과시켜 목적 화합물을 함유한 분획을 수집하며, 물증의 이의 목적 산 또는 용액 또는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 티트라하이드로푸린 또는 디옥산과 같은 친수성 유기용매를 첨가하여 분획을 중화시키고 중화된 용액을 감압하에서 중발건고시킴으로써, 염산염을 또다른 염으로 전환시킬 수 있다. 또다른 방법으로는, 중화된 용액이 유기용매를 함유할 경우, 중화된 용액을 감압하에서 증류시켜 용매를 제거하고 잔사를 냉동-건조시켜 목적하는 염을 수득한다. 추가로, 수산화물 또는 산화물의 수용액을 일반식(I)화합물의 염산염에 가함으로서 염산을 중화시키고, 불용성 염화은을 여과시키며, 목적 산을 여액에 가하여 목적 염을 형성시키고 이를 냉동-건조시킴으로써, 전환을 수행할 수 있다. 상기 제조된 목적 염은 때때로 처리 조건에 따라서 수화물로서 존재한다.
본 발명에서 원료로 사용할 일반식(II)의 보호된 수페르구알린-관련된 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다;
(a)R1및 R2가 각각 아미노-보호그룹인 일반식(II)의 화합물은 유럽 특허관 제 105193호에 기술된 방법에 따라서, 일반식(III)의 이-보호된 스페르미딘을 일반식(IV)의 보호된 아미노산의 반응성 유도체와 반응시켜 일반식(II')의 화합물을 수득하고, 아미노-보호그룹 P의 화합물을 유리시키며 이로써 생성된 화합물을 일반식(V)의 W-구아니디노 지방산의 반응성 유도체와 반응시켜 제조할 수 있고, 또는 (b) R2가 보호된 아미노 그룹을 갖는 아미노산 또는 펩티드의 카복실 그룹으로부터 하이드록실 그룹을 제거하여 수득한 잔기(잔기의 측쇄가 보호될 수도 있다)인 일반식(II)의 화합물은, Y가 수소원자인 일반식(I)의 화합물을 일반식(VI)의 보호된 아미노산 또는 펩티드의 반응성 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
상기식에서,
R1및 R2'는 각가 아미노-보호그룹이고, P는 R1또는 R2'외는 상이한 아미노-보호그룹이고, n, m, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
상기 공정(a) 및 (b)에서의 축합반응은 펩티드의 제조에 통상적으로 사용하였던 모든 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법의 예로는 디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드를 사용하는 카보디이미드 방법: 하이드라지드를 사용하는 이지드 방법 ; 에틸클로로카보네이트클로로카보네이트 또는 이소부틸 클로로카보네이트를 사용하는 혼합 무수물 방법; 시아노메틸 에스테르, 비닐 에스테르, 치환되거나 비치환된 페닐 에스테르, 티오페닐 에스테르 또는 하이드록시석신아미드 에스테르를 사용하는 활성 에스테르 방법; 아세톡심 또는 사이클로헥사는 옥심을 사용하여 o-아실하이드록시아민 유도체 방법; 카보닐다이미다즐을 사용하는 N-아실 화합물 방법; 및 1,3-티아줄리단-2-티온을 사용하는 카복실산 활성화 방법이 있다. 축합시 사용될 용매는 펩티드 형성시 통상적으로 사용되는 모든 용매일 수 있다. 이의 예로는 디에틸 에테르, 테트라하이드로 푸란 및 디옥신과 같은 에테르; 에틸아세테이트와 같은 에스테르; 아세톤 및 페틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디메틸드롬아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 및 아세토니트릴과 같은 니트릴이 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 이들이 물과 혼화될 수 있는 경우 물과의 혼합물로서 각각 사용될 수 있다. 본 발명에 사용될 아미노-보호그룹으로는 벤질옥시카보닐그룹, 치환된 벤질옥시카보닐 그룹(예; p-메톡시벤질옥시카보닐 그룹), 및 3급-부틸옥시카보닐, 3급-아밀옥시카보닐, 프르밀, 트리틸 및 o-니트로페닐실페닐 그룹이 있다.
아미노산 측쇄의 카복실 그룹에 대한 보호그룹으로는 저급알킬, 3급-부틸, 벤질 및 치환된 벤질 그룹이 있고; 이의 하이드록실 그룹에 대한 보호그룹으로는 3급 부틸 및 벤질 그룹이 있으며; 머텝토 그룹에 대한 보호 그룹으로는 벤질 및 p-메톡시 벤질 그룹이 있고; 아미다졸 그룹에 대한 보호그룹으로는 벤질 옥시카보닐, 벤질 및 토실 그룹이 있으며 구이니딘 그룹에 대한 보호그룹으로는 니트로, 토실 및 3급-부틸옥시카보닐 그룹이 있지만, 이들 각각이 항상 상기 그룹으로 제한되지는 않는다.
상기에서 제조된 바의 본 발명의 화합물은 통상의 방법에 따라서, 필요할 경우, 적합한 담체를 사용하여 경구 또는 비경구투여용 약재로 제형화할 수 있다.
약제가 주사용일 경우, 약제내의 활성성분의 함량이 일반적으로 0.1 내지 30중량%, 특히 1 내지 10중량%인 것이 바람직하다.
약제가 경구투여용일 경우, 이는 정제, 캡슐제, 산제, 과립제 또는 간 시럽제의 형태로 존재할 수 있다. 캡슐제, 과립제 또는 산제중의 활성성분의 함량은 일반적으로 5 내지 100중량%, 바람직하게는 25 내지 100중량%이다.
용량이 환자의 연령, 체중 및 증상, 및 치료의 대상에 따라서 다양할지라도, 이 용량은 비경구투여시에는 일일 1 내지 100mg/kg인 반면, 경구투여시에는 일일 5 내지 1000mg/kg이다.
[효과]
1. 본 발명에 따른 화합물의 수중 안정성
(1) 실험방법
본 발명의 화합물을 물에 용해시켜 0.5w/w% 수용액을 수득한다. 이 수용액을 40±1℃에서 유지시키고, 그 측정시간의 간격으로 샘플링하며 고-성능 액체 크로마토그래피하여 피크 면적비를 측정한다. 이 비를 기준으로하여 잔류율을 산정한다.
(2) 실험결과
예비측정 시간이 경과후 화합물의 잔류율은 실험 개시시 잔류율을 100%로 가장하여 표 2에 나타내었다.
Figure kpo00017
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 1주일 경과후에도 상당히 안정하다.
[활성도]
본 발명에 따른 화합물의 생리학적 활성도가 하기에 실험적으로 예시될 것이다.
1. 실험방법
(a) 랫트를 대상으로 피부이식시험을 수행하기 위하여, 숫컷 WKAH(RT1K) 랫트(7 내지 10주생) 꼬리의 피부조각(5X10mm)을 숫컷 F 344(RT11X1) 랫트(7 내지 10주생)의 등(back)에 이식시킨다.
본 발명의 화합물을 숫컷 F 344(RT11X1) 랫트에게 복경내 투여하여 이의 면역억제 효과를 측정한다. 이러한 효과는 이인자형이식(allograft)의 생존시간으로 나타낸다. 이와 같은 실험에서, X가 -(CH2)3-이고, n이 2이며, m이 0이고 Y가 H인 공지된 일반식(I)의 화합물을 대조군으로 사용한다.
(b) 랫트를 대상으로 한 피부이식시험에 관한 결과는 표 3에 나타내었다.
Figure kpo00018
[실시예]
10-(N-(7-구아니다노헵타노일)-γ-아미노-β-(S)-하이드록부티릴]-1,5,10-트리이자데칸트리하이드로클로라이드(화합물1)10-(N-(7-구아니다노헵타노일)γ-아미노-β-(S)-하이드록시부티릴)-1,5-디벤질옥시카보닐-1,5,10-트리아자데칸 하이드로클로라이드 6.7g(9.3mmol)을 메탄올 60ml에 용해시킨 다음, 아세트산 1.3g 및 팔라듐 블랙 0.9g을 첨가한다. 표준 압력하 실온에서 4시간 동안 촉매적 환원을 수행한다.
반응 혼합물을 여과시켜 촉매를 제거하고 여액을 감압하에서 농축시켜 오일 5.9g을 수득한다(생성물은 정량적이다). 오일을 증류수 60ml에 용해시키고, 이를 세파덱스
Figure kpo00019
C-25(Na+) 500ml로 포장된 칼럼상에 놓아두며 증류구 2500ml와 염화나트륨의 1.0M 수용액 2500ml 사이로 구배 용출시켜 목적 화합물을 함유한 분획을 수집한다. 분획을 합하고 감압하에서 건조시킨 다음, 메탄올을 첨가한다. 수득된 혼합물을 여과시켜 불용성 염화나트륨을 제거한다. 수득된 오일로부터 목적화합물을 분리시키는 것은 다음과 같이 수행한다. 오일중에 잔여하는 미량의 염화나트륨을 제거하기 위하여, 오일을 메탄올 20ml중에 용해시키고, 이를 세파덱스
Figure kpo00020
LH-20으로 포장된 칼럼상에 놓아두고 메탄올로 용출시켜 목적 화합물을 함유한 분획을 수득한다. 분획을 합하고 감입하에서 농축시켜 오일을 수득한다. 이 오일을 증류수 35ml에 용해시키고 여과시켜 불용성 물질을 제거한다. 여액을 동결-건조시켜 표제 화합물 3.77g을 수득한다.
(수율: 55.9%).
NMR(D2O, 외부 TMS)
δ = 1.5 내지 3.1(m, 18H), 3.2 내지 4.1(m, 12H), 4.4 내지 4.8 (m, H)
IR(KBr)
(cm-1)=3320, 2930, 1640, 1545, 1460, 1365, 1170, 1080
[α] + 2.9 (C=1.02, H2O)
[참조 실시예]
10-(N-(7-구아나티드헵타노일)-γ-아미노-β-(S)-하이드록시부티릴)-1,5-디벤질옥시카본닐-1,5,10-트라이자데칸 하이드로 클로라이드의 합성
(1)10-(γ-N-3급-부틸옥시카보닐-β-(S)-하이드록시부타릴)-1,5-디벤질옥시카보닐-1,5,10-트리아자데칸γ-N-3급-부틸옥시카보닐-β-(S)-하이드록시부타르산 2.63g(12.0mmol) 및 N-하이드록시벤조트라아졸 2.76g (18.0mmol)을 디클로로메탄 50ml와 테트라하이드로 푸란 30ml의 혼합물과 용해시킨다. 수득된 용액을 얼음으로 냉각시킨 다음, 다사이클로 헥실카보디이미드 3.96g(18.0mmol)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 냉각하에서 15분간 얼음과 반응시킨다. 디클로로메탄중의 1, 5-디벤질옥시카보닐-1,5,10-트리아자데칸 하이드로클로라이드 5.40g(14.4mmo l) 및 트라에틸아민1.6g(15.8mmol)을 상기 냉각하에서 얼음과 함께 수득된 반응혼합물에 가하여 실온하에서 방새 반응을 수행시킨다. 반응 혼합물을 여과시켜 침전물을 제거하고 여액을 감압하에서 농축시킨다. 수득된 오일성 잔사를 에틸아세테이트 200ml에 용해시키고 증류수로 2회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과시켜 건조제를 제거한다. 여액을 감압하에서 농축시켜 밝은 황색 오일 11.0g을 수득한다.
이 오일을 실리카겔
Figure kpo00021
60(mfd, Merck Co사 제품)으로 포장된 칼럼상에 놓아두고 클로로포름과 클로로포름/메탄올(20:1 v/v) 혼합물로 연속적으로 용출시켜 오일 7.0g을 수득한다.(수율: 94.85%).
NMR(CD3OO)
δ= 0.9 내지 2.0(m, 15H), 1.42(s, 9H), 2.1 내지 2.5
(d, 2H, J=5Hz), 2.6 내지 9.0(b, 4H), 2.8 내지 3.5(m, 10H), 3.7 내지 4.3(m, H), 5.03(s, 2H), 5.07(s, 2H), 7.28(s, 10H).
TLC(클로로포름:메탄올=10:1, v/v)
Rf = 0.42
(2) 10-(γ-아미노-β-(S)-하이드록시부티릴)-1,5,10-트라이자데칸하이드로클로라이드 10-(γ-N-3급-부틸옥시카보닐-β-(S)-하이드록시부티릴)-1,5-디벤질옥시카보닐-1,5,10-트리아자데칸 7.0g(11.38mmol)을 디클로로메탄 10ml에 용해시켜 용액을 수득한다. 디옥산중의 염산의 4N 용액 10ml을 냉각하에서 얼음을 갖는 용액에 가하여 실온하에서 3시간 동안 반응을 수행시킨다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 오일을 수득한다. 이 오일을 n-헥산 100ml로 세척하고 감압하에서 농축시켜 오일 6.9g을 수득한다(생성물은 정량적이다).
TLC(클로로포름:메탄올: 17% 수성 암모니아=6:2.5:0.5 v/v)
Rf = 0.48
(3) 10-(N-(7-구아나디드헵타노일)-γ-아미노-β-(S)-하이드록시부티릴)-1,5-디벤질옥시카보닐-1,5,10-트라이자데칸 하이드로 클로라이드
7-구아니디노헵타노산 하이드로글로라이드 2.92g(13.05mmol)을 디메틸포름아미드 30ml에 용해시켜 용액을 수득한다. N-하이드록시석신아미드 1.8g(15.84 mmol) 및 N, N'-디사이클로헥실카보디이미드 3.23g(15.64mmol)을 빙냉하에서 용액에 가하여 반응을 실온에서 밤새 수행시킨다.
침전물을 여과제거하고 여액을 다음 단계에 그 자체로서 사용한다.
오일성 10-(γ-아미노-β-(S)-하이드록시부티릴)-1,5-디벤질옥시카보닐-1,5,10-트라이자데칸 하이드로클로라이드 6.3g(11.38mmol)을 디메틸포름아미드 40ml에 용해시켜 용액을 수득한다. 트리에틸아민 1.38g(13.66mmol)을 빙냉하에서 용액에 가한 다음, 디메틸포름아미드중의 N-하이드록시 석신이미드와 함께 7-구아니디노헵타노산 하이드로클로라이드의 에스테르의 상기 용액을 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 배양시키고 감압하에서 농축시켜 오일성 잔사를 수득한다. 이 잔사를 n-헥산 100 ml로 2회 세척하고 감압하에서 농축시켜 전사를 수득한다. 증류수 150ml을 잔사에 가한다. 혼합물을 여과시켜 불용성 물질을 제거하고 여액을 감압하에서 농축시켜 오일 14.5g을 수득한다.
이 오일을 실리카겔 60(mfd, Merck Co.사 제품)을 통하여 칼럼-크로마토그래피하고 클로로포름/메틴올/17% 수성암모니아(6:2.5:0.5 v/v) 혼합물로 현상시켜 오일 6.7g을 수득한다(수율: 81.7%).
NMR(CD3OD)
δ= 0.9 내지 2.0(m, 12H), 2.0 내지 2.5(m, 4H)
(m, 12H), 3.5 내지 9.0(b, 9H), 3.6 내지 4.2(m, H), 5.03(s, 2H), 5.07(s 2H), 7.27(s, 10H).
IR(KBr)
(cm-1) = 3290, 2930, 1640, 1535, 1420, 1360, 1245, 1135, 1075, 1015.
TLC(클로로포름:메탄올:17% 수성 암모니아 = 6:2.5:0.5 v/v)
Rf:0.48
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024

Claims (7)

  1. 일반식(I)의 스페르구알린-관련된 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00025
    상기식에서, X는 -(CH2) 1내지 5 또는
    Figure kpo00026
    이고, Y는 수소원자; 또는 아미노산 또는 펩티드의 카복실 그룹으로부터 하이드록실 그룹을 제거하여 수득된 잔기이며,m은 0, 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이며, 단, n이 2이고 m이 0일 경우, Y는 수소원자가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 수소원자인 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, X가 -(CH2) 3 내지 5 -이고, Y가 수소원자이며, m 및 n이 각각 1인 화합물 또는 이와 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 하기 구조식의 스페르구알린-관련된 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00027
  5. 하기 구조식의 스페르구알린-관련된 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00028
  6. 일반식(II)의 보호된 화합물로부터 보호그룹을 제거시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 스페르구알린-관련된 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, X는 -(CH2) 1내지 5 또는
    Figure kpo00030
    이고, Y는 수소원자; 또는 아미노산 또는 펩티드의 카복실 그룹으로부터 하이드록실 그룹을 제거하여 수득된 잔기이며, m은 0, 1 또는 2이며, n은 1 또는 2이고, 단, n이 2이고 m이 0일 경우, Y는 수소원자가 아니며, R1은 아미노-보호그룹이고, R2는 아미노-보호그룹, 또는 보호된 아미노 그룹을 갖는 아미노산 또는 펩티드의 카복실 그룹으로부터 하이드록실 그룹을 제거하여 수득된 잔기(잔기의 측쇄가 보호될 수도 있다)이다.
  7. 활성성분으로서 일반식(I)의 스페르구알린-관련된 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 여을 함유하는 면역억제제.
    Figure kpo00031
    상기식에서,
    X는 -(CH2) 1내지 5 또는
    Figure kpo00032
    이고,
    Y는 수소원자; 또는 아미노산 또는 펩티드의 카복실 그룹으로부터 하이드록실 그룹을 제거하여 수득된 잔기이며, m은 0, 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이며, 단, n이 2이고 m이 0일 경우, Y는 수소원자가 아니다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2698628B1 (fr) * 1992-12-02 1995-02-17 Fournier Ind & Sante Analogues de 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
ES2125714T3 (es) * 1995-02-10 1999-03-01 Fournier Ind & Sante Compuesto perteneciente a la familia de los analogos de la 15-deoxiespergualina.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5862152A (ja) * 1981-10-08 1983-04-13 Microbial Chem Res Found N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチル〕−2−(ω−グアニジノ脂肪酸アミド)−2−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法
JPS5942356A (ja) * 1982-09-02 1984-03-08 Microbial Chem Res Found スパガリン関連化合物およびその製造法
US4525299A (en) * 1983-05-10 1985-06-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai (-)-15-Deoxyspergualin, process for the preparation thereof, and intermediate of the same
JPS60185758A (ja) * 1984-03-02 1985-09-21 Microbial Chem Res Found フエニレン基を有するスパガリン関連化合物およびその製造法

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