CZ379692A3 - Stable salts of (+)-(1s,2r)-2-//n-(2-hydroxylamino-2-oxoethyl)-n-methyl-amino/carbonyl /cyclohexane-1-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said stable salts are contained - Google Patents

Stable salts of (+)-(1s,2r)-2-//n-(2-hydroxylamino-2-oxoethyl)-n-methyl-amino/carbonyl /cyclohexane-1-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said stable salts are contained Download PDF

Info

Publication number
CZ379692A3
CZ379692A3 CS923796A CS379692A CZ379692A3 CZ 379692 A3 CZ379692 A3 CZ 379692A3 CS 923796 A CS923796 A CS 923796A CS 379692 A CS379692 A CS 379692A CZ 379692 A3 CZ379692 A3 CZ 379692A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxoethyl
cyclohexane
carbonyl
carboxylic acid
group
Prior art date
Application number
CS923796A
Other languages
English (en)
Inventor
Raffaello Giorgi
Alessandro Subissi
Luigi Turbanti
Original Assignee
Guidotti & C Spa Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guidotti & C Spa Labor filed Critical Guidotti & C Spa Labor
Publication of CZ379692A3 publication Critical patent/CZ379692A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblast technik?/
Vynález se týká nových solí kyseliny (*)-(lS,2H)-2//N-(2-hydroxylamino-2-oxoethyl)-N-me thyl-amino/karbony 1/ cyklohexan-l-karboxylové s kovem a organickými bázemi, mající antihypertenzní účinnost, způsob jejich přípravy a jejich použití ve farmaceutických kompozicích.
Dosavadní stav techniky
Evropská patentová přihláška S91O62C4-2 popisuje kyselinu (+)-(lS,2R)-2-//N-(2-hydroxylaaino-2-oxoethyl)-Nmethyl-amino/karbonyl/cyklohexan-l-karboxylovou (1), (D.C.I. Idrapril) jako nové ACS-inhibiční činidlo, mající antihypertenzní účinnost.
Tato kyselina v případe, že je vystavena účinku vzduchu za normální vlhkosti a teploty okolí, podléhá samorozklsdným procesům, přičemž vznikají nečistoty, které jsou samozřejmě neslučitelné s terapeutickým použitím této kyseliny. Tyto degradační procesy mohou být dále urychleny zvýšenou teplotou při zachování ostatních výše uvedených podmínek.
Nyní bylo nově zjištěno, že nové soli podle vynálezu nepodléhají výše zmíněným samorozkladným a degradačním procesům.
- 2 Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou nové soli (+)-(lS,2R)-2-//N(2-hydrox,ylamino-2-oxoethyl) -N-me th.yl-amino/karbony 1/cyklohexan-l-karboxylové kyseliny s kovem s organickou bází mající antihypertenzní účinnost, způsob její přípravy a je jich použití ve farmaceutických kompozicích, přičemž uvede ná sůl má obecný vzorec (1)
ve kterém 2 a R společně znamenají bivalentní kationt zvolený ze skupiny zahrnující vápník, ethylendiamin a další farmaceuticky přijatelné kstionty nebo organické báze, nebo pokud R'znamená H+, potom 2 znamená sodík, draslík, imidazolovou skupinu, lysin, cholin, diethylamin, arginin nebo histidin.
Jak bude zřejmé z dále uvedených experimentálních dat, jsou soli podle vynálezu, zejména pokud jsou dokonale vyčištěny, za normálních okolních podmínek stabilními sloučeninami. Kromě toho, jak v případě samotných solí, tak i v případě, kdy jsou tyto soli (v pevném stavu) součástí farmaceutické kompozice (tablet, pilulek, kapslí, lyofilizovaných kompozic a dalších kompozic) připravené za účelem jejich terapeutickoho použití, zůstávají uvedené soli stabilní i v průběhu nezbytně dlouhé časové periody. Použití těchto solí v léčivech umožňuje vyloučit finančně nákladné ochranné metody, které jsou jinak nezbytně nutné za účelem skladování a transformace uvedené kyseliny do farmaceutických preparátů.
Podstatou přípravy sloučenin podle vynálezu je postup, který je charakterizován tím, že se sloučenina zvolená z množiny obsahující kyselinu (+)-(13,2H)-2-//N-(2-benzylhydroxylamino-2-oxoethyl)N-methy1-amino/karbonyl/cyklohexan-lkyrobylovou (2) a kyselinu (+)-(13,2R)-2-//N-(2-hydroxylamino-2-oxoethyl)-N-methylamino/karbony1/cyklohexan-l-karboxylovou (1) uvede v reakci se sloučeninou, zvolenou z množiny obsahující hydráty, karbonáty a další vhodné soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jak byly definovány v předchozí části popisu, jakož i organické báze, v organickém rozpouštědle nebo ve směsích organického rozpouštědla s vodou, přičemž při použití počátečního produktu (2) probíhá současné s touto reakcí hydrogenolýza ochraně benzylové skupiny vodíkem při atmosferickém tlaku v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalytického činidla, přičemž izolací požadovaně soli uvedené kyseliny je popsaný proces ukončen.
Popsaný způsob přípravy podle vynálezu ilustruje následující reakční schéma
I
I tK
OS
O
I
X
X
I o
o
COOH
- 5 kde Q znamená uvedený hydroxid, sůl alkalického kovu, vá penatou súl a nebo organickou bázi.
Výhodným katalyzátorem ve výše uvedeném postupu je aktivní uhlí na palladiovém nosiči, ale lze použít i PtCj,Hh/Al^O^ a Raneyúv nikl.
Jako organické rozpouštědlo lze použít propsr.ol, tetrahydrofuran nebo dioxan, přičemž výhodnými rozpoušted ly jsou methanol a ethanol.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a niktera. neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačné vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vápenatá sůl kyseliny (+)-(lS,2R)-2-//N-(2-hydroxylamino2-oxoethyl)-N-methyl-amino/karbonyl/cyklohexan-l-karboxylové
Do intenzivně míchané suspenze 15,2 g hydroxidu vápenatého ve vodě (152 ml) byl pod dusíkem přidán roztok 75 g kyseliny (+)-(lS,2R)-2-//N-(2-benzylhydroxylamino-2oxoethylJN-methylamino/karbonyl/cyklo^rxan-l-karboxylové (2) rozpuštěné v methanolu (1150 ml) a míchání této směsi probíhalo dalších 20 minut pod dusíkem při teplotě 20°C.
Přidáním 15 g 10% Pd na aktivním uhlí suspendovaného v 152 ml vody je vyvolána bydrogenace produktu pri teplotě 20 °C s počátečním tlakem H2 0,1 MPa, která probíhá po dobu tří hodin.
Po ukončení absorpce vodíku (bylo absorbováno asi 5 000 ml) je katalyzátor odfiltrován a propláchnut směsí vody a methanolu v poměru 1:1 (300 tí.) 9 z filtrátu, který byl připojen k promývací fázi, byl. pod vakuem při teplotě 40 °C odstraněn všechen methanol.
K takto získané suspenzi byl dvakrát přidán methanol (200 ml), přičemž veškeré rozpouštědlo bylo následně pod vakuem při teplotě 40 °C odstraněno.
finální suspenze byla chlazena po dobu 20 hodin při teplotě 0 až 4 °C a sraženina byla odfiltrována a na filtru promyta 70 ml vody ochlazené na 0 až 4 °G.
3ylo získáno 55 g produktu (3) (výtěžek S5 %) ve formě pevného produktu, který měl zbarvení slonové kosti a následující fyzikálně-chemické vlastnosti:
teplota tání: vyšší než 250 °
O3Ď 20 = +35,3° (c=1,H20)
Obsah těžkých kovů <30 ppm
Sulfurický zbytek- 40,6¾ (vztaženo na získaný produkt)
Ca (EDTA) = 11,7%
K.F. = 7,8%
Ethanol = 400 ppm Chromatografie na tenké vrstvě:
Stacionární fáze - silikagelové desky Merck F254 Mobilní fáze - h3uOK/AcOK/H2O = 6/2/2 Jediná skvrna,Rf = 0,7
Vysokotlaká kapalinová chromatografie :
Nukleosilní sloupec 0^5 pm (250x4,6)
Eluční soustava CH3CN/H3PO4 0,1% = 20/80
Průtok 0,8 ml/min
Vlnová délka = 214 run
Injekce 20 ml 0,01% roztoku CH^CN/HgO (20/80) Chirální čistota produktu je stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografií na chirálním sloupci:
chirální sloupec AG?
eluční soustava CH^CN/pufr při pH = 4,1 = 1/99 průtok 0,7 ml/min vlnová délka = 214 nm injekce 20 μ 0,01% CH^CN/^O roztoku (1/99) chemická čistota;celkové množství nečistot = 0,5% optická čistota>98%
Příklad 2
Vápenatá sůl kyseliny (+)-(lS ,2?.)-2-//N-(2-hydroxylamir.o2-oxoethyl)-N-methylamino/karbonyl/cyklohexan-l-karboxylo-. vé g (+)-(lS,2R)-2-//N-(2-hydroxylamino-2-oxoethyl)N-methylamino/karoonyl/cyklohexan-l-karboxylové kyseliny (1) se přidalo do suspenze 15,2 g hydroxidu vápenatého v 1 500 ml vody zs stálého míchání a pod proudem dusíku, přičemž byla uvedená směs dále po dobu 60 minut při teplotě 20°C intenzivně míchána.
Takto získaná řídká suspenze byla filtrována přes papírový filtr a uvedený filtrát byl zahuštěn pod v»kuem při teplotě 40°C na 200 ml.
Potom,co byl vysrážený produkt chlazen po dobu 24 hodin při teplotě 0 sž 4 °C, byl tento produkt filtrován a na filtru promyt 50 ml vody ochlazené na teplotu 0 až 4°C.
Bylo získáno 48,2 g produktu 3 (výtěžek 84%) ve formě pevné látky se zbarvením slonové kosti, který měl následující vlastnosti:
teplota tání: vyšší než 250 °C &<ΐξΟ = +34,8° (c = l,H20)
Ca (EDTA) = 10,1% (vztaženo na získaný produkt)
K.F. = 9,04% chromatografie na tenké vrstvě:
stacionární fáze - silikagelové desky Merck F254 mobilní fáze - nSuCH/AcOH/P^O = 6/2/2 jediná skvrna vysokotlaká kapalinová chromatografie byla provedena za stejných podmínek jako v předcházejícím příkladu 1. Chemická čistota: celkové nečistoty = 1,0%
Optická čistota >98%
Přiklad 3
Sodná sůl kyseliny (+)-(lS,2R)-2-//N-(2-hydroxylamino-2oxoethyl)-N-methylamino/karbonyi/cyklohexan-l-karboxylové
Do 7,6 g hydroxidu sodného rozpuštěného v 95% ethanolu (1 050 ml) bylo při teplotě 20 °C za stálého míchání přidáno 70 g produktu (2).
Tento roztok byl přidán k 7 g 10% Pd na aktivním uhlí suspendovaném v 35 ml vody pod dusíkem a hydrogenován při teplotě 20°C a počátečním tlaku H2 0,1 MPa po dobu tří hodin.
Po ukončení adsorbce vodíku ( bylo absorbováno 4 850 ml)
- 9 byl katalyzátor odfiltrován a promyt dvakrát 95% ethanolem (150 ml).
Filtrát byl připojen k promývací fázi a následně pod vakuem při teplotě 30°C odpařen na malý objem. Získaný, zbytek byl dvakrát doplněn 200 ml acetonu a opět zahuštěn ns malý objem, načež byl produkt nsředěný acetonem (200 ml) a vysrážený filtrován a promyt na filtru acetonem (100 ml).
Sylo získáno 56 g produktu (4) ve formě bílé hygroskopické pevné látky s následujícími fyzikálně-chemickými vlastnostmi :
EŮ3ď° = +26,0° (c=1,H20) obsah těžkých kovů 20 ppm sulfurický zbytek ~ 19% (vztaženo na získaný produkt)
K.F. = 2,5% ethanol =1,1% aceton = 5,8% chromatografie na tenké vrstvě:
stacionární fáze - silikagelové desky Merck F254 mobilní fáze-n3u0H/Ac0H/H20 = 6/2/2 jediná skvrna R.f. =0,7 vysokotlaká kapalinová chromatografie: analytická a chirální chromatografie byla provedena za stejných podmínek jako u příkladu 1.
chemická čistota:celkové nečistoty = 2,0 % optická čistota > 95%
Příklad 4
L-lysinová sůl kyseliny (+)-(lS,2R)-2-//N-(2-hydroxylamino-2-oxoethyl)-N-methylamino/karbonyl/cyklohexan-l-karboxylové.
Do roztoku produktu (2) v 95% ethanolu (725 ml) bylo i
za stálého míchání přidáno 21 g lysinu rozpuštěného ve vodě (38 ml).
• Tento roztok byl přidán k 5 g 10% Pd na aktivním uhlí pod dusíkem a při teplotě 20 °C s počátečním tlaku 0,1 MPa byl hydrogenován po dobu 3 hodin.
Po spotřebování teoretického množství vodíku (bylo absorbováno 3600 ml ) byl katalyzátor filtrován přes papírový filtr a následně dvakrát r.s tomto filtru promyt bezvodým ethanolem (150 ml).
Získaný filtrát byl připojen k promývací fázi a následně pod vakuem při teplotě 30°C zahuštěn do sucha a tento zbytek byl dvakrát doplněn, 200 ml acetonu, načež byly pod vakuem odstraněny všechny těkavé složky.
K výslednému zbytku bylo opět přidáno 200 ml acetonu, uvedený zbytek byl filtrován a na filtru promyt ICC ml acetonu .
Bylo získáno 49 g produktu (5) ve formě hygroskopické pevné látky.
Vysokotlaká kapalinová chromatografie' byla provedena za podmínek použitých v příkladu 1 : nečistoty tvoří 4 % získaného produktu
Příklad 5
Draselná sůl kyseliny ( + )-(lS,2?.)-2-//N-(2-hydroxjl~mino2-oxoethyl)-N-methylamino/karbon,yl/cyklohexan-l- karboxylové
Následuje stejný postup jako v příkladu 4 s použitím příslušných reakčnich látek odpovídajících příkladu 5, přičemž byla získána vysoce hygroskopická bílá pevná látka s následujícími fyzikálne-chemickými vlastnostmi: Chromatografie na tenké vrstvě: silikagelové desky Merck F254 mobilní fázen3u0H/ÁcCH/H20 = 6/2/2 jediná skvrna,R.i. =0,7
Vysokotlaká kapalinová chromatografie: analytická a chirální chromatografie byla provedena za podmínek použitých v příkladu 1.
Chemická čistota:celkové nečistoty = 4,0 %
Optická čistota ^>90%
Příklad 6
Imidazolová sůl kyseliny (+)-(13,2R)-2-//N-(2-hydroxylami no-2-oxoe thyl)-N-methylamino/karbonyl/cyklohexan-l-karboxylcvé
Následuje stejný postup jako v příkladu 4 s použitím příslušných reakčnich látek odpovídajících příkladu 6, přičemž byl získán hygroskopický pryskyřičný produkt.
Vysokotlaká kapalynová chromatografie byla provedena za podmínek použitých v příkladu 1: nečistoty tvoří 10 % získaného produktu.
Uvedená sloučenina (1) a sloučeniny příkladů 1 a 3 byly získány ve formě pevné látky a taťý ve farně vážitelré a charakterizovatelné z fyzikálního hlediska. U těchto látek byla testována relativní stabilita na vzduchu při teplotě 60 °C podle následujícího postupu.
Do termostatické sušárny vyhřáté na 60 °S jsou na předem stanovenou dobu umístěny 2 g uvedené látky, načež jě pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie provedena analýza jak čistoty uvedené látky tak obsah možných nečistot. Zařízení: Multirozpouštědlový napájecí systém WatersóOCE lsditelný absorbsnční detektor Waters4S4 nástřiková smyčka 20 μ.
Data- modul Integrato Waters 745 Nukleosilní sloupec Ο^θ 5 ju (250 x 4,6) mobilní fáze CH-jCN/H-jFO^. 0,01% (20/80) .
průtok 0,9 ml/min Detektor: vlnová délka = 214 nm
Příprava vzorku: ve 100 ml ^O/CK^CN (80/20) se rozpustí 20 mg testované látky 20 μ injekce
Retenční čas za těchto podmínek je 7,9 min.
V tabulce 1 jsou zaznamenány výsledky výše uvedených testů
- 13 Tabulka
3*
>5 -Ρ 1 ί ° ο ο Ο σ ο ο ο Ο Ο Φ
ρ“·» •Ο ♦ • • •
+4 1 ™ 04 01 Φ φ φ φ Φ Ο 04 Φ
•3 η 1 ί“4 f4 04 01 Φ
<0 Ή I
30 ί
Φ φ
Ζ β L
i J
07 1 1
73 φ 1 J
φ -Ρ 1
rH ο ο 03 π Ο σ η 7 φ Ο Ο Ο
+j ί · ♦ • • • • • •
00 φ fx fx σ φ ΙΩ fM φ φ Γ3
>ο 1 ® σ σ σ φ Φ © Φ 0Χ fx Φ
0-. XJ 1 I
+J ο·
rH Φ
<3 •Η
Φ >Ο.
I φ
Φ β
Ο
Μ φφφφφφφφφφφ σ’ ο σ ο ο 6 ο 6 6 6 σ’
φ ο 1/) ο φ ο ο σ Φ σ Φ
• • • • • ♦ • • • • «
ο σ> φ σ ω σ φ 03 σ <33 σ
ο σ σ σ σ σ <33 <33 <33 <33 <33
-β
•Η >.
Ή Ρ
Φ Ο Φ φ ο ο 7 7 φ 7 Φ σ
Φ -Ρ • • • • « « ♦
>5 φ ο ο 01 φ (Ο φ Ο (Μ 01 χτ
Λί •Η ίΉ 04 co
Φ 1 j
β χ^ I
•Ρ Φ 1
β φ -Ρ ο 1 1 I ο • Φ Φ Ο fx • Ο Φ * Φ * CO « φ « φ •
*3 Ρ <33 Φ Γχ té 7 <33 <Ο ’Τ 0Χ 01
β φ 1 <33 03 <33 <33 <33 <33 Φ ® 00 φ 01
β •3 •3 Ό •3 •3 •3
Φ ί- β C C 3 3 β
30 Π3 73 73 73 73 73
3 Φ 7 φ 01 7 Ο
Ο Φ ο 01 7 fx Φ fx Φ <33 01
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I >1 φ
β ο
Ν >
β φ
>
φ ρ
«3 ο
β
I
Uvedené soli podle vynálezu, pokud jsou použity ve vhodném dávkovacím poměru, jsou prakticky srovnatelné jak potencíj tak délkou trvání účinku s uvedenou kyselinou (1)..
Tato farmakologická ekvivalence byla experimentálně demonstrována srovnáním kyseliny (1) s vápenatou solí z oříklsdu 1, a je prokázána experimentálními výsledky uvedenými v následující tabulce 2
Tabulka 2
Inhibice tlakové odezvy indukovaná angiotenginem I u krysy při vědomí ED^q (pmol jedn. Kg-1, p.o.) a 55% zaručené meze Farmakgkinetiká u osa při dávce 8 ,umol jedn. Kg“1 p.o. AUC+ min/ml) ?(%)
Kyselina (1) 2,83 (0,12-8,13) 82+ 12 27
Sloučenina z příkladu 1 3,06 (0,43-7,40) 189- 56 62
4 + plocha pod křivkou (koncentrace účinné látky v plazme)
Soli podle vynálei . tvoří účinné látky pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro perorální a parenterální použití.
Takové kompozice a přípravky se získávají za použití velmi dobře známých farmaceutických technik za použiti
- 15 vhodných pomocných látek, nosičů a rozpouštědel.
Pokud jde o perorální podání, používá se dávek 25 až 150 mg/den, zatímco v případě parenterálního podání se po užívají dávky 2,5 až 25 mg/den.
»
- I -

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Stabilní soli (+)-(lS,2R)-2-//N-(2-hydroxylamino-2o xoe thy 1 )N-me thy lamino/ksrbcnyl/cyklohexan-l-karboxy love kyseliny obecného vzorce (I) ++
    R R' ve kterém
    R a R'společně znamenají bivalentní kationt, který je zvolen ze skupiny zahrnující vápník, ethyiendiamin a další farmaceuticky přijatelné kationty nebo organické báze, nebo pokud R znamená pak R znamená sodík,draslík, imidazolovou skupinu, lysin, cholin diethylamin, argidin nebo histidin.
  2. 2. Stabilní soli podle nároku 1, ν y; z n. a č e n é tím, že mají ACE-inhibiční účinnost.
  3. 3. Způsob přípravy solí podle nároku 1 obecného vzorce (1), vyznačený tím, že -sloučenina zvolená ze skuII piny,obsahující (+(-(IS,2R)-2-//N-(2-benzyIhydroxyamino2-oxoethvl)N-meth.ylamino/karbonyl/cyklohexsn-l-karboxylovou kyselinu (2) a (+)-(lS,2R)-2-//N-(2-hydroxylamino-2oxoethyl)-N-methylamino/karbonyl/cyklohexan-l-karboxy lovou kyselinu (1) 7 se uvede v reakci se sloučeninou zvolenou ze skupiny zahrnující hydráty a karbonáty nebo další vhodné sole alkalických kovu a kovů alkalických zemin, jak byly definovány v předchozí části popisu stejně jako s organickými bázemi, v organickém rozpouštědle nebo ve-směsích organického rozpouštědla s vodou, přičemž uvedená reakce probíhá v případě.počátečního·produktu (2) souběžně s hydrogenolýzou ochraně benzylové skupiny vodíkem při atmosferickém tlaku v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalytického činidla,a způsob přípravy je ukončen izolací požadované syli uvedené kyseliny (1).
  4. 4. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačený t í m , že uvedená směs kyseliny (2) a sloučeniny zvolené ze skupiny obsahující hydrát, karbonát alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo organickou bázi, se podrobí reakci s vodíkem při atmosferickém tlaku v přítomnosti hydrogenačního katalytického činidla.
  5. 5. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačený tím, že uvedeným kovem alkalických zemin je vápník.
  6. 6. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačený t í m , že uvedený alkalický kov je zvolen mezi sodíkem a draslíkem.
  7. 7· Způsob přípravy podle nároku'3, vyznačený
    I
    III tím, že h.ydrogenačním katalytickým činidlem je aktivní uhlí na palladiovém nosiči.
  8. 8. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačený tím, že organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny zahrnující propanol, tetrahydrofuran a dioxan.
  9. 9. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje jako účinnou látku sůl podle nároku 1, stejně jako obvyklé pomocné látky . a nosiče.
  10. 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačená t í m , že má antihypertenzní účinnost.
    v
    Vzorec pro anotaci (I) »
    *
    L
CS923796A 1991-12-23 1992-12-21 Stable salts of (+)-(1s,2r)-2-//n-(2-hydroxylamino-2-oxoethyl)-n-methyl-amino/carbonyl /cyclohexane-1-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said stable salts are contained CZ379692A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI913448A IT1252708B (it) 1991-12-23 1991-12-23 Sali stabili dell'acido (+)-(1r,2s)-2((n-(2-idrossilammino-2-ossoetil)-n-metilammino)carbonil)cicloesan-1-carbossilico,ad attivita' ace inibitrice, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ379692A3 true CZ379692A3 (en) 1993-09-15

Family

ID=11361409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923796A CZ379692A3 (en) 1991-12-23 1992-12-21 Stable salts of (+)-(1s,2r)-2-//n-(2-hydroxylamino-2-oxoethyl)-n-methyl-amino/carbonyl /cyclohexane-1-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said stable salts are contained

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0575572A1 (cs)
JP (1) JPH06506002A (cs)
CN (1) CN1079474A (cs)
AU (1) AU657591B2 (cs)
BG (1) BG98050A (cs)
BR (1) BR9205652A (cs)
CA (1) CA2104372A1 (cs)
CZ (1) CZ379692A3 (cs)
EE (1) EE9400006A (cs)
FI (1) FI933685A (cs)
HR (1) HRP921454A2 (cs)
HU (1) HUT69287A (cs)
IT (1) IT1252708B (cs)
LV (1) LV10426B (cs)
MA (1) MA22749A1 (cs)
MX (1) MX9207543A (cs)
NZ (1) NZ245547A (cs)
PL (1) PL169086B1 (cs)
PT (1) PT101156A (cs)
RU (1) RU2079489C1 (cs)
SI (1) SI9200409A (cs)
SK (1) SK379692A3 (cs)
TN (1) TNSN92117A1 (cs)
WO (1) WO1993013056A1 (cs)
YU (1) YU110892A (cs)
ZA (1) ZA9210004B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264860B1 (it) * 1993-06-21 1996-10-17 Guidotti & C Spa Labor Derivati di acidi cis- e trans-2(((2-(isdrossiammino)-2-ossoetil)- alchilammino)carbonil)cicloesancarbossilici
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
FR2817241B1 (fr) 2000-11-30 2003-03-07 Cebal Tube aluminium avec embout secable
CN101516191A (zh) * 2006-09-28 2009-08-26 默克公司 Saha的胺碱盐和其多晶型物
MX2022005016A (es) * 2020-04-27 2022-05-16 Carter Hoffmann LLC Sistema de movimiento de puerta para gabinete.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1224627B (it) * 1988-04-12 1990-10-04 Guidotti & C Spa Labor Ammidi di acidi ciclometilen_1,2_dicarbossilici adattivita' terapeutica, procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.

Also Published As

Publication number Publication date
MX9207543A (es) 1993-08-01
FI933685A0 (fi) 1993-08-20
LV10426A (lv) 1995-02-20
HUT69287A (en) 1995-09-28
NZ245547A (en) 1995-12-21
CA2104372A1 (en) 1993-06-24
AU657591B2 (en) 1995-03-16
MA22749A1 (fr) 1993-07-01
YU110892A (sh) 1996-01-08
WO1993013056A1 (en) 1993-07-08
ITMI913448A0 (it) 1991-12-23
PL169086B1 (pl) 1996-05-31
PT101156A (pt) 1994-06-30
ZA9210004B (en) 1993-12-13
CN1079474A (zh) 1993-12-15
SK379692A3 (en) 1995-04-12
TNSN92117A1 (fr) 1993-06-08
BR9205652A (pt) 1994-05-03
IT1252708B (it) 1995-06-26
EE9400006A (et) 1995-12-15
FI933685A (fi) 1993-08-20
HU9302389D0 (en) 1993-11-29
AU3087192A (en) 1993-07-28
LV10426B (en) 1995-08-20
PL297118A1 (en) 1993-09-06
BG98050A (bg) 1994-04-29
EP0575572A1 (en) 1993-12-29
ITMI913448A1 (it) 1993-06-23
JPH06506002A (ja) 1994-07-07
RU2079489C1 (ru) 1997-05-20
HRP921454A2 (en) 1995-02-28
SI9200409A (en) 1993-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Magaard et al. A Convenient synthesis of the, conformationally constrained amino acid 5, 5-dimethylproline
Szirtes et al. Synthesis of thyrotropin-releasing hormone analogs. 1. Complete dissociation of central nervous system effects from thyrotropin-releasing activity
CN102946726B (zh) 新型降血糖化合物
CZ379692A3 (en) Stable salts of (+)-(1s,2r)-2-//n-(2-hydroxylamino-2-oxoethyl)-n-methyl-amino/carbonyl /cyclohexane-1-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said stable salts are contained
BRPI1014070B1 (pt) processos para a produção de inibidor de dipeptidil peptidase-iv e intermediário
CS197268B2 (en) Process for preparing l-pyroglutamyl-l-histidyl-3-alkylprolinamides
US7163921B1 (en) Peptide derivatives and medicinal compositions
SK13442000A3 (sk) Postup na prípravu tetrapeptidu
US6048840A (en) Hypoglycaemic peptides
BE897455A (fr) Analogues du facteur liberant des hormones luteininsantes et stimulant les follicules ces analogues exercant une haute activite gomadotrope de meme que leur procede de preparation
US3178472A (en) Preparation of optically active naturally occurring n-monomethyl-amino carboxylic acids
NZ336680A (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
WO2016187522A1 (en) Process for the preparation of oxymorphone freebase
EP0386044B1 (en) Hypoglycaemic peptides
HRP20000683A2 (en) Process for the production of r-(+)-6-carboxamido-3-n-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole
US20160340362A1 (en) Process For The Preparation Of Oxymorphone Freebase
EP0101633B1 (en) Pyridinecarboxylic esters of dopamine and of its n-alkyl derivatives
EP0117089B1 (en) Beta-adrenergic antagonist compounds and derivatives of beta-adrenergic antagonists
KR860001906B1 (ko) 디아미노 피리딘의 제조방법
Molina et al. Stereoselective synthesis of chiral furan amino acid analogues of D-and L-serine from D-sugars
Lemke et al. Synthesis of Deuterium‐Labelled 3‐Hydroxy‐L‐arginine: Comparative Studies on Different Protecting‐Group Strategies
PL183142B1 (pl) Nowy fumaran (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu, sposób wytwarzania nowego fumaranu (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu i środek farmaceutyczny
CZ20003342A3 (cs) Způsob přípravy tetrapeptidu
PL194997B1 (pl) Sposób wytwarzania octanu amidu L-piroglutamylo-L-histydylo-L-tryptofylo-L-serylo-L- -tyrozylo-D-(O-t-butylo)-serylo-L-leucylo-L-arginylo-L-prolilo-azaglicyny
SI9400218A (en) New process for preparing of 9,10-dihydroergot compounds