PT100426A - Derivados 4-aril-3-heteroarilureidoquinolina uteis como agentes anti-hipercolesterolemicos e antiateroscleroticos - Google Patents

Description

-x' c

Fundamentos do Invento 0 presente invento relaciona-se com novos derivados de 4-aril-3-(heteroarilureido)quinolina, com composições farmacêuticas que compreendem esses compostos, com novos intermediários 3-nitroquinolina usados na síntese desses compostos e com a utilização desses compostos para inibir a absorção intestinal do colesterol, para fazer baixar o colesterol do soro e para inverter o desenvolvimento da aterosclerose. Os compostos são inibido-res do acil coenzima A: colesterol aciltransferase (ACAT). 0 colesterol que é consumido na dieta (colesterol da alimentação) é absorvido como colesterol livre pelas células da mucosa do intestino delgado. É então esterifiçado pela enzima ACAT, formado em partículas conhecidas sob o nome de quilomícrons, e libertado na corrente sanguínea. Os quilomícrons são partículas nas quais o colesterol da alimentação é formado e transportado na corrente sanguínea. Ao inibir a acção de ACAT, os compostos deste invento evitam a absorção intestinal do colestrol da alimentação e desse modo fazem baixar os níveis do colesterol do soro. São assim úteis na prevenção da aterosclerose, das crises cardíacas e dos acidentes vasculares cerebrais.

Ao inibirem a acção de ACAT, os compostos do presente invento também permitem que o colesterol seja removido das paredes dos vasos sanguíneos. Esta actividade torna esses compostos úteis no retardamento ou na inversão do desenvolvimento da aterosclerose assim como na prevenção das crises cardíacas e dos acidentes vasculares cerebrais.

Outros inibidores de ACAT são referidos nas Patentes dos E.XJ.A. Nos. 4 716 175 e 4 743 605 (uma Patente divivisionária da Patente '175), nos Pedidos de Patentes Europeias tendo números de publicação 0 242 610, 0 245 687, 0 252 52¾ ;f Fè'0'354 994, e no Pedido de Patente dos E.U.A. 07/648 677, apresentado em 31 de Janeiro de 1991 e cedido em comum com o presente pedido de patente.

Certas ureias e tioureias como agentes antiaterosclero-se são referidas na Patente dos E.U.A. No. 4 623 662 e nos Pedidos de Patente Europeia tendo números de publicação 0 335 374, 0 386 487, 0 370 740, 0 405 233 e 0 421 456.

Sumário do Invento O presente invento relaciona-se com compostos da fórmula

em que cada m é seleccionado, independentemente, de entre 0 a 4; -5-

5

\V X ^ η,' τ- '" R é seleccionado de entre hidrogénio/fC^-Cg) alquilo, (Cg-C12) aralquilo em que a porção arilo é seleccionada de entre fenilo, tienilo, furilo e piridinilo; 2 R é seleccionado de entre hidrogénio, (C^-Cg) alquilo e (C^-Cg) alcoxi; 3 4 . cada R e R e seleccionado, independentemente, de entre hidrogénio, halogénio, (0^,-Cg) alquilo substituído facultativamente com um ou mais átomos de halogénio, (C^-Cg) alcoxi substituído facultativamente com um ou mais átomos de halogénio, (C^-Cg) alquiltio substituído facultativamente com um ou mais átomos de halogénio, nitro, carboxilo esterifiçado facultativamente com um grupo (C-C..) alquilo, hidroxilo, (C.-C,) aciloxi e 12 13 12 13° 1 ° NR R em que R e R são iguais ou diferentes e são seleccio- nados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, (C^-Cg) alquilo, (C1-Cg) acilo halogenado facultativamente, (c1“c6) alquilsul- fonilo halogenado facultativamente, (C -Cfi) alquilaminocarbonilo . . 12 π ", e (C^-Cg) alcoxicarbonilo, ou R e R , juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel piperidina, pirrolidina ou morfolino; X é enxofre ou oxigénio; e Q é um grupo da fórmula ί

->Ν -

XVI em que m ê tal como foi atrás definido; n é 0 ou 1. cada 1 é seleccionado, independentemente, de entre 0 a 3; 6 7 cada R e Ré seleccionado, independentemente, de entre o grupo consistindo em halogénio, (C^-Cg) alquilo, (C^-Cg) haloalquilo, (C^-Cg) alcoxi halogenado facultativamente, (C^-Cg) alquiltio halogenado facultativamente, (C5-C7) cicloalquiltio, fenil (c1“c6) alquiltio, feniltio substituxdOj, heteroariltio, heteroariloxi, (C^-Cg) alquilsulfinilo, (C^-Cg) alquilsulfonilo, (Cç-Cy) cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, fenil-(C^-Cg) alquilsulfinilo, fenil-(C^Cg) alquilsulfonilo, fenilsulfinilo substituído, fenilsulfonilo substituído, heteroaril-sulfinilo, heteroarilsulfonilo, e NR10!*11, em que R10 e R11 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, (C^-Cg) alquilo, fenilo, fenilo substituído, (C^-Cg) acilo, aroilo, e aroilo substituído, em que os referidos grupos fenilo substituído e aroilo substituído são substituídos com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre o grupo consistindo em (C -Cc) alquilo, (C -c ) alcoxi, J. O -L ^ (C1~Cg) alquiltio, halogénio e trifluorometilo, ou R e R juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel piperidina, pirrolidina ou morfolina; e B, D, E e G são seleccionados de entre o grupo consistindo em azoto e carbono com a condição de que um ou mais de entre B, D e E seja azoto, e com a condição de que quando G é azoto, o grupo XVI esteja ligado ao azoto da fórmula I na posição 4 ou 5 do anel de pirimidina (designada por a e b) em que qualquer um dos referidos azotos pode ser oxidado; ou um sal framacêuticamente aceitável desse composto. A não ser que indicado de um modo diferente, o termo "halogénio", tal como é aqui usado, inclui fluoro, cloro, bromo e iodo. A não ser que indicado de um modo diferente, o termo "alquilo", tal como é aqui usado, pode ser linear, ramificado ou cíclico, e pode incluir porções lineares e cíclicas assim como porções ramificadas e cíclicas. A não ser que indicado de um modo diferente, a expressão "um ou mais substituintes" ou "um ou mais átomos de halogénio", tal como é aqui usada refere-se a de um até um número máximo de substituintes possíveis tendo como base o número de sítios de ligação disponíveis. 0 presente invento relaciona-se também com compostos da fórmula

3 4 . . em que m, R e R são tal como foram atrás definidos com a condição de que nem nem R^ sejam um grupo alquiltio substituído facultativamente. Estes compostos são úteis como intermediários na síntese de compostos da fórmula I.

Compostos preferidos da fórmula I sãò aqueles em que Q é 6-(^-^) alcoxiquinolin-5-ilo, 6-(C1~C3) alquiltioquinolin-5-ilo, 6- (C^-C3) alquilquinolin-5-ilo, 6- (C^Cj) alquiltioisoquinolin-5-ilo, 6-(C1-C3)alcoxi-isoquinolin-5-ilo, 4,6-bis[(C^-C3)alquiltio]-2-me-tilpirimidin-5-ilo, 4,6-bis[(C^-C^alquiltio]pirimidin-5-ilo, 2,4-bis[(C1-C3)alquiltio]-6-metilpiridin-3-ilo ou 2,4-bis[(0.^-C.j)-alquiltio]piridin-3-ilo. i

Outros compostos preferidos da fórmula I são aqueles em 1 2 que R é hidrogénio e R é seleccionado de entre hidrogénio e 3 4 metoxi e cada ΊΓ e R4 ê seleccionado de entre (C^-Cg) alquilo, cloro, fluoro e trifluorometilo.

I

Compostos mais preferidos da fórmula I são aqueles em que Q é 6-metoxiquinolin-5-ilo, 6-metiltioquinolin-5-ilo, 6-metoxi-isoquinolin-5-ilo, 6-metiltioisoquinolin-5-ilo, 2-metil-4,6-bis(metiltio) pirimidin-5-ilo , 6-metil-2,4-bis(metiltio)piridin-3-ilo, 2.4- bis(etiltio)piridin-3-ilo, 2,4,6-trimetilpiridin-3-ilo, 2.4- dimetoxi—6-metilpiridin-3-ilo, 6-(4-metoxifeniltio)-quinolin-5--ilo e 6-pentilquinolin-5-ilo.

Compostos preferidos específicos da fórmula I incluem: 3-[3-{4,6-Bis(metiltio)-2-metilpirimidin-5-il}ureido]--6-cloro-4-(2-clorofenil)quinolina;: 3-[3-{2,4-Bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il}ureido]-6--cloro-4-(2-clorofenil)quinolina; 6-Cloro-4-(2-clorofenil)-3-[3-(6-metiltioquinolin-5--il)ureido]quinolina; 3-[3-{2,4-Bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il}ureido]-4--(2-clorofenil)-6-metilquinolina; 3-[3-{4,6-Bis(metiltio)-2-metilpirimidin-5-il}ureido]--4-(2-clorofenil)-6-metilquinolina; 3-[3-{4,6-Bis(metiltio)-2-metilpirimidin-5-il}ureido]--4-(2-clorofenil)-6-etilquinolina; -10-

3- [3-{2,4-Bis (metiltio) -6-metilpirid>in^3-il}ureido] -4--(2-clorofeni1)-6-etilquino1ina; 4- (2-Clorofenil)-6-metil-3-[3-(6-metiltioquinolin-5--il)ureido]quinolina; 4-(2-clorofenil) -6-etil-3-[3-(5-metiltioquinolin-5-il)- ureido]quinolina; 3- [3-{2,4-Bis (metiltio) -6-metilpiridin-3-il}ureido] -4--(2-clorofenil)-6-isopropilquinolina; 3- [3-{4,6-Bis(metiltio)-2-metilpirimidin-5-il}ureido]--4-(2-clorofenil)-6-isopropilquinolina; 4- (2-Clorofenil)-6-isopropil-3-[3-(6-metiltioquinolin--5-il)ureido]quinolina; 3- [3-{2,4-Bis (metiltio) -6-metilpiridin-3-il}ureido] -4--(2-clorofenil)-6,8-dimetilquino1ina; 4- (2-Clorofenil) -6-isopropil-3-[3 - (2,4,6-trimetilpiri-din-3-il)ureido]quinolina; 4- (2-Clorofenil) -6-isopropil-3-[3-(2,4-dimetoxi-6-me-tilpiridin-3-il)ureido]quinolina; 4-(2-Clorofenil)-6-metil-3-[3-(6-metoxiquinolin-5-il)-ureido]quinolina; 6-Cloro-4-(2-clorofenil)-3-[3-(6-metoxiquinolin-5-il)-ureido]quinolina; -11- -11-

6-Cloro-4-(2-clorofenil) -3-[3-{6^(4-metoxifeniltio) qui-nolin-5-i1> ureido]quino1ina; 6-Cloro-4-(2-clorofenil)-3-[3-(6-pentiltioquinolin-5--il)ureido]quinolina; 3-[3-{2,4-Bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il}ureido]-6--cloro-4-(2-clorofenil)-2-metoxiquinolina; e 6-Cloro-4-(2-clorofenil)-2-metoxi-3-[3-(6-metiltioqui-nolin-5-il)ureido]quinolina.

Outros compostos da fórmula I incluem: 6-Cloro-4-(2-clorofenil)-3-[3-(6-metilquinolion-5-il)-ureido]quino1ina; 6-Cloro-4-(2-clorofenil)-3-(3-(2,4-dietoxi-6-metilpiri-din-3-il)ureido]quinolina; 3-[3-{2,4-Bis(isopropiltio)-6-metilpiridin-3-il}urei-do]-6-cloro-4-(2-clorofenil)quinoliona; 3-[3-{4,6-Bis(etiltio)pirimidin-5-il>ureido]-6-cloro-4--(2-metilfenil)quinolina; 6-Cloro-4-(2-clorofenil)-3-[3-(2-dimetilamino-6-metil--4-metiltiopiridin-3-il)ureido]quinolina; 3-[3-{2,4-Bis(etiltio)piridin-3-il}ureido]-6-cloro-4--(2-fluorofenil)quinolina; -12-

3-[3-{4,6-Bis (metiltio) -2-metilpirim;Ldin-5-il}ureido]--6-cloro-4-(2-metilfenil)quinolina; 3-[3-{2,4-Bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il}ureido]-6--cloro-4-(2-clorofenil)-8-metilquinolina; 3-[3-{2,4-Bis(metiltio) piridin-3-il>ureido]-4-(2-clorofenil) -6-fluoroquinolina; 3-[3-{2,4-Bis(metiltio) -6-metilpiridin-3-il}ureido]-6--cloro-4-(3,4-dimetoxifenil)quinolina; 3-[3-{2,4-Bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il}ureido]-6--difluorometiltio-4-fenilquinolina; 3-[3-{4,6-Bis(metiltio)-2-metilpirimidin-5-il}ureido]--6-difluorometoxi-4-fenilquinolina; 3-[3-{2,4-Bis(etiltio)piridin-3-il}ureido]-8-cloro-4--(2-clorofenil)-6-metilquinolina; 3-[3-{2,4-Bis(metiltio)piridin-3-il}ureido]-6-cloro-4--(2,3,4-trimetoxifenil)quinolina; 3-[3-{4,6-Bis(etiltio)-2-metilpirimidin-5-il}ureido]-6--cloro-4-(2-metoxifenil]quinolina; 3-[3-{2,4-Bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il}ureido]-4--(2-clorofenil)-6,7-dimetilquinolina; 3-[3-{4,6-Bis(metiltio)pirimidin-5-il}ureido]-4-(2-clorofenil) -5,6,7-trimetilquinolina; e 3 — [ 3 —[2,4-Bis (metiltio) -6-metilpíridin-3-il}ureido]-4--(2-clorofenil)-6-dimetilaminoquinolina. 0 presente invento também se relaciona com todas as formas marcadas radioactivamente dos compostos das fórmulas I e II, incluindo as que compreendem trítio e/ou carbono-14 (14C). Esses compostos marcados radioactivamente são úteis como instrumentos de pesquisa e de diagnóstico em estudos farmacocinéticos do metabolismo e em ensaios de ligação tanto em animais como no homem. 0 presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para inibir ACAT, inibir a absorção intestinal do colesterol, inverter ou retardar o desenvolvimento da ateros-clerose ou diminuir a concentração do colesterol no soro num mamífero, incluindo o ser humano, compreendendo uma quantidade de um composto da fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável eficaz na inibição de ACAT, inibir a absorção intestinal de colesterol, inverter ou retaradar o desenvolvimento de aterosclerose, ou diminuir a concentração de colesterol no soro, e um veículo farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também se relaciona com um método para inibir ACAT, inibir a absorção intestinal de colesterol, inverter ou retardar o desenvolvimento de aterosclerose, ou diminuir a concentração de colesterol no soro num mamífero, incluindo o ser humano, compreendendo a administração a um mamífero de uma quantidade de um composto da fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz para inibir ACAT, inibir a absorção intestinal de colesterol, inverter ou retardar o desenvolvimento da aterosclerose, ou diminuir a concentração de colesterol no soro. —14— —14—

Exemplos de sais de adição de ácido' farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I são os sais de ácido clorídrico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfõnico, ácido tartárico, ácido di-p-toluoil-tartárico e ácido mandélico.

Descrição Detalhada do Invento

Os esquemas de reacção 1-3 mais abaixo ilustram a síntese dos compostos deste invento. Exceptuando quando referido de um modo diferente, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R10, R11, R12, R13, Q, X, B, D, E, G, 1, men nos esquemas de reacção e discussão que se seguem são tal como foram atrás definidos. ESQUEMA 1

I-A hidr ogeiiio -16-

Ι-Β R1 é diferente de hidrogénio -17-

xn χπι -18-

0 Esquema 1 ilustra a preparação - de compostos da - 1 „ . „ . formula I em que R e hidrogénio. Com referência ao esquema 1, o material de partida da fórmula III, que pode ser preparado por processos referidos em Svnthesis. 677 (1980), é feito reagir com 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno (IV) para produzir o correspondente composto da fórmula II. Esta reacção é geralmente realizada num solvente inerte tal como ácido acético, ácido propiónico ou ácido polifosfórico a uma temperatura variando entre cerca de 100°C e cerca de 160°C durante cerca de 2 a 24 horas. É realizada de preferência em ácido acético a cerca de 120°C durante cerca de 16 horas. 0 composto da fórmula II formado na reacção anterior é então reduzido para formar o composto correspondente da fórmula V. Tipicamente, a redução e dessulfurização são realizadas num passo usando um excesso de níquel de Raney num solvente inerte apropriado tal como etanol, metanol, dioxano, acetona, tetra-hi-drofurano ou dimetilformamida, com ou sem a adição de água. Esta reacção é usualmente realizada durante cerca de 1 a 8 horas. A temperatura da reacção varia entre cerca de 20°C e cerca de 100°C. De preferência, o composto da fórmula II é reduzido e dessulfurizado na presença de excesso de níquel de Raney em etanol a cerca de 80 °C durante cerca de 2 a 3 horas.

Alternativamente, o composto da fórmula V pode ser preparado a partir do composto correspondente da fórmula II num processo em dois passos em que o composto da fórmula II é reduzido primeiro no derivado amino correspondente que é então, no segundo passo, dessulfurizado dando origem ao composto da fórmula V. Agentes de redução apropriados para o primeiro passo incluem cloreto estanoso, cloreto de titânio (III), ferro ou zinco, com ou sem um catalisador ácido (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido acético) ou gás hidrogénio com um catalisador apropriado, durante cerca de 2 a 16 horas a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 100°C. No segundo passo, a dessulfurização é realizada usando um excesso de níquel de Raney tal como é descrito ante-riormente. A dessulfurização redutora de compostos da formula II pode também ser realizada usando uma liga cobre-alumínio tal como ê descrito em Helv. Chem. Acta. 71, 531 (1988) ou usando boreto de níquel tal como é descrito em J. Chem. Soc. Chem. Commun.. 819 (1990) e J. Chem. Soc. fC) . 1122 (1968) . Métodos sintéticos alternativos para preparar compostos da fórmula V são descritos em EP 0354994A2. - 3

A preparação de compostos das formulas II e V em que R 4 3 4 e R são hidrogénio e os mesmos compostos em que R e R são 3 - hidrogénio com excepção de um R que é 6-cloro sao descritos em Z. Chem..8. 294 (1973) e em J. orakt. Chem.. 318. 39 (1976). 0 tratamento do composto da fórmula V assim foramdo com um composto da fórmula QN=C=X proporciona a ureia (X=0) ou tioureia (X=S) correspondentes da fórmula I-A. Os procedimentos para a preparação de compostos da fórmula QN=C=X são conhecidos na bibliografia e vários métodos são revistos em "Organic Functional Group Preparations, Vol. 1", Chapter 12, Academic Press, New York (1968). A preparação de ureias e de tioureias pela reacção de aminas com isocianatos e isotiocianatos, respec-tivamente, é revista em "Organic Functional Group Preparations, Vol. 2", Chapter 6, Academic Press, New York (1971).

Compostos da fórmula QN=C=0 podem ser obtidos fazendo reagir o composto da fórmula QNH2 com 1 a 6 equivalentes de um reagente apropriado tal como fosgénio, cloroformato de -20-

triclorometilo ou carbonato de bis(triclorometilo). A reacção é geralmente realizada num éter inerte, solvente hidrocarboneto aromático ou hidrocarboneto clorado tal como dioxano, éter di-isopropílico, benzeno, tolueno, diclorometano ou clorofórmio. A reacção. pode ser conduzida na presença de uma base tal como amina terciária (por exemplo, piridina, trietilamina ou quinoli-na). As temperaturas de reacção podem variar entre cerca de 0°C e cerca de 120°C, e variam de preferência entre cerca de 20°C e cerca de 100°C. De preferência, a amina heteroclclica da fórmula QNH2 é feita reagir com 1 a 2 equivalentes de cloroformato de triclorometilo em diclorometano sob refluxo durante cerca de 18 horas. A reacção de compostos da fórmula QN=C=X com compostos da fórmula V para formar compostos da fórmula I-A é realizada num solvente anidro, inerte, tal como clorofórmio, benzeno, dimetil-formamida, dioxano ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura variando entre cerca de 20°C e 100°C, durante cerca de 3 a 30 horas, de preferência em dimetilformamida a cerca de 80°C durante cerca de 16 horas.

Alternativamente, compostos tendo a fórmula I-A podem ser preparados fazendo reagir o intermediário da fórmula QNH2 com o isocianato de quinolin-3-ilo apropriado o qual pode ser preparado pelos métodos descritos em EP 0354994A2. Esta reacção é realizada tipicamente em condições semelhantes às descritas anteriormente para a reacção de compostos da fórmula V com compostos da fórmula QN=C=X.

Compostos da fórmula I em que R1 é diferente de hidrogénio podem ser preparados pelo processo descrito mais abaixo e ilustrado no esquema 2.

Com referência ao esquema 2, o material de partida apropriado da fórmula V é acilado para formar o composto correspondente da fórmula VI de acordo com o método indicado na Patente dos E.U.A. No. 3 798 226, que é aqui incorporada como referência. 0 substituinte R1 é adicionado ao composto da fórmula . 1 VI fazendo-o reagir com um composto da fórmula R Z em que Z e um grupo separável. Grupos separáveis apropriados incluem halogénio, grupos (C^-Cg) alcano-sulfoniloxi (por exemplo, metano-sulfonilo-xi, etano-sulfoniloxi, etc.) e grupos (Cg-C^) arilsulfoniloxi (por exemplo, benzeno-sulfoniloxi, p-tolueno-sulfoniloxi, etc.). Solventes apropriados para esta reacção incluem solventes inertes tais como tetra-hidrofurano (THF), dimetoxietano (DME), e N,N-di-metilformamida. A reacção é acelerada na presença de uma base tal como hidreto de sódio, metilato de sódio, etilato de sódio, ameto de sódio ou t-butóxido de potássio. A reacção é usualmente realizada a uma temperatura variando entre cerca de 20°C e cerca de 120eC, e é de preferência realizada a uma temperatura variando entre cerca de 0°c e cerca de 100°c. O solvente preferido é dimetilformamida e a base preferida ê hidreto de sódio. A hidrólise da amida resultante da fórmula VII proporciona a amina correspondente da fórmula VIII. A reacção de hidrólise é usualmente conduzida num solvente prótico tal como um álcool inferior (por exemplo metanol, etanol, ou propanol) ou ácido acético. A reacção é de preferência conduzida na presença de um ácido mineral (por exemplo ácido clorídrico, ácido bromidrίσο ou ácio sulfúrico) numa quantidade de cerca de 2 a 20 moles (de preferência cerca de 3 a 15 moles) por mole de composto da fórmula VII. A temperatura da reacção pode variar entre cerca de 60eC e cerca de 120°C. Varia de preferência entre cerca de 70°C e 100°C. -22- -22-

Alternativamente, compostos da fórmula VIII em que R·*· é diferente de hidrogénio podem ser preparados por acilação do composto correspondente da fórmula V com um agente de acilação . 15 15 15 . 1

apropriado tal como R C0C1 ou [R C0]o0, em que R e igual a R ^ . 1 exceptuando o facto de conter menos um grupo metileno que R , de acordo com o método descrito na Patente dos E.U.A. No. 3 798 226, e em seguida reduzindo a amida resultante dando origem ao composto desejado da fórmula VIII usando um agente de redução apropriado tal como alumino-hidreto de lítio, bis(2-metoxietoxi)alumino--hidreto de sódio ou diborano. A redução é geralmente realizada num solvente inerte tal como tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano a uma temperatura variando entre cerca de 25°C e cerca de 110°C. 0 composto da fórmula VIII pode ser convertido no composto correspondente desejado da fórmula I-B pelo método atrás descrito e ilustrado no esquema 1 para a preparação de compostos da fórmula I-A a partir de compostos da fórmula V.

Os intermediários aminopirimidina e aminopiridina (isto é, compostos da fórmula Q-NH2) usados no presente invento são conhecidos na bibliografia ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica a partir de vários intermediários pirimidi-na e piridina que são conhecidos na bibliografia ou que se encontram disponíveis comercialmente. Os intermediários pirimidi-na e piridina que se encontram comercialmente disponíveis incluem 4.6- dicloro-5-nitropirimidina, 2,4-di-hidroxi-6-metilpirimidina, 4.6- di-hidroxi-2-metilpirimidina, ácido 5-nitrobarbitúrico, 2-hidroxi-4-metil-3-nitropiridina e 2,3-di-hidroxipiridina.

Referências para a preparação de muitos dos intermediários pirimidina e piridina podem ser encontradas nas monografias "The Pyrimidines", ed. por D.J. Brown (1962) e "Pyridine and its Derivatives", ed. by R.A. Abramovitch (1961), Interscience

Publishers, Inc., New York, N.Y., e seus Suplementos. Os compostos piridina e pirimidina anteriores podem ser convertidos nos correspondentes intermediários aminopiridina e aminopirimidina úteis na síntese dos compostos deste invento por métodos bem conhecidos dos especialistas nesta técnica. (Ver "The Pyrimidines", ed. by R.A. Abramovitch (1961), Interscience Publishers, Inc., New York, N.Y., e seus Suplementos). A preparação de certos intermediários aminopiridina e aminopirimidina é descrita com maior detalhe mais adiante.

Derivados 5-aminopirimidina 4,6-dissubstituídos podem ser preparados fazendo reagir a 4,6-di-hidroxipirimidina substituída apropriadamente com um agente de nitação tal como ácido nítrico fumante em ácido acético a uma temperatura variando entre cerca de 15°C e cerca de 40°C durante um período de cerca de 1 a cerca de 5 horas. As 5-nitropirimidinas resultantes podem ser convertidas nos intermediários 4,6-dicloro-5-nitropirimidina usando um agente de cloração tal como cloreto de fosforilo, isoladamente ou na presença de uma base, de preferência dietilani-lina, a uma temperatura variando entre cerca de 100 e cerca de 115°C durante um período de cerca de 0,5 a cerca de 2 horas. Processos para realizar estas transformações são descritos em J. Chem. Soc.. 3832 (1954).

Os derivados de 4,6-bis(alquiltio)-5-nitropirimidina podem ser preparados fazendo reagir o intermediário dicloro apropriado com dois equivalentes de alquiltiolato de sódio num solvente tal como dimetilformamida ou metanol, de preferência metanol, durante cerca de 4 a cerca de 16 horas a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e cerca de 30°C, de preferência à temperatura ambiente. -24- -24-

A monossubstituição dos intermediários dê 4,6-dicloro-5--nitropirimidina é realizada fazendo-os reagir com um equivalente de nucleófilo a uma temperatura de reacção variando entre cerca de 0°C e cerca de 100°C (dependendo da reactividade do nucleofilo) num solvente inerte tal como dimetilformamida ou tetra-hidrofura-no durante um período de cerca de 4 a cerca de 16 horas. 0 derivado monocloro resultante é então feito reagir com um equivalente de um nucleófilo diferente para proporcionar um derivado dissubstituído com diferentes substituintes nos átomos de carbono nas posições 4 e 6 do anel pirimidina. A redução das 5-nitropiri-midinas dissubstituídas em 4,6 usando um agente redutor tal como cloreto estanoso em ácido clorídrico concentrado ou gás hidrogénio com um catalisador apropriado proporciona os correspondentes derivados de 5-aminopirimidina.

Os derivados de 3-aminopiridina 2,4-dissubstituídos podem ser preparados fazendo reagir as 2,4-di-hidroxipiridinas com um agente de azotação tal como ácido azótico concentrado a uma temperatura variando entre cerca de 80°C e cerca de 100°C durante cerca de 15 a 60 minutos. (Por exemplo, a preparação de 2.4- dihidroxi-6-metil-3-nitropiridina é descrita em J. Heterocvclic Chem.. 1970, 7, 389). As 2,4-di-hidroxi-3-nitro-piridinas resultantes são convertidas sequencialmente nas 2,4-dicloro-3-nitropiri-dinas, 3-nitro-piridinas 2,4-dissubstituídas e 3-aminopiridinas 2.4- dissubstituídas usando condições de reacção semelhantes às atrás descritas para as séries de pirimidinas.

De um modo semelhante, monohidroxipirimidinas e piridi-nas substituídas apropriadamente podem ser convertidas sequencialmente nos derivados nitro mono-hidroxi e nos derivados nitro monocloro. Os intermediários nitro monocloro são então feitos reagir com os nucleõfilos apropriados de enxofre, oxigénio ou azoto para proporcionar derivados nitro substituídos com 25- 25-

oxigénio, enxofre ou azoto que podem ser reduzidos dando origem às aminopirimidinas ou piridinas desejadas. A síntese de certas 5-aminoquinolinas e 5-aminoisoquino-linas usadas como reagentes nos esquemas 1 e 2 é ilustrada no esquema 3. No que se refere ao esquema 3, 5-aminoquinolinas e isoquinolinas das fórmulas XV e XVII podem ser preparadas como se segue. Uma quinolina ou isoquinolina da fórmula IX é azotada na posição 5, respectivamente, fazendo-a reagir com um agente de azotação tal como ácido azótico ou nitrato de potássio com ou sem um catalisador ácido tal como ácido sulfúrico, durante de cerca de 2 a 16 horas a uma temperatura variando entre cerca de 0-100°C. O composto nitro da fórmula X assim formado é então reduzido usando um agente redutor tal como cloreto estanoso, ferro, zinco, ou gás hidrogénio com um catalisador apropriado, com ou sem catalisador ácido tal como ácido clorídrico, durante de cerca de 2 a 16 horas a uma temperatura variando entre cerca de 0-100°C, para proporcionar a 5-aminoquinolina ou 5-aminosioquinolina correspondente da fórmula XI.

Compostos da fórmula XIII, em que B ou D é azoto e em 14 . ... que R é (C^Cg) alquilo, (C5~C7) cicloalquilo, fenil (C^C^ alquilo, fenilo, fenilo substituído, heteroarilo, ou heteroarilo substituído, podem ser preparados como se segue. Um composto da 7 formula X, em que 1 é pelo menos um e um R é -Cl, que se encontra ligado â quinolina ou ao anel isoquinolina na posição 6, é . . - 14 14 feito reagir com um composto da formula R SH, em que R é tal como foi atrás definido, e uma base tal como hidreto de sódio, ou esse composto da fórmula X é feito reagir com um composto da fórmula R14SNa, em que R14 é tal como foi atrás definido, num solvente inerte tal como tetra-hidrofurano, durante cerca de 4 a 16 horas a uma temperatura variando entre cerca de -10°C e a temperatura ambiente. A temperatura preferida é -10°C. Esta -26-

reacção proporciona um composto da fórmula ΧΓΪ, o qual é então convertido na correspondente 5-aminoquinolina ou isoquinolina da fórmula XII pelo método atrás descrito para redução de compostos da fórmula X.

Excepto quando indicado de um modo diferente, a pressão não é de importância crítica em qualquer uma das reacções anteriores. Temperaturas preferidas para as reacções anteriores foram indicadas quando conhecidas. Em geral, a temperatura preferida para cada reacção é a temperatura mais baixa à qual o produto irá ser formado. A temperatura preferida para uma determinada reacção pode ser determinada por monitorização da reacção usando cromato-grafia de camada fina. 5-Aminoquinolinas substituídas em 2 usadas na prepara- 2 . ção de compostos da fórmula I em que R e diferente de hidrogénio são preparadas pelo método de Ikeda (EP 0 421 456). São então usadas, em vez dos compostos das fórmulas V e VIII nos esquemas 1 e 2, respectivamente, para formar os compostos substituídos em 2 1 . da formula I em que R e hidrogénio ou diferente de hidrogénio, respectivamente.

Os novos compostos da fórmula I e os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis são úteis como inibidores do acil coenzima A: colesterol aciltransferase (ACAT). Como tal inibem a absorção intestinal do colesterol nos mamíferos e são úteis no tratamento do colesterol elevado no soro em mamíferos, incluindo o ser humano. Tal como é aqui usado, o tratamento pretende incluir tanto a prevenção como o alívio do colesterol elevado no soro. 0 composto pode ser administrado a um indivíduo necessitado desse tratamento por uma série de vias de administração convencionais, incluindo as vias oral, parentérica e tópica. Em geral, estes compostos irão ser administrados oralmente ou parentericamente em -27-

doses variando entre cerca de 0,5 e cerca dé 30 mg/kg do peso corporal do indivíduo a ser tratado por dia, de preferência de cerca de 0,8 a 5 mg/kg. Para um ser humano adulto com aproximada-mente 70 kg de peso corporal, a dosagem usual variará, assim, entre cerca de 3,5 e cerca de 2.000 mg por dia. Contudo, irá ocorrer necessáriamente uma certa variação dependendo da condição do indivíduo a ser tratado e da actividade do composto a ser utilizado. A pessoa responsável pela administração irá, em qualquer caso, determinar a dose apropriada para um determinado indivíduo.

Um composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamen-te aceitável pode ser administrado isoladamente ou em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis, em doses simples ou múltiplas. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem diluen-tes sólidos inertes ou agentes de enchimento, solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas resultantes são então administradas rápidamente numa série de formas de dosagem tais como comprimidos, pós, pastilhas, xaropes, soluções injectáveis, etc. Estas composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais tais como agentes de aromatização, agentes de ligação, excipientes, etc. Assim, tendo como finalidade a administração oral, comprimidos contendo vários excipientes tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio podem ser utilizados juntamente com vários agentes de desintegração tais como amido, ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com agentes de ligação tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, lauril-sulfato de sódio e talco são frequentemente úteis para a formação de comprimidos. Composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser utilizadas como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina mole e dura. Materiais preferidos para este -28-

fim incluem lactose ou açúcar de leite e polietileno-glicois de elevado peso molecular. Quando são desejados suspensões ou elixires aquosos para administração oral, o ingrediente activo essencial neles contido pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes, matérias corantes ou pigmentos e, se desejado, agentes de emulsificação ou de suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno-glicol, glicerina e suas combinações.

Para administração parentérica, podem ser utilizads soluções de um composto da fórmula I ou de um seu sal farmaceuti-camente aceitável em óleo de sésamo ou de amendoim, propileno-glicol aquoso, ou em solução aquosa estéril. Essas soluções aquosas devem ser tamponadas apropriadamente se necessário e o diluente líquido deve ser primeiro tornado isotónico com suficiente solução salina ou glucose. Essas soluções são especialmente apropriadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. A este respeito, os meios aquosos estéreis utilizados encontram-se facilmente disponíveis por meio de técnicas padrão conhecidas pelos especialistas nesta técnica. A actividade dos compostos do presente invento como inibidores de ACAT pode ser determinada por um certo número de testes biológicos ou farmacológicos padrão. Por exemplo, o processo que se segue foi usado para determinar a actividade inibidora de ACAT de compostos da fórmula I. ACAT foi ensaiado em microssomas isolados a partir de ratazanas Sprague-Dawley alimentados com ração para animais de acordo com Bilheimer, J.T., Meth. Enzymol., 111f páginas 286-293 (1985), com modificações de importância secundária. Os microssomas a partir do fígado de ratazana foram preparados por centrifugação diferencial e lavados com tampão de ensaio antes da utilização. A mistura do ensaio continha 25 μΐ de BSA (40 mg/ml), 30 μΐ de solução de microssomas do fígado de ratazana (100 μg de proteína microssómica), 20 μΐ de tampão de ensaio (K2P04 0,1 M, Glutationa reduzida 1,0 mM, pH 7,4), 20 μg de colesterol em 100 μΐ de uma solução a 0,6% de Triton WR-1339 em tampão de ensaio, e 5 μΐ de composto do teste dissolvido em DMSO a 100% (volume total = 180 μΐ). A mistura do ensaio foi incubada durante 30 minutos a 37°C. A reacção foi iniciada pela adição de 20 μΐ de Oleoil-CoA a 14°C (1 000 μΜ, 2 000 dpm/nmol) e mantida durante 15 minutos a 37°C. A reacção foi interrompida pela adição de 1 ml de EtOH. Os lípidos foram extraídos para 4 ml de hexano. Uma porção alíquota foi seca sob N2, e suspensa de novo em 100 μΐ de clorofórmio. 50 μΐ de clorofórmio foram colocados numa placa de cromatografia de camada fina delgada activada pelo calor e desenvolvidos em hexano: éter dietílico: ácido acético (85:15:1, v:v:v). A incorporação de radioactividade nos ésteres de colesterilo foi quantificada num Berthold LB2842 Linear TLC Analyzer. A inibição de ACAT foi calculada em relação ao ensaio de controlo com DMSO. A actividade dos compostos da fórmula I na inibição da absorção intestinal do colesterol pode ser determinada pelo processo de Melchoir e Harwell, J. Linid. Res.. 26. 306-315 (1985). 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem. Será tomado em consideração, contudo, que o invento não é limitado aos pormenores específicos destes exemplos. Os pontos de fusão são não corrigidos. Os espectros de ressonância magnética nuclear protónica (½ RMN) e os espectros de ressonância magnéti-ca nuclear (C RMN) foram medidos para soluções em deuterocloro-fórmio (CDC13) ou Dg-dimetilsulfóxido (DMSO-Dg) e as posições dos picos são expressas em partes por milhão (ppm) para campos mais baixos a partir de tetrametilsilano (TMS). As formas de pico são indicadas como se segue: s, singeleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; 1, largo; c, complexo; h, hepteto. EXEMPLO 1 S-Amino-e-metoxiquinolina 6-Metoxiquinolina (13,80 g) comercialmente disponível foi nitrada de acordo com o processo de Campbell, et. al. (J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1559) para dar origem a 5-nitro-6-metoxiqui-nolina (17,51 G). Este produto bruto foi directamente reduzido de acordo com o processo de Jacobs, et. al. (J. Am. Chem. Soc., 1920, 42, 2278) para dar origem a 5-amino-6-metoxiquinolina (6,25 g) . P.f. 152,5-154,5°C. EXEMPLO 2 5-Amino-6-metiltioquinolina 6-cloroquinolina (33,3 g) comercialmente disponível foi nitrada de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 para dar origem a 5-nitro-6-cloroquinolina (20,36 g). Este material (15 g) foi deixado reagir com metiltiolato de sódio de acordo com o processo de Massie (Iowa State Coll. J. Sei. 1946, 21, 41; CA 41:3044 g) para dar origem a 5-nitro-6-metiltioquinolina (13,61 g). Este material (3,70 g) foi reduzido usando ferro (5,62 g) e ácido clorídrico (1,5 ml) em 50% de etanol aquoso (50 ml) para dar origem a 5-amino-6-metiltioquinolina (3,0 g) . P.f. 88,5-90,5°C. EXEMPLO 3 3-Amino-2.4-bis(metiltio)-6-metilpiridina A uma solução de 15,5 g (0,22 mol) de metanotiolato de sódio em 200 ml de metanol foi adicionada lentamente com agitação sob azoto uma solução de 20,8 g (0,1 mol) de 3-nitro-2,4-dicloro--6-metilpiridina em 150 ml de metanol. Formou-se um precipitado e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi então filtrada e o sólido foi lavado primeiro com metanol e em seguida com água. 3-Nitro-2,4-bis(metiltio)-6-metil-piridina (18,9 g, 82% de rendimento) foi obtida sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 172-176°C. RMN (CDC13): S 2,45 (s, 3H) ; 2,51 (s, 3H); 2,55 (S, 3H) ; 6,77 (s, 1H) .

Uma mistura de 18,9 g (0,082 mol) de 3-nitro-2,4-bis(metiltio) -6-metilpiridina e 18,9 g de níquel de Raney em 600 ml de 1,4-dioxano e 300 ml de metanol foi agitada com hidrogénio (15 psi) num aparelho de hidrogenação de Parr durante 3,5 horas. O catalisador foi filtrado e o produto filtrado foi concentrado até à secura in vacuo. O resíduo sólido foi cromatografado sobre gel de sílica (650 g), fazendo-se a eluição com hexano/acetato de etilo 9:1 para proporcionar 14,0 g. (85% de rendimento) do composto do título sob a forma de um sólido esbranquiçado. RMN (CDC13): S 2,42 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 2,59 (s, 3H) ; 4,02 (1, 2H) ; 6,72 (s, 1H) .

Os compostos do título dos Exemplos 4-6 foram preparados de acordo com o processo do Exemplo 3.

3-Amino-2,4-bis(metiltio)piridina (Rendimento de 79%) 1H RMN (CDC13): 5 2,45 (s, 3H); 2,60 (s, 3H); 4,14 (1, 2H); 6,88 (d, 1H); 7,90 (d, 1H). EXEMPLO 5 3-Amino-2.4-bis(etiltio)piridina (Rendimento 86%) 1H RMN (CDC13): S 1,29 (t, 3H); 1,34 (t, 3H); 2,91 (q, 3H) ; 3,21 (q, 3H); 4,30 (1, 2H); 6,93 (d, 1H); 7,86 (d, 1H) . EXEMPLO 6 3-Amino-2,4-bis(etil)-6-metilpiridina (Rendimento 86%) 1H RMN (CDC13): δ 1,30 (t, 3H); 1,32 (t, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,90 (q, 2H); 3,18 (q, 2H); 4,18 (1, 2H); 6,79 (s, 1H). EXEMPLO 7 6-Cloro-4- (2-clorofenil) -2-metiltio-3-nitrocruinolina

Uma solução de hidrocloreto de 2-amino-2'f5-diclorobenzofenona (1,6 g, 5,3 mmdl) e 1,1-bis(metil-tio)-2-nitroetileno (875 mg, 5,3 mmol) em 12 ml de ácido acético foi aquecida a 120°C durante a noite. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente , foram adicionados 30 ml de água e a mistura resultante foi extraida com 2 x 60 ml de acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram lavados com 2 x 50 ml de água, 2 x 50 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio e 50 ml de solução salina, sendo então secos (sulfato de sódio anidro), filtrados e concentrados in vacug. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (440 g, crivo 230-400), fazendo-se a eluição com hexano/acetato de etilo 85:15 para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido amarelo (1,65 g, 72% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) í 2,75 (s, 3H), 7,25 (c, 2H), 7,42 (m, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,71 (m, 1H) , 8,01 (d, 1H) .

Os compostos do título dos Exemplos 8 a 9B foram preparados por um método semelhante ao descrito no Exemplo 7. EXEMPLO 8 4-í 2-Clorofenil)-6-metil-2-metiltio-3-nitroquinolina Rendimento 74%. ^H RMN (300 MHz, CDC13) 5 2,40 (s, 3H) , 2,75 (s, 3H) , 7,00 (s, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,97 (d, 1H) . EXEMPLO 9 4-f2-Clorofenil-6-etil-2-metiltio-3-nitroquinolina Rendimento 65%. 1H RMN (300MHz, CDCl3) $ 1,19 (t, 3H), 2,69 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 7,01 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,99 (d, 1H).

EXEMPLO 9A 4-(2-Clorofenil)-6.8-dimetil-2-metiltio-3-nitroauinolina Rendimento 8%. 1H RMN (300 MHZ, CDC13) S 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 6,84 (S, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,30-7,57 (C, 4H) .

EXEMPLO 9B 4-('2-clorofenil) -6-isopropil-2-metiltio-3-nitrocruinolina Rendimento 74%. λΚ RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,21 (d, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,00 (d, 1H). EXEMPLO 10 3-Amino-6-cloro-4- (2-clorof enil> auinolina

Uma mistura de níquel de Raney (21 g) em 30 ml de acetona foi aquecida sob refluxo com agitação mecânica durante 2 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, deixada repousar e a acetona foi removida por sucção. Foi adicionada uma solução de 6-cloro-4-(2-clorofenil-2-metiltio-3-nitroquinolina (1,3 g, 3,6 mmol) em 25 ml de etanol quente e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo com agitação mecânica durante 2 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 óleo amarelo residual foi cromatografado sobre gel de sílica (300 g), fazendo-se a eluição com diclorometano/acetato de etilo 8:2 para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido branco (900 mg, 85% de rendimento). ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13)*5 3,88 (1, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,29 (c, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 7,48 (c, 2H) , 7,63 (c, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 8,63 (s, 1H) .

Os compostos do título dos Exemplos 11 e 12 foram preparados por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 10. EXEMPLO 11 3-Amino-4-(,2-clorofenil) -6-metilcruinolina

Rendimento 68%. -36-

1H RMN (300 MHz, CDC13) S 2,37 (S, 3H), 3,70 (1, 2H), 6,87 (S, 1H), 7,29 (c, 2H), 7,46 (c, 2H), 7,63 (C, 1H) , 7,92 (d, 1H), 8,56 (s, 1H) . EXEMPLO 12 3-Amino-4-(2-clorofenil)-6-etilquinolina

Rendimento 54%. 1H RMN (300 MHz, CDC13) S 1,18 (t, 3H), 2,65 (q, 2H) , 3,70 (1, 2H), 6,88 (S, 1H) , 7,32 (C, 2H) , 7,46 (c, 2H), 7,63 (c, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) . EXEMPLO 12A 3-Amino-4-(2-clorof enilH-6,8-dimetilauinolina

Rendimento 30%. RMN (300 MHz, CDC13) δ 2,32 (s, 3H), 2,76 (S/ 3H), 3,68 (1, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,29 (q, 1H), 7,45 (q» 2H), 7,62 (q, 1H) , 8,58 (S, 1H). EXEMPLO 12B 3-Amino-4-(2-clorofenil^-6-isopropilauinolina Rendimento 79%. XH RMN (300 MHz, CDC13) 5 1,2 (d, 6H), 2,9 (h, 1H), 3,68 (1, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,3-7,42 (c, 2H), 7,46 (c, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,95 (d, 1H) , 8,55 (d, 1H) . EXEMPLO 13 3- Γ 3--Γ 4.6-Bis(metiltio^ -2~metilPÍrimidin-5~il'l-ureidol -6~cloro-4--(2-clorofenil)quinolina

Uma solução de 3-amino-6-cloro-4-(2-clorofenil)quinolina (174 mg, 0,6 mmol) e isocianato de 4,6-bis(metiltio)-2-metilpiri-midin-5-ilo (136 mg, 0,6 mmol) em 3 ml de dimetilformamida foi aquecida a 80°C sob azoto durante a noite. A mistura da reacção foi então arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 30 ml de acetato de etilo e filtrada a fim de remover algum sólido não dissolvido. 0 filtrado foi lavado com 2 x 30 ml de água e 30 ml de solução salina sendo então seco (sulfato de sódio anidro), filtrado e concentrado in vacuo até se obter um sólido. O sólido foi triturado com 20 ml de acetato de etilo/hexano 6:4 e filtrado, proporcionando o composto do título sob a forma de um sólido branco (110 mg). 0 filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (100 g), fazendo-se a eluição com acetato de etilo/hexano 6:4 para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido branco (40 mg), rendimento total 150 mg (48%). -½ RMN (300 MHZ, DMSO-Dg) 6 2,45 (S, 6H), 2,58 (S, 3H), 7,01 (m, 1H), 7,49 (1, 1H), 7,63-7,75 (c, 3H), 7,81 (1, 1H), 8,03 (1, 1H) , 8,09 (d, 1H), 8,43 (1, 1H) , 9,58 (s, 1H) . EXEMPLO 14 3-Γ3--Γ2,4-Bisfmetiltio^ -6-metilpiridin-3-il>ureido-6-cloro-4-(2--clorofenil^ cminolina

Uma solução de 3-amino-6-cloro-4-(2-clorofenil)quinoli-na (174 mg, 0,6 mmol) e isocianato de 2,4-bis(metiltio)-6-metil-piridin-3-ilo (136 mg, 0,6 mmol) em 3 ml de dimetilformamida foi aquecida a 80°C sob azoto durante a noite. A mistura da reacção foi então arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 30 ml de acetato de etilo e lavada com 2 x 30 ml de água, 30 ml de solução salina, seca (sulfato de sódio anidro), filtrada e concentrada ia vacuo♦ O resíduo sólido foi triturado com 10 ml de hexano/acetato de etilo 4:1 e filtrado para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido branco (140 mg, 45% rendimento). 1H EMN (300 MHz, DMSO-Dg) S 2,41 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 6,90 (c, 1H), 7,00 (s, 1H) , 7,50 (1, 1H), 7,68 (m, 3H) , 7,83 (1, 1H), 7,94 (1, 1H) , 8,09 (d, 1H) , 8,33 (c, 1H) , 9,63 (s, 1H).

Os compostos do título dos Exemplos 15-33 foram preparados por processos semelhantes aos descritos nos Exemplos 13 e 14. EXEMPLO 15 6-Cloro-4- (2-clorof eniU -3- f 3- (6-metiltioauinolin-5-il)ureidol-quinolina

Rendimento 30%. XH RMN (300 MHz, DMSO-Dg) δ 2,55 (S, 3H), 7,05 (d, 1H) , 7,47-7,91 [total 8H, incluindo 7,55 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,78 (d, 1H)], 8,00 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,84 (m, 1H) , 9,59 (s, 1H). EXEMPLO 16 3-(3-14.6-Bis (metiltio^ -2-metilpjrimidin-5-il1-ureido1-4-f2-cloro-fenil)-6-metilauinolina

Rendimento 23%. ΧΗ RMN (300 MHz, CDCl3) 5 2,37 (s, 3H), 2,41 (s, 6H), 2,62 (s, 3H) , 5,71 (1, 1H) , 6,12 (1, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,28-7,51 (c, 4H), 8,04 (d, 1H), 9,75 (S, 1H). EXEMPLO 17 3-Γ3--Γ2,4-Bis (metiltio^ -6-metilPÍridin-3-ill-ureido1 -4-(2-clorof e-nil)-6-metilauinolina

Rendimento 29%. ΧΗ RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 5,60 (1, 1H), 6,09 (1, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,84 (S, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,25-7,45 (C, 4H), 8,03 (d, 1H), 9,82 (s, 1H). EXEMPLO 18 3-Γ3--Γ2. 4-Bis fmetiltio^ -6-metilpiridin-3-ilVureido1 -4-(2-clorofe-nil)-6-etilauinolina

Rendimento 43%. 1H RMN (300MHz, CDC13) δ 1,16 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), m2,39 (S, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,64 (q, 2H), 5,65 (1, 1H), 6,12 (1, 1H) , 6,48 (S, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 7,25-7,40 (C, 3H) , 7,47 (d, 1H) , 8,00 (d, 1H) , 9,83 (s, 1H) . EXEMPLO 19 3-Γ3--Γ4.6-Bisfmetiltio) -2-metilpirimidin-5-il\ureidol-4-f2-cloro-fenill-6-etilauinolina

Rendimento 36%. XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,18 (t, 3H), 2,40 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,67 (q, 2H), 6,92 (S, 1H), 7,20 (1, 1H), 7,34-7,54 (c, 6H), 8,20 (d, 1H), 9,84 (s, 1H) . EXEMPLO 20 3-Γ3--Γ2,4-Bis fmetiltio’1 -6-metilpiridin-3-il>ureido1 -4-f 2-clorofe-nil) -6-isopropilcniinolina

Rendimento 45%. λΕ RMN (300 MHz, DMSO-DJ δ 1,16 (d, 6H), 2,41 (s, 3H),

O 2,46 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 6,87 (1, 2H), 7,36-7,86 (C, 6H), 7,99 (d, 1H), 8,26 (1, 1H) , 9,49 (1, 1H). EXEMPLO 21 3-Γ3--Γ2,4-Bis (metiltio) -6-metilpiridin-3-il>ureido~l-4-f 2-clorofe-niD -6,8-dimetilcruinolina

Rendimento 8%. ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 2,30 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 5,64 (1, 1H), 6,05 (1, 1H), 6,47 (S, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,25 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H), 9,84 (S, 1H). EXEMPLO 22 3-Γ3--Γ4,6-Bis fmetiltiol -2-metilPÍrimidin-5-il>ureido] -4-(2-cloro-fenil^-6-isopropilauinolina

Rendimento 45%. 6H), 2,45 (s, (1, 1H), 7,63 9,44 (s, 1H). 6H), (C, 1H RMN (300 MHz, DMSO-Dg) S 1,18 (d, 2,58 (S, 3H), 2,92 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,44 3H) , 7,80 (1, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,37 (s, 1H) , EXEMPLO 23 4-(2-ClorofeniiU-6-etil-3-Γ 3-(6-metiltioauinolin-5-il)ureido]qui-nolina

Rendimento 37%. XH RMN (300 MHz, DMSO-Dg) S 1,17 (t, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,66 (q, 2H), 6,90 (S, 1H), 7,42-7,86 (c, 8H), 7,98 (d, 2H), 8,06 (d, 1H) , 8,70 (S, 1H) , 8,84 (m, 1H) , 9,43 (s, 1H) . EXEMPLO 24 4-f2-Clorofenil) -6-metil-3-r3 (6-metiltioauinolin-5-il)ureido1cTu:L· nolina

Rendimento 35%. XH RMN (300 MHz, DMSO-Dg) S 2,37 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,40-7,85 (c, 8H), 7,96 (t, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,70 (s, 1H) , 8,84 (m, 1H) , 9,42 (s, 1H) . EXEMPLO 25 4-(2-Clorofenil)-6-isopropil-3-Γ 3-(6-metiltioquinolin-5-il)urei-dolcfuinolina

Rendimento 25%. λΕ RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,13 (d, 6H) , 2,48 (s, 3H) , 2,85 (m, 1H) , 5,98 (1, 1H) , 6,38 (1, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,85 (c, 1H), 7,04 (c, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,38 (c, 1H), 7,50 (m, 2H), 8,03 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,86 (1, 1H), 9,84 (s, 1H). EXEMPLO 26 4-(2-Clorofenil)-6-isopropjl-3-r3-f2,4.6-trimetilPÍridin-3-il)-ureidolquinolina

Rendimento 8%. XH RMN (300MHz, CDC13) 5 1,18 (d, 6H), 2,13 (1, 3H), 2,32 (1, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,9 (h, 1H), 6,41 (1, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,51 (g, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 9,72 (s, 1H) . EXEMPLO 27 4-(2-Clorofenil) -6-isopropil-3-r3-(2.4-dimetoxi-6-metilpiridin-3--il)ureidol cminolina

Rendimento 50%. ΧΗ RMN (300 MHZ, CDCl3) í 1,2 (d, 6H), 2,43 (S, 3H) , 2,9 (h, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 5,64 (s, 1H) , 6,28 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,17 (q, 1H), 7,3-7,48 (C, 3H), 7,52 (q, 1H), 8,06 (d, 1H), 9,79 (s, 1H). EXEMPLO 28 4-(2-Clorofenil^ -6-metil-3-r 3-f 6-metoxicruinolin-5-il^ ureidol guino lina

Rendimento 11%. 2,32 (S, 3H), 3,91 (S, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 7,04 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 3H) , (m, 8,21 1H RMN (300 MHz, CDCl3) S 6,0 (s, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 6,75 (s, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,38 (c, 3H), 8,0 (d, 1H), 8,80 (m, 1H), 9,88 (s, 1H). EXEMPLO 29 6-Cloro-4- (2-clorof enil^ -3-Γ3-í 6-metoxiauinolin-5-il^ ureido] guino lina

Rendimento 26%. 2Η RMN (300 MHz, CDC13) δ 3,91 (s, 3H), 6,04 (s, 1H), 6,22 (s, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,94-7,08 (m, 3H) , 7,15 (t, 1H) , 7,37 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,81 (m, 7,48 (q, 1H) , 8,03 (dy' lh) , 8,08 1H) , 9,99 (S, 1H) . (d, 1H) , EXEMPLO 30 6-Cloro-4- (2-clorof enil) -3- Γ 3--Γ 6- (4-metoxifeniltio^ auinolin-5-- i 11-ur eido 1 quino lina

Rendimento 47%. 1H RMN (300 mHz, CDC13) δ 3,84 (s, 3H), 6,03 (1, 6,53 (1, 1H), 6,84 (1, 1H) , 6,9-7,16 (C, 7H) , 7,4 (c, 3H), (q, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,86 (m, 10,02 (S, 1H) • 1H), 7,5 1H), EXEMPLO 31 6-Cloro-4-(2-clorofenil^-3-Γ 3-(6-pentiltioauinolin-5-il)ureidol-guinolina

Rendimento 52% 1H RMN (300 MHz, CDCl3) S 0,87 (t, 3H), 1,22-1,48 (c, 4H) , 1,67 (m, 2H) , 2,95 (t, 2H) , 5,99 (1, 1H) , 6,42 (1, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7,15 (t, 1H) , 7,39 (q, 1H) , 7,49 (q, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,02 (q, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,87 (q, 1H) , 9,98 (s, 1H) . 45- xy EXEMPLO 32 3 —1~3—-Γ2.4-Bis (metiltio) -6-metilpiridin-3-il>ureido1-6-cloro-4-(2--clorofenil) -2-metoxiquinolina

Rendimento 18%. :Η RMN (300MHZ, CDC13) δ 2,34 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,5 (s, 3H) , 4,12 (s, 3H) , 6,05 (1, 1H) , 6,6 (s, 1H) , 7,14 (d, 1H), 7,38-7,54 (c, 6H), 7,81 (d, 1H). EXEMPLO 33 6-Cloro-4-(2-clorofenil)-2-metoxi-3-Γ 3-(6-metlltioauinolin-5-il)-ureidolquinolina

Rendimento 32%. 1H RMN (300 MHz, cdci3) í 2,45 (s, 3H), 4,11 (s, 3H) , cn o 00 H 1H), 6, 42 (1, 1H) , 7,14 (d, 1H), 7,29 0 r' r·* 1 7H), 7,8 (d, 1H), 7,94 (1 , 1H), 8,05 (d, 1H), 8,84 (m, 1H) .

Lisboa, 24 de Abril de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUÁ VtCTOR CORDON, 10-A 3.4 1200 USBOA

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES ia. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula:

   ( I) em que cada m é seleccionado, independentemente, de entre 0 a 4; 1 . R e seleccionado de entre hidrogénio, (C^-Cg) alquilo, (Cg-C12) aralquilo em que a porção arilo é seleccionada de entre fenilo, tienilo, furilo e piridinilo; 2 R é seleccionado de entre hidrogénio, (C^Cg) alquilo e (C^-Cg) alcoxi; 3 4 cada R e R é seleccionado, mdependentemente, de entre hidrogénio, halogénio, (C1-Cg) alquilo substituído facultativamente com um ou mais átomos de halogénio, (C -C ) alcoxi substituído facultativamente com um ou mais átomos de halogénio, -2- (C1-Cg) alquiltio substituído facultativamente cora um ou mais átomos de halogénio, nitro, carboxilo esterifiçado facultativamente com um grupo (C -C ) alquilo, hidroxilo, (C-Cfi) aciloxi e NR R em que R e R sao iguais ou diferentes e sao seleccio-nados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, (C^-Cg) alquilo, (c1~c6) acilo halogenado facultativamente, (C1-C6) alquilsul- fonilo halogenado facultativamente, (C -C ) alquilaminocarbonilo 12 13 ° e (C -C,.) alcoxicarbonilo, ou R e R , juntamente com o azoto 1 6 ao qual estão ligados, formam um anel piperidina, pirrolidina ou morfolino; X é enxofre ou oxigénio; e q é um grupo da fórmula

   OU -3-

   em que m é tal como foi atrás definido; n é 0 ou 1. cada 1 é seleccionado, independentemente, de entre 0 a 3; 6 7 cada R e R é seleccionado, independentemente, de entre o grupo consistindo em halogénio, (C^-C^) alquilo, (C^-Vg) haloalquilo, (C^-Cg) alcoxi halogenado facultativamente, (0.^-Cg) alquiltio halogenado facultativamente, (C5~C7) cicloalquiltio, fenil (C -C£) alquiltio, feniltio substituído, heteroariltio, heteroariloxi, (0.^-Cg) alquilsulfinilo, (C^-Cg) alquilsulfonilo, (Cg-C^) cicloalquilsulfinilo, (C5-C?) cicloalquilsulfonilo, fenil-(C^-Cg) alquilsulf inilo, fenil-(C1~C6) alquilsulfonilo, fenilsulfinilo substituído, fenilsulfonilo substituído, hetero- 10 11 10 11 anlsulfinilo, heteroanlsulfonilo, e NR R , em que R e R são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, (C^-Cg) alquilo, fenilo, fenilo substituído, (C.-C-) acilo, aroilo, e aroilo substituído, em que os referidos grupos fenilo substituído e aroilo substituído são substituídos com um ou mais substituintes seleccionados -4- independentemente de entre o grupo consistindo em (c1-c6) alquilo, (C -Cfi) alcoxi, (C.-C ) alquiltio, halogénio e trifluorometi-lo, ou R e R juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel piperidina, pirrolidina ou morfolina; e B, D, E e G são seleccionados de entre o grupo consistindo em azoto e carbono com a condição de que um ou mais de entre B, D e E seja azoto, e com a condição de que quando G é azoto, o grupo XVI esteja ligado ao azoto da fórmula I na posição 4 ou 5 do anel de pirimidina (designada por a e b) em que qualquer um dos referidos azotos pode ser oxidado; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto. 2 -. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por Q ser 6-(C^-C^)alcoxiquinolin-5-ilo, 6-(C^-C3)al-quiltioquinolin-5-ilo, 6-(^-^) alquilquinolin-5-ilo, 6- (C -C3) -alquiltioisoquinolin-5-ilo, 6-(C^C^alcoxiisoquinolin-5-ilo, 4,6-bis[(c1-c3)alquiltio]-2-metilpirimidin-5-ilo, 4,6-bis[(C.^) -alquiltio]pirimidin-5-ilo, 2,4-bis[ (C^-C3) alquiltio] -6-metilpiri-din-3-ilo ou 2,4-bis[(C1~C3)alquiltio]piridin-3-ilo. 3§. - Composto de acordo com a reivindicação 2, carac- . i 2 , tenzado por R ser hidrogénio e R ser tal como foi atras . . 3 4 . „ . definido e cada R e R ser seleccionado de entre hidrogénio, (C^C ) alquilo, cloro, fluoro e trifluorometilo. 4s. - Composto de acordo com a reivindicação 3, carac-. 2 tenzado por R ser hidrogénio. carac- 5â. - Composto de acordo com a reivindicação 3, . 2 tenzado por R ser alcoxi. “V -5-
2. 62. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por o referido composto ser seleccionado de entre o grupo consistindo em: 3-[3-{4,6-Bis(metiltio) -2-metilpirimidin-5-il}ureido]--6-cloro-4-(2-clorofenil)quinolina; 3-[3-{2,4-Bis(metiltio) -6-metilpiridin-3-il}ureido]-6--cloro-4-(2-clorofenil)quinolina;
3. 6-Cloro-4-(2-clorofenil)-3-[3-(6-metiltioquinolin-5-il)ureido]--quinolina; 3 —[3 —[2,4-Bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il}ureido]-4--(2-clorofenil)-6-metilquinolina; 3-[3-{4,6-Bis(metiltio)-2-metilpirimidin-5-il}ureido]-4-(2-clorofenil)-6-metilquinolina; 3-[3-{4,6-Bis(metiltio)-2-metilpirimidin-5-il}ureido]--4-(2-clorofenil)-6-etilquinolina; 3- [3-{2,4-Bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il}ureido]-4--(2-clorofenil)-6-etilquinolina; 4- (2-Clorofenil)-6-metil-3-[3-(6-metiltioquinolin-5--il)ureido]quinolina; 4-(2-Clorofenil)-6-etil-3-[3-(5-metiltioquinolin-5-il) -ureido]quinolina; 3—[3-(2,4-Bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il}ureido]-4--(2-clorofenil)-6-isopropilquinolina; > -6- 3- [3-{4,6-Bis(metiltio)-2-metilpirimidin-5-il}ureido]--4-(2-clorofenil)-6-isopropilquinolina; 4- (2-clorofenil)-6-isopropil-3-[3 - (β-Inetiltioquinolin--5-il)ureido]quinolina; 3- [3-{2,4-Bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il}ureido]-4--(2-clorofenil)-6,8-dimetilquinolina; 4- (2-Clorofenil)-6-isopropil-3-[3-(2,4,6-trimetilpiri-din-3-il)ureidojquinolina; 4-(2-clorofenil)-6-isopropil-3-[3-(2,4-dimetoxi-6-me-tilpiridin-3-il)ureido]quinolina; 4-(2-Clorofenil)-6-metil-3-[3-(6-metoxiquinolin-5-il) -ureido]quinolina;
4. 6-Cloro-4-(2-clorofenil)-3-[3-(6-metoxiquinolin-5-il)-ureido]quinolina;
5. 6-Cloro-4-(2-clorofenil)-3-[3-{6-(4-metoxifeniltio)qui-nolin-5-il}ureido]quinolina;
6. 6-Cloro-4-(2-clorofenil) -3-[3-(6-pentiltioquinolin-5--il)ureido]quinolina; 3—[3—{2,4-Bis(metiltio)-6-metilpiridin-3-il}ureido]-6--cloro-4-(2-clorofenil)-2-metoxiquinolina;
7. 6-Cloro-4-(2-clorofenil)-2-metoxi-3-[3-(6-metiltioqui-nolin-5-il)ureido]quinolina. -7-
8. 73. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por Q ser 6-metoxiquinolin-5-ilo, 6-metiltioquinolin-5--ilo, 6-metoxiisoquinolin-5-ilo, 6-metiltioisoquinolin-5-ilo, 2-metil-4,6-(bismetiltio)pirimidin-5-ilo, 6-metil-2,4-bis(metil-tio)piridin-3-ilo, 2,4-bis(etiltio)piridin-3-ilo, 2,4,6-trimetil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetoxi-6-metilpiridin-3-ilo, 6-(4-metoxife-niltio)quinolin-5-ilo e 6-pentiltioquinolin-5-ilo.
9. 83. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula:

   3 4 . . . . em que m, R e R são definidos tal como na reivindicação 1 com a 3 4 condição de que nem R nem R sejam um grupo alquiltio substituído facultativamente.
10. 93. - Composição farmacêutica para inibir o acil coenzima A: colesterol aciltransferase, inibir a absorção intestinal do colesterol, inverter ou retardar o desenvolvimento da aterosclerose, ou diminuir a concentração do colesterol no soro num mamífero, caracterizada por compreender uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1 que é eficaz para inibir o acil coenzima A : colesterol aciltransferase ou a absorção intestinal do colesterol, ou que é eficaz para inverter ou retardar o desenvolvimento da aterosclerose ou diminuir a V -8- concentraçao do colesterol sérico, e um vaículo farmaceuticamente aceitável. 10^. - Método para inibir o acil coenzima A: colesterol aciltransferase, inibir a absorção intestinal do colesterol, inverter ou retardar o desenvolvimento da aterosclerose, ou diminuir a concentração do colesterol sérico num mamífero, caracterizado por compreender a administraação de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1 que é eficaz para inibir o acil coenzima A : colesterol aciltransferase ou a absorção intestinal do colesterol, ou que é eficaz para inverter ou retardar o desenvolvimento da aterosclerose ou diminuir a concentração do colesterol sérico e um veículo farmaceuticamente aceitável. 113 . - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender pelo menos uma marca radioactiva • 123. - Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a referida marca radioactiva ser tritio ou carbono-14. 133. - Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por compreender pelo menos uma marca radioactiva • 143. - Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por a referida marca radioactiva ser tritio OU carbono-14. Lisboa, 24 de Abril de 1992 J. PEDIRA DA CRUZ Agente Ofi&al da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3 « 1200 LISBOA