HUT65748A - Process for producing 4-aryl-3(heteroarylureido)-quinoline derivatives and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents

Process for producing 4-aryl-3(heteroarylureido)-quinoline derivatives and pharmaceutical preparations containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT65748A
HUT65748A HU9303025A HU9303025A HUT65748A HU T65748 A HUT65748 A HU T65748A HU 9303025 A HU9303025 A HU 9303025A HU 9303025 A HU9303025 A HU 9303025A HU T65748 A HUT65748 A HU T65748A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
ureido
methyl
chloro
bis
Prior art date
Application number
HU9303025A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303025D0 (en
Inventor
Ernest S Hamanaka
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU9303025D0 publication Critical patent/HU9303025D0/hu
Publication of HUT65748A publication Critical patent/HUT65748A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

KÉPVISELŐ:
DANUBIA SZABADALMI ÉS
VÉDJEGY IRODA KFT
BUDAPEST
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
4-Aril-3-(heteroaril-ureido) -kinolin-származékok αΦ,φ , ze‘-7< f ; Z < f ; ,.|7 J: c L..'/Α r.,1.^ ·’
PFIZER INC., New York, NY, Amerikai Egyesült Államok
Feltalálók:
ΗΑΜΆΝΆΚΑ, Ernest, 8., Gales Ferry, CT,
Amerikai Egyesült Államok
A bejelentés napja: 1992. 03. 16.
Elsőbbsége: 1991. 04. 26. (692 323)
Amerikai Egyesült Államok
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US92/01801
A nemzetközi közzététel száma: WO 92/19614
78032-4185-TF/KmO
A találmány tárgyát képezik az új (I) általános képletű 4-aril-3-(heteroaril-ureido)-kinolin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint azon új 3-nitro-kinolin-származékok, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek előállításánál közbenső termékként alkalmazunk; a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek inhibitálják a koleszterinnek a vékonybélben történő abszorpcióját, csökkentik a szérum koleszterinszintet, és visszafordítják az atherosclerosis kifejlődését.
Az (I) általános képletű vegyületek inhibitálják az acil-koenzim A-nak, azaz a koleszterin aciltranszferáznak (ACAT) a működését.
A táplálékkal felvett koleszterint (étkezési koleszterin) a vékonybélben lévő nyálkahártya sejtek szabad koleszterinként abszorbeálják. Ezt követően az abszorbeálódott koleszterint az ACAT enzim észterré alakítja, majd ezek chylomikronként ismert részecskék formájában csomagolva a véráramba kerülnek. A chylomikronok olyan részecskék, amelyek képesek az étkezési koleszterint bevonni és a véráramba szállítani. Az ACAT enzim működésének inhibitálása révén a találmány szerinti vegyületek megakadályozzák az étkezési koleszterinnek a vékonybélben való abszorpcióját, és ily módon csökkentik a szérum koleszterin szintet. Ennek következtében a találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók az atherosclerosis, a szívroham és a szélütés megelőzésére.
Az ACAT enzim működés inhibitálásával a találmány szerinti vegyületek elősegítik a koleszterinnek az érfalakról való eltávolítását. E tevékenységük következtében a találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók az atherosclerosis kifejlődésének lassítására, vagy visszafordítására, valamint a szívroham és szélhűdés mgelőzésére.
Az ACAT egyéb inhibitorait az alábbi szabadalmi leírások ismertetik: a 4 716 175 és 4 743 605 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások (ez utóbbi szabadalmi leírás az elsőként említett 4 716 175 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás kiválasztottja), a 0 242 610, 0 245 687, 0 252 524 és 0 354 994 számú közzétett európai szabadalmi bejelentések, továbbá a 07/648 677 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amelyet 1991. január 31-én nyújtottak be.
Antiatherosclerotikus hatású karbamid- és tiokarbamid-származékokat ismertetnek a 4 623 662 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a 0 335 374, 0 386 487, 0 370 740, 0 405 233 és a 0 421 456 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésekben.
A találmány tárgyát azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyek képletében m értéke egymástól függetlenül 0-4 közötti egész szám;
RÍ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 6-12 szénatomos aralkil-csoport, ahol arilcsoportként fenil-, tienil-, furil- vagy piridinil-csoport szerepel, R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy
1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogén atom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, nitro-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben észterezett karboxilesöpört, hidroxil-, 1-6 szénatomos acil-oxi-csoport, vagy NR12R13, ahol a képletben R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos acilcsoport, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy R12 és R13 jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy piperidin-, pirrolidinvagy mórfölingyűrű;
X jelentése kénatom vagy oxigénatom; és
Q jelentése egy (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű csoport, ahol a képletben m értéke a fentiekben megadottal azonos, n értéke 0 vagy 1;
értéke egymástól függetlenül 0-3;
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkoxi-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-tio-, 5-7 szénatomos cikloalkil-tio-, fenil-(1-6 szénatomos alkil)-tio-, szubsztituált fenil-tio-, heteroaril-tio-, heteroaril-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-szulfinil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-szulfonil-, fenil-(l-6 szénatomos alkil)-szulfinil-, fenil-(l-6 szénatomos alkil)-szulfonil-, szubsztituált fenil-szulfinil-, szubsztituált fenil-szulfonil-, heteroaril-szulfinil, heteroaril-szulfonil- vagy NR10R11 általános képletű csoport, ahol a képletben rIO és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkil-, fenil-, szubsztituált fenil-, 1-6 szénatomos acil-, aroil- vagy szubsztituált aroilcsoport, ahol a fentiekben szereplő szubsztituált fenil- és szubsztituált aroil-csoportokban szubsztituensként egymástól függetlenül egy vagy több 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport szerepelhet, vagy
R10 és rH jelentése együttesen a szomszédos nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy piperidin-, pirrolidin- vagy mórfölingyűrű, és
B, D, E és G jelentése nitrogénatom vagy szénatom, azzal a feltétellel, hogy B, D és E közül legalább egy nitrogénatomot képez, és azzal a további feltétellel, hogy abban az esetben, ha a G jelentése nitrogénatom, a (XVI) általános képletű csoport az (I) általános képletű vegyületben lévő nitrogénatomhoz kapcsolódik a pirimidin gyűrű 4- vagy 5helyzetében (amit a-val és b-vel jelölünk), ahol bármelyik nitrogénatom oxidált állapotban lehet jelen.
A találmány tárgyához tartoznak a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.
Hacsak másképpen nincs feltüntetve, a halogén megjelölésen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Hacsak másképpen nincs feltüntetve, az alkil megjelölésen egyenes, elágazóláncú vagy gyűrűs csoportot értünk.
Hacsak másképpen nincs feltüntetve, az egy vagy több szubsztituens vagy a fentiekben alkalmazott egy vagy több halogénatom kifejezés egy-től az adott kötési helyen lehetséges maximális számú szubsztituensre vonatkozik.
A találmány tárgyához tartoznak ezenkívül a (II) általános képletű vegyületek, ahol a képletben m, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadottal azonos, azzal a feltétellel, hogy R3 és R4 jelentése nem lehet egy adott esetben szubsztituált alkil-tio-csoport. E vegyületek az (I) általános képletű vegyületek előállításánál közbenső termékként alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében
Q jelentése 6-(1-3 szénatomos alkoxi)-kinolin-5-il-, 6-(1-3 szénatomos alkil)-tiokinolin-5-il-, 6-(1-3 szénatomos alkil)-kinolin-5-il-, 6-(1-3 szénatomos alkil)-tio-izokinolin-5-il-,
6-(1-3 szénatomos alkoxi)-izokinolin-5-il-, 4,6-bisz[(1-3 szénatomos alkil)-tio]-2-metil-pirimidin-5-il-, 4,6-bisz[(1-3 szénatomos alkil)-tio]-pirimidin-5-il-, 2,4-bisz[(1-3 szénatomos alkil)-tio]-6-metil-piridin-3-il- vagy 2,4-bisz[(1-3 szénatomos alkil)-tio]-piridin-3-il-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek továbbá azok, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport, továbbá R3 és R4 jelentése 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, klóratom, fluoratom vagy trifluor-metil-csoport.
Igen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Q jelentése 6-metoxi-kinolin-5-il-, 6-metil-tiokinolin-5-il-, 6-metoxi-izokinolin-5-il-, 6-metil-tio-izokinolin-5-il-, 2-metil-4,6-bisz(metil-tio)-pirimidin-5-il-, 6-metil-2,4-bisz(metil-tio)-piridin-3-il-, 2,4-bisz(etil-tio)-piridin-3-il-, 2,4,6-trimetil-piridin-3-il-, 2,4-dimetoxi-6-metil-piridin-3-il-, 6-(4-metoxi-fenil-tio)-kinolin-5-il- vagy
6-pentil-tio-kinolin-5-il-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül legelőnyösebbek a következők:
3-[3-{4,6-bisz(metil-tio)-2-metil-pirimidin-5-il}-ureido]-6-klór-4-(2-klór-fenil)-kinolin;
3-[3-{2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-6-klór-4-(2-klór-fenil)-kinolin;
6-klór-4-(2-klór-fenil)-3-[3-(6-metil-tiokinolin-5-il)-ureido]-kinolin;
3-[3-{2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-4-(2-klór-fenil)-6-metil-kinolin;
3-[3-{4,6-bisz(metil-tio)-2-metil-pirimidin-5-il}-ureido]-
4-(2-klór-fenil)-6-metil-kinolin;
···· ··«· ···« • · ·
3-(3-(4,6-bisz (metil-tio) -2-metil-pirimidin-5-il}-ureido] -4- (2-klór-fenil) -6-etil-kinolin;
3- [3-{2,4-bisz (metil-tio) -6-metil-piridin-3-il}-ureido]-4- (2-klór-fenil) -6-etil-kinolin;
4- (2-klór-fenil) -6-metil-3- [ 3- (6-metil-tiokinolin-5-il) -ureido]-kinolin;
4- (2-klór-fenil) -6-etil-3-[3- (6-metil-tiokinolin-5-il) -ureido]-kinolin;
3-(3-(2,4-bisz (metil-tio) -6-metil-piridin-3-il} -ureido]-4- (2-klór-fenil) -6-izopropil-kinolin;
3-(3-(4,6-bisz (metil-tio) -2-metil-pirimidin-5-il}-ureido]-4- (2-klór-fenil) -6-izopropil-kinolin;
- (2-klór-fenil) -6-izopropil-3-[3 - (6-metil-tiokinolin-5-il)-ureido]-kinolin; és
3- (3-(2,4-bisz (metil-tio) -6-metil-piridin-3-il} -ureido] -4-(2-klór-fenil) -6,8-dimetil-kinolin.
4- (2-klór-fenil) -6-izopropil-3- (3- (2,4,6-trimetil-piridin-3-il)-ureido]-kinolin;
- (2-klőr-fenil) -6-izopropil-3-(3 - (2,4-dimetoxi-6-metil-piridin-3-il)-ureido]-kinolin;
4-(2-klór-fenil)-6-metil-3-(3-(6-metoxi-kinolin-5-il)-ureido]-kinolin;
6-klór-4 - (2-klór-fenil) -3-(3 - (6-metoxi-kinolin-5-il) -ureido]-kinolin;
6-klór-4-(2-klór-fenil) -3 - [3-(6- (4-metoxi-fenil-tio) -kinolin-5-il}-ureido]-kinolin;
6-klór-4-(2-klór-fenil) -3- (3 - (6-pentil-tiokinolin-5-il) • · • · · · * · · >····♦· · • ···· ···· · · · · ··· · · · ···
- 9 ~
-ureido]-kinolin;
3-(3-(2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-6-
-klór-4-(2-klór-fenil)-2-metoxi-kinolin;
6-klór-4-(2-klór-fenil)-2-metoxi-3-[3-(6-metil-tiokinolin-5-il)-ureido]-kinolin.
További (I) általános képletű vegyületek a következők:
6-klór-4-(2-klór-fenil)-3-[3-(6-metil-kinolin-5-il)-ureido]-kinolin;
6-klór-4-(2-klór-fenil)-3-[3-(2,4-dietoxi-6-metil-piridin-3-il)-ureido]-kinolin;
3-(3-(2,4-bisz(izopropil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-
-ureido]-6-klór-4-(2-klór-fenil)-kinolin;
3-(3-(4,6-bisz(etil-tio)-pirimidin-5-il}-ureido]-6-klór-4-
-(2-metil-fenil)-kinolin;
6-klór-4-(2-klór-fenil)-3-[3-(2-dimetil-amino-6-metil-4-metil-tio-piridin-3-il)-ureido]-kinolin;
3-(3-(2,4-bisz(etil-tio)-piridin-3-il}-ureido]-6-klór-4-(2-
-fluor-fenil)-kinolin;
3-(3-(4,6-bisz(metil-tio)-2-metil-pirimidin-5-il}-ureido]-
-6-klór-4-(2-metil-fenil)-kinolin;
3-(3-(2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-6-
-klór-4-(2-klór-fenil)-8-metil-kinolin;
3-(3-(2,4-bisz(metil-tio)-píridin-3-il}-ureido]-4-(2-klór-
-fenil)-6-fluor-kinolin;
3-[3-(2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-6-
-klór-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-kinolin;
3-(3-(2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-610
-difluor-metil-tio-4-fenil-kinolin;
3-(3-(4,6-bisz(metil-tio)-2-metil-pirimidin-5-il}-ureido]-6-difluor-metoxi-4-fenil-kinolin;
3-(3-(2,4-bisz(etil-tio)-piridin-3-il}-ureido]-8-klór-4-(2-klór-fenil)-6-metil-kinolin;
3-(3-(2,4-bisz(metil-tio)-piridin-3-il}-ureido]-6-klór-4-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-kinolin;
3-[3-{4,6-bisz(etil-tio)-2-metil-pirimidin-5-il}-ureido]-6-klór-4-(2-metoxi-fenil)-kinolin;
3-(3-(2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-4-(2-klór-fenil)-6,7-dimetil-kinolin;
3-(3-(4,6-bisz(metil-tio)-pirimidin-5-il}-ureido]-4-(2-klór-fenil)-5,6,7-trimetil-kinolin; és
3-(3-(2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-4-(2-klór-fenil)-6-dimetil-amino-kinolin.
A találmány tárgyához tartoznak ezen kívül a rádioizotóppal jelzett (I) és (II) általános képletű vegyületek, ide tartoznak a tríciummal és/vagy 14-es szénnel jelzett vegyületek (14C). A rádioizotópokkal jelzett vegyületeket eredményesen alkalmazhatjuk a metabolizmus farmakokinetikai vizsgálataihoz, ennek kutatásához és diagnosztizálásához, továbbá humán és állatkísérletekben végzett kötődési vizsgálatokhoz.
A találmány tárgyához tartoznak azok a gyógyászati készítmények, amelyek az ACAT enzim működését inhibitálják, továbbá gátolják a koleszterin bélből történő abszorpcióját, lassítják, vagy megfordítják az atherosclerosis kifejlődését, csökkentik a szérum koleszterin koncentrációját emlősöknél, ••«a ·*·· *··· • · · · · · ideértve a humán betegeket; e gyógyászati készítmények valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazzák hatásos mennyiségben, amely mennyiség elegendő az ACAT enzim működésének inhibitálására, a koleszterin bélből történő abszorpciójának meggátlására, az atherosclerosis kifejlődésének lassítására vagy visszafordítására, vagy a szérum koleszterin koncentrációjának csökkentésére; a gyógyászati készítmények a hatóanyag mellett valamely gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot tartalmaznak.
A találmány tárgyát képezi egy kezelési eljárás is, amelynek segítségével az ACAT működése inhibitálható, a koleszterinnek bélből történő abszorpciója gátolható, az atherosclerosis kifejlődése lassítható vagy megfordítható, továbbá a szérum koleszterin koncentrációja csökkenthető emlősöknél, ide értve a humán kezelt betegeket is; a kezelési eljárás során a kezelt emlősöknek, ideértve a humán betegeket is, valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját adjuk olyan hatásos mennyiségben, amely elegendő az ACAT enzim működésének inhibitálásához, a koleszterinnek a bélből történő abszorpciójának gátlásához, az atherosclerosis kifejlődésének lassításához, illetőleg visszafordításához, továbbá a szérum koleszterin koncentrációjának csökkentéséhez.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóira példaként említjük meg a sósavval, p-toluolszulfonsawal, fumársawal, citromsavval, borostyánkősavval, szalicilsavval, oxálsawal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, metánszulfonsawal, borkősawal, di-p-toluoil-bor12 kősavval, vagy a mandulasavval képzett sókat.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az 1-3 reakcióvázlattal mutatjuk be. Hacsak másképpen nincs feltüntetve, RÍ, R2, R3, R4, R6, R7, R10, R11, R12, R13, Q, X, B, D, E, G, 1, m és n jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Az 1. reakcióvázlat szerint előállított (I-a) jelzésű vegyületben RÍ helyében hidrogénatom áll. A 2. reakcióvázlatban RÍ jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Az 1. reakcióvázlat szemlélteti az R1 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását. Az 1. reakcióvázlatban kiindulási anyagként valamely (III) általános képletű vegyület szerepel, e vegyületet a Synthesis, 677. oldalán (1980) leírt megoldással állítják elő, a (III) általános képletű vegyületet (IV) képletű 1,1-bisz(metil-tio)-2-nitro-etilénnel reagáltatják, ily módon egy (II) általános képletű vegyületet kapunk. E reakciót általában közömbös oldószerben, így például ecetsavban, propionsavban vagy polifoszforsavban végezzük, mintegy 100 és mintegy 160 °C közötti hőmérsékleten, a reakcióidő mintegy 2-24 óra. A műveletet előnyösen ecetsavban végezzük mintegy 120 °C hőmérsékleten mintegy 16 óra hosszat reagáltatva a komponenseket.
Az előző lépésben kapott (II) általános képletű vegyületeket ezt követően redukáljuk, így a megfelelő (V) általános képletű vegyületekhez jutunk. A redukciót és a deszulfurálást általában egy lépésben végezzük, a művelethez felesleges mennyiségű Raney-nikkelt használunk közömbös oldószerben, oldószerként szerepelhet etanol, metanol, dioxán, aceton, tetrahidrofurán vagy dimetil-formamid. A műveletet végezhetjük víz hozzáadásával vagy anélkül. A reakciót általában mintegy 1-8 óra hosszat végezzük. A reakció hőmérséklete mintegy 20 °C és mintegy 100 °C között lehet. A kapott (II) általános képletű vegyületeket célszerűen felesleges mennyiségű Raney-nikkel jelenlétében, alkoholos közegben, mintegy 80 °C hőmérsékleten, mintegy 2-3 óra hosszat redukáljuk és deszulfuráljuk.
Másik megoldásként az (V) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (II) általános képletű vegyületekből kiindulva két lépésben, ahol az első lépésben a (II) általános képletű vegyületeket redukáljuk, majd a kapott megfelelő amino-származékot a 2. lépésben deszulfuráljuk, ily módon (V) általános képletű vegyületeket nyerünk. Az első lépésben redukálószerként használhatunk ón-kloridot, titánium(III)-klóridőt, vasat vagy cinket, adott esetben egy savas katalizátor (mint például sósav vagy ecetsav) jelenlétében, vagy a redukciót végezhetjük hidrogéngázzal, megfelelő katalizátor alkalmazásával amikoris a redukciót mintegy 2-16 óra hosszat folytatjuk mintegy 0 °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten. A második lépésben a deszulfurálást végezhetjük felesleges mennyiségű Raney-nikkel alkalmazásával a fentiekben leírtak szerint.
A (II) általános képletű vegyületek reduktív deszulfurálását végezhető réz-alumínium ötvözet segítségével, ismert módon [Helv. Chem. Acta, 71, 531 (1988)] vagy használhatunk nikkel-boridot [lásd a J. Chem. Soc. Chem. Commun, 819 (1990), valamint a J. Chem. Soc. (C), 1122 (1968) közleményeket].
Az (V) általános képletű előállításának egyéb módszerét a • · 1 • 4· • 4 · * ·♦ «··« *·♦··*·· • · ♦
0354994Α2 számú európai szabadalmi leírás ismerteti.
Azokat a (II) és (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 és R4 jelentése hidrogénatom, továbbá ahol e vegyületekben R3 és R4 jelentése hidrogénatom egy R3 helyében álló 6-klóratom kivételével, az irodalomban leírtak szerint végezhetjük [Z. Chem. 8, 294 (1973), valamint J. Prakt. Chem., 318, 39 (1976)].
Az így kapott (V) általános képletű vegyületeket valamely QN=C=X általános képletű vegyülettel kezelve a megfelelő (I-A) általános képletű karbamid (X=0) vagy tiokarbamid (X=S) származékokhoz jutunk. A QN=C=X általános képletű vegyületek előállítását az irodalomban részletezik; számos módszert ismertet az Organic Functional Group Preparations monográfia [1. kötet, 12. fejezet, Academic Press kiadó, New York (1968)].
A megfelelő karbamid és tiokarbamid származékokat aminokból kiindulva állíthatjuk elő izocianátokkal vagy izotiocianátokkal történő reakcióval, e módszert az Organic Functional Group Preparations monográfiában [2. kötet, 6. fejezet, Academic Press kiadó, New York (1971)] találjuk.
A QN=C=O általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely QNH2 általános képletű vegyületet 1-6 ekvivalens mennyiségű megfelelő reagenssel reagáltatunk; reagensként használhatunk foszgént, triklór-hangyasav-(triklór-metil)-észtert, vagy bisz(triklór-metil)-karbonátot. A reakciót általában közömbös éterben, aromás szénhidrogénben vagy klórozott szénhidrogénben végezzük, oldószerként használhatunk dioxánt, diizopropil-étert, benzolt, toluolt, diklór-metánt vagy kloroformot. A műveletet végezhetjük valamely bázis, mint például tercier-amin jelenlétében (így például használhatunk piridint, trietil-amint vagy kinolint). A reakció hőmérsékletét mintegy 0 °C és mintegy 120 °C között, előnyösen 20 °C és mintegy 100 °C között tartjuk. A QNH2 általános képletű heterociklusos amint 1-2 ekvivalens mennyiségű klór-hangyasav-(triklór-metil)-észterrel reagáltatjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával diklór-metános közegben, a művelet mintegy 18 óra alatt végbemegy.
A QN=C=X általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű vegyületekkel való reakcióját - amikoris (I-A) általános képletű vegyületeket kapunk - közömbös, vízmentes oldószerben végezzük, oldószerként használhatunk kloroformot, benzolt, dimetil-formamidot, dioxánt vagy tetrahidrofuránt; a reakciót mintegy 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 3-30 óra leforgása alatt, előnyösen dimetil-formamidos közegben végezzük mintegy 80 °C hőmérsékleten 16 óra alatt.
Másik megoldásként az (I-A) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely QNH2 általános képletű vegyületet a megfelelő kinolin-3-il-izocianáttal reagáltatjuk, ez utóbbi vegyületet a 0354994A2 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. E reakciót a QN=C=X általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű vegyületekkel való reakciójánál leírt körülmények között hajtjuk végre.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, az alábbiakban leírtak szerint állíthatjuk elő, e műveletet a 2. reakcióvázlat szemlélteti.
A 2. reakcióvázlaton feltüntetettek szerint a megfelelő (V) általános képletű kiindulási vegyületet acilezzük, így a megfelelő (VI) általános képletű vegyülethez jutunk, a reakciót a 3 798 226 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint végezzük, e szabadalmi leírást a találmány szerinti megoldás referenciájaként tekintjük.
Az R1 szubsztituenst oly módon visszük be a (VI) általános képletű vegyületekbe, hogy e vegyületeket egy R^-Z általános képletű vegyülettel reagáltatjuk; a képletben Z jelentése egy leszakadó csoport. Megfelelő leszakadó csoportként alkalmazhatunk halogént, 1-6 szénatomos alkánszulfoniloxi-csoportot, (így például metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-csoportot stb.), vagy valamely 6-10 szénatomos arilszulfonil-oxi-csoportot (mint például benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxicsoportot, és így tovább). A reakcióhoz megfelelő oldószerként használhatunk egy közömbös oldószert, mint például tetrahidrofuránt (THF), dimetoxi-etánt (DME), valamint N,N-dimetil-formamidot. A reakciót gyorsíthatjuk egy bázis alkalmazásával; bázisként használhatunk nátrium-hidridet, nátrium-metilátot, nátrium-etilátót, nátrium-amidot, vagy kálium-terc-butoxidot. A reakciót célszerűen mintegy 20 °C és mintegy 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 0 °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként előnyösen dimetil-formamidot, bázisként célszerűen nátrium-hidridet használunk.
- 17 A kapott (VII) általános képletű amid-származékokat hidrolizálva a megfelelő (VIII) általános képletű amin-származékhoz jutunk. A hidrolízist általában protonos oldószerben, így például rövid szénláncú alkoholban (mint például metanolban, etanolban vagy propanolban) végezzük, de használhatunk ecetsavat is. A műveletet előnyösen egy ásványi sav jelenlétében végezzük (így például használhatunk sósavat, hidrogén-bromidot vagy kénsavat) , az alkalmazott sav mennyisége mintegy 2-20 mól, célszerűen mintegy 3-15 mól a felhasznált (VII) általános képletű vegyületek móljaira számítva. A reakció hőmérséklete mintegy 60 °C és mintegy 120 °C között lehet. A reakció-hőmérséklet előnyösen mintegy 70 °C és 100 °C között van.
Másik megoldásként azokat a (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (V) általános képletű vegyületeket egy megfelelő acilezőszerrel acilezzük; acilezőszerként alkalmazhatunk R15COCl-t vagy [R15CO]2Ö-t, ahol a képletben R15 jelentése R1 jelentésével megegyezik, azzal az eltéréssel, hogy eggyel kevesebb metiléncsoportot tartalmaz, mint R1; a módszert részletesen a 3 798 226 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti; ezt követően a kapott amid-származékot egy megfelelő redukálószer alkalmazásával a kívánt (VIII) általános képletű vegyületté alakítjuk; redukálószerként használhatunk lítium-alumínium-hidridet, nátrium-bisz (2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet vagy diboránt. A redukciót általában közömbös oldószerben, így például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetoxi-etánban végezzük mintegy 25 °C és mintegy 110 °C közötti hőmérsékleten.
A (VIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő (I-B) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át az 1. reakcióvázlatban feltüntetett művelet szerint (aholis az (V) általános képletű vegyületeknek (I-A) általános képletű vegyületekké való átalakítása szerint járunk el) .
A találmány szerinti megoldásnál alkalmazott amino-pirimidin- valamint amino-piridin-közbenső termékek (vagyis a Q-NH2 általános képletű vegyületek) az irodalomból ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő az irodalomból ismert, vagy a kereskedelmi forgalomban beszerezhető pirimidin- és piridin-származékokból. A kereskedelemben beszerezhető pirimidin- és piridin-származékok közül megemlítjük a 4,6-diklór-5-nitro-piridint, a
2,4-dihidroxi-6-metil-pirimidint, a 4,6-dihidroxi-2-metil-pirimidint, az 5-nitro-barbitursavat, a 2-hidroxi-4-metil-3-nitro-piridint valamint a 2,3-dihidroxi-piridint. Számos pirimidinés piridin-származék előállítására referenciát találhatunk a Brown D.J. által szerkesztett The Pyrimidines (1962), valamint az Abramovitch R.A. által szerkesztett Pyridine and its Derivatives (1961) Interscience Publishers, Inc., New York, N.Y. monográfiákban, és ezek kiegészítő köteteiben. A fent említett piridin- és pirimidin-származékokat a megfelelő amino-piridin- és amino-pirimidin-közbenső termékké alakíthatjuk át, amelyeket viszont a szakember számára jól ismert módon használhatunk fel a találmány szerinti vegyületek előállításához. [Lásd The Pyrimidines, Bown D. J. szerkesztésében (1962), valamint a Pyridine and its Derivatives, Abramovitch R.A. szerkesztésében ··· · · · ···· (1961), Interscience Publishers, Inc., New York, N.Y., valamint ezek kiegészítő köteteit].
Némely amino-piridin- és amino-pirimidin-származék előállítását az alábbiakban részletezzük.
4.6- diszubsztituált-5-amino-pirimidin-származékokat állít- hatunk elő oly módon, hogy a megfelelően szubsztituált 4,6-dihidroxi-pirimidint nitrálószerrel, így például füstölgő salétromsavval, ecetsavas közegben reagáltatunk mintegy 15 °C és mintegy 40 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 1 - mintegy 5 óra hosszat. Az így kapott 5-nitro-pirimidin-származékokat, 4,6-diklór-5-nitro-pirimidin közbenső termékekké alakíthatjuk át valamely klórozószer, így például foszforil-klorid segítségével, a műveletet adott esetben egy bázis jelenlétében, célszerűen dietil-anilin jelenlétében végezzük, mintegy 100 °C és mintegy 115 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 0,5 - mintegy 2 óra alatt. A művelet részletes leírását a J. Chem. Soc. 3832 (1954) szakirodalmi helyen találjuk.
4.6- bisz(alkil-tio)-5-nitro-pirimidin-származékokat állíthatunk elő a megfelelő diklór-közbenső termékekből kiindulva; utóbbi vegyületeket két ekvivalens mennyiségű nátriumalkil-tioláttal valamely oldószerben, mint például dimetil-formamidban vagy metanolban, előnyösen metanolban reagáltatjuk; a reakció mintegy 4 - mintegy 16 óra alatt mintegy 0 °C és mintegy 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten megy végbe.
A 4,6-diklór-5-nitro-pirimidin-közbenső termékek monoszubsztitucióját úgy végezzük, hogy e vegyületeket 1 ekvivalens mennyiségű nukleofillel reagáltatjuk, mintegy 0 °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten (függően az alkalmazott nukleofil reakcióképességétől); a műveletet közömbös oldószerben, mint például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban végezzük, mintegy 4-16 óra alatt. Az így kapott monoklór-származékot ezt követően 1 ekvivalens tömegű eltérő nukleofillel reagáltatjuk; ily módon eltérő szubsztituenst hordozó diszubsztituált származékot kapunk, ahol a szubsztituensek a pirimidin gyűrű 4- és 6helyzetében helyezkednek el.
A 4,6-diszubsztituált-5-nitro-pirimidin-származékok redukciójához használhatunk redukálószerként ón-kloridot koncentrált sósavban, vagy hidrogéngázt megfelelő katalizátor jelenlétében; így a megfelelő 5-amino-pirimidin-származékhoz jutunk.
A 2,4-diszubsztituált-3-amino-pirimidin-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2,4-dihidroxi-piridin-vegyületeket nitrálószerrel, így például koncentrált salétromsavval reagáltatjuk mintegy 80 °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 15 - 60 percig. [így például a 2,4-dihidroxi-6-metil-3-nitro-piridin előállítását a J. Heterocyclic Chem., 7, 389 (1970) szakirodalmi helyen ismertetik.] Az így kapott 2,4-dihidroxi-3-nitro-piridin-származékokat ezt követően 2,4-diklór-3-nitro-piridin-, 2,4-diszubsztituált-3-nitro-piridin- és 2,4-diszubsztituált-3-amino-piridin-származékká alakítjuk át; a reakciókörülmények megegyeznek a pirimidin szériánál megadottakkal.
Hasonló módon eljárva a megfelelően szubsztituált
monohidroxi-pirimidin- és -piridin-származékokat átalakíthatjuk nitro-monohidroxi-származékokká, majd nitro-monoklór-vegyületekké. Az így kapott nitro-monoklór-közbenső termékeket ezt követően a megfelelő kén, oxigén vagy nitrogén nukleofil vegyülettel reagáltatva oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom tartalmú nitro-származékokat kapunk, ezeket redukálva amino-pirimidinvagy amino-piridin-származékokhoz jutunk.
Az 1. és 2. reakcióvázlatban szereplő 5-amino-kinolin- és
5-amino-izokinolin-származékok előállítását a 3. reakcióvázlat mutatja be. A (XV) és (XVII) általános képletű 3,5-amino-kinolin- és -izokinolin-származékok előállítását a következőképpen végezzük. Valamely (IX) általános képletű kinolin- vagy izokinolin-származékot az 5-helyzetben nitrálunk, illetőleg e vegyületeket valamely nitrálószerrel, mint például salétromsavval vagy kálium-nitráttal kezelünk, adott esetben egy savas katalizátor, mint kénsav jelenlétében; a művelet mintegy 2-16 óra alatt mintegy 0 - 100 °C hőmérsékleten megy végbe. Az így kapott (X) általános képletű nitro-származékot ezt követően redukáljuk, e művelethez redukálószerként használhatunk például ón-kloridot, vasat, cinket, vagy hidrogéngázt megfelelő katalizátor, adott esetben egy savas katalizátor, mint sósav jelenlétében; a művelet mintegy 2-16 óra alatt, mintegy 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten megy végbe; ily módon a megfelelő (XI) általános képletű 5-amino-kinolin- vagy 5-amino-izokinolin-származékokat kapjuk.
A, B vagy D helyében nitrogénatomot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R14 jelentése
1-6 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-(l4 szénatomos alkil)-, fenil-, szubsztituált fenil-, heteroaril-, vagy szubsztituált heteroaril-csoport, az alábbiak szerint állíthatjuk elő. Egy (X) általános képletű vegyületet, amelynek képletében 1 jelentése egy vagy ennél nagyobb szám, és az egyik R7 jelentése olyan klóratom, amely a kinolin- vagy izokinolin-gyűrű 6-helyzetében kapcsolódik, egy R14SH általános képletű vegyülettel, ahol R14 jelentése a fentiekben megadott, valamint egy bázissal, mint nátrium-hidrid, reagáltatunk, vagy a (X) általános képletű vegyületeket egy R14SNa általános képletű vegyülettel - a képletben R14 jelentése a fentiekben megadottal azonos - reagáltatunk közömbös oldószerben, így például tetrahidrof uránban, mintegy 4-16 óra hosszat mintegy -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A műveletet előnyösen 10 °C hőmérsékleten végezzük. A reakció eredményeként egy (XII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet ezt követően egy (XIII) általános képletű, megfelelő 5-amino-kinolin- vagy -izokinolin-származékká alakítunk; az átalakítást a (X) általános képletű vegyületnél ismertett redukció szerint végezzük.
Hacsak másképpen nincs feltüntetve, a fent ismertetett reakcióknál a nyomásnak nincs lényeges szerepe. Amennyiben ismeretes, a reakciók célszerű hőmérsékletét megadtuk. Általában előnyösen minden esetben azt a legalacsonyabb hőmérsékletet alkalmazzuk, amely mellett a termék előállítható. Egy adott reakció esetében a célszerű reakció-hőmérsékletet oly módon állapítjuk meg, hogy a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfia segítségével követjük.
- 23 Az R2 helyében hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazott 2-szubsztituált-5-amino-kinolin-származékokat Ikeda módszerével (lásd a 0 421 456 számú európai szabadalmi leírást) állíthatjuk elő. Az ily módon előállított vegyületeket ezután az
1. és 2. reakcióvázlatban szereplő (V) és (VIII) általános képletű vegyület helyében alkalmazzuk, ily módon olyan 2helyzetben szubsztituált (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, vagy ettől eltérő csoport.
Az (I) általános képletű új vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható megfelelő sói eredményesen alkalmazhatók az A jelzésű sav-koenzim:koleszterin acil-transzferáz (ACAT) inhibitálására. E képességüknél fogva a találmány szerinti vegyületek inhibitálják emlősöknél a koleszterinnek a bélből történő abszorpcióját, ezen kívül eredményesen alkalmazhatók emlősöknél, ide értve a humán betegeket is, a magas szérum koleszterin kezelésére. Mint már említettük, a kezelés egyaránt vonatkozik a magas szérum koleszterin tartalom megelőzősére és gyógyítására. A kezelt betegnek a találmány szerinti vegyületeket bármely ismert módon beadhatjuk, ezek közül említjük meg az orális, parenterális, valamint helyi kezelést. Az orális és parenterális kezelésnél a napi dózis értéke általában mintegy 0,5 és mintegy 30 mg/kg között van a kezelt személy testtömegére számítva; a napi dózis értéke előnyösen mintegy 0,8 és 5 mg/kg között van. Egy felnőtt, mintegy 70 kg testtömegű humán paciens esetében a szokásos dózis így mintegy 3,5 - 2000 mg naponta. A kezelt beteg állapotától, valamint az alkalmazott vegyület hatásától függően azonban eltérő dózis értékeket is adhatunk. Az egyes betegek esetében a megfelelő dózis értéket a kezelő orvos állapítja meg.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sóit adhatjuk önmagukban, vagy valamely gyógyászatilag elfogadható segéd- és vivőanyaggal együtt egy vagy több adagban. A gyógyászatilag elfogadható segédés vivőanyagok közül említjük meg a szilárd hígítóanyagokat vagy töltőanyagokat, a steril vizes oldatokat, valamint a különféle szerves oldószereket. A gyógyászati készítményeket különféle formában állíthatjuk elő, így készíthetünk tablettákat, porokat, pasztillákat, szirupokat, injekciós célra alkalmazható oldatokat és így tovább. A gyógyászati készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak egyéb komponenseket is, mint például ízanyagokat, megkötő anyagokat, hígítószert és így tovább. így például az orális célra szánt tabletták különféle töltőanyagot tartalmazhatnak, ezek közül említjük meg a nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, valamint a kalcium-foszfátot, ezenkívül a tablettákhoz használhatunk különféle szétesést elősegítő anyagot is, mint például keményítőt, alginsavat és egyéb komplex szilikátot, valamint megkötőszereket, így például polivinil-pirrolidont, szacharózt, zselatint vagy akácmézgát. A tabletta készítésnél gyakran célszerű ha csúsztatószereket is, mint például magnézium-sztearátot, nátrium-laurilszulfátot vagy talkumot használunk. Hasonló típusú töltőanyagokat alkalmazhatunk a lágy és kemény töltött zselatin kapszulák készítésénél. Erre a célra
- 25 előnyösen használhatunk laktózt vagy tejcukrot, vagy pedig nagy molekulatömegű polietilén-glikolokat. Az esetben, ha orális beadás céljára vizes szuszpenziót elixírt készítünk, a hatóanyag mellett szerepelhetnek különféle ízanyagok vagy édesítőszerek, színezékek vagy festékek, és amennyiben erre szükség van, emulgeálószerek vagy szuszpendálószerek, valamint hígítószerek, mint például víz, etanol, propilén-glikol, glicerin vagy ezek kombinációja.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászatiig elfogadható sóit tartalmazó parenterális célra szánt oldatok előállításához oldószerként használhatunk szezámolajat vagy földimogyoróolajat, vizes propilén-glikolt, vagy készíthetünk erre a célra steril vizes oldatot. Amennyiben az szükséges, a vizes oldathoz használhatunk pufféranyagot, illetőleg a folyékony hígítószert először megfelelő mennyiségű só vagy glükóz hozzáadásával izotóniássá tehetjük. Ezen oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután vagy intraperitoneális beadásra. E vonatkozásban a steril vizes közeget a szakember számára jól ismert módon standard technológiával készítjük el.
A találmány szerinti vegyületek ACAT inhibitor hatását számos standard biológiai és farmakológiai vizsgálattal ellenőriztük. így például az (I) általános képletű vegyületek ACAT inhibitáló hatását az alábbi módszer szerint határoztuk meg. Vegyes zöldségen táplált Sprague-Dawley patkányoktól elkülönített sejtekben az ACAT tartalmat Bilheimer, J.T. szerint vizsgáljuk [Meth. Enzymol., 111, 286-293. oldal (1985)], a módszer kismértékű módosításával. A patkány májból elkülönített sejteket centrifugáljuk, majd felhasználás előtt puffer oldattal mossuk. Vizsgálati elegy BSA-t (40 mg/ml, 30 μΐ patkánytól származó májsejt oldatot (100 Mg sejt protein), 20 μΐ pufferoldatot (0,1 mól K2PO4, 1,0 mmol redukált glutation, 7,4 pH), 20 Mg koleszterinnek 100 μ1 0,6 %-os Triton WR-1339-cel készült puffertartalmú oldatát, és 5 μΐ vizsgált vegyületet tartalmazó oldatot (az oldat készítéshez 100 %-os DMSO-t használunk, ennek összes térfogata = 180 μΐ). A vizsgálati elegyet 30 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A reakció 20 μΐ 14 °C-01eoil-CoA (1000 Mmol, 2000 dpm/nmol) hozzáadásával indul, a reakciót 37 °C hőmérsékleten 15 percig hagyjuk előrehaladni. Ezután a reakciót 1 ml ETOH hozzáadásával leállítjuk. A lipideket 4 ml hexánnal extraháljuk. Ebből 3 ml alikvot részt nitrogén áramban beszárítunk, a maradékot 100 μΐ kloroformban újra szuszpendáljuk. 50 μΐ kloroformos oldatot ezután hővel aktivált vékonyrétegkromatográfiás lemezre viszünk, a futtatáshoz hexán:dietil-éter:ecetsav 85:15:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A koleszterin-észterekbe inkorporálódott radioaktív anyagok mennyiségét Berthold LB2842 típusú lineáris TLC analizátorral határozzuk meg. Az ACAT inhibitáció mértékét egy DMSO kontroll mintánál kapott eredmény alapján számítjuk ki.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a koleszterin belekből történő abszorpcióját inhibitáló hatását Melchoir és Harwell, J. Lipid. Rés. 26, 306-315 (1985) módszere szerint határozzuk meg.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemlél
tetik. A találmányt azonban nem kívánjuk az adott példák részleteire korlátozni. A példákban szereplő olvadáspont értékeknél korrekciót nem alkalmaztunk. A mágneses protonmag rezonancia spektrumot (ÍH-NMR) és a C13 mágneses magrezonancia spektrumot (C13 NMR) deuterokloroformmal (CDC13) vagy Dg-dimetil-szulfoxiddal (DMSO-dg) készült oldatokban mérjük; a csúcs értékeket ppm-ben fejezzük ki tetrametil-szilánnal (TMS) kapott értékekhez viszonyítva. A csúcsok alakját a következő jelzésekkel látjuk el: s, szinglett, d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; b, széles; c, komplex; h, heptett.
1. Példa
5-Amino-6-metoxi-kinolin
13,80 g kereskedelmi forgalomban beszerezhető 6-metoxi-kinolint Campbell és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 68, 1559, (1946)] módszere szerint nitráljuk, így 17,51 g 5-nitro-6-metoxi-kinolint kapunk. Az így kapott nyersterméket közvetlenül redukáljuk Jacobs és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 42, 2278 (1920)] módszere szerint; így 6,25 g 5-amino-6-metoxi-kinolint kapunk. Olvadáspont: 152,5 - 154,5 °C.
2. Példa
5-Amino-6-metil-tiokinolin
33,3 g kereskedelmi forgalomban beszerezhető 6-klór-kinolint nitrálunk az 1. példában leírtak szerint; így 20,36 g 5-nitro-6-klór-kinolint kapunk. 15 g-ot ebből az anyagból nátrium-metil-tioláttal reagáltatunk a Massie-féle eljárás szerint [Iowa State Coll. J. Sci., 21, 41, (1946); CA 41:3044 g]; így
13,61 g 5-nitro-6-metil-tiokinolint kapunk. Ebből 3,70 g anya got redukálunk; a művelethez 5,62 g vasat és 1,5 ml sósavat használunk, a redukálást 50 ml 50 %-os vizes etanolos közegben végezzük; így 3,0 g 5-amino-6-metil-tiokinolint kapunk. Olvadáspont: 88,5 - 90,5 °C.
3. Példa
3-Amino-2,4-bisz(metil-tio) -6-metil-piridin
15,5 g (0,22 mól) nátrium-metán-tiolátnak 200 ml metanollal készült oldatához lassanként keverés közben, nitrogéngáz bevezetése mellett 20,8 g (0,1 mól) 3-nitro-2,4-diklór-6-metil-piridinnek 150 ml metanollal készült oldatát adagoljuk. Csapadék képződik, az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át tovább keverjük. Ezután az elegyet leszűrjük, a kapott szilárd anyagot először metanollal, majd vízzel mossuk. 18,9 g (hozam: 82 %) 3-nitro-2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridint kapunk sárga szinű szilárd termék formájában; olvadáspont: 172 - 176 °C.
1H-NMR (CDC13): 8 = 2,45 (s, H), 2,51 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 6,77 (s, 1H).
18,9 g (0,082 mól) 3-nitro-2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridint, 18,9 g Raney-nikkelt és 600 ml 1,4-dioxánt 300 ml metanollal elegyítünk, az elegyet Parr-féle hidrogénező berendezésben rázatjuk, miközben 6,9·103 Pa (15 psi) nyomással hidrogéngázt vezetünk be az elegybe mintegy 3,5 óra hosszat. Ezt követően a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra betöményitjük. Az így kapott szilárd maradékot szilikagélen (650
g) kromatografáljuk. Az eluáláshoz hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk; 14,0 g (85 %-os hozam) cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér szinű szilárd termék formájában.
XH-NMR (CDC13): δ = 2,42 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 4,02 (b, 2H) , 6,72 (s, 1H).
A 3. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő a 4-
6. példák szerinti vegyületeket.
4. Példa
3-Amino-2,4-bisz(metil-tio)-piridin
Hozam: 79 %.
XH-NMR (CDCI3): δ = 2,45 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 4,14 (b, 2H) , 6,88 (d, 1H) , 7,90 (d, 1H) .
5. Példa
3-Amino-2,4-bisz(etil-tio)-piridin
Hozam: 86 %.
iH-NMR (CDCI3): δ = 1,29 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 2,91 (q, 3H), 3,21 (q, 3H), 4,30 (b, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,86 (d, 1H).
6. Példa
3-Amino-2,4-bisz(etil)-6-metil-piridin
Hozam: 86 %.
XH-NMR (CDCI3): δ = 1,30 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,90 (q, 2H), 3,18 (q, 2H), 4,18 (b, 2H), 6,79 (s, 1H).
7. Példa
6-Klór-4-(2-klór-fenil)-2-metil-tio-3-nitro-kinolin
1,6 9 (5,3 mmol) 2-amino-21,5-diklór-benzofenon-hidrokloridnak és 875 mg (5,3 mmol) 1,1-bisz(metil-tio)-2-nitro-etilénnek 12 ml ecetsavval készült oldatát 120 °C hőmérsékleten egy éjszakán át hőkezeljük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 30 ml vizet adunk hozzá, majd a kapott elegyet 60 - 60 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az
- 30 egyesített etil-acetát extraktumokat kétszer 50 ml vízzel, ezután kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 50 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban betöményitjük. A maradékot 440 g (0,04-0,063 mm átmérőjű) szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 85:15 arányú elegyét alkalmazva. így 1,65 g (72 %-os hozam) cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd termék formájában.
I-H-NMR (300 MHz, CDC13): S = 2,75 (s, 3H) , 7,25 (c, 2H) ,
7,42 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,01 (d, 1H) .
A 7. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő a 89B példák szerinti vegyületeket.
8. Példa
4-(2-Klór-fenil)-6-metil-2-metil-tio-3-nitro-kinolin
Hozam: 74 %.
I-H-NMR (300 MHZ, CDCI3) : δ = 2,40 (s, 3H) , 2,75 (s, 3H) , 7,00 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,97 (d, 1H).
9. Példa
4-(2-Klór-fenil)-6-etil-2-metil-tio-3-nitro-kinolin
Hozam: 65 %.
•J-H-NMR (300 MHZ, CDCI3) : δ = 1,19 (t, 3H) , 2,69 (q, 2H) ,
2,75 (s, 3H), 7,01 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,47 (m, 1H) , 7,56 (m, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 7,99 (d, 1H) .
- 31 9A. Példa
4-(2-Klór-fenil)-6,8-dimetil-2-metil-tio-3-nitro-kinolin Hozam: 8 %.
iH-NMR, (300 MHz, CDC13) : S = 2,35 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) ,
2,77 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,30-7,57 (c, 4H) .
9B. Példa
4-(2-Klór-fenil)-6-izopropil-2-metil-tio-3-nitro-kinolin Hozam: 74 %.
1H-NMR, (300 MHz, CDCI3): 6 = 1,21 (d, 6H), 2,75 (s, 3H),
2,94 (m, 1H), 7,03 (s, 1H) , 7,28 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,00 (d, 1H).
10. Példa
3-Amino-6-klór-4-(2-klór-fenil)-kinolin g Raney-nikkelt 30 ml acetonnal elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alatt mechanikus keverés közben 2 óra hosszat forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a szuszpenziót hagyjuk leülepedni, a szilárd anyag felett lévő acetont leszivatással eltávolítjuk. 1,3 g (3,6 mmol) 6-klór-4- (2-klór-fenil)-2-metil-tio-3-nitro-kinolinnak 25 ml forró etanollal készült oldatát a Raney-nikkelhez adjuk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával mechanikus keverés közben 2 óra hosszat forraljuk. Utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékként kapott sárga szinű olajos terméket 300 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz diklór-metán és etil-acetát 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. így 900 mg (hozam: 85 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szinű szilárd termék «·«
-32formájában.
ÍH-NMR, (300 MHz, CDC13): δ = 3,88 (b, 2H), 7,08 (d, 1H),
7,29 (C, 1H), 7,33 (m, 1H) , 7,48 (c, 2H), 7,63 (c, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,63 (S, 1H).
A 10. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 11. és 12. példák vegyületeit.
11. Példa
3-Amino-4-(2-klór-fenil)-6-metil-kinolin
Hozam: 68 %.
ÍH-NMR, (300 MHZ, CDCI3): δ = 2,37 (s, 3H), 3,70 (b, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,29 (c, 2H), 7,46 (c, 2H), 7,63 (c, 1H), 7,92 (d, 1H)), 8,56 (s 1H).
12. Példa
3-Amino-4-(2-klór-fenil)-6-etil-kinolin
Hozam: 54 %.
ÍH-NMR, (300 MHz, CDCI3): 6 = 1,18 (t, 3H), 2,65 (q, 2H), 3,70 (b, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,32 (c, 2H), 7,46 (c, 2H), 7,63 (C, 1H) , 7,94 (d, 1H), 8,55 (s, 1H).
12A. Példa
3-Amino-4-(2-klór-fenil)-6,8-dimetil-kinolin
Hozam: 30 %.
ÍH-NMR, (300 MHz, CDCI3): δ = 2,32 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,68 (b, 2H), 6,72 (S, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,29 (q, 1H), 7,45 (q, 2H), 7,62 (q, 1H), 8,58 (s, 1H).
12B. Példa
3-Amino-4-(2-klór-fenil)-6-izopropil-kinolin
Hozam: 79 %.
- 33 XH-NMR, (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,2 (d, 6H), 2,9 (h, 1H), 3,68 (b, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,3-7,42 (c, 2H), 7,46 (c, 2H) , 7,63 (m, 1H) , 7,95 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
13. Példa
3-[3-{4,6-Bisz(metil-tio)-2-metil-pirimidin-5-il}-ureido]-6-klór-4-(2-klór-fenil)-kinolin
174 mg (0,6 mmol) 3-amino-6-klór-4-(2-klór-fenil)-kinolinnak és 136 mg (0,6 mmol) 4,6-bisz(metil-tio)-2-metil-pirimidin-5-il-izocianátnak 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogéngáz bevezetése közben 80 °C hőmérsékleten egy éjszakán át hőkezelünk. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 30 ml etil-acetáttal meghígítjuk, leszűrjük, így a fel nem oldódott szilárd anyagot eltávolítjuk. A szűrletet 2 x 30 ml vízzel, majd 30 ml sóoldattal mossuk, ezt követően vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményitjük. A kapott szilárd anyagot 20 ml 6:4 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eldörzsöljük, a szuszpenziót leszűrjük; így 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szinű szilárd termék formájában. A szűrletet vákuumban betöményitjük, a maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz etil-acetát és hexán 6:4 arányú elegyét alkalmazzuk; 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szinű szilárd termék formájában. Az összhozam 150 mg (48 %).
l-H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) : 5 = 2,45 (s, 6H) , 2,58 (s, 3H) , 7,01 (m, 1H), 7,49 (b, 1H), 7,63-7,75 (c, 3H), 7,81 (b, 1H), 8,03 (b, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,43 (b, 1H), 9,58 (s, 1H).
• · ··
14. Példa
3-[3-<2,4-Bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido-6-klór-4-(2-klór-fenil)-kinolin
174 mg (0,6 mmol) 3-amino-6-klór-4-(2-klór-fenil)-kinolinnak és 136 mg (0,6 mmol) 2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il-izocianátnak 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogéngáz bevezetése közben 80 °C hőmérsékleten egy éjszakán át hőkezeljük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 30 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd 2 x 30 ml vízzel, 30 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban betöményitjük. Az így kapott szilárd maradékot 10 ml 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eldörzsöljük, a szuszpenziót leszűrjük; így 140 mg (hozam: 45 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában.
ÍH-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 8 = 2,41 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,52 (s, Η), 6,90 (c, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,50 (b, 1H), 7,68 (m, 3H) , 7,83 (b, 1H) , 7,94 (b, 1H) , 8,09 (d, 1H) , 8,33 (c, 1H) ,
9,63 (s, 1H).
A 13. és 14. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő a 15-33. példák szerinti vegyületeket.
15. Példa
6-Klór-4-(2-klór-fenil)-3-[3-(6-metil-tiokinolin-5-il)-ureido]-kinolin
Hozam: 30 %.
ÍH-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 8 = 2,55 (s, 3H) , 7,05 (d, 1H) , 7,47-7,91 [összesen 8H, beleértve 7,55 (m, 2H), 7,70 (m, 2H),
7,78 (d, 1Η)], 8,00 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 9,59 (s, 1H).
16. Példa
3-[3-{4,6-Bisz(metil-tio)-2-metil-pirimidin-5-il}-ureido]-4-(2-klór-fenil)-6-metil-kinolin
Hozam: 23 %.
l-H-NMR, (300 MHz, CDC13) : δ = 2,37 (s, 3H) , 2,41 (s, 6H) ,
2,62 (s, 3H), 5,71 (b, 1H), 6,12 (b, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,28-7,51 (c, 4H), 8,04 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).
17. Példa
3-[3-{2,4-Bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-
-4-(2-klór-fenil)-6-metil-kinolin
Hozam: 29 %.
íh-nmr, (300 MHz, CDC1 3): δ = 2, 31 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H),
2,39 (s, 3H), 2,50 (S, 3H), 5,60 (b, 1H) , 6,09 (b, 1H) , 6,47 (s,
1H) , 6,84 (s, 1H) , 7,12 (d, 1H), 7,25 -7, 45 (C, 4H), 8, 03 (d,
1H) , 9,82 (s, 1H) .
18. Példa
3-[3-{214-Bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-4-
Hozam:
2,39 (s, 3H), 2,50 (s, 3H) , 2,64 (q, 2H) ,
1H) , 6,48 (S, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 7,12 (d,
3H) , 7,47 (d, 1H) , 8,00 (d, 1H) , 9,83 (S,
1H) .
19. Példa
3-[3-{4,6-bisz(metil-tio)-2-metil-pirimidin-5-il}-ureido]-4-(2-klór-fenil)-6-etil-kinolin
Hozam: 36 %.
ÍH-NMR, (300 MHz, CDC13): 6 = 1,18 (t, 3H), 2,40 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,67 (q, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,20 (b, 1H), 7,34-
7,54 (c, 6H), 8,20 (d, 1H), 9,84 (s, 1H) .
20. Példa
3-[3-{2,4-Bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-4-(2-klór-fenil)-6-izopropil-kinolin
Hozam: 45 %.
ÍH-NMR (300 MHz, DMSO-D6): S = 1,16 (d, 6H), 2,41 (s, 3H),
2,46 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 6,87 (b, 2H), 7,36-
7,86 (c, 6H), 7,99 (d, 1H), 8,26 (b, 1H), 9,49 (b, 1H).
21. Példa
3-[3-{2,4-Bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-4-
-(2-klór-fenil)-6,8-dimetil-kinolin
Hozam: 8 %.
ÍH-NMR, (300 MHZ, CDCI3 ): 5 = 2, 30 (s, 6H) , 2, 39 (s, 3H),
2,49 (s, 3H), 2,79 (s, 3H) , 5,64 (b, 1H), 6,05 (b, 1H), 6,47 (s,
1H) , 6,69 (s, 1H), 7,10 (d, 1H) , 7,25 (m, 2H), 7,36 (m, 2H),
9,84 (S, 1H).
22. Példa
3-[3—{4,6-Bisz(metil-tio)-2-metil-pirimidin-5-il}-ureido]-
-4-(2-klór-fenil)-6-izopropil-kinolin
Hozam: 45 %.
ÍH-NMR (300 MHz, DMS0-D6) : <5 = 1,18 (d, 6H) , 2,45 (s, 6H) ,
- 37 2,58 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,44 (b, 1H), 7,63 (c,
3H), 7,80 (b, 1H), 7,90 (b, 1H) , 8,00 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,44 (S, 1H).
23. Példa
4-(2-Klór-fenil)-6-etil-3-[3-(6-metil-tiokinolin-5-il)-ureido]-kinolin
Hozam: 37 %.
iH-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ = 1,17 (t, 3H), 2,55 (s, 3H),
2,66 (q, 2H), 6,90 (s, 1H) , 7,42-7,86 (c, 8H) , 7,98 (d, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 9,43 (s, 1H).
24. Példa
4-(2-Klór-fenil)-6-metil-3-[3-(6-metil-tiokinolin-5-il)-ureido]-kinolin
Hozam: 35 %.
I-H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) : δ = 2,37 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) ,
6,89 (S, 1H), 7,40-7,85 (c, 8H) , 7,96 (t, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,84 (m, 1H) , 9,42 (s, 1H) .
25. Példa
4-(2-Klór-fenil)-6-izopropil-3-[3-(6-metil-tiokinolin-5-
-il)-ureido]-kinolin
Hozam: 25 %.
1H- NMR, (300 MHz, CDC13): δ = 1,13 (d, 6H) , 2, 48 (s, 3H),
2,85 (m, 1H) , 5,98 (b, 1H) , 6,38 (b, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (c,
1H) , 7,04 (c, 2H), 7,14 (m, 1H) , 7,38 (c, 1H), 7,50 (m, 2H),
8,03 (m, 2H), 8,18 (d, 1H) , 8,86 (b, 1H), 9,84 (s, 1H) .
26. Példa
4-(2-Klór-fenil)-6-izopropil-3-[3-(2,4,6-trimetil-piridin-
-3-il)-ureido]-kinolin
Hozam: 8 %.
iH-NMR, (300 MHz, CDC13): S = 1,18 (d, 6H), 2,13 (b, 3H),
2,32 (b, 3H) , 2,49 (s, 3H), 2,9 (h, 1H), 6,41 (b, 1H), 6,78 (s,
1H) , 6,88 (d, 1H) , 7,1 (d, 1H), 7,32 (m, 1H) , 7,39 (m, 2H) ,
7,51 (q, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 9,72 (S, 1H) •
27. Példa
4-(2-Klór-fenil)-6-izopropil-3-[3-(2,4-dimetoxi-6-metil-piridin-3-il)-ureido]-kinolin
Hozam: 50 %.
XH-NMR, (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,2 (d, 6H), 2,43 (s, 3H),
2,9 (h, 1H), 3,74 (S, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,64 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,17 (q, 1H), 7,3-7,48 (c, 3H) , 7,52 (q, 1H) , 8,06 (d, 1H) , 9,79 (s, 1H) .
28. Példa
4- (2-Klór-fenil) -6-metil-3-[ 3 - (6-metoxi-kinolin-5-il) -
-ureido]-kinolin
Hozam: 11 %.
XH-NMR, (300 MHZ, CDCI3): S = 2,32 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,0 (s, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H), 6,84 (d, 1H) , 7,04 (m, 2H) , 7,15 (t, 1H), 7,38 (c, 3H), 8,0 (d, 1H) , 8,07 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,80 (m, 1H), 9,88 (s, 1H) .
29. Példa
6-Klór-4-(2-klór-fenil)-3-[3-(6-metoxi-kinolin-5-il)-
-ureido]-kinolin
Hozam: 26 %.
l-H-NMR, (300 MHz, CDCI3) : δ = 3, ,91 (S, 3H), 6, ,04 (s, IH),
6,22 (S, IH), 6,8 (d, IH), 6,94-7,08 (rn, 3H), 7,15 (t, IH) ,
7,37 (m, IH), 7,41 (d, IH), 7,48 (q, IH), 8,03 (d, IH) , 8,08
(d, IH), 8,21 (d, 2H), 8,81 (m, IH), 9,99 (s, IH).
30. Péld a
6-Klór-4-(2-klór-fenil)-3-[3-{6-(4-metoxi-fenil-tio)-kinolin-5-il}-ureido]-kinolin
Hozam: 47 %.
l-H-NMR, (300 MHz, CDC13): S = 3,84 (s, 3H), 6,03 (b, IH),
6,53 (b, IH), 6,84 (b, IH), 6,9-7,16 (c, 7H), 7,4 (c, 3H), 7,5 (q, IH), 7,84 (d, IH), 8,04 (d, IH), 8,2 (d, IH), 8,86 (m, IH), 10,02 (S, IH).
31. Példa
6-Klór-4-(2-klór-fenil)-3-[3-(6-pentil-tiokinolin-5-il)-ureido]-kinolin
Hozam: 52 %.
l-H-NMR, (300 MHz, CDCI3): δ = 0,87 (t, 3H), 1,22-1,48 (c, 4H) , 1,67 (m, 2H) , 2,95 (t, 2H) , 5,99 (b, IH) , 6,42 (b, IH) ,
6,8 (d, IH), 6,97 (d, IH) , 7,03 (d, IH), 7,15 (t, IH) , 7,39 (q, IH), 7,49 (q, IH), 7,55 (d, IH), 8,02 (q, 2H), 8,18 (d, IH)
8,87 (q, IH), 9,98 (s, IH).
32. Példa
3-[3-{2,4-Bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-6-klór-4-(2-klór-fenil)-2-metoxi-kinolin
Hozam: 18 %.
iH-NMR, (300 MHz, CDC13): 8 = 2,34 (s, 3H), 2,47 (s, 3H),
2,5 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,05 (b, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,38-7,54 (c, 6H), 7,81 (d, 1H).
33. Példa
6-Klór-4-(2-klór-fenil)-2-metoxi-3-[3-(6-metil-tio-kinolin-5-il)-ureido]-kinolin
Hozam: 32 %.
^-H-NMR, (300 MHz, CDCI3): δ = 2,45 (s, 3H) , 4,11 (s, 3H) ,
6,08 (b, 1H) , 6,42 (b, 1H) , 7,14 (d, 1H) , 7,29-7,67 (c, 7H) , 7,8 (d, 1H) , 7,94 (b, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 8,84 (m, 1H) .

Claims (26)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói és radióizotópjai - ahol a képletben m értéke egymástól függetlenül 0-4 közötti egész szám; RÍ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 6-12 szénatomos aralkil-csoport, ahol árucsoportként fenil-, tienil-, furil- vagy piridinil-csoport szerepel,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy
    1-6 szénatomos alkoxicsoport;
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, nitro-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben észterezett karboxilesöpört, hidroxil-, 1-6 szénatomos acil-oxi-csoport, vagy NR12R13, ahol a képletben R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos acilcsoport, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy R12 és R13 jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy piperidin-, pirrolidinvagy morfolingyűrű;
    X jelentése kénaton vagy oxigénatom; és
    Q jelentése egy (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű csoport, ahol a képletben m értéke a fentiekben megadottal azonos, n értéke 0 vagy 1;
    1 értéke egymástól függetlenül 0-3;
    r6 és R7 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkoxi-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-tio-, 5-7 szénatomos cikloalkil-tio-, fenil-(1-6 szénatomos alkil)-tio-, szubsztituált fenil-tio-, heteroaril-tio-, heteroaril-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-szulfinil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-szulfonil-, fenil-(1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-, fenil-(1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-, szubsztituált fenil-szulfinil-, szubsztituált fenil-szulfonil-, heteroaril-szulfinil, heteroaril-szulfonil- vagy NR^-OrH általános képletű csoport, ahol a képletben r10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-6 szénatomos alkil-, fenil-, szubsztituált fenil-, 1-6 szénatomos acil-, aroil- vagy szubsztituált aroilcsoport, ahol a fentiekben szereplő szubsztituált fenil- és szubsztituált aroil-csoportokban szubszti- • ·
    - 43 tuensként egymástól függetlenül egy vagy több 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport szerepelhet, vagy rIO és R11 jelentése együttesen a szomszédos nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy piperidin-, pirrolidin- vagy mórfölingyűrű, és
    B, D, E és G jelentése nitrogénatom vagy szénatom, azzal a feltétellel, hogy B, D és E közül legalább egy nitrogénatomot képez, és azzal a további feltétellel, hogy abban az esetben, ha a G jelentése nitrogénatom, a (XVI) általános képletű csoport az (I) általános képletű vegyületben lévő nitrogénatomhoz kapcsolódik a pirimidin gyűrű 4- vagy 5helyzetében (amit a-val és b-vel jelölünk), ahol bármelyik nitrogénatom oxidált állapotban lehet jelen.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben Q jelentése 6-(1-3 szénatomos alkoxi)-kinolin-5-il-, 6-(1-3 szénatomos alkil)-tiokinolin-5-il-, 6-(1-3 szénatomos alkil)-kinolin-5-il-, 6-(1-3 szénatomos alkil)-tio-izokinolin-5-il-, 6-(1-3 szénatomos alkoxi)-izokinolin-5-il-, 4,6-bisz[(1-3 szénatomos alkil)-tio]-2-metil-pirimidin-5-il-, 4,6-bisz[(1-3 szénatomos alkil)-tio]-pirimidin-5-il~, 2,4-bisz[(1-3 szénatomosalkil)-tio]-6-metil-piridin-3-il- vagy 2,4-bisz[(1-3 szénatomos alkil)-tio]-piridin-3-il-csoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, és R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, 1-4 • ·
    - 44 szénatomos alkilcsoport, klóratom, fluoratom vagy trifluor-metil-csoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R2 jelentése hidrogénatom.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek:
    3-[3-{4,6-bisz(metil-tio)-2-metil-pirimidin-5-il}-urei- do]-6-klór-4-(2-klór-fenil)-kinolin;
    3-(3-(2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-6klór-4-(2-klór-fenil)-kinolin;
    6-klór-4-(2-klór-fenil)-3-[3-(6-metil-tiokinolin-5-il)-ureido]-kinolin;
    3 — [3 —{2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-4-(2-klór-fenil)-6-metil-kinolin;
    3-[3-{4,6-bisz(metil-tio)-2-metil-pirimidin-5-il}-ureido]-
    4-(2-klór-fenil)-6-metil-kinolin;
    3-[3—{4,6-bisz(metil-tio)-2-metil-pirimidin-5-il}-ureido]-
    -4-(2-klór-fenil)-6-etil-kinolin;
    3- [3—{2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-
    -4-(2-klór-fenil)-6-etil-kinolin;
    4- (2-klór-fenil)-6-metil-3-[3-(6-metil-tiokinolin-5-il)-ureido]-kinolin;
    4-(2-klór-fenil)-6-etil-3-[3-(6-metil-tiokinolin-5-il)-
    -ureido]-kinolin;
    3-(3-(2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-4-(2-klór-fenil)-6-izopropil-kinolin;
    3- [3-{4,6-bisz(metil-tio)-2-metil-pirimidin-5-il}-ureido]-4-(2-klór-fenil)-6-izopropil-kinolin;
    4- (2-klór-fenil)-6-izopropil-3-[3-(6-metil-tiokinolin-5-il)-ureido]-kinolin; és
    3- (3-(2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-4-(2-klór-fenil)-6,8-dimetil-kinolin;
    4- (2-klór-fenil)-6-izopropil-3-[3-(2,4,6-trimetil-piridin-3-il)-ureido]-kinolin;
    4-(2-klór-fenil)-6-izopropil-3-[3-(2,4-dimetoxi-6-metil-piridin-3-il)-ureido]-kinolin;
    4-(2-klór-fenil)-6-metil-3-(3-(6-metoxi-kinolin-5-il)-ureido]-kinolin;
    6-klór-4-(2-klór-fenil)-3-[3-(6-metoxi-kinolin-5-il)-ureido]-kinolin;
    6-klór-4-(2-klór-fenil)-3-(3-(6-(4-metoxi-fenil-tio)-kinolin-5-il}-ureido]-kinolin;
    6-klór-4-(2-klór-fenil)-3-[3-(6-pentil-tiokinolin-5-il)-ureido]-kinolin;
    3-[3-{2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-6-klór-4-(2-klór-fenil) -2-metoxi-kinolin;
    6-klór-4-(2-klór-fenil)-2-metoxi-3-(3-(6-metil-tiokinolin-
    5- il)-ureido]-kinolin.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben Q jelentése 6-metoxi-kinolin-5-il-, 6-metil-tiokinolin-5-il-,
    6- metoxi-izokinolin-5-il-, 6-metil-tio-izokinolin-5-il-, 2-metil-4,6-bisz(metil-tio)-pirimidin-5-il-, 6-metil-2,4-bisz(metil-tio)-piridin-3-il-, 2,4-bisz(etil-tio)-piridin-3-il-,
    2,4,6-trimetil-piridin-3-il-, 2,4-dimetoxi-6-metil-piridin-3-il-, 6-(4-metoxi-fenil-tio)-kinolin-5-il- vagy 6-pentil-tiokinolin-5-il-csoport.
  8. 8. A (II) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport, nitro-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben észterezett karboxilesöpört, hidroxil-, 1-6 szénatomos acil-oxi-csoport, vagy NR12R13, ahol a képletben R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos acilcsoport, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy R12 és R13 jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy piperidin-, pirrolidinvagy mórfölingyűrű.
  9. 9. Gyógyászati készítmények az acil-koenzim A, a koleszterin acil-transzferáz inhibitálására, valamint a koleszterinnek a vékonybélből történő abszorpciójának gátlására, az atherosclerosis kifejlődésének lassítására vagy visszafordítására, továbbá emlősökben a szérum koleszterin koncentrációjának
    - 47 csökkentésére, azzal jellemezve, hogy a készítmény hatásos mennyiségben az acil-koenzim A, a koleszterin acil-transzferáz inhibitálására, vagy a koleszterin bélből történő abszorpciójának gátlására vagy az atherosclerosis kifejlődésének lassítására, illetőleg visszafordítására, továbbá a szérum koleszterin koncentrációjának csökkentésére elegendő mennyiségű
    1. igénypont szerinti vegyületet, valamint a gyógyászatban általában alkalmazott megfelelő segéd- és vivőanyagokat tartalmaz.
  10. 10. Kezelési eljárás az acil-koenzim A, a koleszterin acil transzferáz inhibitálására, a koleszterinnek vékonybélből történő abszorpciójának gátlására vagy az atherosclerosis kifejlődésének lassítására, illetőleg visszafordítására, továbbá emlősöknél a szérum koleszterin koncentráció csökkentésére, azzal jellemezve, hogy a kezelt betegnek hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet adunk, amely elegendő ahhoz, hogy az acil koenzim A, a koleszterin acil-transzferáz hatását inhibitálja, a koleszterinnek vékonybélből történő abszorpcióját gátolja, továbbá az atherosclerosis kifejlődését lassítsa vagy visszafordítsa, illetőleg a koleszterin szérumszintet csökkentse, amikoris a hatóanyagot egy gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyaggal együtt adjuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a vegyületek legalább egy radioaktív izotópot tartalmaznak.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a vegyületek rádioktív izotópként triciumot vagy 14-es szenet tartalmaznak.
  13. 13. A 8. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a vegyületek legalább egy radioaktív izotópot tartalmaznak.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a vegyületek radioaktív izotópként triciumot vagy 14-es s z énatomot tartaImaznak.
  15. 15. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sóinak és adott esetben legalább egy radioaktív izotópot tartalmazó származékainak előállítására, ahol a képletben m értéke egymástól függetlenül 0-4 közötti egész szám; R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 6-12 szénatomos aralkil-csoport, ahol arilcsoportként fenil-, tienil-, furil- vagy piridinil-csoport szerepel,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy
    1-6 szénatomos alkoxicsoport;
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, nitro-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben észterezett karboxilcsoport, hidroxil-, 1-6 szénatomos acil-oxi-csoport, vagy NR12R13, ahol a képletben R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos acilcsoport, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy R12 és R13 jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy piperidin-, pirrolidinvagy mórfölingyűrű;
    X jelentése kénatom vagy oxigénatom; és
    Q jelentése egy (XIV), (XV) vagy (XVI) általános képletű csoport, ahol a képletben m értéke a fentiekben megadottal azonos, n értéke 0 vagy 1;
    1 értékei egymástól függetlenül 0-3;
    R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkoxi-, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-tio-, 5-7 szénatomos cikloalkil-tio-, fenil-(l-6 szénatomos alkil)-tio-, szubsztituált fenil-tio-, heteroaril-tio-, heteroaril-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-szulfinil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-szulfonil-, fenil-(l-6 szénatomos alkil)-szulfinil-, fenil-(l-6 szénatomos alkil)-szulfonil-, szubsztituált fenil-szulfinil-, szubsztituált fenil-szulfonil-, heteroaril-szulfinil, heteroaril-szulfonil- vagy NR1OR1X általános képletű csoport, ahol a képletben
    Rx0 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, • «
    - 50 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, szubsztituált fenil-, 1-6 szénatomos acil-, aroil- vagy szubsztituált aroilcsoport, ahol a fentiekben szereplő szubsztituált fenil- és szubsztituált aroil-csoportokban szubsztituensként egymástól függetlenül egy vagy több 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport szerepelhet, vagy
    R10 és R11 jelentése együttesen a szomszédos nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy piperidin-, pírrólidin- vagy morfolingyűrű, és
    B, D, E és G jelentése nitrogénatom vagy szénatom, azzal a feltétellel, hogy B, D és E közül legalább egy nitrogénatomot képez, és azzal a további feltétellel, hogy abban az esetben, ha a G jelentése nitrogénatom, a (XVI) általános képletű csoport az (I) általános képletű vegyületben lévő nitrogénatomhoz kapcsolódik a pirimidin gyűrű 4- vagy 5helyzetében (amit a'’-val és b-vel jelölünk) , ahol bármelyik nitrogénatom oxidált állapotban lehet jelen -, azzal jellemezve, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R1, R2, R3, R4 és m jelentése a fentiekben megadottal azonos, valamely Q-N=C=X általános képletű vegyülettel, ahol a képletben Q és X jelentése a fentiekben megadottal azonos, reagáltatunk, majd a kapott vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk.
  16. 16. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol m értéke egymástól függetlenül 0-4 közötti egész szám;
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatómmal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, nitro-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben észterezett karboxilcsoport, hidroxil-, 1-6 szénatomos acil-oxi-csoport, vagy NR12R13, ahol a képletben RÍ2 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos acilcsoport, adott esetben halogénezett 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy R12 és R13 jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy piperidin-, pirrolidinvagy morfolingyűrű -, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R3, R4 és m jelentése a fentiekben megadottal azonos, a (IV) képletű vegyülettel reagáltatjuk.
  17. 17. A 15. igénypont szerinti eljárás valamely Q helyében 6-(1-3 szénatomos alkoxi)-kinolin-5-il-, 6-(1-3 szénatomos alkil) -tiokinolin-5-il-, 6-(1-3 szénatomos alkil)-kinolin-5-il-, 6-(1-3 szénatomos alkil)-tio-izokinolin-5-il-, 6-(1-3 szénatomos alkoxi)-izokinolin-5-il-, 4,6-bisz[(1-3 szénatomos52 *· S S X p* · «·· « · ♦ · ··
    -alkil)-tio]-2-metil-pirimidin-5-il-, 4 , 6-bisz[(1-3 szénatomos -alkil)-tio]-pirimidin-5-il-, 2,4-bisz[(1-3 szénatomos alkil)-tio]-6-metil-piridin-3-il- valamint 2,4-bisz[(1-3 szénatomos alkil)-tio]-piridin-3-il-csoport, és R1, R2, R3, R4, m, és X jelentése a 15. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás az R1 helyében hidrogénatomot és R3 és R4 helyében egyaránt hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, klóratomot, fluoratomot vagy tri- fluor-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R2, m, Q és X jelentése a 15. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás az R2 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R3, R4, m, Q és X jelentése a 18. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  20. 20. A 18. igénypont szerinti eljárás az R2 helyében 1-6 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R1, R3, R4, m, Q és X jelentése a 18. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  21. 21. A 15. igénypont szerinti eljárás az alábbi (I) általános képletű vegyületek előállítására:
    3—[3—{4,6-bisz(metil-tio)-2-metil-pirimidin-5-il}-ureido]-6-klór-4-(2-klór-fenil)-kinolin;
    3-[3-{2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-6klór-4-(2-klór-fenil)-kinolin;
    6-klór-4-(2-klőr-fenil)-3-[3-(6-metil-tiokinolin-5-il)-ureido]-kinolin;
    3-(3-(2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-4-(2-klór-fenil)-6-metil-kinolin;
    3-(3-(4,6-bisz(metil-tio)-2-metil-pirimidin-5-il}-ureido]-
    4-(2-klór-fenil)-6-metil-kinolin;
    3-(3-{4,6-bisz(metil-tio)-2-metil-pirimidin-5-il}-ureido]-4-(2-klór-fenil)-6-etil-kinolin;
    3- (3-(2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-4-(2-klór-fenil)-6-etil-kinolin;
    4- (2-klór-fenil)-6-metil-3-[3-(6-metil-tiokinolin-5-il)-ureido]-kinolin;
    4-(2-klór-fenil)-6-etil-3-(3-(6-metil-tiokinolin-5-il)-ureido]-kinolin;
    3-(3-(2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-4-(2-klór-fenil)-6-izopropil-kinolin;
    3- (3-(4,6-bisz(metil-tio)-2-metil-pirimidin-5-il}-ureido]-4-(2-klór-fenil)-6-izopropil-kinolin;
    4- (2-klór-fenil)-6-izopropil-3-[3-(6-metil-tiokinolin-5-il)-ureido]-kinolin; és
    3- (3-(2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-4-(2-klór-fenil)-6,8-dimetil-kinolin.
    4- (2-klór-fenil)-6-izopropil-3-(3-(2,4,6-trimetil-piridin54 • « · · ·· *· · é · · « «····«· * • ···· ···· ··· · · · · ·«
    -3-il)-ureido]-kinolin;
    4—(2-klór-fenil)-6-izopropil-3-[3-(2,4-dimetoxi-6-metil-piridin-3-il) -ureido]-kinolin;
    4-(2-klór-fenil)-6-metil-3-[3-(6-metoxi-kinolin-5-il)-ureidő]-kinő1in;
    6-klór-4-(2-klór-fenil)-3-[3-(6-metoxi-kinolin-5-il)-ureido]-kinolin;
    6-klór-4-(2-klór-fenil)-3-[3-{6-(4-metoxi-fenil-tio)-kinolin-5-il}-ureido]-kinolin;
    6-klór-4-(2-klór-fenil)-3-[3-(6-pentil-tiokinolin-5-il)-ureido]-kinolin;
    3—[3-{2,4-bisz(metil-tio)-6-metil-piridin-3-il}-ureido]-6-klór-4- (2-klór-fenil) -2-metoxi-kinolin;
    6-klór-4-(2-klór-fenil)-2-metoxi-3-[3-(6-metil-tiokinolin-
    5-il)-ureido]-kinolin, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  22. 22. A 15. igénypont szerinti eljárás, a Q helyében 6-metoxi-kinolin-5-il-, 6-metil-tiokinolin-5-il-, 6-metoxi-izokinolin-5-il-, 6-metil-tio-izokinolin-5-il-, 2-metil-4,6-bisz(metil-tio)-pirimidin-5-il-, 6-metil-2,4-bisz(metil-tio)-piridin-3-il-, 2,4-bisz(etil-tio)-piridin-3-il-, 2,4,6-trimetil-piridin-3-il-, 2,4-dimetoxi-6-metil-piridin-3-il-, 6-(4-metoxi-fenil-tio)-kinolin-5-il- vagy 6-pentil-tiokinolin-5-il-csoport, RÍ, R2, R3, R4, m és X jelentése a 15. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  23. 23. A 15. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben legalább egy radioaktív izotóp van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  24. 24. A 23. igénypont szerinti eljárás radioaktív izotópként triciumot vagy 14-es szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  25. 25. A 16. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben legalább egy radioaktív izotóp van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  26. 26. A 25. igénypont szerinti eljárás radioaktív izotópként triciumot vagy 14-es szénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
HU9303025A 1991-04-26 1992-03-16 Process for producing 4-aryl-3(heteroarylureido)-quinoline derivatives and pharmaceutical preparations containing them HUT65748A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69232391A 1991-04-26 1991-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9303025D0 HU9303025D0 (en) 1994-01-28
HUT65748A true HUT65748A (en) 1994-07-28

Family

ID=24780107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303025A HUT65748A (en) 1991-04-26 1992-03-16 Process for producing 4-aryl-3(heteroarylureido)-quinoline derivatives and pharmaceutical preparations containing them

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0590094A1 (hu)
JP (1) JPH0776215B2 (hu)
CN (1) CN1066068A (hu)
AU (1) AU1879792A (hu)
BR (1) BR9205939A (hu)
CA (1) CA2108014A1 (hu)
CZ (1) CZ395592A3 (hu)
DE (1) DE9290049U1 (hu)
FI (1) FI934710A0 (hu)
HU (1) HUT65748A (hu)
IE (1) IE921330A1 (hu)
IL (1) IL101627A0 (hu)
MX (1) MX9201916A (hu)
NO (1) NO933837L (hu)
NZ (1) NZ242493A (hu)
PT (1) PT100426A (hu)
TW (1) TW197436B (hu)
WO (1) WO1992019614A1 (hu)
YU (1) YU44592A (hu)
ZA (1) ZA922976B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2125325T3 (es) * 1992-01-23 1999-03-01 Pfizer Derivados de 4-fenil-3-(heteroarilureido)-1,2-dihidro-2-oxoquinolina como agentes antihipercolesterolemicos y antiateroscleroticos.
US5565472A (en) * 1992-12-21 1996-10-15 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
NZ264063A (en) * 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
US5843957A (en) * 1995-05-19 1998-12-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Naphthyridine derivatives
ATE272635T1 (de) * 1995-05-31 2004-08-15 Sumitomo Pharma Neue naphthyridinderivate.
KR20000057268A (ko) * 1996-11-26 2000-09-15 다께우찌 마사야쓰 나프티리딘 유도체
US6452008B2 (en) 1998-02-25 2002-09-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for preparing the same
WO1999043659A1 (fr) 1998-02-25 1999-09-02 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Derives de pyridone et leur procede de fabrication
WO2005058834A2 (en) * 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
CN103601677B (zh) * 2013-11-19 2015-11-18 清华大学 制备2-烷硫基喹啉衍生物的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE892088L (en) * 1988-07-12 1990-01-12 William Henry Deryk Morris Quinoline derivatives, their production and use
WO1991004027A1 (en) * 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
TW205037B (hu) * 1989-10-06 1993-05-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
CZ395592A3 (en) 1994-02-16
YU44592A (sh) 1994-12-28
IE921330A1 (en) 1992-11-04
EP0590094A1 (en) 1994-04-06
MX9201916A (es) 1992-11-01
CA2108014A1 (en) 1992-10-27
AU1879792A (en) 1992-12-21
ZA922976B (en) 1993-10-25
BR9205939A (pt) 1994-09-27
JPH06501025A (ja) 1994-01-27
WO1992019614A1 (en) 1992-11-12
TW197436B (hu) 1993-01-01
NZ242493A (en) 1994-08-26
NO933837L (no) 1993-10-25
FI934710A (fi) 1993-10-25
HU9303025D0 (en) 1994-01-28
DE9290049U1 (de) 1994-01-05
FI934710A0 (fi) 1993-10-25
IL101627A0 (en) 1992-12-30
JPH0776215B2 (ja) 1995-08-16
CN1066068A (zh) 1992-11-11
PT100426A (pt) 1993-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5596001A (en) 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves
HUT70027A (en) New n-aryl-and n-heteroarylamide derivatives as inhibitors of acyl-coenzyme-a cholesterol-acyl-transferase, and a method for preparing thereof
TWI411437B (zh) ４－嘧啶磺醯胺衍生物
JP2001512118A (ja) オキシドスクアレン−シクラーゼを阻害するピリジル−およびピリミジル複素環式化合物
US5063227A (en) Quinazoline-substituted pyridazinone derivatives having cardiotonic activity
EP0482208A1 (en) Pyridazinone derivative
AU683151B2 (en) Novel N-pyridyl carboxamides and derivatives, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
IE62258B1 (en) 2-H-1-benzopyran derivatives substituted in the 4-position by aryl or n-heteroaryl
CA2361402C (en) Bis-sulfonamides
MX2011002240A (es) Nuevos derivados de urea y tiourea.
HUT65748A (en) Process for producing 4-aryl-3(heteroarylureido)-quinoline derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US5565472A (en) 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
CA1253150A (en) Derivatives of pyridyalkylthio-benzimidazoles
US4997835A (en) Substituted 2-acylpyridine-α-(N)-hetarlyhydrazones and medicaments containing the same
EP0623112B1 (en) 4-Phenyl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxoquinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
CA2303781A1 (en) Novel amide compounds and drugs containing the same
KR20010085852A (ko) 2,3-이치환 피리딘 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는의약 조성물, 및 그의 제조용 중간체
EP0144730B1 (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
JP2790926B2 (ja) スルホンアミド誘導体
JPWO2004014873A1 (ja) ４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩
EP0271059A1 (en) 2-Methylthiomethyl-dihydropyridines, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1260938A (en) Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, a process for their production and medicaments containing these compounds
JP2930539B2 (ja) トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体
EP0218423B1 (en) 9-(Substituted thio)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives, their manufacture and use
TW308587B (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee
DNF4 Restoration of lapsed final protection
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal