CZ395592A3 - 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatives, process of their preparation and use - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových 4-aryl-3-(heteroarylureido)chinolinových derivátů, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, nových 3-nitrochinolinových meziproduktů použitých při postupu přípravy výše uvedených sloučenin a použití těchto sloučenin k inhibování intestinální absorpce cholesterolu, ke snižování hladiny cholesterolu v séru a ke zpomalení vývoje atherosklerózy. Tyto sloučeniny představují inhibitory acylkoenzym A: cholesterolacyltransferázy (ACAT).

Dosavadní stav techniky

Cholesterol, který se dostává do těla prostřednictvím potravy (cholesterol z potravy) se vstřebává jako volný cholesterol buňkami sliznice tenkého střeva. Takto vstřebaný cholesterol se potom esterifikuje enzymem ACAT, vytváří částice známé jako chylomikrony a v této formě se dostává do krevního oběhu. Tyto chylomikrony jsou částice, do kterých se vpravuje cholesterol z potravy a tyto částice se potom transportují do krevního oběhu. Inhibováním účinku ACAT zabraňují sloučeniny podle uvedeného vynálezu intestinální absorpci cholesterolu z potravy, čímž se snižuje hladina cholesterolu v krevním séru. Tyto sloučeniny jsou tudíž vhodné k prevenci atherosklerózy, infarktu a mozkové mrtvice .

Inhibováním účinku ACAT se pomocí sloučenin podle o

uvedeného vynálezu rovněž dosáhne odstranění cholesterolu ze stěn cév. Tímto účinkem přispívají sloučeniny podle uvedeného vynálezu ke zpomalení nebo napravení vývoje atherosklerózy a současně k prevenci infarktu a mozkové mrtvice.

Pokud se týče inhibitorů ACAT jsou tyto sloučeniny z dosavadního stavu techniky známé například z patentů Spojených států amerických č. 4 716 175 a 4 743 605 (který představuje vyloučenou patentovou ochranu z prvního uvedeného patentu), dále z evropských publikovaných patentových přihlášek č. 0 242 610, 0 245 687, 0 252 524 a 0 354 994, a rovněž z patentové přihlášky Spojených států amerických č. 07/648,677, podané 31.ledna 1991, obecně souvisící s předmětným vynálezem.

Některé močovinové sloučeniny a thiomoěovinové sloučeniny jsou jako antiatherosklerotická činidla uváděny v patentu Spojených států amerických ě. 4 623 662 a v v publikovaných evropských patentových přihláškách č.

335 374, 0 386 487, 0 370 740, 0 405 233 a 0 421 456.

Podstata vynálezu

Uvedený vynález se týká 4-aryl-3-(heteroarylureido)chinolinových derivátů obecného vzorce I :

ve kterých znamená :

m u jednotlivých případů nezávisle číslo od 0 do 4, r! je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylové skupiny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, ve kterých je arylová část vybrána ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu a pyridinylovou skupinu;

R“ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R³ a R⁴ představují každý nezávisle zbytek ze skupiny zahrnující vodík, halogeny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případné substituované jedním nebo více halogenovými atomy, alkvlthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované jedním nebo více halogenovými atomy, nitroskupinu, karboxylovou skupinu připadne esterifikovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupiny NR^R¹³, ve kterých R a R jsou stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, .

alkýlové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně halogenované acylovč skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně halogenované alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

9 13 nebo R a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří piperidinový kruh, pyrrolidinový kruh nebo morfolinový kruh;

X představuje síru nebo kyslík, a

m

XVI ve kterých znamenají :

m symbol se stejným významem jako je uvedeno shora, n je 0 nebo 1, každé 1 nezávisle představuje číslo od 0 do 3, každý ze subsxituentů R° a R' je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atomy halogenu·, -álkylové skupinyobsahující 1 až ň atomů uhlíku, hulogenalky1ové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně halogenované alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně halogenované alkylthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylthioskupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, fenylalkyIthioskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, substituované fenylthioskupiny, heteroaryIthioskupiny, heteroaryloxyskupiny, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylsulfinylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylsulfonylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, fenylalkylsulfinylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituované fenylsulfinylové skupiny, substituované fenylsulfonylové skupiny, heteroarylsulfinylové skupiny, heteroarylsulfonylové skupiny, a skupiny NR^OrU, ve kterých znamenají R^ a R^ stejné nebo rozdílné zbytky vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, acylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aroylové skupiny a substituované aroylové skupiny, přičemž uvedená substituovaná fenylová skupina a uvedená substituovaná aroylová skupina jsou substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu a trifluormethylovou skupinu, nebo rIO a R^ společné s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří piperidinový, pyrrolidinový nebo raorfolinovv kruh, a

Β, D, Ε a C jsou vybrány ze skupiny zahrnující dusík a uhlík, s tou podmínkou, že jeden nebo více B, D a E jsou dusík, a s tou podmínkou, že v případě, že G je dusík, potom skupina obecného vzorce XVI je připojena k atomu dusíku obecného vzorce I prostřednictvím 4. nebo 5. polohy pyrimidinového kruhu, označenými písmeny a a b, přičemž libovolný z uvedených dusíků může být oxidován, a farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin.

Pokud nebude v textu uvedeného vynálezu uvedeno jinak, míní se termínem halogen atom fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Termínem alkylová skupina, pokud nebude výslovně uvedeno jinak, se míní skupina s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklická skupina, přičemž do rozsahu tohoto termínu je možno zařadit zbytky s přímým a cyklickým řetězcem a rovněž tak i zbytky s rozvětveným a cyklickým řetězcem.

Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom se termínem jeden nebo více substituentů nebo jeden nebo více atomů halogenů”, použitým v tomto textu, míní jeden až maximální počet možných přítomných substituentů podle počtu vazebných míst, které jsou k dispozici.

Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží rovněž sloučeniny obecného vzorce II :

/

ve kterém znamenají :

m, R² a R⁴ stejné symboly jako bylo uvedeno shora, s tou podmínkou, že žádný ze zbytků R^J nebo R neznamená případně substituovanou alkylthioskupinu, které představují meziprodukty postupu přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I .

Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou sloučeninami obecného vzorce I rakové sloučeniny, ve kterých :

Q znamená 6-alkoxychinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy v alkoxy části, 6-alkylthiochinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,

6-alkylchinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 6-alkylthioisochinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 6-alkoxyisochinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxy části, 4,6-bis(alkylthio)-2-methylpyrimidin5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 4,6 - bis(alkylrhio)pyrimidin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 2,4-bis(alkylthio)-6merhylpyridin-3-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo 2,4-bis(alkylthio)pyridin-3-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové čásri.

Dalšími výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých :

substituent R představuje atom vodíku a substituent R~ je vybrán ze skupiny zahrnujíc! vodík a ine thoxyskup i nu , a každý ze substituentů R a R je vybrán ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, chlór, fluór a trifluormethylovou skupinu.

Zejména výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých :

Q představuje 6-methoxychinolin-5-yl skupinu,

6-methylthiochinolin-5-yl skupinu, 6-methoxyisochinolin5- yl skupinu, 6-methylthioisochinolin-5-yl skupinu,

2-methy1-4,6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl skupinu,

6- methyl-2,4-bis(methylthio)pyridin-3-yl skupinu,

2,4-bis(ethylthio)pyridin-3-yl skupinu,

2,4,6-trimethylpyridin-3-yl skupinu, 2,4-dimethoxy-6methylpyridin-3-yl skupinu, 6 -(4-methoxyfenylthio)chinolin-5-yl skupinu a 6-pentylthiochinolin-5-yl skupinu.

Jako konkrétní příklad výše uvedených sloučenin je možno uvést následující sloučeniny :

3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5yljureido]-6-ch1or-4-(2-chlorfeny1)chinolin,

3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3yljureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)chinolin,

6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin,

3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-methylchinolin,

3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-methylchinolin,

- 9 3- [3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-ethylchinolin,

- [3-{2,4-bis(methylthío) -6- methylpyrid.in-3-yl}u.-eido] - 4- (2-chlorfenyl) -6-elhvlchinolin ,

4- (2-chlorfenyl)-6-methy1-3-[3-(6-methylthiochinolin

5-yl)ureido]chinolin,

4-(2-chlorfenyl)-6-ethyl-3-[3-(6-methylthiochinolin5- yl)ureido]chinolin,

3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methy]pyrjdin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)- 6 -isopropylchinolin,

3- [3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-isopropylchinolin,

4- (2-chlorfenyl)-6-isopropyl-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin,

3- [3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6,8-dimethylchinolin,

4- (2-chlorfenyl)-6-isopropyl-3-[3-(2,4,6trimethylpyridin-3-yl)ureido]chinolin,

4-(2-chlorfenyl)-6-isopropyl-3-[3-(2,4-dimethoxy6- methylpyridin-3-yl)ureido]chinolin,

4-(2-chlorfenyl)-6-methy1-3-[3-(6-methoxychinolin5-yl)ureido]chinolin,

6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(6-methoxychinolin5-yl)ureido]chinolin,

6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-{6-(4-methoxyfenylthio)chinolin-5-yl)ureido]chinolin,

6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(6-pentylthiochinolin5-yl}ureido]chinolin,

3-[3-{2,4-bis(methylthio)- 6-methvlpyridin-3-vl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-2-methoxychinolin, a

6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-2-methoxy-3-[3-(6me thylthiochinolin-5-y1)ureido]chinolin.

Jako příklad dalších sloučenin obecného vzorce 1 j možno uvést ;

6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(6-methylchi nol in5-yl)ureido]chinolin,

-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(2,4-diethoxy-6methylpyridin-3-yl)ureido]chinolin,

3-[3-{2,4-bis(isopropylthio)-6-methylpyridin-3-yl} ureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)chinolin,

3-[3-{4,6-bis(ethylthio)pyrimidin-5-yl}ureido]-6ch1or-4-(2-methylfenyl)chinolin,

6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(2-dimethylamino-6methyl-4-methylthiopyridin-3-yl)ureido]chinolin,

3-[3-{2,4-bis(ethylthio)pyrid.in-3-yl}ureido]-6chlor-4-(2-fluorfenyl)chinolin ,

3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-methylfenyl)chinolin,

3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-8-methylchinolin,

3-[3-{2,4-bis(methylthio)pyridin-3-yl}ureido]4-(2-chlorfenyl)-6-fluorchinolin,

3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-y1}ureido]-6-chlor-4-(3,4-dimethoxyf enyl)chinolin,

3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyri din-3 - y 1} ureido]-6-difluormethylthio-4-fenylchinolin,

3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-6-difluormethoxy-4-fenylchinolin,

3-[3-{2,4-bis(ethylthio)pyridin-3-yl}ureido]-8chlor- 4 - (2-chlo.rfenyl) - 6-methylchinolin ,

3-[3-{2,4-bis(methylthio)pyridin-3-yl}ureido]-6chlor-4-(2,3,4-trimethoxyfenyl)chinolin,

3-[3-{4,6-bis(ethylthio)-2-methylpyrimidin-5-vl}ureido]- 6-chlor-4-'(2-methoxyfenyl)chinolin,

3-[3-{2,4-bis(me ihylthio)-6-methylpyridin-3-vl}ureido] -4 - (2-chlorf enyl) -6,7-dimethvlchinolin .

- [3-{4,6-bis(methylthio)pvrimidin-5-yl}ureido]4 - (2- chlorfeny1)-5,6,7-trimethylchinolin, a

-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpvridin-3-v1}ureido]-4-(2-chlorf eny1)- 6-(dimethylamino)chinolin.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží všechny radioaktivně označené formy sloučenin obecného vzorce I a II, včetně sloučenin obsahujících tritium a/nebo uhlík-14 (^•⁴C) . Tyto radioaktivně označené formy výše uvedených sloučenin jsou použitelné pro výzkumné práce a jako diagnostické prostředky při studiu metabolismu a farmakokinetiky a pro testy na různé vazby jak u zvířat tak i u lidí.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky pro inhibování ACAT, pro inhibování vstřebávání cholesterolu ve střevech, pro zpomalení nebo zlepšení průběhu atherosklerózy nebo pro snížení koncentrace cholesterolu v séru u savců, včetně lidí, přičemž tyto farmaceutické prostředky obsahují takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při inhibování ACAT, při inhibování absorpce cholesterolu ve střevech, při zpomalování nebo zlepšení průběhu atherosklerózy. nebo při snižování koncentrace cholesterolu v séru, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká způsobu inhibování ACAT, inhibování absorpce cholesterolu ve střevech, zpomalení nebo zlepšení průběhu atherosklerózy nebo snížení koncentrace cholesterolu v séru u'savců, včetně· lidí, ,při kterém se podává savcům takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli. odvozené od této sloučeniny, které je účinné při inhibování ACAT, při inhibování absorpce cholesterolu ve střevech, při zpomalení nebo zlepšení průběhu atherosklerózy nebo při snížení koncentrace cholesterolu v séru.

Jako příklad uvedených farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od sloučenin obecného vzorce I je možno uvést takové soli jako soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou p-toluensulfonovou, s kyselinou fumarovou, s kyselinou citrónovou, s kyselinou jantarovou, s kyselinou salicylovou, s kyselinou šťavelovou, s kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou fosforečnou, s kyselinou methansulfonovou, s kyselinou vinnou, s kyselinou di-p-toluoylvinnou a s kyselinou mandlovou.

V následujících reakčních schématech 1 až 3 jsou ilustrovány postupy přípravy sloučenin podle uvedeného i *7 vynálezu. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak mají R , R“, R³, R⁴, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, Q, X, B, D, E, G, 1, m a n v těchto postupech stejný význam jako bylo uvedeno výše.

Schéma 1

I-A [Ρ3· = vodík]

Schéma 2

I-B

O

II

C —CH.

O

II c—ch₃ [R^! má jiný význam než vodík]

1b Schéma 3

XI

XII

XIII

Na reakčním schématu 1 je ilustrován postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém představuje atom vodíku. Podle tohoto postupu je výchozí sloučeninou sloučenina obecného vzorce III, kterou je možno připravit postupem známým z dosavadního stavu techniky, viz Synthesis, 677 (1980), přičemž při tomto postupu se do reakce uvádí tato výše uvedená sloučenina s 1,1-bis(methylthio)- 2nitroethylenem obecného vzorce IV za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce II. Tato reakce se obecně provádí v inertním rozpouštědle, jako je například kyselina octová, kyselina propionová nebo kyselina pólyfosforečná, a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 100 °C do asi 160 °C po dobu v rozmezí od asi 2 hodin do asi 24 hodin. Ve výhodném provedení se tato reakce provádí v kyselině octové při teplotě asi 120 °C po dobu asi 16 hodin.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce II ve výše uvedeném stupni se potom zredukuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V. V obvyklém provedení se tato redukce a desulfurace provádí v jednom stupni za použití přebytkového množství Raneyova niklu ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, methanol, dioxan, aceton, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, za současného přídavku vody nebo bez přídavku vody. Tato reakce se obvykle provádí po dobu v rozmezí od asi 1 do asi 8 hodin. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od asi 20 °C do asi 100 °C. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se sloučenina obecného vzorce II zredukuje a desulfuruje v přítomnosti přebytkového množství Raneyova niklu v ethanolu při teplotě asi 80 °C, což se provádí po dobu v rozmezí od asi 2 do 3 hodin.

V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce V připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce II dvojstupňovým postupem, při kterém se sloučenina obecného vzorce II nejdříve redukuje na odpovídající aminový derivát, který se potom ve druhém stupni desulfuruje na sloučeninu obecného vzorce V, Při provádění tohoto prvního stupně je vhodným redukčním činidlem chlorid cínatý, chlorid titanity, železo nebo zinek, přičemž je možno použít kyselinu jako katalyzátor nebo je možno pracovat bez této kyseliny jako katalyzátoru (v případě, že se pracuje s kyselinou je touto kyselinou kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová), nebo je tímto redukčním činidlem plynný vodík a redukce se provádí v přítomnosti vhodného katalyzátoru po dobu v rozmezí od asi 2 do asi 16 hodin při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C. Ve druhém stupni se desulfurace provádí za použití přebytkového množství Raneyova niklu, jak již bylo uvedeno shora.

Tuto redukční desulfuraci sloučenin výše uvedeného obecného vzorce II je možno rovněž provést za použití slitiny mědi a hliníku, přičemž tento postup je znám z dosavadního stavu techniky, viz. například Helv. Chem. Acta. 71, 531 (1988), nebo za použití boridu niklu, což je uvedeno v J. Chem. Soc. Chem. Commun., 819 (1990) a J. Chem. Soc.

(C), 1122 (1968).

Alternativní syntetický postup přípravy sloučenin obecného vzorce V je popsán v evropské patentové přihlášce č. EP 0354994 A2.

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce II a V, ve a 4 kterých substituenty R a R představují atom vodíku, a stejných uvedených sloučenin, ve kterých substituenty R³ a r4 představují vodík, š tou podmínkou, že jeden R² znamená κ

6-chlor skupinu, je popsán v Z. Chem. 8, 294 (1973) a v J. Prakt. Chem., 318, 39 (1976).

Zpracováním takto získané sloučeniny obecného vzorce V sloučeninou obecného vzorce :

QN=C=X se připraví odpovídající močoví nová sloučenina (X=0) nebo thiomočovinová sloučenina (X=S) obecného vzorce I-A. Postup přípravy výše uvedené sloučeniny obecného vzorce QN=C=X je z literatury podle dosavadního stavu techniky znám, přičemž několik metod je uvedeno v Organic Functional Group Preparátions, Vol. 1, Chapter 12, Academie Press, New York (1968) . Postup přípravy močovinových sloučenin a thiomočovinových sloučenin reakcí aminů s isokyanáty a isothiokyanáty je uveden v publikaci Organic Functional Group Preparations, Vol. 2, Chapter 6, Academie Press, New York (1971) .

Sloučeniny obecného vzorce :

QN=C=O je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce :

qnh₂ s 1 až 6 ekvivalenty vhodného reakčního činidla, kterým je například fosgen, trichlormethylchlormravenčan nebo bis(trichlormethyl)uhličitan. Tato reakce se obvykle provádí v inertním etherovém rozpouštědle, aromatickém uhlovodíkovém rozpouštědle nebo chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle.

jak je například dioxan, di isopropylether, benzen, toluen, dichlormethan nebo chloroform. Tento proces je možno provádět v přítomnosti bazické látky, jako je například terciární amin (jako například pyridin, triethylamin nebo chinolin). Reakční teplota se pří provádění tohoto postupu pohybuje v rozmezí od asi 0 ”C do asi 120 “C, a ve výhodném provedení je tato teplota v rozmezí od asi 20 °C do asi 100 °C. Ve výhodném provedení reaguje heterocyklický amin obecného vzorce :

QNH_? s 1 až 2 ekvivalenty trichlormethylchlormravenčanu v dichlormethanu při teplotě varu pod zpětným chladičem (refluxní podmínky) po dobu asi 18 hodin.

Tato reakce sloučeniny obecného vzorce :

QN=C=X se sloučeninou obecného vzorce V za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I-A se provádí v inertním, bezvodém rozpouštědle, jako je například chloroform, benzen, dimethylformamid, dioxan nebo tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od asi 20 °C do asi 100 °C, a po dobu pohybující se v rozmezí od asi 3 do asi 30 hodin, přičemž ve výhodném provedení se tato reakce provádí v dimethylformamidu, při teplotě asi 80 °C a po dobu asi 16 hodin.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce I-A připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce :

onh₂ se vhodným chinolin-3-yl-isokyanátem, který je možno připravit postupem popsaným v evropské patentové přihlášce č. 0354994 A2. Tato reakce se obvykle provádí za podmínek podobných podmínkám uvedeným výše pro reakci sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce QN=C=X.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých substituční Rl má jiný význam než vodík, je možno připravit postupem popsaným níže a ilustrovaným na reakčním schématu 2.

Podle tohoto reakčního schématu se vhodná výchozí sloučenina obecného vzorce V acyluje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce VI, přičemž se použije metody podle patentu Spojených států amerických č. 3 798 226, který je zde uveden jako odkazový materiál.

Substituent se aduje na sloučeninu obecného vzorce VI reakcí se sloučeninou obecného vzorce :

R^XZ ve kterém Z znamená odštépitelnou skupinu. Touto vhodnou odštěpitelnou skupinou je halogen, alkansulfonyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (jako je například methansulfonyloxyskupina, ethansulfonyloxyskupina, atd.) a arylsulfonyloxyskupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku (jako je například benzensulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxyskupina, atd.). Vhodnými rozpouštědly k provedení této reakce jsou inertní rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethan (DME) a N,N-dimethylformamid. Průběh- této reakce je možno urychlit v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například hydrid sodný, methylát sodný, ethylát sodný, amid sodný nebo t-butox.id draselný. Taxo reakce se obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi. 20 °C do asi 120 “C, přičemž ve výhodném provedení se lato reakce provádí při xeploxé v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C. Výhodným rozpouštědlem je dimethylformamid a výhodnou bazickou sloučeninou je hydrid sodný.

Hydrolýzou takto získaného výsledného amidu obecného vzorce VII se získá odpovídající aminová sloučenina obecného vzorce VIII. Tato hydrolyzní reakce se obvykle provádí v protickém rozpouštědle, jako je například nižší alkohol (jako například methanol, ethanol nebo propanol) nebo kyselina octová. Ve výhodném provedení se tento postup provádí v přítomnosti minerální kyseliny (jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina sírová) a tato minerální kyselina je přítomna v množství v rozsahu od asi 2 molů do asi 20 molů (ve výhodném provedení v rozmezí od asi 3 molů do asi 15 molů) na mol sloučeniny obecného vzorce VII, Reakční teplota se pohybuje v rozmezí od asi 60 °C do asi 120 °C. Ve výhodném provedení se tato reakční teplota pohybuje v rozmezí od asi 70 °C do asi 100 ’C.

V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce VIII, ve kterém R^ má jiný význam než atom vodíku, připravit acylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce V vhodným acylačním činidlem, jako jsou například sloučeniny obecného vzorce :

R¹⁵COC1 nebo [R¹⁵CO]₂O ve kterých má stejný význam jako s tím rozdílem, že obsahuje o jednu methylenovou skupinu méně než , π

přičemž se postupuje podle metody popsané v patentu Spojených států amerických č. 3 798 226 a potom se redukuje takto získaná amidová sloučenina na požadovanou sloučeninu obecného vzorce VIII za použití vhodného redukčního činidla, jako je například lithiumaluminiumhydrid, bis(2-methoxyethoxv)aluminiumhydrid sodný nebo diboran. Tato redukce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 25 °C do asi 110 C.

Takto získanou sloučeninu obecného vzorce VIII je možno převést na požadovanou odpovídající sloučeninu obecného vzorce I-B postupem uvedeným výše a ilustrovaným na reakčním schématu 1 a určeným pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I-A ze sloučeniny obecného vzorce V.

Aminopyrimidinové sloučeniny a aminopyridinové sloučeniny představující meziprodukty výše uvedených reakcí (to znamená sloučeniny obecného vzorce Q-NH2), použité v postupu podle uvedeného vynálezu, představují známé sloučeniny z literatury nebo je možno je připravit postupy známými z dosavadního stavu techniky, přičemž se vychází z různých vhodných pyrimidinových sloučenin nebo pyridinových sloučenin jako meziproduktů, které jsou z literatury známé nebo jsou běžné obchodné dostupné na trhu. Mezi tyto pyrimidinové a pyridinové meziprodukty, které jsou běžně obchodně dostupné na trhu, je možno zařadit 4,6-dichlor5-nitropyrimidin, 2,4-dihydroxy-6-methylpyrimidin,

4,6-dihydroxy-2-methylpyrimidin, 5-nirrobarbiturová kyselina, 2-hydroxy-4-methyl-3-nitropyridin a

2,3-d.ihydroxypyridin. Odkazy týkající se přípravy mnoha pyrimidinových sloučenin a pyridinových sloučenin, představujících meziprodukty v tomto postupu podle vynálezu.

je možno nalézt v monografii The Pyrimidines , vyd.

D.J. Brown (1962) a Pyridine and its Derivatives, vyd. R.A. Abramovitch (1961), Interscience Publishers, I nc. New York, N.Y. a ekvivalenty těchto publikací. Výše uvedené pyridinové a pvrimidinové sloučeniny je možno převést na odpovídající aminopyridinové a aminopyrimidinové meziprodukty vhodné pro syntézu sloučenin podle uvedeného vynálezu metodami všeobecně známými z dosavadního stavu techniky (viz. The Pyrimidines, vyd. D.J. Brown (1962) a Pyridine and its Derivatives, vyd. R.A. Abramovitch (1961), Interscience Publishers, lne. New York, N.Y., a ekvivalenty těchto publikací) .

Příprava určitých aminopyridinových sloučenin a aminopyrimidinových sloučenin jako meziproduktů postupu podle vynálezu je popsána detailněji dále.

4,6-Disubstituované-5-aminopyrimidinové deriváty je možno připravit reakcí vhodné substituované

4,6-dihydroxypyrimidinové sloučeniny s nitračním činidlem, jako je například dýmavá kyselina dusičná v kyselině octové, přičemž tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 15 °C do asi 40 °C po dobu v rozmezí od asi 1 hodiny do asi 5 hodin. Takto získaný výsledný 5-nitropyrimidin je potom možno převést na 4,6-dichlor-5-nitropyrimid.inový meziprodukt za použití chloračního činidla, jako je například fosforylchlorid, který se použije jako samotný nebo v kombinaci s bazickou látkou, kterou je ve výhodném provedení diethylanilin, přičemž tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 100 do asi 115 °C po dobu v rozmezí od asi '0,5 do asi 2 hodin. Postup provedení této transformace je popsán v J. Chem. Soc. 3832 (1954). ..

4,6-Bis(alky1thi o)-5-nitropyrjmidi nové deriváty je možno připravit reakcí vhodného dichlorovčho meziproduktu s dvěma ekvivalenty alkylthiolátu sodného, přičemž se tato reakce provede ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo methanol, ve výhodném provedení methanol, po dobu v rozmezí od asi 4 hodin do asi 16 hodin a při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 30 °C, ve výhodném provedení při teplotě okolí.

Substituovaní na jedné poloze (monosubstituce)

4,6-díchlor-5-nitropyrimidinového meziproduktu je možno provést reakcí uvedených sloučenin s jedním ekvivalentem nukleofilního činidla při reakční teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C (v závislosti na reaktivitě tohoto nukleofilního činidla) v inertním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, přičemž tato reakce se provádí po dobu v rozmezí od asi 4 hodin do asi 16 hodin. Takto získané monochlorové deriváty se potom uvádí do reakce s jedním ekvivalentem libovolného nukleofilního činidla, přičemž se získá disubstituovaný derivát s různými substituenty na uhlíkových atomech v polohách 4 a 6 pyrimidinového kruhu. Redukcí takto získaných 4,ó-disubstituovaných-S-nitropyrimidinových sloučenin za použití redukčního činidla, jako je například chlorid cínatý v prostředí koncentrované kyseliny chlorovodíkové nebo plynného vodíku a v přítomnosti vhodného katalyzátoru, se získají odpovídající 5-aminopyrimidinové deriváty.

2,4-Disubsrituované-3-aminopyridinové deriváty je možno připravit reakcí vhodné 2,4-dihydroxypyridinové sloučeniny s nitračním činidlem, jako je například koncentrovaná kyselina dusičná, při teplotě v rozmezí od asi

SO °C do asi 100 °C, přičemž tato reakce probíhá po dobu v rozmezí od asi 15 minut do 60 minut. Tyto reakce jsou známy z dosavadního stavu techniky (viz. například příprava

2.4- dihydroxy-6-methyl-3-ni tropyridinu je popsána v J. Heterocyclic Chem., 1970, J_, 389). Takto získané

2.4- dihydroxy-3-nitro-pvridiny je možno postupně převést na

2.4- dichlor-3-nitropyridiny, 2,4-disubsti tuované-3-nitropyridiny a 2,4-disubstituované-3-aminopyridiny, přičemž se použije podobných reakčních podmínek jako bylo uvedeno výše pro pyrimidinové sloučeniny.

Podobným způsobem je možno vhodné substituované monohydroxypyrimidiny a pyridiny převést postupně na nitromonohydroxy-deriváty a nitromonochlor-deriváty. Tyto nitromonochlorové meziprodukty se potom uvádí do reakce se vhodným sírovým, kyslíkovým nebo dusíkovým nukleofilním činidlem, přičemž se získá nitroderivát substituovaný kyslíkem, sírou nebo dusíkem, který je možno potom redukovat na požadovanou aminopyrimidinovou sloučeninu nebo pyridinovou sloučeninu.

Syntetický postup přípravy určitých 5-aminochinolinů a 5-aminoisochinolinů, které jsou použity jako reakční složky pro postupy uvedené na reakčních schématech 1 a 2, je ilustrován na reakčním schématu 3. Podle tohoto reakčního schématu 3 je možno 5-aminochinolinové a isochinolinové sloučeniny obecného vzorce XI a XIII připravit následujícím způsobem. Chinolinová nebo isochinolinová sloučenina obecného vzorce IX se nitruje na poloze 5 vhodným nitračním činidlem, jako je například kyselina dusičná nebo dusičnan draselný v přítomnosti nebo v nepřítomnosti kyseliny jako katalyzátoru, například je možno použít kyselinu sírovou, po dobu v rozmezí od asi 2 hodin do asi 16 hodin, přičemž tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C. Takto získaná sloučenina obecného vzorce X se potom redukuje redukčním činidlem, jako je například chlorid cínatý, železo, zinek nebo plynný vodík, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například kyselina chlorovodíkové, nebo v nepřítomnosti kyseliny jako katalyzátoru, přičemž tato reakce probíhá po dobu v rozmezí od asi 2 do asi 16 hodin při teplotě v rozmezí od asi 0 “C do asi 100 °C. Tímto způsobem se získá odpovídající 5-aminochinolinová sloučenina nebo 5-aminoisochinolinová sloučenina obecného vzorce XI.

Sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterých B nebo D 14 znamená atom dusíku a ve kterých je substituentem R alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina, je možno připravit následujícím způsobem. Sloučenina obecného vzorce X, ve které 1 je přinejmenším jedna a jeden ze substituentů R představuje -Cl, který je připojen na chinolinový nebo isochinolinový kruh na 6. poloze, se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce :

r¹⁴sh

Ί Λ ve kterém R^1- má stejný význam jako bylo uvedeno výše, a s bazickou sloučeninou, jako je například hvdrid sodný, nebo se tato sloučenina obecného vzorce X uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce :

R¹⁴SNu

A.

ve kterém má R¹ stejný význam jako bylo uvedeno shora, v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, přičemž tato reakce probíhá po dobu v rozmezí od asi 4 hodin do asi 16 hodin při teplotě v rozmezí od asi -10 °C do teploty místnosti. Ve výhodném provedení se používá teploty -10 ⁰ C. Při této reakci se získá sloučeninti obecného vzorce XII, která se potom převede na odpovídající

5-aminochinolinovou sloučeninu nebo isochinolinovou sloučeninu obecného vzorce XIII, přičemž se použije obdobné metody jako bylo uvedeno výše pro redukci sloučeniny obecného vzorce X.

Pokud není výslovně zdůrazňováno jinak, nepředstavuje tlak ve výše uvedených reakcích kritický parametr. Výhodná teplotní rozmezí, která byla u těchto reakcí uváděna, představují parametry všeobecně známé. Obecně je možno uvést, že pro každou výše uvedenou reakci představuje výhodnou teplotu nejnižší teplota, při které se tvoří produkt. Tuto výhodnou teplotu je možno pro každý jednotlivý případ stanovit monitorováním reakce chromatografickou analýzou v tenké vrstvě.

2-Substituované-5-aminochinolinové sloučeniny, které je možno použít pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve

-i kterých substituent R má jiný význam než vodík, se připraví postupem podle Ikedy (viz evropský patent č. 0 421 456).

Tyto sloučeniny je možno potom použít místo sloučenin obecného vzorce V a VIII v reakčních schématech 1 a 2, pro přípravu 2-substituovaných sloučenin obecného vzorce I, ve kterých je substituentem R⁷ atom vodíku nebo jiný substituent než atom vodíku.

Jak již bylo uvedeno, představují sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin vhodné inhibitory acvl koenzym A: cholesterol acyltransferázy (ACAT). Tyto látky inhibují vstřebávání cholesterolu ve střevech u savců a z tohoto důvodu je možno jich použít pro léčení vysoké hladiny cholesterolu v krevním séru u savců, včetně lidí. Jak již bylo v předchozím textu uváděno, tímto léčením se míní jak prevence tak i snižování vysoké hladiny cholesterolu v krevním séru. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat danému subjektu, který potřebuje toto léčení, různým běžné používaným způsobem, jako je například perorální podávání, parenterální podávání a místní aplikace. Obvykle se tyto sloučeniny podávají perorálně nebo parenterálně v dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného subjektu do asi 30 mg/kg tělesné hmotnosti. V případě dospělého člověka s tělesnou hmotností přibližně 70 kilogramů se obvyklá dávka pohybuje v rozmezí od asi

3,5 miligramu za den do asi 2000 miligramů za den. V této souvislosti je nutno poznamenat, že určité odchylky v dávkování se mohou nutně vyskytnout, což závisí na stavu léčeného pacienta a na účinnosti použité sloučeniny. Pro každého léčeného jednotlivce je ovsem nutné, aby vhodnou dávku stanovil příslušný odborník odpovědný za provádění tohoto léčení.

Uvedené nové sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin představují vhodné inhibitory acyl koenzym A: cholesterol acyltransferázy (ACAT). Tyto látky inhibují intestinální absorpci cholesterolu u savců a je proto vhodné jich použít pro léčení vysoké hladiny cholesterolu v krvi u- savců, včetně lidí. Tímto léčením se podle uvedeného vynálezu míní jak prevence cak zmírnění vysoké hladiny cholesterolu v krevním séru. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat danému ošetřovanému subjektu, který potřebuje toto léčení, různým běžně používaným způsobem podávání, jako je například perorální podávání, parenterální podávání a místní aplikace. Obvykle se tyto sloučeniny podávají perorálně v dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 0,5 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti, do 30 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti ošetřovaného subjektu za den, přičemž ve výhodném provedení se používá dávky v rozmezí od asi 0,8 do 5 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti. V případě dospělého člověka o tělesné hmotnosti přibližně 70 kilogramů se tedy obvykle podávaná dávka pohybuje v rozmezí od asi 3,5 miligramu do asi 2000 miligramů za den. Ovšem je zřejmé, že se mohou vyskytnout určité odchylky v tomto dávkování, což závisí na stavu léčeného subjektu a na aktivitě podávané sloučeniny, která je v daném případě použita. V každém případě je nutné, aby vhodné dávkové množství určila osoba odpovědná za toto léčení.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin je možno podávat jako samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou, buďto ve formě jedné denní dávky nebo ve formě rozdělených dávek. Mezi vhodné farmaceutické nosičové látky je možno zařadit inertní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky nebo různá organická rozpouštědla. Takto získané výsledné farmaceutické prostředky se snadno podávají v podobě různých lékových forem, jako jsou například tablety, prášky, pastilky (prostředky určené k rozpuštění pod jazykem), sirupy, roztoky pro injekce a podobné další formy. Tyto farmaceutické prostředky mohou v případě potřeby obsahovat další přídavné látky, jako jsou například chuťové přísady, pojivá, vehikula a podobně. Tak například pro perorální podávání je možno použít tablet obsahujících různé pomocné látky, jako je například citronan sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, kterých je možno použít v kombinací s různými dezintegračními látkami, jako je například škrob, kyselina alginová a určité komplexní křemičitany, které jsou používány v kombinaci s pojivý, jako je například polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akácie. Kromě toho je možno použít kluzných látek, jako je například stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek, které se často používají pro přípravu tablet. Pevné směsi podobného druhu je možno rovněž použít jako náplně pro kapsle z tvrdé nebo měkké želatiny. Ve výhodném provedení se pro tyto účely používá laktóza nebo mléčný cukr a polyethylenglykoly s velkou molekulovou hmotností. V případě, kdy je nutno použít vodných suspenzí nebo elixírů pro perorální podávání, potom je možno účinnou složku kombinovat s různými sladidly nebo chuťovými přísadami, zabarvovacími látkami nebo barvivý, a v případě potřeby rovněž s emulgačními nebo suspendačními látkami, společně s ředidly, jako je například voda, ethanol, propylenglykol, glycerín a kombinace těchto látek.

V případě parenterálního podávání je možno použít roztoků sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin v sezamovém nebo podzemnicovém oleji, ve vodném roztoku propylenglykolu nebo ve sterilním vodném roztoku. Tyto vodné roztoky obvykle obsahují v případě potřeby pufr, přičemž kapalné ředidlo se nejprve upraví na isotonické pomocí dostatečného množství solného roztoku nebo glukózy. Tyto roztoky jsou zejména vhodné pro intravenózní,’’ .

intramuskulární, subkutánní a intruperi toneální podávání.

V této souvislosti je možno konstatovat, že používaná sterilní vodná médiu, jsou všechna snadno dostupná na trhu a připravitelná standardními metodami, běžně známými pro odborníky v daném oboru.

Účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu jako inhibitorů ACAT je možno stanovit celou řadou standardních biologických testů. Například je možno ke stanovení inhibičního účinku sloučenin obecného vzorce I na ACAT použít následujícího postupu. ACAT byla stanovena v mikrosomech izolovaných z krys kmene Sprague-Dawley, kterým byla podávána běžná potrava, viz. postup podle Bilheimera, J.T. Meth. Enzyl., 111, str. 289-293 (1985), s použitím malých modifikací. Mikrosomy z krysích jater byly připraveny diferenciálním odstřeďováním a promytím před použitím pufrem, který byl použit v tomto testu jak bude ještě dále uvedeno. Tato testovaná směs obsahovala 25 μΐ BSA (koncentrace 40 miligramů/mililitr), 30 μΐ roztoku mikrosomů z krysích jater (100 pg mikrosomálních proteinů), 20 μΐ testovacího pufru (tvořeného 0,1 M hydrogenfosforečnanu draselného a 1,0 mM redukovaného glutathionu o hodnotě pH = 7,4), dále 20 μ% cholesterolu ve 100 μΐ roztoku 0,6 %-ního Tritonu VR-1339 v testovacím pufru a 5 μΐ testované sloučeniny rozpuštěné ve 100 %-ním DMSO (celkový objem 180 μΐ). Tato testovací směs byla ponechána inkubovat po dobu 30 minut při teplotě 37 ’C. Reakce byla zahájena přídavkem 20 μΐ ^X4C-oleovl-CoA (1000 μΜ, 2000 dpm/nmol) a reakce byla ponechána probíhat po dobu 15 minut při teplotě 37 °C. Tato reakce byla zastavena přídavkem 1 mililitru EtOH. Lipidy byly extrahovány do 4 mililitrů hexanu. Alikvótní podíly o objemu 3 mililitrů byly potom sušeny pod atmosférou dusíku a potom byly opětně suspendovány ve 100 μΐ chloroformu. Potom bylo 50 μΐ chloroformu nakapáno na tepelně aktivovanou plotnu pro chromatografickou analýzu v tenké vrstvě, přičemž vyvíjení bylo prováděno směsí hexanu, diethyletheru a kyseliny octové v objemovém poměru 85 ; 15 : 1. Vpravení radioaktivně značeného prvku do cholesterylesterů bylo vyhodnoceno pomocí přístroje Berthold LB2842 Linear TLC Analyzer. Inhibování ACAT bylo vyhodnoceno v porovnání s kontrolním DMSO-testem.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I při inhibování intestinální absorpce cholesterolu je možno stanovit postupem podle Melchoira a Harwella, J. Lipid. Res., 26, 306-315 (1985).

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejich postup přípravy budou ilustrovány v následujících příkladech.

V této souvislosti je třeba zdůraznit, že uvedený vynálezu není nijak omezen specifickými detaily uvedenými v těchto příkladech, přičemž tyto příklady představují pouze ilustrativní provedení. Hodnoty teploty tání jsou nekorigované. Spektra protonové nukleární magnetické T 13 rezonance (H-NMR) a ^JC nukleární magnetické rezonance (^±JC-NMR) byly zjišťovány za použití roztoků daných látek v deuterochloroformu (CDCl^) a Dg-dimethylsulfoxidu (DMSO-Dg) a polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) sestupně od tetramethylsilanu (TMS). Tvary píků jsou označovány následujícím způsobem :

s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, b = pás, c = komplex, h = heptet.

3

Př íklad 1

Postup přípravy 5-amino-6-methoxychinolinu.

Podle tohoto příkladu byl běžně obchodně dostupný 6-methoxychinolin (v množství 13,80 gramu) nitrován, přičemž bylo použito postupu podle Campbela a kol. (viz. J. Am .

Chem. Soc., 1946, 68, 1559), za vzniku 5 - nitro-6-methoxvchinolinu (v množství 17,51 gramu). Takto získaný surový produkt byl potom přímo redukován, přičemž bylo použito postupu podle Jacobse a kol. (viz. J. Am. Chem. Soc., 1920, 42, 2278) za vzniku 5-amino-6-methoxychinolinu (výtěžek 6,25 gramu).

Teplota tání : 152,5 - 154,5 °C.

Příklad

Postup přípravy 5-amino-6-methylthiochinolinu.

Podle tohoto provedení byl běžně obchodně dostupný 6-chlorchinolin (v množství 33,3 gramu) nitrován, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1, čímž byl získán 5-nitro-6-chlorchinolinu (v množství 20,36 gramu). Tato látka byla potom ponechána reagovat s methylthiolátem sodným, přičemž bylo· použito postupu podle Massie (viz. Iowa State Coll. J. Sci. 1946, 21, 41; CA 41:3044 g), čímž byl získán 5-nitro-6-methylthiochinolin (výtěžek 13,61 gramu). Tato látka (v množství 3,70 gramu) byla potom redukována železem (v množství 5,62 gramu) v prostředí kyseliny chlorovodíkové (v množství 1,5 mililitru) v 50 %-ním vodném roztoku ethanolu (50 mililitrů), čímž byl získán

5-amino-6-methyl- thiochinolin (výtěžek 3,0 gramy).

Teplota tání : 88,5 - 90,5 °C.

Příklad 3

Postup přípravy 3-amino-2,4-bis(methy1thi o)-6-methy1pyridinu.

Podle Tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu 15,5 gramu (což představuje 0,22 molu) methanthiolátu sodného ve 200 mililitrech methanolu, pomalu přidáván za míchání a pod atmosférou dusíku roztok obsahující 20,S gramu (což představuje 0,1 molu) 3-nitro-2,4-dichlor-6-methylpyridinu ve 150 mililitrech methanolu. Tímto způsobem se vytvořila sraženina a v dalším postupu byla tato směs promíchávána po dobu přes noc a při teplotě místnosti. Potom byla tato směs zfiltrována a pevný podíl byl prornyt nejprve methanolem a potom vodou. Tímto způsobem byl získán 3-nitro-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin (v množství 18,9 gramu, což představuje výtěžek 82 %) ve formě žluté pevné látky.

Teplota tání : 172 - 176 °C.

¹H-NMR (CDC1₃) : δ

2,45	(s, 3H),	2,51	(s,	3H) ,
2,55	(s, 3H),	6,77	(s,	1H).
	V dalším	postupu byla	směs	obsahující 18,9 gramu (což

představuje 0,082 molu) 3-nitro-2,4-bis(methylthio)6-methylpyridinu a 18,9 gramu Raneyova niklu v 600 mililitrech 1,4-dioxanu a 300 mililitrech methanolu protřepávána s vodíkem (o tlaku 103,5 kPa) v Parrově hydrogenační aparatuře po dobu 3,5 hodiny. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován do sucha za použití vakua. Tímto způsobem byl získán pevný zbytek, který byl zpracováván chromatografickým způsobem ná silikagelu (650 gramů)., přičemž jako elučního

- t S činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kysel iny octové v poměru 9 : 1, čímž bylo získřino 14,0 gramů (výtěžek

%) požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu ve formě šedavé bílé pevné látky.

1H-NMR	(CDC13) , 3H) ,	; δ	2,44 (s,	3H)
2 42	(s
2,59	(s	, 3H),		4,02 (b,	2H)
6,72	(s	, 1H).

Následující sloučeniny podle příkladů 4-6 byly připraveny stejným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu 3.

Příklad 4

Příprava 3-amino-2,4-bis(methylthio)pyridinu.

(Výtěžek 79 %) 1H-NMR (CDC13) : 2,45 (s, 3H), 4,14 (b, 2H), 7,90 (d, 1H).	: δ	2,60 (s, 3H) 6,88 (d, 1H)
Příklad	5

Příprava 3-amino-2,4-bis(ethylthio)pyridinu.

(Výtěžek 86 %) ¹H-NMR (CDCÍ₃) : δ

29 (t.	3H) ,	1,·34 (τ, 3H)
91 (q ,	3H) ,	. 3,21 (q, 3H)
30 (b,	2H) ,	6,93 (d, 1H)

7,86 (d, 1H).

Příklad 6

Příprava 3-amino-2,4-b is(crhy1)-6-methyIpyri d inu.

(Výtěžek 86 %) ¹H-NMR (CDC1₃) : δ

i , 30	(τ,	3H) ,	1 ,	32	(t.	3H)
2,40	(s ,	3H) ,	2,	90	(q.	2H)
3,18	(q.	2H) ,	4 ,	18	(b,	2H)
6,79	(s,	1H) .

Příklad 7

Postup přípravy 6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-2-methylthio3-nitrochinolinu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující hydrochlorid 2-amino-2’,5-dichlorbenzofenonu (v množství 1,6 gramu, což představuje 5,3 mmolu) a 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethylen (v množství 875 miligramů, což představuje 5,3 mmolu) ve 12 mililitrech kyseliny octové zahříván při teplotě 120 °C po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, dále bylo přidáno 30 mililitrů vody a takto získaná výsledná reakční směs byla extrahována dvěma podíly ethylesteru kyseliny octové po 60 mililitrech. Získané ethylacetárové extrakty byly potom promyty dvěma podíly vody po 50 mililitrech, dvěma podíly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného po 50 mililitrech a 50 mililitry solanky, přičemž potom byl tento roztok usušen (bezvodým síranem sodným), zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua.

Získaný zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu (440 miligramů, rozměr částic v rozmezí od 230 do 400 rnesh), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 85 ; 15 za vzniku požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě žluté pevné látky (výtěžek 1,65 gramu, což je 72 %).

¹H-NMR (300 MHz, CDC1-) : δ

2,75 (s,	3H) ,	7,25 (c,	2H)
7,42 (m,	1H) ,	7,49 (m,	1H)
7,57 (m,	1H) ,	7,71 (m,	1H)

8,01 (d, 1H).

Následující sloučeniny podle příkladů 8-9B byly připraveny stejným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu 7.

Příklad 8

Příprava 4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-2-methylthio-3-nitrochinolinu.

(Výtěžek 74 %).

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ

2,40 (s.	3H) ,	2,75 (s.	3H)
7,00 (s.	1H) ,	7,25 (m,	1H)
7,40 (m,	1H) ,	7,47 (m,	1H)
7,57 (m.	1H) ,	7,60 (m,	1H)
7,97 (d,	1H) .

Příklad 9

Příprava 4 - (2-chlorfenyl) - 6 - ethy 1. -2-methy L th i o-3 -n i t ro chinolinu.

(Výtěžek 65 %) .

1H-NMR (300 MHz,	CDC13) : 5 2,69 7,01	(q. (d,	2H) 1H)
1 , 19 2,75	(r (s	, 3H) , , 3H) ,
7,26	(m	, 1H) ,	7,40	(m,	1H)
7,47	(m	, 1H) ,	7,56	(m,	1H)
7,64	(m	, 1H),	7,99	(d,	1H)

Příklad 9A

Příprava 4-(2-chlorfenyl)-6,8-dimethyl-2-methylthio-3nitrochinolinu.

(Výtěžek 8 %).

¹H-NMR (300 MHz, CDC1-) : δ

2,35	(s ,	3H) ,	2,39	(s.	3H) ,
2,77	(s,	3H) ,	6,84	(s,	1H) ,
7,22	(m ,	1H) ,	7,30	- 7,	,57 (c, 4H)

Příklad 9B

Příprava 4-(2-chlorfenyl)-6-isopropyl-2-methylthio-3nitrochinolinu.

(Výtěžek 74 %).

¹H-NMR (300 MHz, CDClj) : δ

1,21 (d. 6H) , 2,75 (s, 3H) ,

2,94 (m, 1H), 7,03 (s, 1H),

7.2S (m, 1H) , 7,45 (ni, 211),

7,56 (m, 1H), 7,69 (m, 1H),

8,00 (d, 1H).

Příklad 10

Postup přípravy 3 - amino-6-chlor-4-(2-chlorfeny1)chinoli nu.

Podle tohoto příkladu byla směs obsahuj íoí směs Raneyova niklu (v množství 21 gramů) ve 30 mililitrech acetonu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem za mechanického míchání po dobu 2 hodin. Takto získaná směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, potom byla ponechána usadit a použitý aceton byl odstraněn odsátím. K tomuto podílu byl potom přidán roztok obsahující 6-chlor-4-(2-chlorfenyl-2-methylthio-3-nitrochinolin (v množství 1,3 gramu, což představuje 3,6 mmolů) v 25 mililitrech horkého ethanolu a takto vzniklá výsledná směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu za míchání pomocí mechanického míchadla po dobu 2 hodin. Získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a potom byla zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován za použití vakua. Zbytek ve formě žlutého oleje byl potom zpracován chromátografickým způsobem na silikagelu (300 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a ethylesteru kyseliny octové, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky (výtěžek 900 miligramů, což představuje 85 %).

¹H-NMR (300 MHz, CDCl-j) : 5

3,88 (b. 2H) , 7,08 (d, 1H),

7,29 (či 1H) , 7,33 (m, l.H) ,

7,48 (c, 2H), 7,63 (c, 1H),

7,96 (d, 1H), 8 ,63 (s, 1H).

Sloučeniny podle následujících příkladů 11 a 12 byly připraveny stejným způsobem jako je postup podle tohoto příkladu 10.

Příklad 11

Postup přípravy 3-amino-4-(2 chlorfenyl)-6-methylchinolinu.

(Výtěžek 68 %)

1H-NMR (300 MHz	, CDC13)	: 5
2,37 (s, 3H),		3,70
6,87 (s, 1H),		7,29
7,46 (c, 2H),		7,63
7,9 (d, 1H),		8,56
Příklad	12
Postup přípravy	3 - a.mino-	-4-(2
(Výtěžek 68 %)
1H-NMR (300 MHz	, cdci3)	: δ
1,18 (t, 3H),		2,65
3,70 (b, 2H),		6,88
7,32 (c, 2H),		7,46
7,63 (c, 1H) ,		7,94
8,55 (s, 1H).
Příklad	12A

(b, 2H), (c, 2H), (c, 1H), (s, 1H).

chlorfenyl)-6-ethylchinolinu.

(q,	2H) ,
(s ,	1H) ,
(c,	2H) ,
(d.	1H) ,

Postup přípravy 3-amino-4-(2 chlorfenyl)-6,8-dimethyl4 1 ch inolinu.

(Výtěžek 30 %) ¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ

2,32	(s ,	3H) ,	2,76	(s.	3H)
3,68	(b ,	2H) ,	6,72	(s,	1H)
7,16	(s ,	1H) ,	7,29	(q -	1H)
7,45	(q,	2H) ,	8,58	(s ,	1H)

Příklad 12B

Postup přípravy 3-amino-4-(2-chlorfenyl)- 6-isopropylchinolinu.

(Výtěžek 79 %) ¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃)

1.2 (d, 6H),

3,68 (b, 2H),

7.3 - 7,42 (c, 2H),

7,63 (m, 1H),

8,55 (d, 1H).

: δ

2.9 (h, 1H),

6.9 (d, 1H), 7,46 (c, 2H), 7,95 (d, 1H),

Příklad 13

Postup přípravy 3-[3-{4, 6-%i s(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)ch.inolinu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 3-amino-6-chlor-4-(2-chlorfeny1)chinolin (v množství 174 miligramů, což představuje 0,6 mmolu) a 4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl-isokyanát (v množství 136 miligramů, což představuje 0,6 mmolu) ve 3 mililitrech dimethylformamidu, zahříván při teplotě 80 °C pod atmosférou dusíku po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, potom byla zředěna 30 mililitry erhylesteru kyseliny octové a zfiltrována. za účelem odstranění nerozpuštěného pevného podílu. Filtrát byl potom promyt dvěma podíly po 30 mililitrech vody a 30 mililitry solanky a potom byl usušen (za pomoci bezvodého síranu sodného), zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua za vzniku pevné látky. Tato pevná látka byla potom triturována 20 mililitry směsi erhylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 6:4a potom byla zfiltrována, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky (v množství 110 miligramů). Filtrát byl zkoncentrován ve vakuu a zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu (100 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 6:4, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství 40 miligramů), takže celkový výtěžek činil 150 miligramů (což představuje 48 %).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-Dg) : é
2,45	(s,	6H), 2,58	(s, 3H)
7,01	(m ,	1H), . 7,49	(b, 1H)
7,63	- 7.	,75 (c, 3H), 7,81	(b, 1H)
8,03	(b,	1H), 8,09	(d, llC)
8,43	(b,	1H), 9,58	(s, 1H)

Příklad 14

Postup přípravy

3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin3-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)chinolínu.

3

Podle tohoto příkladu by 1 roztok obsahující 3 - amino-6-chlor-4-(2-ch lorfeny 1) ch inol i.n (v množství 174 miligramů, což představuje 0,6 mmolu) a 2,4-bis(me thy1thio)-6-methylpyridin-3-y1-isokyanát (v množství 136 miligramů, což představuje 0,6 mmolu) ve 3 mililitrech dimethylformamidu zahříván při teplotě 80 °C pod atmosférou dusíku po dobu přes noc. Takto získaná reakční smčs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, zředěna 30 mililitry ethylesteru kyseliny octové a potom byla promyta dvěma podíly vody po 30 mililitrech, 30 mililitry solanky, potom byla usušena (za pomoci bezvodého síranu sodného), zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek ve formě pevné látky, který byl triturován 10 mililitry směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 4:1, přičemž získaný produkt byl zfiltróván, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky (výtěžek 140 miligramů, což je 45 %).

H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) : δ	3H)
, 41	(s .	3H) ,	2,46	(s,
, C i.	(s ,	3H) ,	6,90	(c,	1H)
,00	(s ,	1H) ,	7,50	(b,	1H)
,68	(m ,	3H) ,	7,83	(b,	1H)
,94	(b.	1H) ,	8,09	(d,	1H)
, 33	(c.	1H) ,	9,63	(s,	1H)

Sloučeniny podle následujících příkladu 15-33 byly připraveny stejným způsobem jako je uvedeno v příkladech 13 a 14 .

Příklad 15

Postup přípravy 6-chlor-4-(2-chlorfenyl.)-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolinu.

Výtěžek : 30 %.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-Dg) : δ

2,55	(s ,	3H) ,	7,05	(d,	1H) ,
7,47	- 7,	91 [celkem 8H,	včetně 7,	,55 (m
7,78	(d,	1H)],
8,00	(d ,	1H) ,	8,10	(m ,	2H) ,
8,77	(s ,	1H) ,	8,84	(m.	1H) ,
9,59	(s,	1H).
Pří	k 1	ad 16

Postup přípravy 3-[3-(4,6 - bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-methylchinolinu.

Výtěžek : 23 %.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ

2,37	(s,	3H) ,		2,41	(s,	6H) ,
2,62	(s ,	3H) ,		5,71	(b,	1H) ,
6,12	(b,	1H),		6,87	(s,	1H) ,
7,15	(d.	1H) ,		7,28	- 7,	,51 (c
8,04	(d.	1H) ,		9,75	(s,	1H) .
Pří	k	lad	17

Postup přípravy 3-[3-(2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin 3-yl}ureido] - 4- (2--chlorfenyl) - 6-methylchinolinu.

Výtěžek ; 29 %.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI-j) : δ

2,31	(s ,	3H) ,	2,36	(s,	3H) ,
2,39	(s ,	3H) ,	2,50	(s.	3H) ,
5,60	(b,	1H) ,	6,09	(b.	1H) ,
6,47	(s,	1H) ,	6,84	(s.	1H) ,
7,12	(d.	1H) ,	7,25	- 7	,45 (c, 4H)
8,03	(d,	1H) ,	9,82	(s,	1H) .

Příklad 18

Postup přípravy 3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin 3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-ethylchinolinu.

Výtěžek : 29 %.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ

1,16	(t.	3H) ,		2,31	(s, 3H)
2,39	(s ,	3H) ,		2,50	(s, 3H)
2,64	(q,	2H) ,		5,65	(b, 1H)
6,12	(b,	1H) ,		6,48	(s, 1H)
6,86	(s .	1H) ,		7,12	(d, 1H)
7,25	- 7,	40 (c,	3H) ,	7,47	(d, 1H)
8,00	(d,	1H) ,		9,83	(s, 1H)
Pří	k 1	a d	19

Postup přípravy 3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpvrimid in-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl) -6-ethylchinolinu.

Výtěžek : 36 %.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1-) ; δ

1,1S (t, 3H), 2,40 (s, 6H),

2,59 (s. 3H), 2,67 (q, 2H),

6

6,92 (s, 1H), 7,20 (b, 1H),

7,34 - 7,54 (c, 6H) , 8,20 (d, 1H) , , S4 (s, 1H) .

Příklad 20

Postup přípravy 3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-metbylpyridin 3-vl}ureido]-4-(2-chlo rfeny1)- 6 -isopropyIchinolinu.

Výtěžek : 45 %, ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) : δ

1,16 (d,	2H) ,	2,41 (s,	3H) ,
2,46	(s ,	3H) ,	2,50	(s,	3H) ,
2,91	(m ,	1H) ,	6,87	(b,	2H) ,
7,36	- 7	,86 (c, 6H),	7,99	(d,	1H) ,
8,26	(b,	1H) ,	9,49	(b,	1H) .

Příklad 21

Postup přípravy 3-[3-{2,4-bis(methylthio)- 6-methylpyridin 3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6,8-dimethylchinolinu.

Výtěžek : 8 %.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1-) : δ

30	(s ,	6H) ,	2,39	(s,	3H)
49	(s ,	3H) ,	2,79	(s,	3H)
64	(b.	1H) ,	6,05	(b,	1H)
47	(s ,	1H) ,	6,69	(s,	1H)
10	(d.	1H) ,	7,25	(m ,	2H)
36	(m.	2H) ,	9,84	(s,	1H)

Příklad 22

Postup přípravy 3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methyIpvrimi din-5-yljureido]-4-(2-chlorfeny1)- 6-isopropylchinolinu.

Výtěžek : 45 %.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-Dg) : δ

1,18	(d.	6H) ,	2,45	(s.	ÓH)
2,58	(s,	3H) ,	2,92	(m ,	1H)
6,90	(s,	1H) ,	7,44	(b,	1H)
7,63	(c.	3H) ,	7,80	(b,	1H)
7,90	(b,	1H) ,	S,00	(d,	1H)
8,37	(s ,	1H) ,	9,44	(s,	1H)

Příklad 23

Postup přípravy 4-(2-chlorfenyl)-6-ethyl-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolinu.

Výtěžek 1H-NMR 1,17 (t	: 37 %.
(300 MHz, , 3H) ,	, DMSO-D6) : δ 2,55	(s ,	3H)
2,66 (q	, 2H) ,	6,90	(s,	1H)
7,42 -	7,86 (c,	8H), 7,98	(d.	2H)
8,06 (d	, 1H),	8,70	(s,	1H)
8,84 (m	, 1H),	9,43	(s,	1H)
P ř í k	lad	24

Postup přípravy 4-(2-chlorfeny1)-6-methy1-3-[3-(6-methy1 thiochinolin-5-yl)ureido]chinolinu.

8

Výtěžek : 35 %.

l-NMR	(300 MHz,	DMSO-Dfi) : δ
37	(s	. 3H),	2,55	(s.	3H) ,
8 9	(s	, 1H) ,	7,40	- 7,	,85 (c
96	(x	, 2H) ,	8,06	(d,	1H) ,
70	(s	, 1H),	8,84	(m ,	1H) ,
42	(s	, 1H) .
ř i	k	lad	25

Postup přípravy 4-(2-chlorfenyl)-6-isopropyl-3-[3-(6methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolinu.

Výtěžek : 25 %.

XH-NM	R	(300 MHz,	CDC13)	: δ
1,13	(d	, 6H),		2,48	(s,	3H)
2,85	(m	, 1H) ,		5,98	(b,	1H)
6,38	(b	. 1H),		6,77	(s,	1H)
6,85	(c	, 1H),		7,04	(c.	2H)
7,14	(m	, 1H),		7,38	(c.	1H)
7,50	(m	, 2H),		8,03	(m,	2H)
8,18	(d	, 1H) ,		8,86	(b,	1H)
9,84	(s	, 1H).
Pří	k	lad	26

Postup přípravy 4-(2-chlorfeny1)-6-isopropy1-3-[3-(2,4,6 trimethvlpyridin-3 -y1)ureido]chinolinu .

Výtěžek : 8 %.

^XH-NMR (300 MHz, CDCl-) : δ

1,18 (d, 2H), 2,13 (b, 3H),

2,32 (b, 3H) , · 2,49 (s, 3.H) ,

9

9	(h ,	1H) ,	6,41	(b,	1H)
78	(s,	, 1H) ,		6,88	(d,	1H)
1	(0,	1H) ,		7,32	(m ,	1H)
39	(m ,	, 2H) ,		7,51	(q.	1H)
04	(d.	, 1H),		9,72	(s.	1H)
ř	í k	lad	27

Postup přípravy 4-(2-chlorfeny1)-6-isopropyl-3-[3-(2,4dimethoxy-6-methylpyridin-3-yl)ureido]chinolinu.

Výtěžek : 50 %.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) 1.2 (d, 6H),	: δ 2,43 (s,	3H)
2,9 (h, 1H),	3,74	(s,	3H)
3,79 (s, 3H),	5,64	(s,	1H)
6,28 (s, 1H),	6,39	(s,	1H)
6,87 (d, 1H),	7,17	(q,	1H)
7,3 - 7,48 (c, 3H),	7,52	(q.	1H)
8,06 (d, 1H),	9,79	(s,	1H)

Příklad 28

Postup přípravy 4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-3-[3-(6-methoxy chinolin-5-yl)ureido]chinolinu.

Výtěžek : 11 %.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : 5

32	(s. 3H),	3,91	(s ,	3H)
0 (s, 1H),	6,17	(s,	1H)
75	(s, 1H),	6,84	(d ,	, 1H)
04	(m, 2H),	7,15	(τ,	1H)
38	(c, 3H),	8,0	(d ,	1H) ,

8,07	(d, 1H),		8,21 (d.	111)
8 . S0	( m , lil),		9,88 (s.	1H)
P ř í	klad	29

Postup přípravy 6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(6-methoxy chinolin-5-yl)ureido]chinolinu.

Výtěžek : 26 %.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ

91	(s	, 3H) ,	6,04	(s,	, 1H)
22	(s	, 1H) ,	6,8	(d,	1H) ,
94		7,08 (m, 3H),	7,15	(t,	1H)
37	(m	, 1H),	7,41	(d,	1H)
48	(d	, 1H) ,	8,03	• (d,	1H)
08	(d	, 1H) ,	8,21	(d,	2H)
81	(m	, 1H) .	9,99	(s,	1H)
ř í	k	lad 30

Postup přípravy 6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-{6-(4methoxyfenylthio)chinolin-5-yl)ureido]chinolinu.

Výtěžek : 47 %. 1H-NMR (300 MHz, CDC13)	: δ
3,84 (s, 3H),	6,03 (b, 1H),
6,53 (b, 1H),	6,84 (b, 1H),
6,9 - 7,16 (c, 7H),	7,4 (c, 3H),
7,5 (q, 1H),	7,84 (d, 1H),
8,04 (d, 1H),	8,2 (d, 1H),
8,86 (m, 1H) ,	10,02 (s, 1H)

Příklad 31

Postup přípravy 6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[ 3-(6-pentylth iochinolin-5-vl)ureido]chinolinu.

Výtěžek : 52 %.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl-) : δ

0,87	(x ,	3H) ,		1,22	- 1	, 48
1,67	(m.	2H) ,		2,95	(x.	2H)
5,99	(b	, 1H) ,		6,42	(b,	1H)
6,8	(d,	1H) ,		6,97	(d,	1H)
7,03	(d,	1H) ,		7,15	(x,	1H)
7,39	(q,	1H) ,		7,49	(q,	1H)
7,55	(d,	1H) ,		8,02	(q,	2H)
8,18	(d,	1H) ,		8,87	(q,	1H)
9,98	(s,	1H).
P ř	í k	lad	32

Postup přípravy 3-[3-{2,4-bis(methylthio)- 6-methylpyridin 3-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-2-methoxychinolinu .

Výtěžek : 18 %.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ

2,34 (s, 3H),	2,47 (s, 3H),
2,5 (s, 3H),	4,12 (s, 3H),
6,05 (b, 1H),	6,6 (s, 1H),
7,14 (d, 1H),	7,38 - 7,54 (c
7,81 (d, 1H).

P ř i klad

Postup přípravy 6-chlor-4 [3-(6-methylthiochinolinVýtěžek : 32 %.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃)

2,45 (s, 3H) ,	4
6,08 (b, 1H),	6
7,14 (d, 1H),	7
7,8 (d, 1H),	7
8,05 (d, 1H),	8

(2-chlorfeny1)- 2-methoxy-3 -y1)ureido]chino1inu .

δ (s, 3H), (b, 1H),

- 7,67 (c, 7H) , (b, 1H), (m, 1H).

Claims (26)

1. NÁROK N

   1. 4-Ary1-3-(heteroarylureido)chinolinové deriváty obecného vzorce I :

   ve kterém znamená :

   m u jednotlivých případů nezávisle číslo od 0 do 4,

   R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylové skupiny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, ve kterých je arylová část vybrána ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu a pyridinylovou skupinu;

   R“ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

   R a R představují každý nezávisle zbytek ze skupiny zahrnující vodík, halogeny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované jedním nebo více halogenovými atomy, alkylthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované jedním nebo více halogenovými atomy,

   - t»4 nitroskupinu, karboxylovou skupinu případně ester ifikovanou álkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, acyloxvskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupiny NR “R¹·⁵,

   17 13 ve kterých R ~ a R jsou stejné nebo rozdílné , přičemž jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně halogenované acylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případné halogenované alkylsulfonylové skupiny obsahující

   1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   17 13 nebo R a R společně s atomem dusíku, ke kteremu jsou připojeny tvoří piperidinový kruh, pyrrolidinový kruh nebo morfolinový kruh;

   X představuje síru nebo kyslík, a

   Q je skupina obecného vzorce XIV, XV nebo XVI :

   XV

   XIV (R‘)

   XVI ve kterých znamenají :

   m symbol se stejným významem jako je uvedeno shora, n j e 0 nebo 1, každé 1 nezávisle představuje číslo od 0 do 3, každý ze substituentů a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně halogenované alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případné halogenované alkylthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylthioskupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, fenylalkylthioskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, substituované fenylthioskupiny, heteroarylthioskupiny, heteroaryloxyskupiny, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyIsulfinylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylsulfonylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, fenylaikyIsulfinylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituované fenylsulfinylové skupiny, substituované fenylsulfonylové skupiny, heteroarylsulfinylové skupiny, heteroarylsulfonylové skupiny, a skupiny NR^OrI¹, ,10 ve kterých znamenají R^X,J a R^ stejné nebo rozdílné zbytky vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, acylové skupiny obsahujíc 1 až 6 atomů uhlíku, aroylové skupiny a substituované aroylové skupiny, přičemž uvedená substituovaná fenylová skupina a uvedená substituovaná aroylová skupina jsou substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující

   - > o 1 íiž 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyIthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu a trifluormethylovou skupinu, nebo a společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří píperidinový, pyrrolidi nový nebo morfolinový kruh, a

   B, D, E a G jsou vybrány ze skupiny zahrnující dusík a uhlík, s tou podmínkou, že jeden nebo více B, D a E jsou dusík, a s tou podmínkou, že v případě, že G je dusík, potom skupina obecného vzorce XVI je připojena k atomu dusíku obecného vzorce I prostřednictvím 4. nebo 5. polohy pyrimidinového kruhu, označenými písmeny a a b, přičemž libovolný z uvedených dusíků může být oxidován, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve kterém znamená :

   Q 6-alkoxychinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy v alkoxv části, 6-alkylthiochinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 6-alkylchinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 6-alkylthioisochino.lin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 6-alkoxyisochinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxy části,

   4,6-bis(alkylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 4,6 - bis(alkylthio) pyr imidin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 2,4-bis(alkylthio)-6-methylpyridin-3-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo 2,4-bis(alkyIthio)pyridin-3-y1 skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.
3. 3. Sloučeninu podle nároku 2, ve které znamená :

   R atom vodíku a R~ má stejný význam jako bylo uvedeno, přičemž každý ze substituentů R a R je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom chlóru, fluóru a trifluormethylovou skupinu.
4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které R“ znamená atom vodíku.
5. 5. Sloučenina podle nároku 3, ve které R“ znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
6. 6. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny zahrnující :

   3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5 y1}ureido]- 6 -chlor-4-(2-chlorfeny1)chinolin,

   3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3 yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)chinolin,

   6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin,

   3 - [3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl} ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-methylchinolin,

   3 -[3 -{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-methylchinolin,

   3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfeny1)-6-ethylchinolin,

   3- [3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)- 6-ethylchinolin,

   4- (2-chlorfenyl)- 6-methy1- 3-[3-(6-methylthiochinolin5-yl)ureido]chinolin.

   4-(2-chlorfenvl)-6-ethyl-3-[3-(6 -me thy1th i uch i no 1 ín5- yl)ureido]chinolin,

   3 - [3 - (2,4-bis(methyl thio) - 6-methyl pyridi n - 3 - v 1 }ureido]- 4-(2-chlorfenyl)- 6-isopropylchinolin,

   3- [3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-isopropylchinolin,

   4- (2-chlorfenyl)-6-isopropyl-3-(6-methyIthroch i nolin- 5 -yl) ureido] chinolin,

   3- [3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6,8-dimethylchinolin,

   4- (2-chlorfenyl)-6-isopropyl-3-[3 - (2,4,6trimethy1pyridin-3-yl)ureido]chinolin,

   4-(2-chlorfenyl)-6-isopropyl-3-[3-(2,4-dimethoxy6- methylpyridin-3-yl)ureido]chinolin ,

   4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-3-[3-(6 -methoxychinolin5-yl)ureido]chinolin,

   6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(6-methoxychinolin5-yl)ureido]chinolin,

   6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-{6-(4-methoxyfenylthio) chinolin-5-yl}ureido]chinolin,

   6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(6-pentylthiochinolin5- yl)ureido]chinolin,

   3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3 - y 1} ureido] -6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-2-methoxychinolin, a

   6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-2-methoxy-3-[3-(6methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin.
7. 7. Sloučenina podle nároku 1, ve které znamená :

   Q 6-methoxychinolin-5-yl skupinu,

   6- methvlthiochinolin-5-y1 skupinu, 6-methoxyisochinolin5- yl skupinu, 6-methylthioisochinolin-5-yl skupinu,

   2-methy1-4,6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl skupinu,

   6- methyl-2,4-bis(methylthio)pyridin-3-yl skupinu,

   5 9

   2,4-b.is(ethylthio)pyridin-3-yl skupinu,

   2,4,6 - t r imethylpyrid in-3-y 1 skupinu, 2,4-dimechoxy-6 mexhylpyridin-3-yl skupinu, 6-(4-methoxyfenyIthio)chinolin-5-y1 skupinu a 6-pentylthiochinolin-5-y1 skupinu.
8. 8. Sloučenina obecného vzorce II

   -» Λ ve kterém mají m, R“* a R^ stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, s tou podmínkou, že ani R'’ ani R nepředstavuje případně substituovanou alkylthioskupinu, jako meziprodukt postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I.
9. 9. Farmaceutický prostředek pro inhibování acylkoenzym A: cholesterolacyltransferázy, pro inhibování intestinální absorpce cholesterolu, pro zlepšení průběhu nebo zpomalení vývoje atherosklerózy a pro snížení koncentrace cholesterolu v krevním séru u savců, vyznačující se tím, že obsahuje podíl sloučeniny podle nároku 1, který je účinný při inhibování acylkoenzym A: cholesterolacyltransferázy nebo intestinální absorpce cholesterolu nebo je účinný při zlepšení průběhu nebo zpomalení vývoje atherosklerózy nebo snížení koncentrace cholesterolu v krevním séru, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
10. 10. Způsob přípravy farmaceutického prostředku pro inhibování acylkoenzym«A: cholesterolacyltransferázy, inhibování íntestinální absorpce cholesterolu, zlepšení průběhu nebo zpomalení vývoje atherosklerózv nebo snížení koncentrace cholesterolu v krevním séru u savců, vyznačující se tím, že se smísí množství sloučeniny podle nároku 1, které je účinné pro inhibování acylkoenzvm A: cholesterolacyltransferázy nebo íntestinální absorpce cholesterolu nebo které je účinné pro zlepšení průběhu nebo zpomalení vývoje atherosklerózv nebo snížení koncentrace cholesterolu v krevním séru, s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.
11. 11. Sloučenina podle nároku 1, obsahující přinejmenším jeden radioaktivně značený prvek.
12. 12. Sloučenina podle nároku 11, ve které je uvedeným radioaktivně značeným prvkem tritium nebo uhlík-14.
13. 13. Sloučenina podle nároku 8, obsahující přinejmenším jeden radioaktivně značený prvek.
14. 14. Sloučenina podle nároku 13, ve které je uvedeným radioaktivně značeným prvkem tritium nebo uhlík-14.
15. 15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I :

    6 1

    12 3 4 ve kterém mají R , R“, R , R , m, O a X stejný význam jako v nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce XVII :

    XVII ve kterém mají , R², R³, R⁴ a m již shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce :

    Q-N=C=X ve kterém mají Q a X již shora uvedený význam.
16. 16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II :

    6 2 ve kterém mají R³ , R⁴ a m již shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III :

    III ve kterém mají R , R a m již shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce :

    NOo

    CH;S

    IV

    6 3
17. 17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že v uvedené výchozí sloučenině znamená :

    0 6-alkoxychinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy v alkoxy části, 6-alkylthiochinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 6-alkylchinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,

    6-alkylthioisochinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 6-alkoxyisochinolin-5-y1 skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxy části,

    4,6-bis(alkylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,

    4,6 - bis(alkylthio)pyrimidin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 2,4-bis(alkylthio)- 6methylpyridin-3-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo 2,4-bis(alkylthio)pyridin-3-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.
18. 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že v použité výchozí sloučenině znamená R atom vodíku a R” má stejný význam jako bylo uvedeno, přičemž každý ze substituentů R³ a R^ je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom chlóru, fluóru a trifluormethylovou skupinu.
19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že substituentem R je atom vodíku.
20. 20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že substituentem R^^- je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
21. 21. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou I je sloučenina vybraná ze skupiny zahrnuj í c í :

    3-[3-{4,6-bis(methylth.io)-2-niethylpyrimid.in-5vl}urei. do]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)chinolin,

    3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3vl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)chinolin,

    6 - chlor- 4-(2-chlorfeny1)-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin,

    3 - [3-{2,4-b.is(methylthio) -6-methylpvridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-methylchinolin,

    3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-methylchinolin ,

    3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-ethylchinolin,

    3- [3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-ethylchinolin,

    4- (2-chlorfenyl)-6-methyl-3-[3-(6-methylthiochinolin

    5-yl)ureido]chinolin,

    4-(2-chlorfenyl)- 6 -ethyl- 3-[3-(6-methylthiochinolin5- yl)ureido]chinolin,

    3- [3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-isopropylchinolin,

    3 - [ 3 - (4,6-bis (methylthio) - 2-methylpyrim.idin-5-yl } ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-isopropylchinolin,

    4- (2-chlorfenyl)-6-isopropyl-3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin,

    3- [3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6,8-dimethylchinolin,

    4- (2-chlo.rfenyl)-6-isopropyl-3-[3-(2,4,6trimethvlpyridin-3-yl)ureido]chinolin,

    4-(2-chlorfenyl)-6-isopropyl-3-[3-(2,4-dimethoxy6- methylpyridin-3-vl)ureido]chinolin.

    4 - (2-chlorfenyl)-6-methy1-3-[3-(6-methoxychinolin5-yl)ureido]chinolin,

    6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(6-methoxychinolin5-yl)ureido]chinolin,

    6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-{6-(4-methoxyfenylthio)chinolin-5-yl}ureido]chinolin,

    6-chlor-4 - (2-chlorfenyl) - 3- [3 - (6-pentylthioch.inolin5- yl}ureido]chinolin,

    3 - [3-{2,4-bis (methylthio) - 6-methylpyrid.in-3-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-2-methoxychinolin, a

    6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-2-methoxy-3-[3-(6methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin.
22. 22. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že v použité výchozí sloučenině znamená :

    Q 6-methoxychinolin-5-yl skupinu,

    6- methylthiochinolin-5-yl skupinu, 6-methoxyisochinolin5- yl skupinu, 6-methylthioisochinolin-5-yl skupinu,

    2-methy1-4,6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl skupinu,

    6- methyl-2,4-bis(methylthio)pyridin-3-yl skupinu,

    2,4-bis(ethylthio)pyridin-3-yl skupinu,

    2,4,6-trimethylpyridin-3-yl skupinu, 2,4-dimethoxy-6methylpyridin-3-yl skupinu, 6-(4-methoxyfenylthio)chinolin-5-yl skupinu a 6-pentylthiochinolin-5-yl skupinu.
23. 23. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce I obsahuje přinejmenším jeden radioaktivně značený prvek.
24. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že uvedeným radioaktivně značeným prvkem tritium nebo uhlík-14
25. 25. Způsob podle nároku 16, vyznačující uvedená sloučenina obecného vzorce I obsahuje jeden radioaktivně značený prvek.
26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující uvedeným radioaktivně značeným prvkem tririum sc tím, že