CZ395592A3 - 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatives, process of their preparation and use - Google Patents
4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatives, process of their preparation and use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ395592A3 CZ395592A3 CS923955A CS395592A CZ395592A3 CZ 395592 A3 CZ395592 A3 CZ 395592A3 CS 923955 A CS923955 A CS 923955A CS 395592 A CS395592 A CS 395592A CZ 395592 A3 CZ395592 A3 CZ 395592A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- chlorophenyl
- ureido
- bis
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 19
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 132
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 101710181187 Liver carboxylesterase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 7
- -1 nitro, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 55
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 16
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 16
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 16
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 11
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 claims description 7
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CFJGASVGXKHFNU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6,8-dimethylquinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C(C)=CC(C)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl CFJGASVGXKHFNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WWQVNBJOLRCEGT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-methylquinolin-3-yl]-3-(6-methoxyquinolin-5-yl)urea Chemical compound COC1=CC=C2N=CC=CC2=C1NC(=O)NC1=CN=C2C=CC(C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1Cl WWQVNBJOLRCEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VDLRBVKSQXYLTL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-propan-2-ylquinolin-3-yl]-3-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)urea Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C=1C2=CC(C(C)C)=CC=C2N=CC=1NC(=O)NC1=C(C)C=C(C)N=C1C VDLRBVKSQXYLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BLGFJUMDQXPRKF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-propan-2-ylquinolin-3-yl]-3-(2,4-dimethoxy-6-methylpyridin-3-yl)urea Chemical compound COC1=CC(C)=NC(OC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(=C2)C(C)C)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl BLGFJUMDQXPRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- STVFOMFTEVLHRX-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)-2-methoxyquinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1NC(=O)NC1=C(SC)C=C(C)N=C1SC STVFOMFTEVLHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MIYVCFGUUUOXDM-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-yl]-3-(6-methoxyquinolin-5-yl)urea Chemical compound COC1=CC=C2N=CC=CC2=C1NC(=O)NC1=CN=C2C=CC(Cl)=CC2=C1C1=CC=CC=C1Cl MIYVCFGUUUOXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKQRZWDHNZGYNK-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-yl]-3-(6-pentylsulfanylquinolin-5-yl)urea Chemical compound CCCCCSC1=CC=C2N=CC=CC2=C1NC(=O)NC1=CN=C2C=CC(Cl)=CC2=C1C1=CC=CC=C1Cl WKQRZWDHNZGYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HFILHSXCOULMNF-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-yl]-3-[6-(4-methoxyphenyl)sulfanylquinolin-5-yl]urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl HFILHSXCOULMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UJHMZEFSYUKDFO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-ethylquinolin-3-yl]-3-[2-methyl-4,6-bis(methylsulfanyl)pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C=1C2=CC(CC)=CC=C2N=CC=1NC(=O)NC1=C(SC)N=C(C)N=C1SC UJHMZEFSYUKDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BBMDXKQMBSGXQK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-methylquinolin-3-yl]-3-[2-methyl-4,6-bis(methylsulfanyl)pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound CSC1=NC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(C)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl BBMDXKQMBSGXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OVOORRBSCUQKOA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-methylquinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(C)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl OVOORRBSCUQKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PQKKHZSZVUNNBM-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)-2-methoxyquinolin-3-yl]-3-(6-methylsulfanylquinolin-5-yl)urea Chemical compound CSC=1C=CC2=NC=CC=C2C=1NC(=O)NC=1C(OC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl PQKKHZSZVUNNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JFZZDTLNDQWGIG-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-yl]-3-(6-methylsulfanylquinolin-5-yl)urea Chemical compound CSC1=CC=C2N=CC=CC2=C1NC(=O)NC1=CN=C2C=CC(Cl)=CC2=C1C1=CC=CC=C1Cl JFZZDTLNDQWGIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- RAPMRHUHGAGZEN-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanylquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(SC)=CC=C21 RAPMRHUHGAGZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 3
- BFCAHMANUCIKMY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-ethylquinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C=1C2=CC(CC)=CC=C2N=CC=1NC(=O)NC1=C(SC)C=C(C)N=C1SC BFCAHMANUCIKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOSGGBZAEWLWDA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-methylquinolin-3-yl]-3-(6-methylsulfanylquinolin-5-yl)urea Chemical compound CSC1=CC=C2N=CC=CC2=C1NC(=O)NC1=CN=C2C=CC(C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1Cl LOSGGBZAEWLWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALJNMAPKNAJYHK-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl ALJNMAPKNAJYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005149 cycloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- PLKMLYJHIPTLFD-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-yl]-3-[2-methyl-4,6-bis(methylsulfanyl)pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound CSC1=NC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl PLKMLYJHIPTLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000033227 intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 description 4
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HCTISZQLTGAYOX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=CN=C1Cl HCTISZQLTGAYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHRKALCKJDMFMB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-amine Chemical compound NC1=CN=C2C=CC(Cl)=CC2=C1C1=CC=CC=C1Cl PHRKALCKJDMFMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZLFQBLHRDHRFT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-ethylquinolin-3-yl]-3-(6-methylsulfanylquinolin-5-yl)urea Chemical compound C12=CC(CC)=CC=C2N=CC(NC(=O)NC=2C3=CC=CN=C3C=CC=2SC)=C1C1=CC=CC=C1Cl MZLFQBLHRDHRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKUKWOSAKJWMIZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-propan-2-ylquinolin-3-yl]-3-(6-methylsulfanylquinolin-5-yl)urea Chemical compound CSC1=CC=C2N=CC=CC2=C1NC(=O)NC1=CN=C2C=CC(C(C)C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1Cl IKUKWOSAKJWMIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTDUAVSGOSFGMV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinolin-5-amine Chemical compound N1=CC=CC2=C(N)C(OC)=CC=C21 LTDUAVSGOSFGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZIRTVZMIOEMFW-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)-3-nitropyridine Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1[N+]([O-])=O VZIRTVZMIOEMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKOXWAMEBALEHI-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanylquinolin-5-amine Chemical compound N1=CC=CC2=C(N)C(SC)=CC=C21 FKOXWAMEBALEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- WALZVVNZHRGZRS-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-(2-chlorophenyl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl WALZVVNZHRGZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylsulfanyl)-2-nitroethene Chemical group CSC(SC)=C[N+]([O-])=O NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXMNIYMEMRNEMU-UHFFFAOYSA-N 1-[2,4-bis(ethylsulfanyl)pyridin-3-yl]-3-[6-chloro-4-(2-fluorophenyl)quinolin-3-yl]urea Chemical compound CCSC1=CC=NC(SCC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1F GXMNIYMEMRNEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGWRRBKEXZZFQR-UHFFFAOYSA-N 1-[2,4-bis(ethylsulfanyl)pyridin-3-yl]-3-[8-chloro-4-(2-chlorophenyl)-6-methylquinolin-3-yl]urea Chemical compound CCSC1=CC=NC(SCC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C(Cl)=CC(C)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl YGWRRBKEXZZFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPJWMNBBSZDRSA-UHFFFAOYSA-N 1-[2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]-3-[4-(2-chlorophenyl)-6-fluoroquinolin-3-yl]urea Chemical compound CSC1=CC=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(F)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl ZPJWMNBBSZDRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTCGLYVEACJHMT-UHFFFAOYSA-N 1-[2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]-3-[6-chloro-4-(2,3,4-trimethoxyphenyl)quinolin-3-yl]urea Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1N=C1)=C1NC(=O)NC1=C(SC)C=CN=C1SC YTCGLYVEACJHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSLUVWDCQYNRN-UHFFFAOYSA-N 1-[4,6-bis(ethylsulfanyl)-2-methylpyrimidin-5-yl]-3-[6-chloro-4-(2-methoxyphenyl)quinolin-3-yl]urea Chemical compound CCSC1=NC(C)=NC(SCC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1OC JVSLUVWDCQYNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJIXJFPQZGMSGE-UHFFFAOYSA-N 1-[4,6-bis(ethylsulfanyl)pyrimidin-5-yl]-3-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)quinolin-3-yl]urea Chemical compound CCSC1=NC=NC(SCC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1C RJIXJFPQZGMSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTRVMDKVYWNFAF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6,7-dimethylquinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=C(C)C(C)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl WTRVMDKVYWNFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSORYEDAZLUQHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-propan-2-ylquinolin-3-yl]-3-[2-methyl-4,6-bis(methylsulfanyl)pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound CSC1=NC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(=C2)C(C)C)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl NSORYEDAZLUQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHEYLYHJEAMTRR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chlorophenyl)-6-propan-2-ylquinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(=C2)C(C)C)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl FHEYLYHJEAMTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBROZJUCLGBHD-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(difluoromethoxy)-4-phenylquinolin-3-yl]-3-[2-methyl-4,6-bis(methylsulfanyl)pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound CSC1=NC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(OC(F)F)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1 HVBROZJUCLGBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSRSQIUSLQOLT-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(difluoromethylsulfanyl)-4-phenylquinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(SC(F)F)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1 MSSRSQIUSLQOLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQRPBNGJYZYYON-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)-8-methylquinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C(C)=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl AQRPBNGJYZYYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYBPTZAJUMJBQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-yl]-3-(6-methylquinolin-5-yl)urea Chemical compound CC1=CC=C2N=CC=CC2=C1NC(=O)NC1=CN=C2C=CC(Cl)=CC2=C1C1=CC=CC=C1Cl ZRYBPTZAJUMJBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGOLIRYMVXYBJI-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-yl]-3-[2-(dimethylamino)-6-methyl-4-methylsulfanylpyridin-3-yl]urea Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(N(C)C)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl CGOLIRYMVXYBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSZNCHBQWXOHH-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(propan-2-ylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound CC(C)SC1=CC(C)=NC(SC(C)C)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1Cl ULSZNCHBQWXOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJBLYQJKHUJSFE-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)quinolin-3-yl]-3-[2-methyl-4,6-bis(methylsulfanyl)pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound CSC1=NC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)NC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1C XJBLYQJKHUJSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSJAQPITDPDRR-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-4-(3,4-dimethoxyphenyl)quinolin-3-yl]-3-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C1N=C1)=C1NC(=O)NC1=C(SC)C=C(C)N=C1SC QSSJAQPITDPDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUDSAALSISURX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(C)=C(N)C(C)=N1 MHUDSAALSISURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUDCNIVOQSQNFY-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(ethylsulfanyl)pyridin-3-amine Chemical compound CCSC1=CC=NC(SCC)=C1N AUDCNIVOQSQNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHXPYRUSEULWFB-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=CC=NC(SC)=C1N JHXPYRUSEULWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-nitropyridine Chemical class [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CN=C1Cl RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTGIKTMXZFIZLS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 MTGIKTMXZFIZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAGKFAWCAWENHG-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanato-6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridine Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1N=C=O UAGKFAWCAWENHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVZVOMFUIQGLNA-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanatoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N=C=O)=CN=C21 GVZVOMFUIQGLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVRNZRQQRBDLX-UHFFFAOYSA-N 3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CN=C21 ZXVRNZRQQRBDLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYNWUUDDOPUERP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-2-methylsulfanyl-3-nitro-6-propan-2-ylquinoline Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(SC)=NC2=CC=C(C(C)C)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl MYNWUUDDOPUERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLADUDJWOOFSX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-2-methylsulfanyl-3-nitroquinoline Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(SC)=NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl YKLADUDJWOOFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTOUXLMONDHQQT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-6,8-dimethyl-2-methylsulfanyl-3-nitroquinoline Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(SC)=NC2=C(C)C=C(C)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl VTOUXLMONDHQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMAYAYYHUYGBNO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-6-ethyl-2-methylsulfanyl-3-nitroquinoline Chemical compound C12=CC(CC)=CC=C2N=C(SC)C([N+]([O-])=O)=C1C1=CC=CC=C1Cl BMAYAYYHUYGBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQOONEKHBMPYON-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-2-methylsulfanyl-3-nitroquinoline Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(SC)=NC2=CC=C(C)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl BQOONEKHBMPYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBQQBALCKZUHM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-6-methylquinolin-3-amine Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N=CC(N)=C1C1=CC=CC=C1Cl PQBQQBALCKZUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUODFDJUGWITSR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-6-propan-2-ylquinolin-3-amine Chemical compound C12=CC(C(C)C)=CC=C2N=CC(N)=C1C1=CC=CC=C1Cl AUODFDJUGWITSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSGVKFIQZZFNH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CC1=NC(O)=CC(=O)N1 BPSGVKFIQZZFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKYGVGWYPFVKTK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical class OC=1NC=CC(=O)C=1[N+]([O-])=O BKYGVGWYPFVKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKWTNPFTOEELW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6-methyl-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)C([N+]([O-])=O)=C(O)N1 QIKWTNPFTOEELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZCWTTHQRMHIIE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC=1C=CNC(=O)C=1[N+]([O-])=O HZCWTTHQRMHIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoquinoline Chemical class N1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005008 5-aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005015 5-aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- XIAWHVXDMIFNQR-UHFFFAOYSA-N 5-isocyanato-2-methyl-4,6-bis(methylsulfanyl)pyrimidine Chemical compound CSC1=NC(C)=NC(SC)=C1N=C=O XIAWHVXDMIFNQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYDQGFVFOQSAJ-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN=C1 NOYDQGFVFOQSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHNCDSHUBXVLW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2-chlorophenyl)-2-methylsulfanyl-3-nitroquinoline Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(SC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl PTHNCDSHUBXVLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIMHFTJFCRTQRS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=C(Cl)C=CC2=N1 GIMHFTJFCRTQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKJSZXGYFJBYRQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(Cl)=CC=C21 GKJSZXGYFJBYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYJDGHWDTDEBGQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-nitroquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC=C21 RYJDGHWDTDEBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFDLDPJYCIEXJP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 HFDLDPJYCIEXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQVWDAKMASGPBX-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1N IQVWDAKMASGPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URGZMAYEXNPXEH-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-5-nitroquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=C([N+]([O-])=O)C(SC)=CC=C21 URGZMAYEXNPXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHVCSCWHWMSGTE-UHFFFAOYSA-N 6-methyluracil Chemical compound CC1=CC(=O)NC(=O)N1 SHVCSCWHWMSGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241001562081 Ikeda Species 0.000 description 1
- LCGISIDBXHGCDW-VKHMYHEASA-N L-glutamine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O LCGISIDBXHGCDW-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- JRBRVDCKNXZZGH-UHFFFAOYSA-N alumane;copper Chemical compound [AlH3].[Cu] JRBRVDCKNXZZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N boranylidynenickel Chemical compound [Ni]#B QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N nitroethene Chemical group [O-][N+](=O)C=C RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diol Chemical compound OC1=CC=CN=C1O GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- XMIAFAKRAAMSGX-UHFFFAOYSA-N quinolin-5-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=N1 XMIAFAKRAAMSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000005978 reductive desulfurization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical group [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových 4-aryl-3-(heteroarylureido)chinolinových derivátů, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, nových 3-nitrochinolinových meziproduktů použitých při postupu přípravy výše uvedených sloučenin a použití těchto sloučenin k inhibování intestinální absorpce cholesterolu, ke snižování hladiny cholesterolu v séru a ke zpomalení vývoje atherosklerózy. Tyto sloučeniny představují inhibitory acylkoenzym A: cholesterolacyltransferázy (ACAT).
Dosavadní stav techniky
Cholesterol, který se dostává do těla prostřednictvím potravy (cholesterol z potravy) se vstřebává jako volný cholesterol buňkami sliznice tenkého střeva. Takto vstřebaný cholesterol se potom esterifikuje enzymem ACAT, vytváří částice známé jako chylomikrony a v této formě se dostává do krevního oběhu. Tyto chylomikrony jsou částice, do kterých se vpravuje cholesterol z potravy a tyto částice se potom transportují do krevního oběhu. Inhibováním účinku ACAT zabraňují sloučeniny podle uvedeného vynálezu intestinální absorpci cholesterolu z potravy, čímž se snižuje hladina cholesterolu v krevním séru. Tyto sloučeniny jsou tudíž vhodné k prevenci atherosklerózy, infarktu a mozkové mrtvice .
Inhibováním účinku ACAT se pomocí sloučenin podle o
uvedeného vynálezu rovněž dosáhne odstranění cholesterolu ze stěn cév. Tímto účinkem přispívají sloučeniny podle uvedeného vynálezu ke zpomalení nebo napravení vývoje atherosklerózy a současně k prevenci infarktu a mozkové mrtvice.
Pokud se týče inhibitorů ACAT jsou tyto sloučeniny z dosavadního stavu techniky známé například z patentů Spojených států amerických č. 4 716 175 a 4 743 605 (který představuje vyloučenou patentovou ochranu z prvního uvedeného patentu), dále z evropských publikovaných patentových přihlášek č. 0 242 610, 0 245 687, 0 252 524 a 0 354 994, a rovněž z patentové přihlášky Spojených států amerických č. 07/648,677, podané 31.ledna 1991, obecně souvisící s předmětným vynálezem.
Některé močovinové sloučeniny a thiomoěovinové sloučeniny jsou jako antiatherosklerotická činidla uváděny v patentu Spojených států amerických ě. 4 623 662 a v v publikovaných evropských patentových přihláškách č.
335 374, 0 386 487, 0 370 740, 0 405 233 a 0 421 456.
Podstata vynálezu
Uvedený vynález se týká 4-aryl-3-(heteroarylureido)chinolinových derivátů obecného vzorce I :
ve kterých znamená :
m u jednotlivých případů nezávisle číslo od 0 do 4, r! je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylové skupiny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, ve kterých je arylová část vybrána ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu a pyridinylovou skupinu;
R“ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R3 a R4 představují každý nezávisle zbytek ze skupiny zahrnující vodík, halogeny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případné substituované jedním nebo více halogenovými atomy, alkvlthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované jedním nebo více halogenovými atomy, nitroskupinu, karboxylovou skupinu připadne esterifikovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupiny NR^R13, ve kterých R a R jsou stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, .
alkýlové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně halogenované acylovč skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně halogenované alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
9 13 nebo R a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří piperidinový kruh, pyrrolidinový kruh nebo morfolinový kruh;
X představuje síru nebo kyslík, a
m
XVI ve kterých znamenají :
m symbol se stejným významem jako je uvedeno shora, n je 0 nebo 1, každé 1 nezávisle představuje číslo od 0 do 3, každý ze subsxituentů R° a R' je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atomy halogenu·, -álkylové skupinyobsahující 1 až ň atomů uhlíku, hulogenalky1ové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně halogenované alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně halogenované alkylthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylthioskupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, fenylalkyIthioskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, substituované fenylthioskupiny, heteroaryIthioskupiny, heteroaryloxyskupiny, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylsulfinylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylsulfonylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, fenylalkylsulfinylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituované fenylsulfinylové skupiny, substituované fenylsulfonylové skupiny, heteroarylsulfinylové skupiny, heteroarylsulfonylové skupiny, a skupiny NR^OrU, ve kterých znamenají R^ a R^ stejné nebo rozdílné zbytky vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, acylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aroylové skupiny a substituované aroylové skupiny, přičemž uvedená substituovaná fenylová skupina a uvedená substituovaná aroylová skupina jsou substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu a trifluormethylovou skupinu, nebo rIO a R^ společné s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří piperidinový, pyrrolidinový nebo raorfolinovv kruh, a
Β, D, Ε a C jsou vybrány ze skupiny zahrnující dusík a uhlík, s tou podmínkou, že jeden nebo více B, D a E jsou dusík, a s tou podmínkou, že v případě, že G je dusík, potom skupina obecného vzorce XVI je připojena k atomu dusíku obecného vzorce I prostřednictvím 4. nebo 5. polohy pyrimidinového kruhu, označenými písmeny a a b, přičemž libovolný z uvedených dusíků může být oxidován, a farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin.
Pokud nebude v textu uvedeného vynálezu uvedeno jinak, míní se termínem halogen atom fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Termínem alkylová skupina, pokud nebude výslovně uvedeno jinak, se míní skupina s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklická skupina, přičemž do rozsahu tohoto termínu je možno zařadit zbytky s přímým a cyklickým řetězcem a rovněž tak i zbytky s rozvětveným a cyklickým řetězcem.
Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom se termínem jeden nebo více substituentů nebo jeden nebo více atomů halogenů”, použitým v tomto textu, míní jeden až maximální počet možných přítomných substituentů podle počtu vazebných míst, které jsou k dispozici.
Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží rovněž sloučeniny obecného vzorce II :
/
ve kterém znamenají :
m, R2 a R4 stejné symboly jako bylo uvedeno shora, s tou podmínkou, že žádný ze zbytků RJ nebo R neznamená případně substituovanou alkylthioskupinu, které představují meziprodukty postupu přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I .
Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou sloučeninami obecného vzorce I rakové sloučeniny, ve kterých :
Q znamená 6-alkoxychinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy v alkoxy části, 6-alkylthiochinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
6-alkylchinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 6-alkylthioisochinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 6-alkoxyisochinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxy části, 4,6-bis(alkylthio)-2-methylpyrimidin5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 4,6 - bis(alkylrhio)pyrimidin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 2,4-bis(alkylthio)-6merhylpyridin-3-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo 2,4-bis(alkylthio)pyridin-3-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové čásri.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých :
substituent R představuje atom vodíku a substituent R~ je vybrán ze skupiny zahrnujíc! vodík a ine thoxyskup i nu , a každý ze substituentů R a R je vybrán ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, chlór, fluór a trifluormethylovou skupinu.
Zejména výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých :
Q představuje 6-methoxychinolin-5-yl skupinu,
6-methylthiochinolin-5-yl skupinu, 6-methoxyisochinolin5- yl skupinu, 6-methylthioisochinolin-5-yl skupinu,
2-methy1-4,6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl skupinu,
6- methyl-2,4-bis(methylthio)pyridin-3-yl skupinu,
2,4-bis(ethylthio)pyridin-3-yl skupinu,
2,4,6-trimethylpyridin-3-yl skupinu, 2,4-dimethoxy-6methylpyridin-3-yl skupinu, 6 -(4-methoxyfenylthio)chinolin-5-yl skupinu a 6-pentylthiochinolin-5-yl skupinu.
Jako konkrétní příklad výše uvedených sloučenin je možno uvést následující sloučeniny :
3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5yljureido]-6-ch1or-4-(2-chlorfeny1)chinolin,
3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3yljureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)chinolin,
6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin,
3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-methylchinolin,
3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-methylchinolin,
- 9 3- [3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-ethylchinolin,
- [3-{2,4-bis(methylthío) -6- methylpyrid.in-3-yl}u.-eido] - 4- (2-chlorfenyl) -6-elhvlchinolin ,
4- (2-chlorfenyl)-6-methy1-3-[3-(6-methylthiochinolin
5-yl)ureido]chinolin,
4-(2-chlorfenyl)-6-ethyl-3-[3-(6-methylthiochinolin5- yl)ureido]chinolin,
3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methy]pyrjdin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)- 6 -isopropylchinolin,
3- [3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-isopropylchinolin,
4- (2-chlorfenyl)-6-isopropyl-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin,
3- [3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6,8-dimethylchinolin,
4- (2-chlorfenyl)-6-isopropyl-3-[3-(2,4,6trimethylpyridin-3-yl)ureido]chinolin,
4-(2-chlorfenyl)-6-isopropyl-3-[3-(2,4-dimethoxy6- methylpyridin-3-yl)ureido]chinolin,
4-(2-chlorfenyl)-6-methy1-3-[3-(6-methoxychinolin5-yl)ureido]chinolin,
6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(6-methoxychinolin5-yl)ureido]chinolin,
6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-{6-(4-methoxyfenylthio)chinolin-5-yl)ureido]chinolin,
6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(6-pentylthiochinolin5-yl}ureido]chinolin,
3-[3-{2,4-bis(methylthio)- 6-methvlpyridin-3-vl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-2-methoxychinolin, a
6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-2-methoxy-3-[3-(6me thylthiochinolin-5-y1)ureido]chinolin.
Jako příklad dalších sloučenin obecného vzorce 1 j možno uvést ;
6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(6-methylchi nol in5-yl)ureido]chinolin,
-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(2,4-diethoxy-6methylpyridin-3-yl)ureido]chinolin,
3-[3-{2,4-bis(isopropylthio)-6-methylpyridin-3-yl} ureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)chinolin,
3-[3-{4,6-bis(ethylthio)pyrimidin-5-yl}ureido]-6ch1or-4-(2-methylfenyl)chinolin,
6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(2-dimethylamino-6methyl-4-methylthiopyridin-3-yl)ureido]chinolin,
3-[3-{2,4-bis(ethylthio)pyrid.in-3-yl}ureido]-6chlor-4-(2-fluorfenyl)chinolin ,
3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-methylfenyl)chinolin,
3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-8-methylchinolin,
3-[3-{2,4-bis(methylthio)pyridin-3-yl}ureido]4-(2-chlorfenyl)-6-fluorchinolin,
3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-y1}ureido]-6-chlor-4-(3,4-dimethoxyf enyl)chinolin,
3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyri din-3 - y 1} ureido]-6-difluormethylthio-4-fenylchinolin,
3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-6-difluormethoxy-4-fenylchinolin,
3-[3-{2,4-bis(ethylthio)pyridin-3-yl}ureido]-8chlor- 4 - (2-chlo.rfenyl) - 6-methylchinolin ,
3-[3-{2,4-bis(methylthio)pyridin-3-yl}ureido]-6chlor-4-(2,3,4-trimethoxyfenyl)chinolin,
3-[3-{4,6-bis(ethylthio)-2-methylpyrimidin-5-vl}ureido]- 6-chlor-4-'(2-methoxyfenyl)chinolin,
3-[3-{2,4-bis(me ihylthio)-6-methylpyridin-3-vl}ureido] -4 - (2-chlorf enyl) -6,7-dimethvlchinolin .
- [3-{4,6-bis(methylthio)pvrimidin-5-yl}ureido]4 - (2- chlorfeny1)-5,6,7-trimethylchinolin, a
-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpvridin-3-v1}ureido]-4-(2-chlorf eny1)- 6-(dimethylamino)chinolin.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží všechny radioaktivně označené formy sloučenin obecného vzorce I a II, včetně sloučenin obsahujících tritium a/nebo uhlík-14 (^•4C) . Tyto radioaktivně označené formy výše uvedených sloučenin jsou použitelné pro výzkumné práce a jako diagnostické prostředky při studiu metabolismu a farmakokinetiky a pro testy na různé vazby jak u zvířat tak i u lidí.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky pro inhibování ACAT, pro inhibování vstřebávání cholesterolu ve střevech, pro zpomalení nebo zlepšení průběhu atherosklerózy nebo pro snížení koncentrace cholesterolu v séru u savců, včetně lidí, přičemž tyto farmaceutické prostředky obsahují takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při inhibování ACAT, při inhibování absorpce cholesterolu ve střevech, při zpomalování nebo zlepšení průběhu atherosklerózy. nebo při snižování koncentrace cholesterolu v séru, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Uvedený vynález se rovněž týká způsobu inhibování ACAT, inhibování absorpce cholesterolu ve střevech, zpomalení nebo zlepšení průběhu atherosklerózy nebo snížení koncentrace cholesterolu v séru u'savců, včetně· lidí, ,při kterém se podává savcům takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli. odvozené od této sloučeniny, které je účinné při inhibování ACAT, při inhibování absorpce cholesterolu ve střevech, při zpomalení nebo zlepšení průběhu atherosklerózy nebo při snížení koncentrace cholesterolu v séru.
Jako příklad uvedených farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od sloučenin obecného vzorce I je možno uvést takové soli jako soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou p-toluensulfonovou, s kyselinou fumarovou, s kyselinou citrónovou, s kyselinou jantarovou, s kyselinou salicylovou, s kyselinou šťavelovou, s kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou fosforečnou, s kyselinou methansulfonovou, s kyselinou vinnou, s kyselinou di-p-toluoylvinnou a s kyselinou mandlovou.
V následujících reakčních schématech 1 až 3 jsou ilustrovány postupy přípravy sloučenin podle uvedeného i *7 vynálezu. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak mají R , R“, R3, R4, R6, R7, R10, R11, R12, R13, Q, X, B, D, E, G, 1, m a n v těchto postupech stejný význam jako bylo uvedeno výše.
Schéma 1
I-A [Ρ3· = vodík]
Schéma 2
I-B
O
II
C —CH.
O
II c—ch3 [R! má jiný význam než vodík]
1b Schéma 3
XI
XII
XIII
Na reakčním schématu 1 je ilustrován postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém představuje atom vodíku. Podle tohoto postupu je výchozí sloučeninou sloučenina obecného vzorce III, kterou je možno připravit postupem známým z dosavadního stavu techniky, viz Synthesis, 677 (1980), přičemž při tomto postupu se do reakce uvádí tato výše uvedená sloučenina s 1,1-bis(methylthio)- 2nitroethylenem obecného vzorce IV za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce II. Tato reakce se obecně provádí v inertním rozpouštědle, jako je například kyselina octová, kyselina propionová nebo kyselina pólyfosforečná, a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 100 °C do asi 160 °C po dobu v rozmezí od asi 2 hodin do asi 24 hodin. Ve výhodném provedení se tato reakce provádí v kyselině octové při teplotě asi 120 °C po dobu asi 16 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce II ve výše uvedeném stupni se potom zredukuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V. V obvyklém provedení se tato redukce a desulfurace provádí v jednom stupni za použití přebytkového množství Raneyova niklu ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, methanol, dioxan, aceton, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, za současného přídavku vody nebo bez přídavku vody. Tato reakce se obvykle provádí po dobu v rozmezí od asi 1 do asi 8 hodin. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od asi 20 °C do asi 100 °C. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se sloučenina obecného vzorce II zredukuje a desulfuruje v přítomnosti přebytkového množství Raneyova niklu v ethanolu při teplotě asi 80 °C, což se provádí po dobu v rozmezí od asi 2 do 3 hodin.
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce V připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce II dvojstupňovým postupem, při kterém se sloučenina obecného vzorce II nejdříve redukuje na odpovídající aminový derivát, který se potom ve druhém stupni desulfuruje na sloučeninu obecného vzorce V, Při provádění tohoto prvního stupně je vhodným redukčním činidlem chlorid cínatý, chlorid titanity, železo nebo zinek, přičemž je možno použít kyselinu jako katalyzátor nebo je možno pracovat bez této kyseliny jako katalyzátoru (v případě, že se pracuje s kyselinou je touto kyselinou kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová), nebo je tímto redukčním činidlem plynný vodík a redukce se provádí v přítomnosti vhodného katalyzátoru po dobu v rozmezí od asi 2 do asi 16 hodin při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C. Ve druhém stupni se desulfurace provádí za použití přebytkového množství Raneyova niklu, jak již bylo uvedeno shora.
Tuto redukční desulfuraci sloučenin výše uvedeného obecného vzorce II je možno rovněž provést za použití slitiny mědi a hliníku, přičemž tento postup je znám z dosavadního stavu techniky, viz. například Helv. Chem. Acta. 71, 531 (1988), nebo za použití boridu niklu, což je uvedeno v J. Chem. Soc. Chem. Commun., 819 (1990) a J. Chem. Soc.
(C), 1122 (1968).
Alternativní syntetický postup přípravy sloučenin obecného vzorce V je popsán v evropské patentové přihlášce č. EP 0354994 A2.
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce II a V, ve a 4 kterých substituenty R a R představují atom vodíku, a stejných uvedených sloučenin, ve kterých substituenty R3 a r4 představují vodík, š tou podmínkou, že jeden R2 znamená κ
6-chlor skupinu, je popsán v Z. Chem. 8, 294 (1973) a v J. Prakt. Chem., 318, 39 (1976).
Zpracováním takto získané sloučeniny obecného vzorce V sloučeninou obecného vzorce :
QN=C=X se připraví odpovídající močoví nová sloučenina (X=0) nebo thiomočovinová sloučenina (X=S) obecného vzorce I-A. Postup přípravy výše uvedené sloučeniny obecného vzorce QN=C=X je z literatury podle dosavadního stavu techniky znám, přičemž několik metod je uvedeno v Organic Functional Group Preparátions, Vol. 1, Chapter 12, Academie Press, New York (1968) . Postup přípravy močovinových sloučenin a thiomočovinových sloučenin reakcí aminů s isokyanáty a isothiokyanáty je uveden v publikaci Organic Functional Group Preparations, Vol. 2, Chapter 6, Academie Press, New York (1971) .
Sloučeniny obecného vzorce :
QN=C=O je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce :
qnh2 s 1 až 6 ekvivalenty vhodného reakčního činidla, kterým je například fosgen, trichlormethylchlormravenčan nebo bis(trichlormethyl)uhličitan. Tato reakce se obvykle provádí v inertním etherovém rozpouštědle, aromatickém uhlovodíkovém rozpouštědle nebo chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle.
jak je například dioxan, di isopropylether, benzen, toluen, dichlormethan nebo chloroform. Tento proces je možno provádět v přítomnosti bazické látky, jako je například terciární amin (jako například pyridin, triethylamin nebo chinolin). Reakční teplota se pří provádění tohoto postupu pohybuje v rozmezí od asi 0 ”C do asi 120 “C, a ve výhodném provedení je tato teplota v rozmezí od asi 20 °C do asi 100 °C. Ve výhodném provedení reaguje heterocyklický amin obecného vzorce :
QNH? s 1 až 2 ekvivalenty trichlormethylchlormravenčanu v dichlormethanu při teplotě varu pod zpětným chladičem (refluxní podmínky) po dobu asi 18 hodin.
Tato reakce sloučeniny obecného vzorce :
QN=C=X se sloučeninou obecného vzorce V za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I-A se provádí v inertním, bezvodém rozpouštědle, jako je například chloroform, benzen, dimethylformamid, dioxan nebo tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od asi 20 °C do asi 100 °C, a po dobu pohybující se v rozmezí od asi 3 do asi 30 hodin, přičemž ve výhodném provedení se tato reakce provádí v dimethylformamidu, při teplotě asi 80 °C a po dobu asi 16 hodin.
V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce I-A připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce :
onh2 se vhodným chinolin-3-yl-isokyanátem, který je možno připravit postupem popsaným v evropské patentové přihlášce č. 0354994 A2. Tato reakce se obvykle provádí za podmínek podobných podmínkám uvedeným výše pro reakci sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce QN=C=X.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých substituční Rl má jiný význam než vodík, je možno připravit postupem popsaným níže a ilustrovaným na reakčním schématu 2.
Podle tohoto reakčního schématu se vhodná výchozí sloučenina obecného vzorce V acyluje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce VI, přičemž se použije metody podle patentu Spojených států amerických č. 3 798 226, který je zde uveden jako odkazový materiál.
Substituent se aduje na sloučeninu obecného vzorce VI reakcí se sloučeninou obecného vzorce :
RXZ ve kterém Z znamená odštépitelnou skupinu. Touto vhodnou odštěpitelnou skupinou je halogen, alkansulfonyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (jako je například methansulfonyloxyskupina, ethansulfonyloxyskupina, atd.) a arylsulfonyloxyskupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku (jako je například benzensulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxyskupina, atd.). Vhodnými rozpouštědly k provedení této reakce jsou inertní rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethan (DME) a N,N-dimethylformamid. Průběh- této reakce je možno urychlit v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například hydrid sodný, methylát sodný, ethylát sodný, amid sodný nebo t-butox.id draselný. Taxo reakce se obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi. 20 °C do asi 120 “C, přičemž ve výhodném provedení se lato reakce provádí při xeploxé v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C. Výhodným rozpouštědlem je dimethylformamid a výhodnou bazickou sloučeninou je hydrid sodný.
Hydrolýzou takto získaného výsledného amidu obecného vzorce VII se získá odpovídající aminová sloučenina obecného vzorce VIII. Tato hydrolyzní reakce se obvykle provádí v protickém rozpouštědle, jako je například nižší alkohol (jako například methanol, ethanol nebo propanol) nebo kyselina octová. Ve výhodném provedení se tento postup provádí v přítomnosti minerální kyseliny (jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina sírová) a tato minerální kyselina je přítomna v množství v rozsahu od asi 2 molů do asi 20 molů (ve výhodném provedení v rozmezí od asi 3 molů do asi 15 molů) na mol sloučeniny obecného vzorce VII, Reakční teplota se pohybuje v rozmezí od asi 60 °C do asi 120 °C. Ve výhodném provedení se tato reakční teplota pohybuje v rozmezí od asi 70 °C do asi 100 ’C.
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce VIII, ve kterém R^ má jiný význam než atom vodíku, připravit acylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce V vhodným acylačním činidlem, jako jsou například sloučeniny obecného vzorce :
R15COC1 nebo [R15CO]2O ve kterých má stejný význam jako s tím rozdílem, že obsahuje o jednu methylenovou skupinu méně než , π
přičemž se postupuje podle metody popsané v patentu Spojených států amerických č. 3 798 226 a potom se redukuje takto získaná amidová sloučenina na požadovanou sloučeninu obecného vzorce VIII za použití vhodného redukčního činidla, jako je například lithiumaluminiumhydrid, bis(2-methoxyethoxv)aluminiumhydrid sodný nebo diboran. Tato redukce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 25 °C do asi 110 C.
Takto získanou sloučeninu obecného vzorce VIII je možno převést na požadovanou odpovídající sloučeninu obecného vzorce I-B postupem uvedeným výše a ilustrovaným na reakčním schématu 1 a určeným pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I-A ze sloučeniny obecného vzorce V.
Aminopyrimidinové sloučeniny a aminopyridinové sloučeniny představující meziprodukty výše uvedených reakcí (to znamená sloučeniny obecného vzorce Q-NH2), použité v postupu podle uvedeného vynálezu, představují známé sloučeniny z literatury nebo je možno je připravit postupy známými z dosavadního stavu techniky, přičemž se vychází z různých vhodných pyrimidinových sloučenin nebo pyridinových sloučenin jako meziproduktů, které jsou z literatury známé nebo jsou běžné obchodné dostupné na trhu. Mezi tyto pyrimidinové a pyridinové meziprodukty, které jsou běžně obchodně dostupné na trhu, je možno zařadit 4,6-dichlor5-nitropyrimidin, 2,4-dihydroxy-6-methylpyrimidin,
4,6-dihydroxy-2-methylpyrimidin, 5-nirrobarbiturová kyselina, 2-hydroxy-4-methyl-3-nitropyridin a
2,3-d.ihydroxypyridin. Odkazy týkající se přípravy mnoha pyrimidinových sloučenin a pyridinových sloučenin, představujících meziprodukty v tomto postupu podle vynálezu.
je možno nalézt v monografii The Pyrimidines , vyd.
D.J. Brown (1962) a Pyridine and its Derivatives, vyd. R.A. Abramovitch (1961), Interscience Publishers, I nc. New York, N.Y. a ekvivalenty těchto publikací. Výše uvedené pyridinové a pvrimidinové sloučeniny je možno převést na odpovídající aminopyridinové a aminopyrimidinové meziprodukty vhodné pro syntézu sloučenin podle uvedeného vynálezu metodami všeobecně známými z dosavadního stavu techniky (viz. The Pyrimidines, vyd. D.J. Brown (1962) a Pyridine and its Derivatives, vyd. R.A. Abramovitch (1961), Interscience Publishers, lne. New York, N.Y., a ekvivalenty těchto publikací) .
Příprava určitých aminopyridinových sloučenin a aminopyrimidinových sloučenin jako meziproduktů postupu podle vynálezu je popsána detailněji dále.
4,6-Disubstituované-5-aminopyrimidinové deriváty je možno připravit reakcí vhodné substituované
4,6-dihydroxypyrimidinové sloučeniny s nitračním činidlem, jako je například dýmavá kyselina dusičná v kyselině octové, přičemž tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 15 °C do asi 40 °C po dobu v rozmezí od asi 1 hodiny do asi 5 hodin. Takto získaný výsledný 5-nitropyrimidin je potom možno převést na 4,6-dichlor-5-nitropyrimid.inový meziprodukt za použití chloračního činidla, jako je například fosforylchlorid, který se použije jako samotný nebo v kombinaci s bazickou látkou, kterou je ve výhodném provedení diethylanilin, přičemž tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 100 do asi 115 °C po dobu v rozmezí od asi '0,5 do asi 2 hodin. Postup provedení této transformace je popsán v J. Chem. Soc. 3832 (1954). ..
4,6-Bis(alky1thi o)-5-nitropyrjmidi nové deriváty je možno připravit reakcí vhodného dichlorovčho meziproduktu s dvěma ekvivalenty alkylthiolátu sodného, přičemž se tato reakce provede ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo methanol, ve výhodném provedení methanol, po dobu v rozmezí od asi 4 hodin do asi 16 hodin a při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 30 °C, ve výhodném provedení při teplotě okolí.
Substituovaní na jedné poloze (monosubstituce)
4,6-díchlor-5-nitropyrimidinového meziproduktu je možno provést reakcí uvedených sloučenin s jedním ekvivalentem nukleofilního činidla při reakční teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C (v závislosti na reaktivitě tohoto nukleofilního činidla) v inertním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, přičemž tato reakce se provádí po dobu v rozmezí od asi 4 hodin do asi 16 hodin. Takto získané monochlorové deriváty se potom uvádí do reakce s jedním ekvivalentem libovolného nukleofilního činidla, přičemž se získá disubstituovaný derivát s různými substituenty na uhlíkových atomech v polohách 4 a 6 pyrimidinového kruhu. Redukcí takto získaných 4,ó-disubstituovaných-S-nitropyrimidinových sloučenin za použití redukčního činidla, jako je například chlorid cínatý v prostředí koncentrované kyseliny chlorovodíkové nebo plynného vodíku a v přítomnosti vhodného katalyzátoru, se získají odpovídající 5-aminopyrimidinové deriváty.
2,4-Disubsrituované-3-aminopyridinové deriváty je možno připravit reakcí vhodné 2,4-dihydroxypyridinové sloučeniny s nitračním činidlem, jako je například koncentrovaná kyselina dusičná, při teplotě v rozmezí od asi
SO °C do asi 100 °C, přičemž tato reakce probíhá po dobu v rozmezí od asi 15 minut do 60 minut. Tyto reakce jsou známy z dosavadního stavu techniky (viz. například příprava
2.4- dihydroxy-6-methyl-3-ni tropyridinu je popsána v J. Heterocyclic Chem., 1970, J_, 389). Takto získané
2.4- dihydroxy-3-nitro-pvridiny je možno postupně převést na
2.4- dichlor-3-nitropyridiny, 2,4-disubsti tuované-3-nitropyridiny a 2,4-disubstituované-3-aminopyridiny, přičemž se použije podobných reakčních podmínek jako bylo uvedeno výše pro pyrimidinové sloučeniny.
Podobným způsobem je možno vhodné substituované monohydroxypyrimidiny a pyridiny převést postupně na nitromonohydroxy-deriváty a nitromonochlor-deriváty. Tyto nitromonochlorové meziprodukty se potom uvádí do reakce se vhodným sírovým, kyslíkovým nebo dusíkovým nukleofilním činidlem, přičemž se získá nitroderivát substituovaný kyslíkem, sírou nebo dusíkem, který je možno potom redukovat na požadovanou aminopyrimidinovou sloučeninu nebo pyridinovou sloučeninu.
Syntetický postup přípravy určitých 5-aminochinolinů a 5-aminoisochinolinů, které jsou použity jako reakční složky pro postupy uvedené na reakčních schématech 1 a 2, je ilustrován na reakčním schématu 3. Podle tohoto reakčního schématu 3 je možno 5-aminochinolinové a isochinolinové sloučeniny obecného vzorce XI a XIII připravit následujícím způsobem. Chinolinová nebo isochinolinová sloučenina obecného vzorce IX se nitruje na poloze 5 vhodným nitračním činidlem, jako je například kyselina dusičná nebo dusičnan draselný v přítomnosti nebo v nepřítomnosti kyseliny jako katalyzátoru, například je možno použít kyselinu sírovou, po dobu v rozmezí od asi 2 hodin do asi 16 hodin, přičemž tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C. Takto získaná sloučenina obecného vzorce X se potom redukuje redukčním činidlem, jako je například chlorid cínatý, železo, zinek nebo plynný vodík, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například kyselina chlorovodíkové, nebo v nepřítomnosti kyseliny jako katalyzátoru, přičemž tato reakce probíhá po dobu v rozmezí od asi 2 do asi 16 hodin při teplotě v rozmezí od asi 0 “C do asi 100 °C. Tímto způsobem se získá odpovídající 5-aminochinolinová sloučenina nebo 5-aminoisochinolinová sloučenina obecného vzorce XI.
Sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterých B nebo D 14 znamená atom dusíku a ve kterých je substituentem R alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina, je možno připravit následujícím způsobem. Sloučenina obecného vzorce X, ve které 1 je přinejmenším jedna a jeden ze substituentů R představuje -Cl, který je připojen na chinolinový nebo isochinolinový kruh na 6. poloze, se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce :
r14sh
Ί Λ ve kterém R1- má stejný význam jako bylo uvedeno výše, a s bazickou sloučeninou, jako je například hvdrid sodný, nebo se tato sloučenina obecného vzorce X uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce :
R14SNu
A.
ve kterém má R1 stejný význam jako bylo uvedeno shora, v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, přičemž tato reakce probíhá po dobu v rozmezí od asi 4 hodin do asi 16 hodin při teplotě v rozmezí od asi -10 °C do teploty místnosti. Ve výhodném provedení se používá teploty -10 0 C. Při této reakci se získá sloučeninti obecného vzorce XII, která se potom převede na odpovídající
5-aminochinolinovou sloučeninu nebo isochinolinovou sloučeninu obecného vzorce XIII, přičemž se použije obdobné metody jako bylo uvedeno výše pro redukci sloučeniny obecného vzorce X.
Pokud není výslovně zdůrazňováno jinak, nepředstavuje tlak ve výše uvedených reakcích kritický parametr. Výhodná teplotní rozmezí, která byla u těchto reakcí uváděna, představují parametry všeobecně známé. Obecně je možno uvést, že pro každou výše uvedenou reakci představuje výhodnou teplotu nejnižší teplota, při které se tvoří produkt. Tuto výhodnou teplotu je možno pro každý jednotlivý případ stanovit monitorováním reakce chromatografickou analýzou v tenké vrstvě.
2-Substituované-5-aminochinolinové sloučeniny, které je možno použít pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve
-i kterých substituent R má jiný význam než vodík, se připraví postupem podle Ikedy (viz evropský patent č. 0 421 456).
Tyto sloučeniny je možno potom použít místo sloučenin obecného vzorce V a VIII v reakčních schématech 1 a 2, pro přípravu 2-substituovaných sloučenin obecného vzorce I, ve kterých je substituentem R7 atom vodíku nebo jiný substituent než atom vodíku.
Jak již bylo uvedeno, představují sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin vhodné inhibitory acvl koenzym A: cholesterol acyltransferázy (ACAT). Tyto látky inhibují vstřebávání cholesterolu ve střevech u savců a z tohoto důvodu je možno jich použít pro léčení vysoké hladiny cholesterolu v krevním séru u savců, včetně lidí. Jak již bylo v předchozím textu uváděno, tímto léčením se míní jak prevence tak i snižování vysoké hladiny cholesterolu v krevním séru. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat danému subjektu, který potřebuje toto léčení, různým běžné používaným způsobem, jako je například perorální podávání, parenterální podávání a místní aplikace. Obvykle se tyto sloučeniny podávají perorálně nebo parenterálně v dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného subjektu do asi 30 mg/kg tělesné hmotnosti. V případě dospělého člověka s tělesnou hmotností přibližně 70 kilogramů se obvyklá dávka pohybuje v rozmezí od asi
3,5 miligramu za den do asi 2000 miligramů za den. V této souvislosti je nutno poznamenat, že určité odchylky v dávkování se mohou nutně vyskytnout, což závisí na stavu léčeného pacienta a na účinnosti použité sloučeniny. Pro každého léčeného jednotlivce je ovsem nutné, aby vhodnou dávku stanovil příslušný odborník odpovědný za provádění tohoto léčení.
Uvedené nové sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin představují vhodné inhibitory acyl koenzym A: cholesterol acyltransferázy (ACAT). Tyto látky inhibují intestinální absorpci cholesterolu u savců a je proto vhodné jich použít pro léčení vysoké hladiny cholesterolu v krvi u- savců, včetně lidí. Tímto léčením se podle uvedeného vynálezu míní jak prevence cak zmírnění vysoké hladiny cholesterolu v krevním séru. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat danému ošetřovanému subjektu, který potřebuje toto léčení, různým běžně používaným způsobem podávání, jako je například perorální podávání, parenterální podávání a místní aplikace. Obvykle se tyto sloučeniny podávají perorálně v dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 0,5 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti, do 30 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti ošetřovaného subjektu za den, přičemž ve výhodném provedení se používá dávky v rozmezí od asi 0,8 do 5 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti. V případě dospělého člověka o tělesné hmotnosti přibližně 70 kilogramů se tedy obvykle podávaná dávka pohybuje v rozmezí od asi 3,5 miligramu do asi 2000 miligramů za den. Ovšem je zřejmé, že se mohou vyskytnout určité odchylky v tomto dávkování, což závisí na stavu léčeného subjektu a na aktivitě podávané sloučeniny, která je v daném případě použita. V každém případě je nutné, aby vhodné dávkové množství určila osoba odpovědná za toto léčení.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin je možno podávat jako samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou, buďto ve formě jedné denní dávky nebo ve formě rozdělených dávek. Mezi vhodné farmaceutické nosičové látky je možno zařadit inertní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky nebo různá organická rozpouštědla. Takto získané výsledné farmaceutické prostředky se snadno podávají v podobě různých lékových forem, jako jsou například tablety, prášky, pastilky (prostředky určené k rozpuštění pod jazykem), sirupy, roztoky pro injekce a podobné další formy. Tyto farmaceutické prostředky mohou v případě potřeby obsahovat další přídavné látky, jako jsou například chuťové přísady, pojivá, vehikula a podobně. Tak například pro perorální podávání je možno použít tablet obsahujících různé pomocné látky, jako je například citronan sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, kterých je možno použít v kombinací s různými dezintegračními látkami, jako je například škrob, kyselina alginová a určité komplexní křemičitany, které jsou používány v kombinaci s pojivý, jako je například polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akácie. Kromě toho je možno použít kluzných látek, jako je například stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek, které se často používají pro přípravu tablet. Pevné směsi podobného druhu je možno rovněž použít jako náplně pro kapsle z tvrdé nebo měkké želatiny. Ve výhodném provedení se pro tyto účely používá laktóza nebo mléčný cukr a polyethylenglykoly s velkou molekulovou hmotností. V případě, kdy je nutno použít vodných suspenzí nebo elixírů pro perorální podávání, potom je možno účinnou složku kombinovat s různými sladidly nebo chuťovými přísadami, zabarvovacími látkami nebo barvivý, a v případě potřeby rovněž s emulgačními nebo suspendačními látkami, společně s ředidly, jako je například voda, ethanol, propylenglykol, glycerín a kombinace těchto látek.
V případě parenterálního podávání je možno použít roztoků sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin v sezamovém nebo podzemnicovém oleji, ve vodném roztoku propylenglykolu nebo ve sterilním vodném roztoku. Tyto vodné roztoky obvykle obsahují v případě potřeby pufr, přičemž kapalné ředidlo se nejprve upraví na isotonické pomocí dostatečného množství solného roztoku nebo glukózy. Tyto roztoky jsou zejména vhodné pro intravenózní,’’ .
intramuskulární, subkutánní a intruperi toneální podávání.
V této souvislosti je možno konstatovat, že používaná sterilní vodná médiu, jsou všechna snadno dostupná na trhu a připravitelná standardními metodami, běžně známými pro odborníky v daném oboru.
Účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu jako inhibitorů ACAT je možno stanovit celou řadou standardních biologických testů. Například je možno ke stanovení inhibičního účinku sloučenin obecného vzorce I na ACAT použít následujícího postupu. ACAT byla stanovena v mikrosomech izolovaných z krys kmene Sprague-Dawley, kterým byla podávána běžná potrava, viz. postup podle Bilheimera, J.T. Meth. Enzyl., 111, str. 289-293 (1985), s použitím malých modifikací. Mikrosomy z krysích jater byly připraveny diferenciálním odstřeďováním a promytím před použitím pufrem, který byl použit v tomto testu jak bude ještě dále uvedeno. Tato testovaná směs obsahovala 25 μΐ BSA (koncentrace 40 miligramů/mililitr), 30 μΐ roztoku mikrosomů z krysích jater (100 pg mikrosomálních proteinů), 20 μΐ testovacího pufru (tvořeného 0,1 M hydrogenfosforečnanu draselného a 1,0 mM redukovaného glutathionu o hodnotě pH = 7,4), dále 20 μ% cholesterolu ve 100 μΐ roztoku 0,6 %-ního Tritonu VR-1339 v testovacím pufru a 5 μΐ testované sloučeniny rozpuštěné ve 100 %-ním DMSO (celkový objem 180 μΐ). Tato testovací směs byla ponechána inkubovat po dobu 30 minut při teplotě 37 ’C. Reakce byla zahájena přídavkem 20 μΐ X4C-oleovl-CoA (1000 μΜ, 2000 dpm/nmol) a reakce byla ponechána probíhat po dobu 15 minut při teplotě 37 °C. Tato reakce byla zastavena přídavkem 1 mililitru EtOH. Lipidy byly extrahovány do 4 mililitrů hexanu. Alikvótní podíly o objemu 3 mililitrů byly potom sušeny pod atmosférou dusíku a potom byly opětně suspendovány ve 100 μΐ chloroformu. Potom bylo 50 μΐ chloroformu nakapáno na tepelně aktivovanou plotnu pro chromatografickou analýzu v tenké vrstvě, přičemž vyvíjení bylo prováděno směsí hexanu, diethyletheru a kyseliny octové v objemovém poměru 85 ; 15 : 1. Vpravení radioaktivně značeného prvku do cholesterylesterů bylo vyhodnoceno pomocí přístroje Berthold LB2842 Linear TLC Analyzer. Inhibování ACAT bylo vyhodnoceno v porovnání s kontrolním DMSO-testem.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I při inhibování intestinální absorpce cholesterolu je možno stanovit postupem podle Melchoira a Harwella, J. Lipid. Res., 26, 306-315 (1985).
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejich postup přípravy budou ilustrovány v následujících příkladech.
V této souvislosti je třeba zdůraznit, že uvedený vynálezu není nijak omezen specifickými detaily uvedenými v těchto příkladech, přičemž tyto příklady představují pouze ilustrativní provedení. Hodnoty teploty tání jsou nekorigované. Spektra protonové nukleární magnetické T 13 rezonance (H-NMR) a JC nukleární magnetické rezonance (±JC-NMR) byly zjišťovány za použití roztoků daných látek v deuterochloroformu (CDCl^) a Dg-dimethylsulfoxidu (DMSO-Dg) a polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) sestupně od tetramethylsilanu (TMS). Tvary píků jsou označovány následujícím způsobem :
s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, b = pás, c = komplex, h = heptet.
3
Př íklad 1
Postup přípravy 5-amino-6-methoxychinolinu.
Podle tohoto příkladu byl běžně obchodně dostupný 6-methoxychinolin (v množství 13,80 gramu) nitrován, přičemž bylo použito postupu podle Campbela a kol. (viz. J. Am .
Chem. Soc., 1946, 68, 1559), za vzniku 5 - nitro-6-methoxvchinolinu (v množství 17,51 gramu). Takto získaný surový produkt byl potom přímo redukován, přičemž bylo použito postupu podle Jacobse a kol. (viz. J. Am. Chem. Soc., 1920, 42, 2278) za vzniku 5-amino-6-methoxychinolinu (výtěžek 6,25 gramu).
Teplota tání : 152,5 - 154,5 °C.
Příklad
Postup přípravy 5-amino-6-methylthiochinolinu.
Podle tohoto provedení byl běžně obchodně dostupný 6-chlorchinolin (v množství 33,3 gramu) nitrován, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1, čímž byl získán 5-nitro-6-chlorchinolinu (v množství 20,36 gramu). Tato látka byla potom ponechána reagovat s methylthiolátem sodným, přičemž bylo· použito postupu podle Massie (viz. Iowa State Coll. J. Sci. 1946, 21, 41; CA 41:3044 g), čímž byl získán 5-nitro-6-methylthiochinolin (výtěžek 13,61 gramu). Tato látka (v množství 3,70 gramu) byla potom redukována železem (v množství 5,62 gramu) v prostředí kyseliny chlorovodíkové (v množství 1,5 mililitru) v 50 %-ním vodném roztoku ethanolu (50 mililitrů), čímž byl získán
5-amino-6-methyl- thiochinolin (výtěžek 3,0 gramy).
Teplota tání : 88,5 - 90,5 °C.
Příklad 3
Postup přípravy 3-amino-2,4-bis(methy1thi o)-6-methy1pyridinu.
Podle Tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu 15,5 gramu (což představuje 0,22 molu) methanthiolátu sodného ve 200 mililitrech methanolu, pomalu přidáván za míchání a pod atmosférou dusíku roztok obsahující 20,S gramu (což představuje 0,1 molu) 3-nitro-2,4-dichlor-6-methylpyridinu ve 150 mililitrech methanolu. Tímto způsobem se vytvořila sraženina a v dalším postupu byla tato směs promíchávána po dobu přes noc a při teplotě místnosti. Potom byla tato směs zfiltrována a pevný podíl byl prornyt nejprve methanolem a potom vodou. Tímto způsobem byl získán 3-nitro-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin (v množství 18,9 gramu, což představuje výtěžek 82 %) ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání : 172 - 176 °C.
1H-NMR (CDC13) : δ
| 2,45 | (s, 3H), | 2,51 | (s, | 3H) , |
| 2,55 | (s, 3H), | 6,77 | (s, | 1H). |
| V dalším | postupu byla | směs | obsahující 18,9 gramu (což |
představuje 0,082 molu) 3-nitro-2,4-bis(methylthio)6-methylpyridinu a 18,9 gramu Raneyova niklu v 600 mililitrech 1,4-dioxanu a 300 mililitrech methanolu protřepávána s vodíkem (o tlaku 103,5 kPa) v Parrově hydrogenační aparatuře po dobu 3,5 hodiny. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován do sucha za použití vakua. Tímto způsobem byl získán pevný zbytek, který byl zpracováván chromatografickým způsobem ná silikagelu (650 gramů)., přičemž jako elučního
- t S činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kysel iny octové v poměru 9 : 1, čímž bylo získřino 14,0 gramů (výtěžek
%) požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu ve formě šedavé bílé pevné látky.
| 1H-NMR | (CDC13) , 3H) , | ; δ | 2,44 (s, | 3H) | |
| 2 42 | (s | ||||
| 2,59 | (s | , 3H), | 4,02 (b, | 2H) | |
| 6,72 | (s | , 1H). |
Následující sloučeniny podle příkladů 4-6 byly připraveny stejným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu 3.
Příklad 4
Příprava 3-amino-2,4-bis(methylthio)pyridinu.
| (Výtěžek 79 %) 1H-NMR (CDC13) : 2,45 (s, 3H), 4,14 (b, 2H), 7,90 (d, 1H). | : δ | 2,60 (s, 3H) 6,88 (d, 1H) |
| Příklad | 5 |
Příprava 3-amino-2,4-bis(ethylthio)pyridinu.
(Výtěžek 86 %) 1H-NMR (CDCÍ3) : δ
| 29 (t. | 3H) , | 1,·34 (τ, 3H) |
| 91 (q , | 3H) , | . 3,21 (q, 3H) |
| 30 (b, | 2H) , | 6,93 (d, 1H) |
7,86 (d, 1H).
Příklad 6
Příprava 3-amino-2,4-b is(crhy1)-6-methyIpyri d inu.
(Výtěžek 86 %) 1H-NMR (CDC13) : δ
| i , 30 | (τ, | 3H) , | 1 , | 32 | (t. | 3H) |
| 2,40 | (s , | 3H) , | 2, | 90 | (q. | 2H) |
| 3,18 | (q. | 2H) , | 4 , | 18 | (b, | 2H) |
| 6,79 | (s, | 1H) . |
Příklad 7
Postup přípravy 6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-2-methylthio3-nitrochinolinu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující hydrochlorid 2-amino-2’,5-dichlorbenzofenonu (v množství 1,6 gramu, což představuje 5,3 mmolu) a 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethylen (v množství 875 miligramů, což představuje 5,3 mmolu) ve 12 mililitrech kyseliny octové zahříván při teplotě 120 °C po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, dále bylo přidáno 30 mililitrů vody a takto získaná výsledná reakční směs byla extrahována dvěma podíly ethylesteru kyseliny octové po 60 mililitrech. Získané ethylacetárové extrakty byly potom promyty dvěma podíly vody po 50 mililitrech, dvěma podíly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného po 50 mililitrech a 50 mililitry solanky, přičemž potom byl tento roztok usušen (bezvodým síranem sodným), zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua.
Získaný zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu (440 miligramů, rozměr částic v rozmezí od 230 do 400 rnesh), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 85 ; 15 za vzniku požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě žluté pevné látky (výtěžek 1,65 gramu, což je 72 %).
1H-NMR (300 MHz, CDC1-) : δ
| 2,75 (s, | 3H) , | 7,25 (c, | 2H) |
| 7,42 (m, | 1H) , | 7,49 (m, | 1H) |
| 7,57 (m, | 1H) , | 7,71 (m, | 1H) |
8,01 (d, 1H).
Následující sloučeniny podle příkladů 8-9B byly připraveny stejným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu 7.
Příklad 8
Příprava 4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-2-methylthio-3-nitrochinolinu.
(Výtěžek 74 %).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ
| 2,40 (s. | 3H) , | 2,75 (s. | 3H) |
| 7,00 (s. | 1H) , | 7,25 (m, | 1H) |
| 7,40 (m, | 1H) , | 7,47 (m, | 1H) |
| 7,57 (m. | 1H) , | 7,60 (m, | 1H) |
| 7,97 (d, | 1H) . |
Příklad 9
Příprava 4 - (2-chlorfenyl) - 6 - ethy 1. -2-methy L th i o-3 -n i t ro chinolinu.
(Výtěžek 65 %) .
| 1H-NMR (300 MHz, | CDC13) : 5 2,69 7,01 | (q. (d, | 2H) 1H) | ||
| 1 , 19 2,75 | (r (s | , 3H) , , 3H) , | |||
| 7,26 | (m | , 1H) , | 7,40 | (m, | 1H) |
| 7,47 | (m | , 1H) , | 7,56 | (m, | 1H) |
| 7,64 | (m | , 1H), | 7,99 | (d, | 1H) |
Příklad 9A
Příprava 4-(2-chlorfenyl)-6,8-dimethyl-2-methylthio-3nitrochinolinu.
(Výtěžek 8 %).
1H-NMR (300 MHz, CDC1-) : δ
| 2,35 | (s , | 3H) , | 2,39 | (s. | 3H) , |
| 2,77 | (s, | 3H) , | 6,84 | (s, | 1H) , |
| 7,22 | (m , | 1H) , | 7,30 | - 7, | ,57 (c, 4H) |
Příklad 9B
Příprava 4-(2-chlorfenyl)-6-isopropyl-2-methylthio-3nitrochinolinu.
(Výtěžek 74 %).
1H-NMR (300 MHz, CDClj) : δ
1,21 (d. 6H) , 2,75 (s, 3H) ,
2,94 (m, 1H), 7,03 (s, 1H),
7.2S (m, 1H) , 7,45 (ni, 211),
7,56 (m, 1H), 7,69 (m, 1H),
8,00 (d, 1H).
Příklad 10
Postup přípravy 3 - amino-6-chlor-4-(2-chlorfeny1)chinoli nu.
Podle tohoto příkladu byla směs obsahuj íoí směs Raneyova niklu (v množství 21 gramů) ve 30 mililitrech acetonu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem za mechanického míchání po dobu 2 hodin. Takto získaná směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, potom byla ponechána usadit a použitý aceton byl odstraněn odsátím. K tomuto podílu byl potom přidán roztok obsahující 6-chlor-4-(2-chlorfenyl-2-methylthio-3-nitrochinolin (v množství 1,3 gramu, což představuje 3,6 mmolů) v 25 mililitrech horkého ethanolu a takto vzniklá výsledná směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu za míchání pomocí mechanického míchadla po dobu 2 hodin. Získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a potom byla zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován za použití vakua. Zbytek ve formě žlutého oleje byl potom zpracován chromátografickým způsobem na silikagelu (300 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a ethylesteru kyseliny octové, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky (výtěžek 900 miligramů, což představuje 85 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl-j) : 5
3,88 (b. 2H) , 7,08 (d, 1H),
7,29 (či 1H) , 7,33 (m, l.H) ,
7,48 (c, 2H), 7,63 (c, 1H),
7,96 (d, 1H), 8 ,63 (s, 1H).
Sloučeniny podle následujících příkladů 11 a 12 byly připraveny stejným způsobem jako je postup podle tohoto příkladu 10.
Příklad 11
Postup přípravy 3-amino-4-(2 chlorfenyl)-6-methylchinolinu.
(Výtěžek 68 %)
| 1H-NMR (300 MHz | , CDC13) | : 5 |
| 2,37 (s, 3H), | 3,70 | |
| 6,87 (s, 1H), | 7,29 | |
| 7,46 (c, 2H), | 7,63 | |
| 7,9 (d, 1H), | 8,56 | |
| Příklad | 12 | |
| Postup přípravy | 3 - a.mino- | -4-(2 |
| (Výtěžek 68 %) | ||
| 1H-NMR (300 MHz | , cdci3) | : δ |
| 1,18 (t, 3H), | 2,65 | |
| 3,70 (b, 2H), | 6,88 | |
| 7,32 (c, 2H), | 7,46 | |
| 7,63 (c, 1H) , | 7,94 | |
| 8,55 (s, 1H). | ||
| Příklad | 12A |
(b, 2H), (c, 2H), (c, 1H), (s, 1H).
chlorfenyl)-6-ethylchinolinu.
| (q, | 2H) , |
| (s , | 1H) , |
| (c, | 2H) , |
| (d. | 1H) , |
Postup přípravy 3-amino-4-(2 chlorfenyl)-6,8-dimethyl4 1 ch inolinu.
(Výtěžek 30 %) 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ
| 2,32 | (s , | 3H) , | 2,76 | (s. | 3H) |
| 3,68 | (b , | 2H) , | 6,72 | (s, | 1H) |
| 7,16 | (s , | 1H) , | 7,29 | (q - | 1H) |
| 7,45 | (q, | 2H) , | 8,58 | (s , | 1H) |
Příklad 12B
Postup přípravy 3-amino-4-(2-chlorfenyl)- 6-isopropylchinolinu.
(Výtěžek 79 %) 1H-NMR (300 MHz, CDC13)
1.2 (d, 6H),
3,68 (b, 2H),
7.3 - 7,42 (c, 2H),
7,63 (m, 1H),
8,55 (d, 1H).
: δ
2.9 (h, 1H),
6.9 (d, 1H), 7,46 (c, 2H), 7,95 (d, 1H),
Příklad 13
Postup přípravy 3-[3-{4, 6-%i s(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)ch.inolinu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 3-amino-6-chlor-4-(2-chlorfeny1)chinolin (v množství 174 miligramů, což představuje 0,6 mmolu) a 4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl-isokyanát (v množství 136 miligramů, což představuje 0,6 mmolu) ve 3 mililitrech dimethylformamidu, zahříván při teplotě 80 °C pod atmosférou dusíku po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, potom byla zředěna 30 mililitry erhylesteru kyseliny octové a zfiltrována. za účelem odstranění nerozpuštěného pevného podílu. Filtrát byl potom promyt dvěma podíly po 30 mililitrech vody a 30 mililitry solanky a potom byl usušen (za pomoci bezvodého síranu sodného), zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua za vzniku pevné látky. Tato pevná látka byla potom triturována 20 mililitry směsi erhylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 6:4a potom byla zfiltrována, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky (v množství 110 miligramů). Filtrát byl zkoncentrován ve vakuu a zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu (100 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 6:4, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství 40 miligramů), takže celkový výtěžek činil 150 miligramů (což představuje 48 %).
| 1H-NMR (300 MHz, DMSO-Dg) : é | |||
| 2,45 | (s, | 6H), 2,58 | (s, 3H) |
| 7,01 | (m , | 1H), . 7,49 | (b, 1H) |
| 7,63 | - 7. | ,75 (c, 3H), 7,81 | (b, 1H) |
| 8,03 | (b, | 1H), 8,09 | (d, llC) |
| 8,43 | (b, | 1H), 9,58 | (s, 1H) |
Příklad 14
Postup přípravy
3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin3-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)chinolínu.
3
Podle tohoto příkladu by 1 roztok obsahující 3 - amino-6-chlor-4-(2-ch lorfeny 1) ch inol i.n (v množství 174 miligramů, což představuje 0,6 mmolu) a 2,4-bis(me thy1thio)-6-methylpyridin-3-y1-isokyanát (v množství 136 miligramů, což představuje 0,6 mmolu) ve 3 mililitrech dimethylformamidu zahříván při teplotě 80 °C pod atmosférou dusíku po dobu přes noc. Takto získaná reakční smčs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, zředěna 30 mililitry ethylesteru kyseliny octové a potom byla promyta dvěma podíly vody po 30 mililitrech, 30 mililitry solanky, potom byla usušena (za pomoci bezvodého síranu sodného), zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek ve formě pevné látky, který byl triturován 10 mililitry směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 4:1, přičemž získaný produkt byl zfiltróván, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky (výtěžek 140 miligramů, což je 45 %).
| H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) : δ | 3H) | ||||
| , 41 | (s . | 3H) , | 2,46 | (s, | |
| , C i. | (s , | 3H) , | 6,90 | (c, | 1H) |
| ,00 | (s , | 1H) , | 7,50 | (b, | 1H) |
| ,68 | (m , | 3H) , | 7,83 | (b, | 1H) |
| ,94 | (b. | 1H) , | 8,09 | (d, | 1H) |
| , 33 | (c. | 1H) , | 9,63 | (s, | 1H) |
Sloučeniny podle následujících příkladu 15-33 byly připraveny stejným způsobem jako je uvedeno v příkladech 13 a 14 .
Příklad 15
Postup přípravy 6-chlor-4-(2-chlorfenyl.)-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolinu.
Výtěžek : 30 %.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Dg) : δ
| 2,55 | (s , | 3H) , | 7,05 | (d, | 1H) , |
| 7,47 | - 7, | 91 [celkem 8H, | včetně 7, | ,55 (m | |
| 7,78 | (d, | 1H)], | |||
| 8,00 | (d , | 1H) , | 8,10 | (m , | 2H) , |
| 8,77 | (s , | 1H) , | 8,84 | (m. | 1H) , |
| 9,59 | (s, | 1H). | |||
| Pří | k 1 | ad 16 |
Postup přípravy 3-[3-(4,6 - bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-methylchinolinu.
Výtěžek : 23 %.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ
| 2,37 | (s, | 3H) , | 2,41 | (s, | 6H) , | |
| 2,62 | (s , | 3H) , | 5,71 | (b, | 1H) , | |
| 6,12 | (b, | 1H), | 6,87 | (s, | 1H) , | |
| 7,15 | (d. | 1H) , | 7,28 | - 7, | ,51 (c | |
| 8,04 | (d. | 1H) , | 9,75 | (s, | 1H) . | |
| Pří | k | lad | 17 |
Postup přípravy 3-[3-(2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin 3-yl}ureido] - 4- (2--chlorfenyl) - 6-methylchinolinu.
Výtěžek ; 29 %.
1H-NMR (300 MHz, CDCI-j) : δ
| 2,31 | (s , | 3H) , | 2,36 | (s, | 3H) , |
| 2,39 | (s , | 3H) , | 2,50 | (s. | 3H) , |
| 5,60 | (b, | 1H) , | 6,09 | (b. | 1H) , |
| 6,47 | (s, | 1H) , | 6,84 | (s. | 1H) , |
| 7,12 | (d. | 1H) , | 7,25 | - 7 | ,45 (c, 4H) |
| 8,03 | (d, | 1H) , | 9,82 | (s, | 1H) . |
Příklad 18
Postup přípravy 3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin 3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-ethylchinolinu.
Výtěžek : 29 %.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ
| 1,16 | (t. | 3H) , | 2,31 | (s, 3H) | |
| 2,39 | (s , | 3H) , | 2,50 | (s, 3H) | |
| 2,64 | (q, | 2H) , | 5,65 | (b, 1H) | |
| 6,12 | (b, | 1H) , | 6,48 | (s, 1H) | |
| 6,86 | (s . | 1H) , | 7,12 | (d, 1H) | |
| 7,25 | - 7, | 40 (c, | 3H) , | 7,47 | (d, 1H) |
| 8,00 | (d, | 1H) , | 9,83 | (s, 1H) | |
| Pří | k 1 | a d | 19 |
Postup přípravy 3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpvrimid in-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl) -6-ethylchinolinu.
Výtěžek : 36 %.
1H-NMR (300 MHz, CDC1-) ; δ
1,1S (t, 3H), 2,40 (s, 6H),
2,59 (s. 3H), 2,67 (q, 2H),
6
6,92 (s, 1H), 7,20 (b, 1H),
7,34 - 7,54 (c, 6H) , 8,20 (d, 1H) , , S4 (s, 1H) .
Příklad 20
Postup přípravy 3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-metbylpyridin 3-vl}ureido]-4-(2-chlo rfeny1)- 6 -isopropyIchinolinu.
Výtěžek : 45 %, 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) : δ
| 1,16 (d, | 2H) , | 2,41 (s, | 3H) , | ||
| 2,46 | (s , | 3H) , | 2,50 | (s, | 3H) , |
| 2,91 | (m , | 1H) , | 6,87 | (b, | 2H) , |
| 7,36 | - 7 | ,86 (c, 6H), | 7,99 | (d, | 1H) , |
| 8,26 | (b, | 1H) , | 9,49 | (b, | 1H) . |
Příklad 21
Postup přípravy 3-[3-{2,4-bis(methylthio)- 6-methylpyridin 3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6,8-dimethylchinolinu.
Výtěžek : 8 %.
1H-NMR (300 MHz, CDC1-) : δ
| 30 | (s , | 6H) , | 2,39 | (s, | 3H) |
| 49 | (s , | 3H) , | 2,79 | (s, | 3H) |
| 64 | (b. | 1H) , | 6,05 | (b, | 1H) |
| 47 | (s , | 1H) , | 6,69 | (s, | 1H) |
| 10 | (d. | 1H) , | 7,25 | (m , | 2H) |
| 36 | (m. | 2H) , | 9,84 | (s, | 1H) |
Příklad 22
Postup přípravy 3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methyIpvrimi din-5-yljureido]-4-(2-chlorfeny1)- 6-isopropylchinolinu.
Výtěžek : 45 %.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Dg) : δ
| 1,18 | (d. | 6H) , | 2,45 | (s. | ÓH) |
| 2,58 | (s, | 3H) , | 2,92 | (m , | 1H) |
| 6,90 | (s, | 1H) , | 7,44 | (b, | 1H) |
| 7,63 | (c. | 3H) , | 7,80 | (b, | 1H) |
| 7,90 | (b, | 1H) , | S,00 | (d, | 1H) |
| 8,37 | (s , | 1H) , | 9,44 | (s, | 1H) |
Příklad 23
Postup přípravy 4-(2-chlorfenyl)-6-ethyl-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolinu.
| Výtěžek 1H-NMR 1,17 (t | : 37 %. | |||
| (300 MHz, , 3H) , | , DMSO-D6) : δ 2,55 | (s , | 3H) | |
| 2,66 (q | , 2H) , | 6,90 | (s, | 1H) |
| 7,42 - | 7,86 (c, | 8H), 7,98 | (d. | 2H) |
| 8,06 (d | , 1H), | 8,70 | (s, | 1H) |
| 8,84 (m | , 1H), | 9,43 | (s, | 1H) |
| P ř í k | lad | 24 |
Postup přípravy 4-(2-chlorfeny1)-6-methy1-3-[3-(6-methy1 thiochinolin-5-yl)ureido]chinolinu.
8
Výtěžek : 35 %.
| l-NMR | (300 MHz, | DMSO-Dfi) : δ | |||
| 37 | (s | . 3H), | 2,55 | (s. | 3H) , |
| 8 9 | (s | , 1H) , | 7,40 | - 7, | ,85 (c |
| 96 | (x | , 2H) , | 8,06 | (d, | 1H) , |
| 70 | (s | , 1H), | 8,84 | (m , | 1H) , |
| 42 | (s | , 1H) . | |||
| ř i | k | lad | 25 |
Postup přípravy 4-(2-chlorfenyl)-6-isopropyl-3-[3-(6methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolinu.
Výtěžek : 25 %.
| XH-NM | R | (300 MHz, | CDC13) | : δ | ||
| 1,13 | (d | , 6H), | 2,48 | (s, | 3H) | |
| 2,85 | (m | , 1H) , | 5,98 | (b, | 1H) | |
| 6,38 | (b | . 1H), | 6,77 | (s, | 1H) | |
| 6,85 | (c | , 1H), | 7,04 | (c. | 2H) | |
| 7,14 | (m | , 1H), | 7,38 | (c. | 1H) | |
| 7,50 | (m | , 2H), | 8,03 | (m, | 2H) | |
| 8,18 | (d | , 1H) , | 8,86 | (b, | 1H) | |
| 9,84 | (s | , 1H). | ||||
| Pří | k | lad | 26 |
Postup přípravy 4-(2-chlorfeny1)-6-isopropy1-3-[3-(2,4,6 trimethvlpyridin-3 -y1)ureido]chinolinu .
Výtěžek : 8 %.
XH-NMR (300 MHz, CDCl-) : δ
1,18 (d, 2H), 2,13 (b, 3H),
2,32 (b, 3H) , · 2,49 (s, 3.H) ,
9
| 9 | (h , | 1H) , | 6,41 | (b, | 1H) | |
| 78 | (s, | , 1H) , | 6,88 | (d, | 1H) | |
| 1 | (0, | 1H) , | 7,32 | (m , | 1H) | |
| 39 | (m , | , 2H) , | 7,51 | (q. | 1H) | |
| 04 | (d. | , 1H), | 9,72 | (s. | 1H) | |
| ř | í k | lad | 27 |
Postup přípravy 4-(2-chlorfeny1)-6-isopropyl-3-[3-(2,4dimethoxy-6-methylpyridin-3-yl)ureido]chinolinu.
Výtěžek : 50 %.
| 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 1.2 (d, 6H), | : δ 2,43 (s, | 3H) | |
| 2,9 (h, 1H), | 3,74 | (s, | 3H) |
| 3,79 (s, 3H), | 5,64 | (s, | 1H) |
| 6,28 (s, 1H), | 6,39 | (s, | 1H) |
| 6,87 (d, 1H), | 7,17 | (q, | 1H) |
| 7,3 - 7,48 (c, 3H), | 7,52 | (q. | 1H) |
| 8,06 (d, 1H), | 9,79 | (s, | 1H) |
Příklad 28
Postup přípravy 4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-3-[3-(6-methoxy chinolin-5-yl)ureido]chinolinu.
Výtěžek : 11 %.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5
| 32 | (s. 3H), | 3,91 | (s , | 3H) |
| 0 (s, 1H), | 6,17 | (s, | 1H) | |
| 75 | (s, 1H), | 6,84 | (d , | , 1H) |
| 04 | (m, 2H), | 7,15 | (τ, | 1H) |
| 38 | (c, 3H), | 8,0 | (d , | 1H) , |
| 8,07 | (d, 1H), | 8,21 (d. | 111) | |
| 8 . S0 | ( m , lil), | 9,88 (s. | 1H) | |
| P ř í | klad | 29 |
Postup přípravy 6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(6-methoxy chinolin-5-yl)ureido]chinolinu.
Výtěžek : 26 %.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ
| 91 | (s | , 3H) , | 6,04 | (s, | , 1H) |
| 22 | (s | , 1H) , | 6,8 | (d, | 1H) , |
| 94 | 7,08 (m, 3H), | 7,15 | (t, | 1H) | |
| 37 | (m | , 1H), | 7,41 | (d, | 1H) |
| 48 | (d | , 1H) , | 8,03 | • (d, | 1H) |
| 08 | (d | , 1H) , | 8,21 | (d, | 2H) |
| 81 | (m | , 1H) . | 9,99 | (s, | 1H) |
| ř í | k | lad 30 |
Postup přípravy 6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-{6-(4methoxyfenylthio)chinolin-5-yl)ureido]chinolinu.
| Výtěžek : 47 %. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) | : δ |
| 3,84 (s, 3H), | 6,03 (b, 1H), |
| 6,53 (b, 1H), | 6,84 (b, 1H), |
| 6,9 - 7,16 (c, 7H), | 7,4 (c, 3H), |
| 7,5 (q, 1H), | 7,84 (d, 1H), |
| 8,04 (d, 1H), | 8,2 (d, 1H), |
| 8,86 (m, 1H) , | 10,02 (s, 1H) |
Příklad 31
Postup přípravy 6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[ 3-(6-pentylth iochinolin-5-vl)ureido]chinolinu.
Výtěžek : 52 %.
1H-NMR (300 MHz, CDCl-) : δ
| 0,87 | (x , | 3H) , | 1,22 | - 1 | , 48 | |
| 1,67 | (m. | 2H) , | 2,95 | (x. | 2H) | |
| 5,99 | (b | , 1H) , | 6,42 | (b, | 1H) | |
| 6,8 | (d, | 1H) , | 6,97 | (d, | 1H) | |
| 7,03 | (d, | 1H) , | 7,15 | (x, | 1H) | |
| 7,39 | (q, | 1H) , | 7,49 | (q, | 1H) | |
| 7,55 | (d, | 1H) , | 8,02 | (q, | 2H) | |
| 8,18 | (d, | 1H) , | 8,87 | (q, | 1H) | |
| 9,98 | (s, | 1H). | ||||
| P ř | í k | lad | 32 |
Postup přípravy 3-[3-{2,4-bis(methylthio)- 6-methylpyridin 3-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-2-methoxychinolinu .
Výtěžek : 18 %.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ
| 2,34 (s, 3H), | 2,47 (s, 3H), |
| 2,5 (s, 3H), | 4,12 (s, 3H), |
| 6,05 (b, 1H), | 6,6 (s, 1H), |
| 7,14 (d, 1H), | 7,38 - 7,54 (c |
| 7,81 (d, 1H). |
P ř i klad
Postup přípravy 6-chlor-4 [3-(6-methylthiochinolinVýtěžek : 32 %.
1H-NMR (300 MHz, CDC13)
| 2,45 (s, 3H) , | 4 |
| 6,08 (b, 1H), | 6 |
| 7,14 (d, 1H), | 7 |
| 7,8 (d, 1H), | 7 |
| 8,05 (d, 1H), | 8 |
(2-chlorfeny1)- 2-methoxy-3 -y1)ureido]chino1inu .
δ (s, 3H), (b, 1H),
- 7,67 (c, 7H) , (b, 1H), (m, 1H).
Claims (26)
- NÁROK N1. 4-Ary1-3-(heteroarylureido)chinolinové deriváty obecného vzorce I :ve kterém znamená :m u jednotlivých případů nezávisle číslo od 0 do 4,R1 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylové skupiny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, ve kterých je arylová část vybrána ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu a pyridinylovou skupinu;R“ je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;R a R představují každý nezávisle zbytek ze skupiny zahrnující vodík, halogeny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované jedním nebo více halogenovými atomy, alkylthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované jedním nebo více halogenovými atomy,- t»4 nitroskupinu, karboxylovou skupinu případně ester ifikovanou álkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, acyloxvskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupiny NR “R1·5,17 13 ve kterých R ~ a R jsou stejné nebo rozdílné , přičemž jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně halogenované acylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případné halogenované alkylsulfonylové skupiny obsahující1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,17 13 nebo R a R společně s atomem dusíku, ke kteremu jsou připojeny tvoří piperidinový kruh, pyrrolidinový kruh nebo morfolinový kruh;X představuje síru nebo kyslík, aQ je skupina obecného vzorce XIV, XV nebo XVI :XVXIV (R‘)XVI ve kterých znamenají :m symbol se stejným významem jako je uvedeno shora, n j e 0 nebo 1, každé 1 nezávisle představuje číslo od 0 do 3, každý ze substituentů a R7 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně halogenované alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případné halogenované alkylthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylthioskupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, fenylalkylthioskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, substituované fenylthioskupiny, heteroarylthioskupiny, heteroaryloxyskupiny, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyIsulfinylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylsulfonylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, fenylaikyIsulfinylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituované fenylsulfinylové skupiny, substituované fenylsulfonylové skupiny, heteroarylsulfinylové skupiny, heteroarylsulfonylové skupiny, a skupiny NR^OrI1, ,10 ve kterých znamenají RX,J a R^ stejné nebo rozdílné zbytky vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, acylové skupiny obsahujíc 1 až 6 atomů uhlíku, aroylové skupiny a substituované aroylové skupiny, přičemž uvedená substituovaná fenylová skupina a uvedená substituovaná aroylová skupina jsou substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující- > o 1 íiž 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyIthioskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu a trifluormethylovou skupinu, nebo a společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří píperidinový, pyrrolidi nový nebo morfolinový kruh, aB, D, E a G jsou vybrány ze skupiny zahrnující dusík a uhlík, s tou podmínkou, že jeden nebo více B, D a E jsou dusík, a s tou podmínkou, že v případě, že G je dusík, potom skupina obecného vzorce XVI je připojena k atomu dusíku obecného vzorce I prostřednictvím 4. nebo 5. polohy pyrimidinového kruhu, označenými písmeny a a b, přičemž libovolný z uvedených dusíků může být oxidován, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve kterém znamená :Q 6-alkoxychinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy v alkoxv části, 6-alkylthiochinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 6-alkylchinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 6-alkylthioisochino.lin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 6-alkoxyisochinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxy části,4,6-bis(alkylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 4,6 - bis(alkylthio) pyr imidin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 2,4-bis(alkylthio)-6-methylpyridin-3-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo 2,4-bis(alkyIthio)pyridin-3-y1 skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.
- 3. Sloučeninu podle nároku 2, ve které znamená :R atom vodíku a R~ má stejný význam jako bylo uvedeno, přičemž každý ze substituentů R a R je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom chlóru, fluóru a trifluormethylovou skupinu.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které R“ znamená atom vodíku.
- 5. Sloučenina podle nároku 3, ve které R“ znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
- 6. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny zahrnující :3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5 y1}ureido]- 6 -chlor-4-(2-chlorfeny1)chinolin,3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3 yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)chinolin,6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin,3 - [3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl} ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-methylchinolin,3 -[3 -{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-methylchinolin,3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfeny1)-6-ethylchinolin,3- [3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)- 6-ethylchinolin,4- (2-chlorfenyl)- 6-methy1- 3-[3-(6-methylthiochinolin5-yl)ureido]chinolin.4-(2-chlorfenvl)-6-ethyl-3-[3-(6 -me thy1th i uch i no 1 ín5- yl)ureido]chinolin,3 - [3 - (2,4-bis(methyl thio) - 6-methyl pyridi n - 3 - v 1 }ureido]- 4-(2-chlorfenyl)- 6-isopropylchinolin,3- [3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-isopropylchinolin,4- (2-chlorfenyl)-6-isopropyl-3-(6-methyIthroch i nolin- 5 -yl) ureido] chinolin,3- [3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6,8-dimethylchinolin,4- (2-chlorfenyl)-6-isopropyl-3-[3 - (2,4,6trimethy1pyridin-3-yl)ureido]chinolin,4-(2-chlorfenyl)-6-isopropyl-3-[3-(2,4-dimethoxy6- methylpyridin-3-yl)ureido]chinolin ,4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-3-[3-(6 -methoxychinolin5-yl)ureido]chinolin,6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(6-methoxychinolin5-yl)ureido]chinolin,6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-{6-(4-methoxyfenylthio) chinolin-5-yl}ureido]chinolin,6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(6-pentylthiochinolin5- yl)ureido]chinolin,3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3 - y 1} ureido] -6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-2-methoxychinolin, a6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-2-methoxy-3-[3-(6methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin.
- 7. Sloučenina podle nároku 1, ve které znamená :Q 6-methoxychinolin-5-yl skupinu,6- methvlthiochinolin-5-y1 skupinu, 6-methoxyisochinolin5- yl skupinu, 6-methylthioisochinolin-5-yl skupinu,2-methy1-4,6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl skupinu,6- methyl-2,4-bis(methylthio)pyridin-3-yl skupinu,5 92,4-b.is(ethylthio)pyridin-3-yl skupinu,2,4,6 - t r imethylpyrid in-3-y 1 skupinu, 2,4-dimechoxy-6 mexhylpyridin-3-yl skupinu, 6-(4-methoxyfenyIthio)chinolin-5-y1 skupinu a 6-pentylthiochinolin-5-y1 skupinu.
- 8. Sloučenina obecného vzorce II-» Λ ve kterém mají m, R“* a R^ stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, s tou podmínkou, že ani R'’ ani R nepředstavuje případně substituovanou alkylthioskupinu, jako meziprodukt postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I.
- 9. Farmaceutický prostředek pro inhibování acylkoenzym A: cholesterolacyltransferázy, pro inhibování intestinální absorpce cholesterolu, pro zlepšení průběhu nebo zpomalení vývoje atherosklerózy a pro snížení koncentrace cholesterolu v krevním séru u savců, vyznačující se tím, že obsahuje podíl sloučeniny podle nároku 1, který je účinný při inhibování acylkoenzym A: cholesterolacyltransferázy nebo intestinální absorpce cholesterolu nebo je účinný při zlepšení průběhu nebo zpomalení vývoje atherosklerózy nebo snížení koncentrace cholesterolu v krevním séru, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
- 10. Způsob přípravy farmaceutického prostředku pro inhibování acylkoenzym«A: cholesterolacyltransferázy, inhibování íntestinální absorpce cholesterolu, zlepšení průběhu nebo zpomalení vývoje atherosklerózv nebo snížení koncentrace cholesterolu v krevním séru u savců, vyznačující se tím, že se smísí množství sloučeniny podle nároku 1, které je účinné pro inhibování acylkoenzvm A: cholesterolacyltransferázy nebo íntestinální absorpce cholesterolu nebo které je účinné pro zlepšení průběhu nebo zpomalení vývoje atherosklerózv nebo snížení koncentrace cholesterolu v krevním séru, s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.
- 11. Sloučenina podle nároku 1, obsahující přinejmenším jeden radioaktivně značený prvek.
- 12. Sloučenina podle nároku 11, ve které je uvedeným radioaktivně značeným prvkem tritium nebo uhlík-14.
- 13. Sloučenina podle nároku 8, obsahující přinejmenším jeden radioaktivně značený prvek.
- 14. Sloučenina podle nároku 13, ve které je uvedeným radioaktivně značeným prvkem tritium nebo uhlík-14.
- 15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I :6 112 3 4 ve kterém mají R , R“, R , R , m, O a X stejný význam jako v nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce XVII :XVII ve kterém mají , R2, R3, R4 a m již shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce :Q-N=C=X ve kterém mají Q a X již shora uvedený význam.
- 16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II :6 2 ve kterém mají R3 , R4 a m již shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III :III ve kterém mají R , R a m již shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce :NOoCH;SIV6 3
- 17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že v uvedené výchozí sloučenině znamená :0 6-alkoxychinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy v alkoxy části, 6-alkylthiochinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 6-alkylchinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,6-alkylthioisochinolin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 6-alkoxyisochinolin-5-y1 skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxy části,4,6-bis(alkylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,4,6 - bis(alkylthio)pyrimidin-5-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, 2,4-bis(alkylthio)- 6methylpyridin-3-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo 2,4-bis(alkylthio)pyridin-3-yl skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že v použité výchozí sloučenině znamená R atom vodíku a R” má stejný význam jako bylo uvedeno, přičemž každý ze substituentů R3 a R^ je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom chlóru, fluóru a trifluormethylovou skupinu.
- 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že substituentem R je atom vodíku.
- 20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že substituentem R^- je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
- 21. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou I je sloučenina vybraná ze skupiny zahrnuj í c í :3-[3-{4,6-bis(methylth.io)-2-niethylpyrimid.in-5vl}urei. do]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)chinolin,3-[3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3vl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)chinolin,6 - chlor- 4-(2-chlorfeny1)-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin,3 - [3-{2,4-b.is(methylthio) -6-methylpvridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-methylchinolin,3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-methylchinolin ,3-[3-{4,6-bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-ethylchinolin,3- [3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-ethylchinolin,4- (2-chlorfenyl)-6-methyl-3-[3-(6-methylthiochinolin5-yl)ureido]chinolin,4-(2-chlorfenyl)- 6 -ethyl- 3-[3-(6-methylthiochinolin5- yl)ureido]chinolin,3- [3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-isopropylchinolin,3 - [ 3 - (4,6-bis (methylthio) - 2-methylpyrim.idin-5-yl } ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6-isopropylchinolin,4- (2-chlorfenyl)-6-isopropyl-3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin,3- [3-{2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorfenyl)-6,8-dimethylchinolin,4- (2-chlo.rfenyl)-6-isopropyl-3-[3-(2,4,6trimethvlpyridin-3-yl)ureido]chinolin,4-(2-chlorfenyl)-6-isopropyl-3-[3-(2,4-dimethoxy6- methylpyridin-3-vl)ureido]chinolin.4 - (2-chlorfenyl)-6-methy1-3-[3-(6-methoxychinolin5-yl)ureido]chinolin,6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-(6-methoxychinolin5-yl)ureido]chinolin,6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-3-[3-{6-(4-methoxyfenylthio)chinolin-5-yl}ureido]chinolin,6-chlor-4 - (2-chlorfenyl) - 3- [3 - (6-pentylthioch.inolin5- yl}ureido]chinolin,3 - [3-{2,4-bis (methylthio) - 6-methylpyrid.in-3-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-2-methoxychinolin, a6-chlor-4-(2-chlorfenyl)-2-methoxy-3-[3-(6methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin.
- 22. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že v použité výchozí sloučenině znamená :Q 6-methoxychinolin-5-yl skupinu,6- methylthiochinolin-5-yl skupinu, 6-methoxyisochinolin5- yl skupinu, 6-methylthioisochinolin-5-yl skupinu,2-methy1-4,6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl skupinu,6- methyl-2,4-bis(methylthio)pyridin-3-yl skupinu,2,4-bis(ethylthio)pyridin-3-yl skupinu,2,4,6-trimethylpyridin-3-yl skupinu, 2,4-dimethoxy-6methylpyridin-3-yl skupinu, 6-(4-methoxyfenylthio)chinolin-5-yl skupinu a 6-pentylthiochinolin-5-yl skupinu.
- 23. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce I obsahuje přinejmenším jeden radioaktivně značený prvek.
- 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že uvedeným radioaktivně značeným prvkem tritium nebo uhlík-14
- 25. Způsob podle nároku 16, vyznačující uvedená sloučenina obecného vzorce I obsahuje jeden radioaktivně značený prvek.
- 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující uvedeným radioaktivně značeným prvkem tririum sc tím, že
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69232391A | 1991-04-26 | 1991-04-26 | |
| PCT/US1992/001801 WO1992019614A1 (en) | 1991-04-26 | 1992-03-16 | 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ395592A3 true CZ395592A3 (en) | 1994-02-16 |
Family
ID=24780107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923955A CZ395592A3 (en) | 1991-04-26 | 1992-03-16 | 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatives, process of their preparation and use |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0590094A1 (cs) |
| JP (1) | JPH0776215B2 (cs) |
| CN (1) | CN1066068A (cs) |
| AU (1) | AU1879792A (cs) |
| BR (1) | BR9205939A (cs) |
| CA (1) | CA2108014A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ395592A3 (cs) |
| DE (1) | DE9290049U1 (cs) |
| FI (1) | FI934710A7 (cs) |
| HU (1) | HUT65748A (cs) |
| IE (1) | IE921330A1 (cs) |
| IL (1) | IL101627A0 (cs) |
| MX (1) | MX9201916A (cs) |
| NO (1) | NO933837L (cs) |
| NZ (1) | NZ242493A (cs) |
| PT (1) | PT100426A (cs) |
| TW (1) | TW197436B (cs) |
| WO (1) | WO1992019614A1 (cs) |
| YU (1) | YU44592A (cs) |
| ZA (1) | ZA922976B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2125325T3 (es) * | 1992-01-23 | 1999-03-01 | Pfizer | Derivados de 4-fenil-3-(heteroarilureido)-1,2-dihidro-2-oxoquinolina como agentes antihipercolesterolemicos y antiateroscleroticos. |
| US5565472A (en) * | 1992-12-21 | 1996-10-15 | Pfizer Inc. | 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents |
| NZ264063A (en) * | 1993-08-13 | 1995-11-27 | Nihon Nohyaku Co Ltd | N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5843957A (en) * | 1995-05-19 | 1998-12-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. | Naphthyridine derivatives |
| AU699091B2 (en) * | 1995-05-31 | 1998-11-19 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel naphthyridine derivatives |
| EP0947515A4 (en) * | 1996-11-26 | 2002-10-23 | Sumitomo Pharma | NEW NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES |
| CA2321237A1 (en) | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Masami Muraoka | Pyridone derivatives and process for producing the same |
| US6452008B2 (en) | 1998-02-25 | 2002-09-17 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Pyridone derivatives and process for preparing the same |
| SV2005001973A (es) | 2003-12-12 | 2005-11-04 | Wyeth Corp | Quinolinas utiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares ref. wyth0090-504 (am101500) |
| CN103601677B (zh) * | 2013-11-19 | 2015-11-18 | 清华大学 | 制备2-烷硫基喹啉衍生物的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE892088L (en) * | 1988-07-12 | 1990-01-12 | William Henry Deryk Morris | Quinoline derivatives, their production and use |
| WO1991004027A1 (en) * | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Pfizer Inc. | New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat) |
| TW205037B (cs) * | 1989-10-06 | 1993-05-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd |
-
1992
- 1992-03-16 WO PCT/US1992/001801 patent/WO1992019614A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-03-16 EP EP92923349A patent/EP0590094A1/en not_active Withdrawn
- 1992-03-16 BR BR9205939A patent/BR9205939A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-03-16 JP JP4510186A patent/JPH0776215B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-16 AU AU18797/92A patent/AU1879792A/en not_active Abandoned
- 1992-03-16 FI FI934710A patent/FI934710A7/fi unknown
- 1992-03-16 HU HU9303025A patent/HUT65748A/hu active IP Right Revival
- 1992-03-16 CZ CS923955A patent/CZ395592A3/cs unknown
- 1992-03-16 CA CA002108014A patent/CA2108014A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-16 DE DE9290049U patent/DE9290049U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-17 TW TW081102005A patent/TW197436B/zh active
- 1992-03-24 ZA ZA922976A patent/ZA922976B/xx unknown
- 1992-04-16 IL IL101627A patent/IL101627A0/xx unknown
- 1992-04-24 MX MX9201916A patent/MX9201916A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-04-24 IE IE133092A patent/IE921330A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-04-24 YU YU44592A patent/YU44592A/sh unknown
- 1992-04-24 PT PT100426A patent/PT100426A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-24 NZ NZ242493A patent/NZ242493A/en unknown
- 1992-04-25 CN CN92103010A patent/CN1066068A/zh active Pending
-
1993
- 1993-10-25 NO NO933837A patent/NO933837L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE9290049U1 (de) | 1994-01-05 |
| EP0590094A1 (en) | 1994-04-06 |
| TW197436B (cs) | 1993-01-01 |
| NZ242493A (en) | 1994-08-26 |
| HUT65748A (en) | 1994-07-28 |
| MX9201916A (es) | 1992-11-01 |
| CA2108014A1 (en) | 1992-10-27 |
| NO933837L (no) | 1993-10-25 |
| JPH06501025A (ja) | 1994-01-27 |
| BR9205939A (pt) | 1994-09-27 |
| IL101627A0 (en) | 1992-12-30 |
| YU44592A (sh) | 1994-12-28 |
| FI934710L (fi) | 1993-10-25 |
| ZA922976B (en) | 1993-10-25 |
| AU1879792A (en) | 1992-12-21 |
| PT100426A (pt) | 1993-08-31 |
| FI934710A0 (fi) | 1993-10-25 |
| HU9303025D0 (en) | 1994-01-28 |
| WO1992019614A1 (en) | 1992-11-12 |
| JPH0776215B2 (ja) | 1995-08-16 |
| CN1066068A (zh) | 1992-11-11 |
| FI934710A7 (fi) | 1993-10-25 |
| IE921330A1 (en) | 1992-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5596001A (en) | 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves | |
| EP1254138B1 (en) | Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase | |
| US5885996A (en) | Antiproliferative quinazolines | |
| AU740318B2 (en) | Dihydropyrimidines | |
| TWI411437B (zh) | ４－嘧啶磺醯胺衍生物 | |
| AU2010210178B2 (en) | Indole derivatives as anticancer agents | |
| JP4155827B2 (ja) | オキサゾロ−およびフロピリミジンならびに腫瘍に対する医薬としてのその使用 | |
| US4636506A (en) | 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones | |
| US5565472A (en) | 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents | |
| KR20060124727A (ko) | 당뇨병의 치료에 유용한 헤테로아릴아미노피라졸 유도체 | |
| CZ395592A3 (en) | 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatives, process of their preparation and use | |
| CA2128093C (en) | 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxoquinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents | |
| CS241549B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
| SK15082002A3 (sk) | Derivát pyridín-1-oxidu a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny | |
| IE54496B1 (en) | 4-(1-oxido-pyridine)-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| JPS6024794B2 (ja) | オキサジアゾロピリミジン誘導体 | |
| CA2260057A1 (en) | Novel compounds | |
| EP0218423B1 (en) | 9-(Substituted thio)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives, their manufacture and use | |
| Tandel et al. | Design, synthesis and biological potential of some isoxazole and hydroxypyrimidine derivatives containing pyrido [2, 3-d] pyrimidine nucleus via chalcone series | |
| WO2002083650A1 (en) | Novel sulfonylamino-pyrimidines | |
| JPS61140568A (ja) | キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤 | |
| Bertacche et al. | Synthesis of 4-dialkylaminopyridine derivatives through ring-rearrangement of 3-nitro-2H-pyran-2-one acetamidines | |
| Zimmer et al. | Synthesis of 8‐Substituted Xanthines and Their Oxidative Skeleton Rearrangement to 1‐Oxo‐2, 4, 7, 9‐tetraazaspiro [4, 5] dec‐2‐ene‐6, 8, 10‐triones | |
| WO1997000875A1 (en) | Benzimidazole derivatives containing fused pyridine | |
| KR100267595B1 (ko) | 신규한 이소퀴놀린계 항암 활성 화합물 |