DE9290049U1 - 4-Aryl-3-(heteroarylureido)chinolin-Derivate - Google Patents
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Description
ANTON FREIHERR
RIEDERER v. PAAR
Dipl.-Ing. Landshut
RIEDERER v. PAAR
Dipl.-Ing. Landshut
8000 MÜNCHEN 80
PFIZER INC Lucile-Grahn-Straee22
^r liLK XlNV^. Telefon (089) 4 55 04 20
235 East 42nd Street Telex 524 624 leder d
Telefax (089) 470 57 23
New York, N.Y. 10017
19. Oktober 1993
U &ogr; A
PC 7958 ASGB
4-Aryl-3-(heteroarylureido)chinolin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Aryl-3-(heteroarylureido)
chinolin-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, neue 3-Nitrochinolin-Zwischenprodukte,
die zur Synthese solcher Verbindungen verwendet werden und die Verwendung solcher Verbindungen,
um die intestinale Absorption von Cholesterin zu hemmen, den Serum-Cholesterinspiegel abzusenken und die
Entwicklung von Atherosklerose umzukehren. Die Verbindungen sind Inhibitoren von Acyl-Coenzym A:Cholesterin-Acyl-Transferase
(ACAT).
Cholesterin, das mit dem Essen verzehrt wird (Nahrungs-Cholesterin)
wird in Form von freiem Cholesterin durch die Schleimhaut-Zellen des Dünndarms absorbiert. Es wird dann
durch das Enzym ACAT verestert, in Teilchen verpackt, die als Chylomikronen bekannt sind, und in den Blutstrom freigesetzt.
Chylomikronen sind Teilchen, in die das Nahrungsmittel-Cholesterin verpackt wird und in denen es im Blutstrom
transportiert wird. Durch Hemmung der Wirkung von ACAT verhindern die erfindungsgemäßen Verbindungen die
intestinale Absorption von IJahrungs-Cholesterin und senken
dadurch den Serum-Cholesterinspiegel. Sie sind daher geeignet zur Verhütung von Atherosklerose, Herzattacken und
Schlaganfällen.
Durch Hemmung der Wirkung von ACAT ermöglichen es die erfindungsgemäßen
Verbindungen auch, das Cholesterin von den Wänden der Blutgefäße zu entfernen. Diese Aktivität macht
solche Verbindungen nützlich, um die Entwicklung von Atherosklerose zu verlangsamen oder umzukehren ebenso wie
dazu, Herzattacken und Schlaganfälle zu verhindern.
Auf andere Inhibitoren von ACAT wird in den US-Patenten 4,716,175 und 4,743,605 (eine Teilanmeldung des '175-Patentes),
den Europäischen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern 0 242 610, 0 245 687, 0 252 524 und
0 354 994 und der US-Patentanmeldung 07/648,677, eingereicht am 31. Januar 1991 und zusammen mit der vorliegenden
Anmeldung übertragen, Bezug genommen.
Bestimmte Harnstoffe und Thioharnstoffe werden als Anti-Atherosklerose-Mittel
in US-Patent 4,623,662 und in den Europäischen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungs-Nummern
0 335 374, 0 386 487, 0 370 740, 0 405 233 und 0 421 456 angegeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
(R4)
(I)
I
N-C-N-Q
N-C-N-Q
worin jedes m unabhängig ausgewählt ist aus 0 bis 4;
R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-Cg)-AIkYl-, (C6-C12)~Aralkylresten, worin der Arylrest ausgewählt ist aus Phenyl-, Thienyl-, Furyl- und Pyridinylresten;
R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-Cg)-AIkYl-, (C6-C12)~Aralkylresten, worin der Arylrest ausgewählt ist aus Phenyl-, Thienyl-, Furyl- und Pyridinylresten;
R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl- und (C1-C6)-Alkoxyresten;
jeder Rest R3 und R4 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff,
Halogen, (C1-C6)-Alkylresten, die gegebenenfalls mit
einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, (C1-C6)-Alkoxyresten,
die gegebenenfalls mit ein oder mehr Halogenatomen substituiert sind, (C1-C6)-Alkylthioresten,
die gegebenenfalls mit ein oder mehr Halogenatomen substituiert sind, Nitroresten, Carboxylresten, die gegebenenfalls
mit einer (C1-C6)-Alkylgruppe verestert sind, Hydroxylresten,
(C1-C6)-Acyloxyresten und NR12R13, worin R12 und
R13 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylresten,
gegebenenfalls halogenierten (C1-C6)-Acylresten, gegebenenfalls
halogenierten (C1-C6)-Alkylsulfonylresten, (C1-C6)-Alkylaminocarbonylresten
und (C1-C6)-Alkoxycarbonylresten
oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring
bilden;
X Schwefel oder Sauerstoff ist und
Q eine Gruppe der Formel
Q eine Gruppe der Formel
XIV
XVI
ist, worin &tgr;&eegr; wie oben definiert ist;
&eegr; 0 oder 1 ist;
&eegr; 0 oder 1 ist;
jedes 1 unabhängig ausgewählt ist aus 0 bis 3;
jeder Rest R6 und R7 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-Cg)-AlKyI-, (C1-Cg)-Halogenalkyl-, gegebenenfalls halogenierten (C1-Cg)-AIkOXy-, gegebenenfalls halogenierten (C1-C6)-Alkylthio-, (C5-C7)-Cycloalkylthio-, Phenyl(C1-C6)alkylthio-, substituierten Phenylthio-, Heteroarylthio-, Heteroaryloxy-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-, (C5-C7)-Cycloalkylsulfinyl-, (C5-C7)-Cycloalkylsulfonyl-, Phenyl(C1-C6)-Alkylsulfinyl-, Phenyl(C1-C6)alkylsulfonyl-, substituierten Phenylsulfinyl-, substituierten Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfinyl-, Heteroarylsulfonylresten und NR10R11, worin R10 und R11 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, (C1-C6J-ACyI-, Aroyl- und substituierten Aroylresten, wobei die substituierten Phenyl- und substituierten Aroylgruppen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Alkylthio-, Halogen- und Trif luormethy lresten oder R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden; und
jeder Rest R6 und R7 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-Cg)-AlKyI-, (C1-Cg)-Halogenalkyl-, gegebenenfalls halogenierten (C1-Cg)-AIkOXy-, gegebenenfalls halogenierten (C1-C6)-Alkylthio-, (C5-C7)-Cycloalkylthio-, Phenyl(C1-C6)alkylthio-, substituierten Phenylthio-, Heteroarylthio-, Heteroaryloxy-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-, (C5-C7)-Cycloalkylsulfinyl-, (C5-C7)-Cycloalkylsulfonyl-, Phenyl(C1-C6)-Alkylsulfinyl-, Phenyl(C1-C6)alkylsulfonyl-, substituierten Phenylsulfinyl-, substituierten Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfinyl-, Heteroarylsulfonylresten und NR10R11, worin R10 und R11 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, (C1-C6J-ACyI-, Aroyl- und substituierten Aroylresten, wobei die substituierten Phenyl- und substituierten Aroylgruppen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Alkylthio-, Halogen- und Trif luormethy lresten oder R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden; und
B, D, E und G ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff und Kohlenstoff mit dem Vorbehalt, daß einer
oder mehrere der Reste B, D und E Stickstoff ist/sind und mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn G Stickstoff ist, die
Gruppe XVI an den Stickstoff der Formel I an Position 4 oder 5 des Pyrimidinrings (mit a und b bezeichnet) gebunden
ist, wobei die Stickstoffatome oxidiert sein können;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
Wenn nicht anders angegeben, schließt der Ausdruck "Halogen", wie er hier verwendet wird, Fluor, Chlor, Brom und
Jod ein.
Wenn nicht anders angegeben, kann der Ausdruck "Alkylrest",
wie er hier verwendet wird, geradkettige, verzweigte oder cyclische Reste einschließen und kann geradkettige und
cyclische Einheiten ebenso wie verzweigte und cyclische Einheiten einschließen.
Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Ausdruck "ein oder mehrere Substituenten" oder "ein oder mehrere Halogenatome",
wie er hier verwendet wird, auf einen bis zu einer maximalen Anzahl von Substituenten, die möglich sind, auf
Basis der Anzahl von verfügbaren Bindungsstellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel
(R4)
worin m, R3 und R4 wie oben definiert sind, mit dem Vorbehalt,
daß keiner der Reste R3 oder R4 eine gegebenenfalls
substituierte Alkylthiogruppe ist. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Synthese der Verbindungen der
Formel I geeignet.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin Q ein 6-(C1-C3)-Alkoxychinolin-5-yl-, 6-(C1-C3)-Alkylthiochinolin-5-yl-,
6-(C1-C3)-Alkylchinolin-5-yl-/ 6-(C1-C3)-Alkylthioisochinolin-5-yl-,
6-(C1-C3)-Alkoxyisochinolin-5-yl-,
4,6-Bis [ (C1-C3 ) -alkylthio ] -2-Inethylpyrimidin-5-yl-,
4,6-Bis [ (C1-C3) -alkylthio ] -pyriinidin-5-yl-, 2,4-Bis-[(C1-C3)-alkylthio]-6-methylpyridin-3-yl-
oder 2,4-BiSf(C1-C3)-alkylthio]-pyridin-3-yl-Rest
ist.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 Wasserstoff ist und R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff
und Methoxyresten und jeder Rest R3 und R4 ausgewählt ist aus (C1-Cg)-AIkYl-, Chlor-, Fluor- und Trifluormethylresten.
Bevorzugtere Verbindungen der Formel I sind solche, worin Q ein o-Methexychinolin-S-yl-, o-Methylthiochinolin-S-yl-,
ö-Methoxyisochinolin-S-yl-, o-Methylthioisochinolin-ö-yl-,
2-Methyl-4,6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl-, 6-Methyl-2,4-bis(methylthio)pyridin-3-yl-,
2,4-Bis(ethylthio)pyridin-3-yl-, 2,4,6-Trimethylpyridin-3-yl-, 2,4-Dimethoxy-6-methylpyridin-3-yl-,
6-(4-Methoxyphenylthio)-chinolin-5-yl- und 6-Pentylthiochinolin-5-yl-Rest ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen ein: 3-[3-{4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}-ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin;
3-[3-{2,4-Bis-(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin;
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin;
3-[3-{2,4-Bis(methy lthio )-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-methylchinolin;
3-[3-{4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-methylchinolin;
3-[3-{4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-ethylchinolin; 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-ethyl-
3-[3-{4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-ethylchinolin; 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-ethyl-
chinolin; 4-(2-Chlorphenyl)-6-methyl-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin;
4-(2-Chlorphenyl)-6-ethyl-3-[3-(ö-methylthiochinolin-S-yl)ureido]chinolin;
3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-ö-methylpyridin-S-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-isopropylchinolin;
3-[3-{4,6-Bis(methylthio) -2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-isopropylchinolin;
4-(2-Chlorphenyl)-o-isopropyl-S-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin
und 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-ö-methylpyridin-S-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6,8-dimethylchinolin.
4-(2-Chlorphenyl)-ö-isopropyl-S-[3-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)ureido]chinolin;
4-(2-Chlorphenyl)-ö-isopropyl-S-[3-(2,4-dimethoxy-6-methylpyridin-3-yl)ureido]chinolin;
4-(2-Chlorphenyl)-6-methyl-3-[3-(6-methoxychinolin-5-yl)ureido]chinolin;
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl )-3-[3-(6-methoxychinolin-5-yl)-ureido]chinolin; 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-{6-(4-methoxyphenylthio)chinolin-5-yl}ureido]chinolin;
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl) -3- [ 3-(6-pentylthiochinolin-5-yl)ureido]-chinolin;
3-[3-{2,4-Bis-(methylthio)-ö-methylpyridin-S-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-methoxychinolin;
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-methoxy-3-[3-(e-methylthiochinolin-S-yl)ureido]chinolin.
Weitere Verbindungen der Formel I schließen ein: e-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(6-methylchinolin-5-yl)-ureido]chinolin;
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(2,4-diethoxy-6-methylpyridin-3-yl)ureido]chinolin;
3- [ 3- {2,4-Bis(isopropylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin;
3-[3-{4,6-Bis(ethylthio)pyrimidin-5-y1}ureido]-6-chlor-4-(2-methylphenyl)chinolin;
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl) -3- [ 3- (2^111^1^13111^0-6-11^1^1-4-11^1^1-thiopyridin-3-yl)ureido]chinolin;
3-[3-{2,4-Bis(ethylthio)-pyridin-3-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-fluorphenyl)chinolin;
3-[3-{4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-y1}ureido]-6-chlor-4-(2-methylphenyl)chinolin;
3-[3-{2,4-Bis(methylthio
) -6-methylpyridin-3-yl }ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl
)-8-methylchinolin; 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)pyridin-3-
yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-fluorchinolin; 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-ö-methylpyridin-S-yl}ureido]-6-chlor-4-(3,4-dimethoxypheny1)chinolin;
3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-6-difluormethylthio-4-phenylchinolin;
3-[3-{4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}-ureido]-6-difluormethoxy-4-phenylchinolin;
3-[3-{2,4-Bis-(ethylthio)pyridin-3-yl}ureido]-8-chlor-4-(2-chlorphenyl)-6-methylchinolin;
3-[3-{2,4-Bis(methylthio)pyridin-3-yl}-ureido]-6-chlor-4-(2,3,4-trimethoxyphenyl)chinolin;
3-[3-{4,6-Bis(ethylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-methoxyphenyl)chinolin;
3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6,7-dimethylchinolin;
3-[3-{4,6-Bis(methylthio)pyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-5,6,7-trimethylchinolin
und 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-ö-methylpyridin-S-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl
)-6-dimethylaminochinolin.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch alle radioaktiv markierten Formen dieser Verbindungen der Formeln I und II
einschließlich solcher, die Tritium und/oder Kohlenstoff-14
(^C) enthalten. Solche radioaktiv markierten Verbindungen
sind nützlich als Forschungs- und Diagnosemittel für pharmakokinetische Untersuchungen des Metabolismus und für Bindungsassays
bei Tieren und Menschen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von ACAT, zur Hemmung der
intestinalen Absorption von Cholesterin, zur Umkehr oder Verlangsamung der Entwicklung von Atherosklerose oder zur
Senkung der Konzentration des Serumcholesterins bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, umfassend eine
Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist zur Hemmung
von ACAT, zur Hemmung der intestinalen Absorption von Cholesterin, zur Umkehr oder Verlangsamung der Entwicklung
von Atherosklerose oder zur Absenkung der Konzentration von
Seruiucholesterin, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind geeignet für ein Verfahren zur Hemmung von ACAT, zur Hemmung der
intestinalen Absorption von Cholesterin, zur Umkehr oder Verlangsamung der Entwicklung von Atherosklerose oder zur
Absenkung oder Konzentration von Serumcholesterin bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen. Dazu verabreicht
man an ein Säugetier eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die
wirksam ist zur Hemmung von ACAT, zur Hemmung der intestinalen Absorption von Cholesterin, zur Umkehr oder Verlangsamung
der Entwicklung von Atherosklerose oder zur Absenkung der Konzentration von Serumcholesterin.
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind die Salze der Salzsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure,
Salicylsäure, Oxalsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure,
Methansulfonsäure, Weinsäure, Di-p-toluoyl-Weinsäure
und Mandelsäure.
Die Reaktionsschemata 1 bis 3 unten zeigen die Synthese der Verbindungen der Erfindung. Außer, wenn anders angegeben,
haben R1, R2, R3, R4, R6, R7, R10, R11, R12, R13, Q, X, B,
D, E, G, 1, m und &eegr; in den Reaktionsschemata und der anschließenden Diskussion die oben angegebenen Bedeutungen.
Schema 1
<R3>
SCH-
I I IV
(R4)
(R4)
NH-
(R3) SCH.
I I
HXH
I Il I
N-C-N-Q
I -O
[R1 = Wasserstoff]
Schema 2
(R3)
VI
(R4)
(R4)
(R3)
VI II
(R3)
VI I
R1 X H &igr; I! I N-C-N-Q
I-B
[Rl = etwas anderes als Wasserstoff]
IX
Schema 3
(R6),
(R7)
In Schema 1 ist die Herstellung von Verbindungen der Formel I gezeigt, worin R1 Wasserstoff ist. Bezugnehmend auf Schema
1 wird das Ausgangsmaterial der Formel III, das hergestellt werden kann mit Verfahren, auf die in Synthesis, 677
(1980), Bezug genommen wird, mit l,l-Bis(methylthio)-2-nitroethylen (IV) umgesetzt, um die entsprechende Verbindung
der Formel II herzustellen. Diese Reaktion wird allgemein in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure,
Propionsäure oder Polyphosphorsäure bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 160° C etwa 2 bis 24 Stunden durchgeführt.
Vorzugsweise wird sie in Essigsäure bei 120°C etwa 16 Stunden lang durchgeführt.
Die Verbindung der Formel II, die in der vorhergehenden Reaktion gebildet wird, wird dann reduziert unter Bildung
der entsprechenden Verbindung der Formel V. Typischerweise wird die Reduktion und Desulfurierung in einer einzigen
Stufe durchgeführt unter Verwendung eines Überschusses von Raney-Nickel in einem geeigneten inerten Lösungsmittel,
z.B. Ethanol, Methanol, Dioxan, Aceton, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, mit oder ohne Zugabe von Wasser.
Diese Reaktion wird üblicherweise etwa 1 bis 8 Stunden durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von
etwa 20 bis etwa 100°C liegen. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel II in Gegenwart von überschüssigem
Raney-Nickel in Ethanol bei etwa 80°C etwa 2 bis 3 Stunden lang reduziert und desulfuriert.
Alternativ kann die Verbindung der Formel V hergestellt werden aus der entsprechenden Verbindung der Formel II in
einem zweistufigen Verfahren, wobei die Verbindung der Formel II zuerst zu dem entsprechenden Aminoderivat reduziert
wird, das dann in der zweiten Stufe zu der Verbindung der Formel V desulfuriert wird. Geeignete Reduktionsmittel
für die erste Stufe schließen Zinnchlorid, Titan-(III)-chlorid, Eisen oder Zink mit oder ohne einen sauren Kata-
lysator (z.B. Salzsäure oder Essigsäure) oder Wasserstoffgas mit einem geeigneten Katalysator, etwa 2 bis 16 Stunden
lang bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100°C ein. In der zweiten Stufe wird die Desulfurierung durchgeführt, indem
ein Überschuß von Raney-Nickel verwendet wird, wie oben beschrieben.
Die reduktive Desulfurierung von Verbindungen der Formel II kann auch durchgeführt werden unter Verwendung einer
Kupfer-Aluminium-Legierung, wie in HeIv. Chem. Acta. 71,
531 (1988) beschrieben, oder unter Verwendung von Nickelborid, wie in J. Chem. Soc. Chem. Commun., 819 (1990) und
J. Chem. Soc. (C), 1122 (1968) beschrieben.
Alternative Synthesemethoden zur Herstellung von Verbindungen der Formel V werden in EP-A2- 0 354 994 beschrieben.
Die Herstellung von Verbindungen der Formeln II und V, worin die Reste R3 und R4 Wasserstoff sind und derselben
Verbindungen, worin die Reste R3 und R4 Wasserstoff sind, außer einem Rest R3, der ein 6-Chlorrest ist, sind
beschrieben in Z. Chem., 8, 294 (1973) und in J. prakt. Chem., 318, 39 (1976).
Die Behandlung der so gebildeten Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel QN=C=X liefert den entsprechenden
Harnstoff (X=O) oder Thioharnstoff (X=S) der Formel I-A. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
QN=C=X sind in der Literatur bekannt und verschiedene Methoden wurden angegeben in "Organic Functional Group
Preparations, Vol. 1", Kapitel 12, Academic Press, New York (1968). Die Herstellung von Harnstoffen und Thioharnstoffen
durch Reaktion von Aminen mit Isocyanaten bzw. Isothiocyanaten ist wiedergegeben in "Organic Functional Group
Preparations, Vol. 2", Kapitel 6, Academic Press, New York (1971).
Verbindungen der Formel QN=C=O können erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel QNH2 mit 1 bis 6 Äquivalenten
eines geeigneten Reagenzes wie Phosgen, Trichlormethylchlorformiat oder Bis(trichlormethyl)carbonat umgesetzt
wird. Die Reaktion wird allgemein in einem inerten Ether, einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder in einem chlorierten
Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Dioxan, Diisopropylether, Benzol, Toluol, Dichlormethan oder Chloroform
durchgeführt. Sie kann in Gegenwart einer Base, wie z.B. einem tertiären Amin (z.B. Pyridin, Triethylamin oder
Chinolin) durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen können im Bereich von etwa 0 bis etwa 120°C liegen und sind
vorzugsweise etwa 20 bis etwa 100°C. Vorzugsweise wird das heterocyclische Amin der Formel QNH2 mit 1 bis 2 Äquivalenten
Trichlormethylchlorformiat in rückfließendem Dichlormethan etwa 18 Stunden lang umgesetzt.
Die Reaktion von Verbindungen der Formel QN=C=X mit Verbindungen der Formel V unter Bildung von Verbindungen der
Formel I-A wird in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Dimethylformamid, Dioxan oder
Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 20 bis 100°C etwa 3 bis 30 Stunden lang, vorzugsweise in Dimethylformamid
bei etwa 80°C etwa 16 Stunden lang, durchgeführt.
Alternativ können Verbindungen der Formel I-A hergestellt werden, indem das Zwischenprodukt der Formel QNH2 mit dem
geeigneten Chinolin-3-yl-isocyanat, das hergestellt werden
kann mit den in EP-A-O354994 beschriebenen Methoden, umgesetzt wird. Diese Reaktion wird typischerweise unter ähnlichen
Bedingungen, wie den oben für die Reaktion von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel QN=C=X
beschriebenen, durchgeführt.
Verbindungen der Formel I, worin R1 etwas anderes als
Wasserstoff ist, können hergestellt werden mit dem unten beschriebenen und in Schema 2 dargestellten Verfahren.
Bezugnehmend auf Schema 2 wird das geeignete Ausgangsmaterial der Formel V acyliert unter Bildung der entsprechenden
Verbindung der Formel VI gemäß dem in US-Patent Nr. 3,789,226 angegebenen Verfahren, das hier durch Bezugnahme
eingeschlossen wird.
Der Substituent R1 wird der Verbindung der Formel VI hinzugefügt, indem diese mit einer Verbindung der Formel
R1Z umgesetzt wird, worin Z eine Abgangsgruppe ist. Geeignete
Abgangsgruppen schließen Halogen, (C1-C6)-Alkansulf
onyloxygruppen (z.B. Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxygruppen
etc.) und (C6-C10)-Arylsulfonyloxygruppen (z.B.
Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxygruppen etc.) ein.
Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion schließen inerte Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF), Dimethoxyethan
(DME) und N,N-Dimethylformamid ein. Die Reaktion wird
beschleunigt in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrid, Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumamid oder Kalium-tbutoxid.
Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 120°C und vorzugsweise bei einer Temperatur
von etwa 0 bis etwa 100°C durchgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dimethylformamid und die bevorzugte
Base ist Natriumhydrid.
Die Hydrolyse des entstehenden Amids der Formel VII liefert
das entsprechende Amin der Formel VIII. Die Hydrolyse-Reaktion wird gewöhnlich durchgeführt in einem protischen Lösungsmittel
wie einem niedrigen Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol oder Propanol) oder Essigsäure. Sie wird vorzugsweise
in Gegenwart einer Mineralsäure (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) in einer Menge von
etwa 2 bis 20 Mol (vorzugsweise etwa 3 bis 15 Mol) pro Mol
Verbindung der Formel VII, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur
kann im Bereich von etwa 60 bis etwa 120°C liegen. Sie liegt vorzugsweise zwischen etwa 70 und 100°C.
Alternativ können Verbindungen der Formel VIII, worin R1
etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, hergestellt werden durch Acylieren der entsprechenden Verbindung der Formel V
mit einem geeigneten Acylierungsmittel, z.B. R15COCl oder
[R15CO]2O, worin R15 gleich wie R1 ist, außer daß es eine
Methylengruppe weniger als R1 enthält, gemäß dem in US-Patent Nr. 3,798,226 beschriebenen Verfahren, und dann Reduzieren
des entstehenden Amids zu der gewünschten Verbindung der Formel VIII unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels,
z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid
oder Diboran. Die Reduktion wird allgemein durchgeführt in einem inerten Lösungsmittel
wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan bei einer
Temperatur von etwa 25 bis etwa 110°C.
Die Verbindung der Formel VIII kann in die gewünschte entsprechende
Verbindung der Formel I-B umgewandelt werden mit der oben beschriebenen und in Schema 1 dargestellten Methode
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I-A aus Verbindungen der Formel V.
Die erfindungsgemäß verwendeten Aminopyrimidin- und Aminopyridin-Zwischenprodukte
(d.h. Verbindungen der Formel Q-NH2) sind in der Literatur bekannt oder können mit auf
diesem Gebiet bekannten Verfahren aus verschiedenen Pyrimidin- und Pyridin-Zwischenprodukten, die in der Literatur
bekannt sind oder im Handel erhältlich sind, hergestellt werden. Die Pyrimidin- und Pyridin-Zwischenprodukte, die im
Handel erhältlich sind, schließen 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin, 2^-Dihydroxy-e-methylpyrimidin, 4,6-Dihydroxy-2-methylpyrimidin,
5-Nitrobarbitursäure, 2-Hydroxy-4-methyl-3-nitropyridin
und 2,3-Dihydroxypyridin ein. Literaturstel-
len zur Herstellung von vielen dieser Pyrimidin- und Pyridin-Zwischenprodukte
finden sich in den Monographien "The Pyrimidines", herausgegeben von D.J. Brown (1962) und
"Pyridine and its Derivatives", herausgegeben von R.A. Abramovitch (1961), Interscience Publishers, Inc., New
York, N.Y. und deren Ergänzungen. Die vorhergehenden Pyridin- und Pyrimidin-Verbindungen können in die entsprechenden
Aminopyridin- und Aminopyrimidin-Zwischenprodukte, die für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet
sind, mit dem Fachmann wohlbekannten Methoden umgewandelt werden. (Siehe "The Pyrimidines", herausgegeben von
D.J. Brown (1962) und "Pyridine and its Derivatives", herausgegeben von R.A. Abramovitch (1961), Interscience
Publishers, Inc., New York, N.Y. und deren Ergänzungen).
Die Herstellung bestimmter Aminopyridin- und Aminopyrimidin-Zwischenprodukte
ist unten genauer beschrieben.
4,6-Disubstituierte 5-Aminopyrimidin-Derivate können hergestellt werden, indem das in geeigneter Weise substituierte
4,6-Dihydroxypyrimidin mit einem Nitrierungsmittel wie rauchender Salpetersäure in Essigsäure bei einer Temperatur
von etwa 15 bis etwa 40°C über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 5 Stunden umgesetzt wird. Die entstehenden
5-Nitropyrimidine können in die 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin-Zwischenprodukte umgewandelt werden unter Verwendung
eines Chlorierungsmittels wie Phosphorylchlorid allein oder in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Diethylanilin, bei
einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 115°C über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden. Verfahren zur
Durchführung dieser Umwandlungen sind beschrieben in J. Chem. Soc, 3832 (1954).
4,6-Bis(alkylthio)-5-nitropyrimidin-Derivate können hergestellt werden, indem das geeignete Dichlor-Zwischenprodukt
mit 2 Äquivalenten Natriumalkylthiolat in einem
Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Methanol, vorzugsweise Methanol, etwa 4 bis etwa 16 Stunden bei einer Temperatur
von etwa 0 bis etwa 30°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur,
umgesetzt werden.
Die Monosubstitution der 4,e-Dichlor-S-nitropyrimidin-Zwischenprodukte
wird erreicht, indem sie mit 1 Äquivalent eines Nukleophils bei einer Reaktionstemperatur von etwa 0
bis etwa 100°C (abhängig von der Reaktivität des Nukleophils) in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid
oder Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von etwa 4 bis etwa 16 Stunden umgesetzt werden. Das entstehende Monochlor-Derivat
wird dann mit 1 Äquivalent eines anderen Nukleophils umgesetzt, was ein disubstituiertes Derivat mit
verschiedenen Substituenten an den Kohlenstoffatomen der Positionen 4 und 6 des Pyrimidinrings liefert. Die Reduktion
der 4,6-disubstituierten 5-Nitropyrimidine unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Zinnchlorid in konzentrierter
Salzsäure oder Wasserstoffgas mit einem geeigneten Katalysator, liefert die entsprechenden 5-Aminopyrimidin-Derivate.
2,4-Disubstituierte 3-Aminopyridin-Derivate können hergestellt
werden, indem die geeigneten 2,4-Dihydroxypyridine mit einem Nitrierungsmittel wie konzentrierter Salpetersäure
bei einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 100°C etwa 15 bis 60 Minuten lang umgesetzt werden. (Zum Beispiel ist
die Herstellung von 2,4-Dihydroxy-6-methyl-3-nitropyridin in J. Heterocyclic ehem., 1970, 7, 389 beschrieben). Die
entstehenden 2,4-Dihydroxy-3-nitro-pyridine werden nach und nach umgewandelt in 2,4-Dichlor-3-nitropyridine, 2,4-disubstituierte
3-Nitropyridine und 2,4-disubstituierte 3-Aminopyridine unter Verwendung von Reaktionsbedingungen, die
ähnlich den oben für die Pyrimidinreihe beschriebenen sind.
In ähnlicher Weise können geeignet substituierte Monohydroxypyrimidine
und -pyridine nach und nach zu Nitromonohydroxy-Derivaten und Nitromonochlor-Derivaten umgewandelt
werden. Die Nitromonochlor-Zwischenprodukte werden dann mit dem geeigneten Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoff-Nukleophil
umgesetzt, was mit Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff substituierte Nitroderivate liefert, die zu den
gewünschten Aminopyrimidinen oder -pyridinen reduziert werden können.
Die Synthese bestimmter 5-Aminochinoline und 5-Aminoisochinoline,
die als Reaktanten in den Schemata 1 und 2 verwendet werden, ist in Schema 3 dargestellt. Bezugnehmend auf
Schema 3 können 5-Amino-chinoline und Isochinoline der Formeln XV und XVII hergestellt werden wie folgt. Ein Chinolin
oder Isochinolin der Formel IX wird jeweils an Position 5 nitriert, indem es mit einem Nitrierungsmittel wie Salpetersäure
oder Kaliumnitrat mit oder ohne einen sauren Katalysator wie Schwefelsäure, etwa 2 bis 16 Stunden bei einer
Temperatur von etwa 0 bis 100°C umgesetzt wird. Die so gebildete Nitroverbindung der Formel X wird dann reduziert
unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Zinnchlorid, Eisen, Zink oder Wasserstoffgas mit einem geeigneten Katalysator,
mit oder ohne einen sauren Katalysator wie Salzsäure etwa 2 bis 16 Stunden lang bei einer Temperatur von
etwa 0 bis 100°C, was das entsprechende 5-Aminochinolin
oder 5-Aminoisochinolin der Formel XI liefert.
Verbindungen der Formel XIII, worin B oder D Stickstoff ist und worin R14 ein (C1-C6)-Alkyl-, (C5-C7)-Cycloalkyl-, Phenyl
(C1-C4)alkyl-, Phenyl-, substituierter Phenyl-, Heteroaryl-
oder substituierter Heteroaryl-Rest ist, können wie folgt hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel X, worin
1 mindestens 1 ist und einer der Reste R^ Cl ist, und
an den Chinolin- oder Isochinolin-Ring an Position 6 gebunden
ist, wird mit einer Verbindung der Formel R14SH, worin
R14 wie oben definiert ist, und einer Base wie Natriumhydrid
umgesetzt oder eine solche Verbindung der Formel X wird mit einer Verbindung der Formel R14SNa, worin R14 wie
oben definiert ist, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, etwa 4 bis 16 Stunden bei einer Temperatur
von etwa -10°C bis Raumtemperatur umgesetzt. Die bevorzugte Temperatur ist -10°C. Diese Reaktion liefert eine Verbindung
der Formel XII, die dann in das entsprechende 5-Aminochinolin oder -Isochinolin der Formel XIII umgewandelt wird
mit dem oben zur Reduktion der Verbindungen der Formel X beschriebenen Verfahren.
Außer wenn anders angegeben, ist der Druck bei jeder dieser obigen Reaktionen nicht kritisch. Bevorzugte Temperaturen
für die obigen Reaktionen wurden angegeben, wenn bekannt. Im allgemeinen ist die bevorzugte Temperatur für jede Reaktion
die niedrigste Temperatur, bei der sich das Produkt bildet. Die bevorzugte Temperatur für eine spezielle Reaktion
kann bestimmt werden, indem die Reaktion unter Verwendung von Dünnschicht-Chromatographie überwacht wird.
2-Substituierte 5-Aminochinoline, die zur Herstellung von
Verbindungen der Formel I verwendet werden, worin R2 etwas anderes als Wasserstoff ist, werden hergestellt mit der
Methode von Ikeda (EP 0 421 456). Sie werden dann anstelle
der Verbindungen der Formeln V und VIII in den Schemata 1 bzw. 2 verwendet zur Bildung der 2-substituierten Verbindungen
der Formel I, worin R1 Wasserstoff bzw. etwas anderes
als Wasserstoff ist.
Die neuen Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon sind geeignet als Inhibitoren von
Acyl-Coenzym A:Cholesterin-Acyl-Transferase (ACAT). Als
solche inhibieren sie die intestinale Absorption von Cholesterin bei Säugetieren und sind geeignet zur Behandlung
von hohen Gehalten an Serumcholesterin bei Säugetieren,
einschließlich Menschen. Unter dem Ausdruck "Behandlung", wie er hier verwendet wird, wird sowohl die Verhütung als
auch die Linderung hoher Serum-Cholesterin-Werte verstanden. Die Verbindung kann an einen Patienten, der eine
solche Behandlung benötigt, auf einer Anzahl von üblichen Verabreichungswegen, einschließlich der oralen, parenteralen
und topischen, verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen oral oder parenteral in Dosierungen
verabreicht, die zwischen etwa 0,5 und etwa 30 mg/kg Körpergewicht des Patienten, der behandelt werden soll, pro
Tag, vorzugsweise etwa 0,8 bis 5 mg/kg liegen. Für einen erwachsenen Menschen von ungefähr 70 kg Körpergewicht wäre
die übliche Dosierung daher etwa 3,5 bis etwa 2.000 mg pro Tag. Jedoch tritt notwendigerweise eine Variation in der
Dosierung auf, abhängig von dem Zustand des zu behandelnden Patienten und der Aktivität der angewendeten Verbindung.
Die Person, die verantwortlich ist für die Verabreichung wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den jeweiligen
Patienten bestimmen.
Eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon können allein oder in Kombination mit
pharmazeutisch annehmbaren Trägern, entweder in einzelnen oder mehrfachen Dosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische
Träger schließen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen oder verschiedene
organische Lösungsmittel ein. Die entstehenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden dann leicht verabreicht in
einer Anzahl von Dosierungsformen wie Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirupen, injizierbaren Lösungen und dergleichen.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls erwünscht, zusätzliche Inhaltsstoffe enthalten, wie Aromastoffe,
Bindemittel, Hilfsstoffe und dergleichen. So können für die orale Verabreichung Tabletten, die verschiedene
Hilfsstoffe wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat
enthalten, angewendet werden zusammen mit ver-
schiedenen Sprengmitteln wie Stärke, Alginsäure und
bestimmten komplexen Silikaten, zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi
arabicum. Zusätzlich sind häufig Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talcum für das
Tablettieren nützlich. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe für gefüllte Weich- und
Hart-Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien
dafür schließen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wäßrige
Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der wesentliche aktive Inhaltsstoff
mit verschiedenen Süßstoffen oder Aromatisierungsmitteln, Farbstoffen und, falls erwünscht, Emulsions- oder Suspensionsmitteln,
zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen davon
vereinigt werden.
Für die parenterale Verabreichung können Lösungen einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Salzes davon in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propylenglycol oder in steriler wäßriger Lösung angewendet
werden. Solche wäßrigen Lösungen sollten ausreichend gepuffert sein, falls erforderlich, und das flüssige Verdünnungsmittel
sollte zuerst isotonisch gemacht werden mit ausreichend Kochsalz oder Glucose. Solche Lösungen sind
besonders geeignet für intravenöse, intramuskuläre, subcutane und intraperitoneale Verabreichung. In diesem Zusammenhang
sind sterile wäßrige Medien alle leicht erhältlich durch Standardtechniken, die dem Fachmann auf diesem
Gebiet bekannt sind.
Die Aktivität der vorliegenden Verbindungen als ACAT-Inhibitoren
kann bestimmt werden mit einer Anzahl von biologischen oder pharmakologischen Standardtests. Zum Beispiel
wurde das folgende Verfahren verwendet, um die ACAT-hemmen-
de Aktivität von Verbindungen der Formel I zu bestimmen.
ACAT wurde getestet in Mikrosomen, die aus mit Tierfutter gefütterten Sprague-Dawley-Ratten gemäß J.T. Bilheimer,
Meth. Enzymol., Ill, S. 286-293 (1985) mit geringen Modifikationen,
isoliert worden waren. Mikrosomen aus der Rattenleber wurden präpariert durch differentielle Zentrifugation
und mit Testpuffer vor der Verwendung gewaschen. Die Testmischung enthielt 25 &mgr;&idiagr; BSA (40 mg/ml), 30 &mgr;&idiagr;
Rattenleber-Mikrosomen-Lösung (100 &mgr;g Mikrosomen-Protein),
20 &mgr;&idiagr; Testpuffer (0,1 M K2PO4, 1,0 mM reduziertes Glutathion,
pH 7,4), 20 &mgr;g Cholesterin in 100 &mgr;&idiagr; einer 0,6%igen
Triton WR-1339-Lösung in Testpuffer und 5 &mgr;&idiagr; Testverbindung,
gelöst in 100 % DMSO (Gesamtvolumen = 180 &mgr;&idiagr;). Die Testmischung wurde 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Reaktion
wurde gestartet durch Zugabe von 20 &mgr;&idiagr; 14C-01eyl-CoA
(1.000 &mgr;&Mgr;, 2.000 dpm/nM) und 15 Minuten bei 37°C durchgeführt.
Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1 ml EtOH gestoppt. Die Lipide wurden in 4 ml Hexan extrahiert. Ein 3
ml Aliquot wurde unter N2 getrocknet und in 100 &mgr;&idiagr; Chloroform
resuspendiert. 50 &mgr;&idiagr; Chloroform wurden auf eine hitzeaktivierte DC-Platte getupft und in
Hexan:Diethylether!Essigsäure (85:15:1, V:V:V) entwickelt.
Der Einbau von Radioaktivität in Cholesterinester wurde quantitativ ausgewertet an einem linearen DC-Analysator
Berthold LB2842. Die ACAT-Hemmung wurde berechnet bezogen auf den DMSO-Kontrolltest.
Die Aktivität der Verbindungen der Formel I zur Hemmung der intestinalen Absorption von Cholesterin kann bestimmt werden
mit dem Verfahren von Melchoir und Harwell, J. Lipid. Res., 26, 306-315 (1985).
Die vorliegende Erfindung wird erläutert durch die folgenden Beispiele. Es versteht sich jedoch, daß die Erfindung
nicht auf die spezifischen Details dieser Beispiele beschränkt wird. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Das kern-
magnetische Protonen-Resonanz-Spektrum (1H-NMR) und das
kernmagnetische C13-Spektrum (C13-NMR) wurden gemessen für
Lösungen in Deuterochloroform (CDCl3) oder D6-Dimethylsulfoxid
(DMSO-D6) und die Peakpositionen werden ausgedrückt in Teile pro Million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan
(TMS). Die Peakformen sind wie folgt angegeben: s Singulett;
d Dublett; t Triplett; q Quartett; m Multiplett; b breit; c komplex; H Heptett.
5-Amino-e-methoxychinolin
Im Handel erhältliches 6-Methoxychinolin (13,80 g) wurde
gemäß dem Verfahren von Campbell et al., (J. Am. Chem. Soc, 1946, 68, 1559) nitriert, was S-Nitro-o-methoxychinolin
(17,51 g) ergab. Dieses Rohprodukt wurde direkt reduziert mit dem Verfahren von Jacobs et al., (J. Am. Chem.
Soc, 1920, 42, 2278), was o-Amino-e-methoxychinolin
(6,25 g) ergab. Schmelzpunkt 152,5 bis 154,5°C.
Im Handel erhältliches 6-Chlorchinolin (33,3 g) wurde gemäß
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren nitriert, was 5-Nitro-6-chlorchinolin (20,36 g) ergab. Dieses Material
(15 g) wurde mit Natriummethylthiolat reagieren gelassen, gemäß dem Verfahren von Massie (Iowa State Coll. J. Sei.
1946, 21, 41; CA 41:3044 g), was S-Nitro-e-methylthiochinolin
(13,61 g) ergab. Dieses Material (3,70 g) wurde reduziert unter Verwendung von Eisen (5,62 g) und Salzsäure
(1,5 ml) in 50 % wäßrigem Ethanol (50 ml), was 5-Amino-6-methylthiochinolin
(3,0 g) ergab. Schmelzpunkt 88,5 bis 90,5°C.
3-Amino-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin
Zu einer Lösung von 15,5 g (0,22 mol) Natriummethanthiolat in 200 ml Methanol wurde langsam unter Rühren unter Stickstoff eine Lösung von 20,8 g (0,1 mol) 3-Nitro-2,4-dichlor-6-methylpyridin in 150 ml Methanol zugegeben. Es bildete sich ein Niederschlag und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann filtriert und der Feststoff zuerst mit Methanol und dann mit Wasser gewaschen. 3-Nitro-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin (18,9 g, 82 % Ausbeute) wurde in Form eines gelben Feststoffs erhalten, Schmelzpunkt 172 bis 176°C.
Zu einer Lösung von 15,5 g (0,22 mol) Natriummethanthiolat in 200 ml Methanol wurde langsam unter Rühren unter Stickstoff eine Lösung von 20,8 g (0,1 mol) 3-Nitro-2,4-dichlor-6-methylpyridin in 150 ml Methanol zugegeben. Es bildete sich ein Niederschlag und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann filtriert und der Feststoff zuerst mit Methanol und dann mit Wasser gewaschen. 3-Nitro-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin (18,9 g, 82 % Ausbeute) wurde in Form eines gelben Feststoffs erhalten, Schmelzpunkt 172 bis 176°C.
1H-NMR (CDCl3): S 2,45 (s, 3H); 2,51 (s, 3H); 2,55 (s, 3H);
6,77 (s, IH).
Eine Mischung von 18,9 g (0,082 mol) 3-Nitro-2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin
und 18,9 g Raney-Nickel in 600 ml 1,4-Dioxan und 300 ml Methanol wurden mit Wasserstoff
(15 psi) in einer Parr-Hydrier-Vorrichtung 3,5 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das FiI-trat
im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der feste Rückstand wurde auf Silikagel (650 g) chromatographiert und mit 9:1
Hexan/Ethylacetat eluiert, was 14,0 g (85 % Ausbeute) der Titelverbindung als grauweißen Feststoff lieferte.
NMR (CDCl3): &dgr; 2,42 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 2,59 (s, 3H); 4,02 (b, 2H); 6,72 (s, IH).
NMR (CDCl3): &dgr; 2,42 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 2,59 (s, 3H); 4,02 (b, 2H); 6,72 (s, IH).
Die Titelverbindungen der Beispiele 4 bis 6 wurden hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 3.
- 27 -
Beispiel 4
2-Amino-2,4-bis(methylthio)pyridin
(79 % Ausbeute)
1H-NMR (CDCl3): &dgr; 2,45 (s, 3H); 2,60 (S, 3H); 4,14 (b, 2H);
6,88 (d, IH); 7,90 (d, IH).
Beispiel 5
3-Amino-2,4-bis(ethylthio)pyridin
(86 % Ausbeute)
1H-NMR (CDCl3): 5 1,29 (t, 3H); 1,34 (t, 3H); 2,91 (q, 3H);
3,21 (q, 3H); 4,30 (b, 2H); 6,93 (d, IH); 7,86 (d, IH).
Beispiel 6
3-Amino-2,4-bis(ethyl)-6-methylpyridin
(86 % Ausbeute)
1H-NMR (CDCl3): S 1,30 (t, 3H); 1,32 (t, 3H); 2,40 (s, 3H);
2,90 (q, 2H); 3,18 (q, 2H); 4,18 (b, 2H); 6,79 (s, IH).
Beispiel 7
6-Chlor-4- (2-chlorphenyl) ^-methylthio^-nitrochinolin
Eine Lösung von 2-Amino-2/,5-dichlorbenzophenon-hydrochlorid (1,6 g, 5,3 mmol) und 1,l-Bis(methylthio)-2-nitroethylen (875 mg, 5,3 mmol) in 12 ml Essigsäure wurde über Nacht auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, 30 ml Wasser wurden zugegeben und die entstehende Mischung wurde mit 2x60ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden mit 2x50ml Wasser, 2x50ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silikagel (440 g, 230 bis 400 mesh)
Eine Lösung von 2-Amino-2/,5-dichlorbenzophenon-hydrochlorid (1,6 g, 5,3 mmol) und 1,l-Bis(methylthio)-2-nitroethylen (875 mg, 5,3 mmol) in 12 ml Essigsäure wurde über Nacht auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, 30 ml Wasser wurden zugegeben und die entstehende Mischung wurde mit 2x60ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden mit 2x50ml Wasser, 2x50ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silikagel (440 g, 230 bis 400 mesh)
chromatographiert, mit 85:15 Hexan/Ethylacetat eluiert, was
die Titelverbindung als gelben Feststoff lieferte (1,65 g, 72 % Ausbeute).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): S 2,75 (s, 3H), 7,25 (c, 2H), 7,42
(m, IH), 7,49 (m, IH), 7,57 (m, IH), 7,71 (m, IH), 8,01 (d,
IH) .
Die Titelverbindungen der Beispiele 8 bis 9B wurden hergestellt mit einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 7 beschriebenen.
4-(2-Chlorphenyl)-e-methylthio-S-nitrochinolin
74 % Ausbeute. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): S 2,40, (s, 3H),
2,75 (S, 3H), 7,00 (s, IH), 7,25 (m, IH), 7,40 (in, IH),
7,47 (m, IH), 7,57 (m, IH), 7,60 (m, IH), 7,97 (d, IH).
Beispiel 9
4-(2-Chlorphenyl-6-ethyl-2-methylthio-3-nitrochinolin
65 % Ausbeute
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 1,19 (t, 3H), 2,69 (q, 2H), 2,75
(s, 3H), 7,01 (d, IH), 7,26 (m, IH), 7,40 (m, IH), 7,47 (m,
IH), 7,56 (m, IH), 7,64 (m, IH), 7,99 (d, IH).
Beispiel 9A
4-(2-Chlorphenyl)-6,8-dimethyl-2-methylthio-3-nitrochinolin
8 % Ausbeute
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,77
(S, 3H), 6,84 (S, IH), 7,22 (m, IH), 7,30 bis 7,57 (C, 4H).
Beispiel 9B
4-(2-Chlorphenyl)-6-isopropyl-2-methylthio-3-nitrochinolin
74 % Ausbeute
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): S 1,21 (d, 6H), 2,75 (S, 3H), 2,49
(m, IH), 7,03 (s, IH), 7,28 (m, IH), 7,45 (m, 2H), 7,56 (m,
IH), 7,69 (m, IH), 8,00 (d, IH).
Beispiel 10
3-Amino-6-chlor-4- (2-chlorphenyl) chinolirt
Eine Mischung von Raney-Nickel (21 g) in 30 ml Aceton wurde unter mechanischem Rühren 2 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, absetzen gelassen und das Aceton wurde durch Absaugen entfernt. Eine
Lösung von 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-methylthio-3-nitrochinolin
(1,3 g, 3,6 mmol) in 25 ml heißem Ethanol wurde zugegeben und die entstehende Mischung wurde am Rückfluß
unter mechanischem Rühren 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert und
das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das restliche gelbe Öl wurde auf Silikagel (300 g) chromatographiert, mit 8:2
Dichlormethan/Ethylacetat eluiert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab (900 mg, 85 % Ausbeute).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 3,88 (b, 2H), 7,08 (d, IH), 7,29
(C, IH), 7,33 (m, IH), 7,48 (c, 2H), 7,63 (c, IH), 7,96 (d,
IH), 8,63 (S, IH).
Die Titelverbindungen der Beispiele 11 und 12 wurden hergestellt mit einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 10
beschriebenen.
- 30 -
Beispiel 11
3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6-methylchinolin
68 % Ausbeute
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 2,37 (s, 3H), 3,70 (b, 2H), 6,87
(S, IH), 7,29 (C, 2H), 7,46 (c, 2H), 7,63 (c, IH), 7,92 (d,
IH), 8,56 (S, IH).
Beispiel 12
3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6-ethylchinolin
54 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): S 1,18 (t, 3H), 2,65 (q, 2H), 3,70
(b, 2H), 6,88 (S, IH), 7,32 (c, 2H), 7,46 (c, 2H), 7,63 (c, IH), 7,94 (d, IH), 8,55 (s, IH).
Beispiel 12A
3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6,8-dimethylchinolin
30 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): «5 2,32 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,68
(b, 2H), 6,72 (S, IH), 7,16 (s, IH), 7,29 (q, IH), 7,45 (q,
2H), 7,62 (q, IH), 8,58 (s, IH).
Beispiel 12B
3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6-isopropylchinolin
79 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 1,2 (d, 6H), 2,9 (h, IH), 3,68
(b, 2H), 6,9 (d, IH), 7,3 bis 7,42 (c, 2H), 7,46 (c, 2H), 7,63 (m, IH), 7,95 (d, IH), 8,55 (d, IH).
3-f 3-(4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin
Eine Lösung von 3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin
(174 mg, 0,6 mitiol) und 4,6-Bis (methylthio )-2-methylpyrimidin-5-yl-isocyanat
(136 mg, 0,6 mmol) in 3 ml Dimethylformamid wurde unter Stickstoff über Nacht auf 80°C erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit 30 ml Ethylacetat verdünnt und filtriert, um
etwas ungelösten Feststoff zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 2x30ml Wasser und 30 ml Kochsalzlösung gewaschen und
dann getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde
mit 20 ml 6:4 Ethylacetat/Hexan verrieben und filtriert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (110 mg) lieferte.
Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde auf Silikagel (100 g) chromatographiert und mit
6:4 Ethylacetat/Hexan eluiert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (40 mg) lieferte, Gesamtausbeute 150 mg
(48 %) .
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): S 2,45 (s, 6H), 2,58 (s, 3H),
7,01 (m, IH), 7,49 (b, IH), 7,63 bis 7,75 (c, 3H), 7,81 (b,
IH), 8,03 (b, IH), 8,09 (d, IH), 8,43 (b, IH), 9,58 (s,
IH) .
Beispiel 14
3-&Ggr; 3-(2,4-Bis(methylthio)-o-methylpyridin-S-yl}ureido1-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin
Eine Lösung von 3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin
(174 mg, 0,6 mmol) und 2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl-isocyanat
(136 mg, 0,6 mmol) in 3 ml Dimethylformamid wurden unter Stickstoff über Nacht auf 80°C erhitzt. Die
Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit 30 ml Ethylacetat verdünnt und mit 2x30ml Wasser, 30 ml
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat),
filtriert und im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wurde mit 10 ml 4:1 Hexan/Ethylacetat verrieben und
filtriert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte (140 mg, 45 % Ausbeute).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): S 2,41 (S, 3H), 2,46 (s, 3H),
2,52 (S, 3H), 6,90 (C, IH), 7,00 (s, IH), 7,50 (b, IH),
7,68 (m, 3H), 7,83 (b, IH), 7,94 (b, IH), 8,09 (d, IH),
8,33 (c, IH), 9,63 (s, IH).
Die Titelverbindungen der Beispiele 15 bis 33 wurden hergestellt mit Verfahren ähnlich denen, die in den Beispielen
13 und 14 beschrieben wurden.
Beispiel 15
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)-
ureidolchinolin
30 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 5 2,55 (s, 3H), 7,05 (d, IH),
7,47 bis 7,91 [insgesamt 8H, einschließlich 7,55 (m, 2H),
7,70 (m, 2H), 7,78 (d, IH)], 8,00 (d, IH), 8,10 (m, 2H),
8,77 (s, IH), 8,84 (m, IH), 9,59 (s, IH).
Beispiel 16
3-f 3-{4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-y1)ureido1-4-
(2-chlorphenyl)-6-methylchinolin
23 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): S 2,37 (s, 3H), 2,41 (s, 6H), 2,62
(s, 3H), 5,71 (b, IH), 6,12 (b, IH), 6,87 (s, IH), 7,15 (d,
IH), 7,28 bis 7,51 (c, 4H), 8,04 (d, IH), 9,75 (s, IH).
3-f 3-{2,4-Bis(methylthio)-e-methylpyridin-3-yl)ureido &Iacgr;-4-
(2-chlorphenyl)-6-methylchinolin
29 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 5 2,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,39
(S, 3H), 2,50 (S, 3H), 5,60 (b, IH), 6,09 (b, IH), 6,47 (s,
IH), 6,84 (s, IH), 7,12 (d, IH), 7,25 bis 7,45 (c, 4H),
8,03 (d, IH), 9,82 (S, IH).
Beispiel 18
3-f3-{2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl)ureido1-4-
(2-chlorphenyl)-6-ethylchinolin
43 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MhZ, CDCl3): &dgr; 1,16 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,39
(S, 3H), 2,50 (S, 3H), 2,64 (q, 2H), 5,65 (b, IH), 6,12 (b, IH), 6,48 (s, IH), 6,86 (s, IH), 7,12 (d, IH), 7,25 bis
7,40 (c, 3H), 7,47 (d, IH), 8,00 (d, IH), 9,83 (s, IH).
Beispiel 19
3-&Ggr; 3-{4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-yl)ureido1-4-
(2-chlorphenyl)-6-ethylchinolin
36 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 1,18 (t, 3H), 2,40 (s, 6H), 2,59
(S, 3H), 2,67 (q, 2H), 6,92 (s, IH), 7,20 (b, IH), 7,34 bis
7,54 (C, 6H), 8,20 (d, IH), 9,84 (s, IH).
3-&Ggr; 3-{2,4-Bis(methylthio)-o-methylpyridin-S-yl)ureido1-4-
(2-chlorphenyl)-6-isopropylchinolin
45 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): <S 1,16 (d, 6H), 2,41 (S, 3H),
2,46 (S, 3H), 2,50 (S, 3H), 2,91 (itl, IH), 6,87 (b, 2H),
7.36 bis 7,86 (c, 6H), 7,99 (d, IH), 8,26 (b, IH), 9,49 (b,
IH) .
Beispiel 21
3-f3-
{2,
4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl)ureido
]
-4-
(2-chlorphenyl)-6,8-dimethylchinolin
8 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 2,30 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,49
(S, 3H), 2,79 (S, 3H), 5,64 (b, IH), 6,05 (b, IH), 6,47 (S,
IH), 6,69 (s, IH), 7,10 (d, IH), 7,25 (m, 2H), 7,36 (m,
2H), 9,84 (s, IH).
Beispiel 22
3-f 3-{4,6-Bis(methylthio)^-methylpyrimidin-S-yl)ureido]-4-
(2-chlorphenyl)-6-isopropylchinolin
45 % Ausbeute.
1H-NMR (3000 MHz, DMSO-D6): 5 1,18 (d, 6H), 2,45 (s, 6H),
2,58 (s, 3H), 2,92 (m, IH), 6,90 (s, IH), 7,44 (b, IH),
7,63 (c, 3H), 7,80 (b, IH), 7,90 (b, IH), 8,00 (d, IH),
8.37 (s, IH), 9,44 (s, IH).
- 35 -
Beispiel 23
4-(2-Chlorphenyl)-e-ethyl-3-f3-(e-methylthiochinolin-S-
y1)ureido1chinolin
37 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHZ, DMSO-D6): &dgr; 1,17 (t, 3H), 2,55 (s, 3H),
2,66 (q, 2H), 6,90 (s, IH), 7,42 bis 7,86 (c, 8H), 7,98 (d,
2H), 8,06 (d, IH), 8,70 (s, IH), 8,84 (m, IH), 9,43 (S,
Beispiel 24
4-(2-Chlorphenyl)-ö-methyl-S-f3-(e-methylthiochinolin-S-
yl)ureido1chinolin
35 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): &dgr; 2,37 (S, 3H), 2,55 (s, 3H),
6,89 (s, IH), 7,40 bis 7,85 (c, 8H), 7,96 (t, 2H), 8,06 (d, IH), 8,70 (s, IH), 8,84 (m, IH), 9,42 (s, IH).
Beispiel 25
4-(2-Chlorphenyl)-ö-isopropyl-S-&Ggr; 3-(6-methylthiochinoIi&eegr;-5-yl)ureido1chinolin
25 % Ausbeute.
25 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 1,13 (d, 6H), 2,48 (S, 3H), 2,85
(m, IH), 5,98 (b, IH), 6,38 (b, IH), 6,77 (s, IH), 6,85 (c,
IH), 7,04 (c, 2H), 7,14 (m, IH), 7,38 (c, IH), 7,50 (m,
2H), 8,03 (m, 2H), 8,18 (d, IH), 8,86 (b, IH), 9,84 (s,
IH) .
Beispiel 26
4-(2-Chlorphenyl)-ö-isopropyl-B-f 3-(2,4,6-trimethylpyridin-
3-yl)ureido1chinolin
8 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 1,18 (d, 6H), 2,13 (fc>, 3H), 2,32
(b, 3H), 2,49 (S, 3H), 2,9 (h, IH), 6,41 (b, IH), 6,78 (s,
IH), 6,88 (d, IH), 7,1 (d, IH), 7,32 (m, IH), 7,39 (m, 2H),
7,51 (q, IH), 8,04 (d, IH), 9,72 (s, IH).
Beispiel 27
4-(2-Chlorphenyl)-e-isopropyl^-[3-(2,4-dimethoxy-6-methyl
pyridin-3-yl)ureido1chinolin
50 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6 1,2 (d, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,9
lh, IH), 3,74 (S, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,64 (s, IH), 6,28 (S,
IH), 6,39 (S, IH), 6,87 (d, IH), 7,17 (q, IH), 7,3 bis 7,48
(c, 3H), 7,52 (q, IH), 8,06 (d, IH), 9,79 (s, IH).
Beispiel 28
4-(2-Chlorphenyl) -6-methyl-3- [ 3- (ö-metlioxychinolin-S-yl) -
ureido1chinolin
11 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 2,32 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,0
(S, IH), 6,17 (S, IH), 6,75 (s, IH), 6,84 (d, IH), 7,04 (in,
2H), 7,15 (t, IH), 7,38 (c, 3H), 8,0 (d, IH), 8,07 (d, IH),
8,21 (d, IH), 8,80 (m, IH), 9,88 (s, IH).
Beispiel 29
e-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(e-methoxychinolin-5-yl)-
ureidolchinolin
26 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 3,91 (S, 3H), 6,04 (S, IH), 6,22
(S, IH), 6,8 (d, IH), 6,94 bis 7,08 (m, 3H), 7,15 (t, IH),
7,37 (m, IH), 7,41 (d, IH), 7,48 (q, IH), 8,03 (d, IH),
8,08 (d, IH), 8,21 (d, 2H), 8,81 (m, IH), 9,99 (s, IH).
Beispiel 30
6-Chlor-4- (2-chlorphenyl) -3- f 3- (6- (4-methoxyphenylthio) -
chinolin-5-yl)ureido1chinolin
47 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHZ, CDCl3): 6 3,84 (S, 3H), 6,03 (b, IH), 6,53
(b, IH), 6,84 (b, IH), 6,9 bis 7,16 (c, 7H), 7,4 (c, 3H),
7,5 (q, IH), 7,84 (d, IH), 8,04 (d, IH), 8,2 (d, IH), 8,86
(m, IH), 10,02 (s, IH).
Beispiel 31
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-&Ggr; 3-(6-pentylthiochinolin-5-yl)-ureidolchinolin
52 % Ausbeute.
52 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; 0,87 (t, 3H), 1,22 bis 1,48 (c,
4H), 1,67 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 5,99 (b, IH), 6,42 (b,
IH), 6,8 (d, IH), 6,97 (d, IH), 7,03 (d, IH), 7,15 (t, IH),
7,39 (q, IH), 7,49 (q, IH), 7,55 (d, IH), 8,02 (q, 2H),
8,18 (d, IH), 8,87 (q, IH), 9,98 (s, IH).
3-&Ggr; 3-{2,4-Bis(methylthio)-e-methylpyridin-3-yl)ureido1-6- chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-methoxychinolin
18 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6 2,34 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,5
(S, 3H), 4,12 (S, 3H), 6,05 (b, IH), 6,6 (s, IH), 7,14 (d,
IH), 7,38 bis 7,54 (c, 6H), 7,81 (d, IH).
Beispiel 33
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)^-methoxy-S-f 3-(6-methylthio
chinolin-5-yl)ureido1chinolin
32 % Ausbeute.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): S 2,45 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 6,08
(b, IH), 6,42 (b, IH), 7,14 (d, IH), 7,29 bis 7,67 (c, 7H),
7,8 (d, IH), 7,94 (b, IH), 8,05 (d, IH), 8,84 (m, IH).
Claims (15)
1. Verbindung der Formel
(I)
worin jedes m unabhängig ausgewählt ist aus 0 bis 4; R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-Cg)-AlKyI-,
(C6-C12)-Aralkylresten, worin der Arylrest ausgewählt
ist aus Phenyl-, Thienyl-, Furyl- und Pyridinylresten;
R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl- und
(C1-C6)-Alkoxyresten;
jeder Rest R3 und R4 unabhängig ausgewählt ist aus
Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkylresten, die
gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, (C1-C6)-Alkoxyresten, die gegebenenfalls
mit ein oder mehr Halogenatomen substituiert sind, (C1-C6)-Alkylthioresten, die gegebenenfalls mit
ein oder mehr Halogenatomen substituiert sind, Nitroresten, Carboxylresten, die gegebenenfalls mit einer
(C1-C6)-Alkylgruppe verestert sind, Hydroxylresten,
(C1-C6)-Acyloxyresten und NR12R13, worin R12 und R13
gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylresten,
gegebenenfalls halogenierten (C1-C6)-Acylresten,
gegebenenfalls halogenierten (C1-C6)-Alkylsulfonylresten,
(C1-C6)-Alkylaminocarbony!resten und
(C1-C6)-Alkoxycarbonylresten oder R12 und R13 zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring
bilden;
X Schwefel oder Sauerstoff ist und Q eine Gruppe der Formel
XIV
(R6)
(R6)
(R7) \-=J
XV
oder
XVI
ist, worin m wie oben definiert ist;
&eegr; 0 oder 1 ist;
&eegr; 0 oder 1 ist;
jedes 1 unabhängig ausgewählt ist aus 0 bis 3;
jeder Rest R6 und R7 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-Cg)-Alkyl-, (C1-Cg)-Halogenalkyl-, gegebenenfalls halogenierten (C1-Cg)-AIkOXy-, gegebenenfalls halogenierten (C1-C6)-Alkylthio-, (C5-C7)-Cycloalkylthio-, Phenyl-(C1-C6)-alkylthio-, substituierten Phenylthio-, Heteroarylthio-, Heteroaryloxy-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-, (C5-C7)-Cycloalkylsulfinyl-, (C5-C7)-Cycloalkylsulfonyl-, Phenyl-(C1-C6)-Alkylsul-
jeder Rest R6 und R7 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-Cg)-Alkyl-, (C1-Cg)-Halogenalkyl-, gegebenenfalls halogenierten (C1-Cg)-AIkOXy-, gegebenenfalls halogenierten (C1-C6)-Alkylthio-, (C5-C7)-Cycloalkylthio-, Phenyl-(C1-C6)-alkylthio-, substituierten Phenylthio-, Heteroarylthio-, Heteroaryloxy-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-, (C5-C7)-Cycloalkylsulfinyl-, (C5-C7)-Cycloalkylsulfonyl-, Phenyl-(C1-C6)-Alkylsul-
finyl-, Phenyl(C1-C6)alkylsulfonyl-, substituierten
Phenylsulfinyl-, substituierten Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfinyl-, Heteroarylsulfonylresten und
NR10R11, worin R10 und R11 gleich oder verschieden
sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-Cg)-AlKyI-, Phenyl-, substituierten
Phenyl-, (C1-Cg)-ACyI-, Aroyl- und substituierten
Aroylresten, wobei die substituierten Phenyl- und substituierten Aroylgruppen mit einem oder mehreren
Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)-Alkyl-,
(C1-Cg)-AIkOXy-, (C1-C6)-Alkylthio-,
Halogen- und Trif luorinethylresten oder R10 und R11
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring
bilden; und
B, D, E und G ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff und Kohlenstoff mit dem Vorbehalt,
daß einer oder mehrere der Reste B, D und E Stickstoff ist/sind und mit dem Vorbehalt, daß dann,
wenn G Stickstoff ist, die Gruppe XVI an den Stickstoff der Formel I an Position 4 oder 5 des Pyrimidinrings
(mit a und b bezeichnet) gebunden ist, wobei die Stickstoffatome oxidiert sein können;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß Q ein 6-(C1-C3)-Alkoxychinolin-5-yl-,
6- (0-^-02) -Alkylthiochinolin-5-yl-,
6-(C1-C3)-Alkylchinolin-5-yl-, 6-(C1-C3)-Alkylthioisochinolin-5-yl-,
6-(C1-C3)-Alkoxyisochinolin-5-yl-,
4,6-Bis[ (C1-C3) alkylthio]^-methylpyrimidin-S-yl-,
4,6-Bis[(C1-C3)alkylthio]pyrimidin-5-yl-, 2,4-Bis[(C1-C3)alkylthio]-6-methylpyridin-3-yl-
oder 2,4-Bis[(C1-C3)alkylthio]pyridin-3-yl-Rest
ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß R1 Wasserstoff
ist und R2 wie oben definiert ist und jeder der Reste R3 und R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl-,
Chlor-, Fluor und Trifluormethylresten.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß R2 Wasserstoff
ist.
5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß R2 ein (C1-C6)-Alkoxyrest
ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 3-[3-{4,6-Bis(methylthio)^-methylpyrimidin-S-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin;
3-[3-{2,4-Bis-(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-6-chlor-4-
(2-chlorphenyl)chinolin; 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(ö-methylthiochinolin-ö-yl)ureido]chinolin;
3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-ö-methylpyridin-S-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-methylchinolin;
3-[3-{4,6-Bis-(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-y1}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-methylchinolin;
3-[3-{4,6-Bis(methylthio
)-2-methylpyrimidin-5-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl
)-6-ethylchinolin; 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-A-(2-chlorphenyl)-6-ethylchinolin
; 4-(2-Chlorphenyl)-6-methyl-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin;
4-(2-Chlorphenyl)-6-ethyl-3-[3-(ö-methylthiochinolin-S-yl)ureido]chinolin
; 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}-ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6-isopropylchinolin;
3-[3-{4,6-Bis(methylthio)-2-methylpyrimidin-5-y1}ureido]-
4-(2-chlorphenyl)-6-isopropylchinolin; 4-(2-Chlorphenyl)-ö-isopropyl-S-(e-methylthiochinolin-S-yl)-ureido]chinolin
und 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl}ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6,8-dimethylchinolin;
4-(2-Chlorphenyl)-6-isopropyl-3-[3-(2,4,6-trimethylpyridin-3-yl)ureido]chinolin;
4-(2-Chlorphenyl)-ö-isopropyl-S-[3-(2,4-dimethoxy-6-methylpyridin-3-yl)ureido]chinolin; 4-(2-Chlorphenyl )-6-methyl-3-[3-(ö-methoxychinolin-S-yl)-ureido]chinolin; ö-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(6-methoxychinolin-5-yl)-ureido]chinolin; 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-{6-(4-methoxyphenylthio)chinolin-5-yl}ureido]chinolin; 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(ö-pentylthiochinolin-S-yl)ureido]-chinolin; 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-ö-methylpyridin-S-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-methoxychinolin; 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-methoxy-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin.
4-(2-Chlorphenyl)-ö-isopropyl-S-[3-(2,4-dimethoxy-6-methylpyridin-3-yl)ureido]chinolin; 4-(2-Chlorphenyl )-6-methyl-3-[3-(ö-methoxychinolin-S-yl)-ureido]chinolin; ö-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(6-methoxychinolin-5-yl)-ureido]chinolin; 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-{6-(4-methoxyphenylthio)chinolin-5-yl}ureido]chinolin; 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(ö-pentylthiochinolin-S-yl)ureido]-chinolin; 3-[3-{2,4-Bis(methylthio)-ö-methylpyridin-S-yl}ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-methoxychinolin; 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-methoxy-3-[3-(6-methylthiochinolin-5-yl)ureido]chinolin.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet , daß Q ein 6-Methoxychinolin-5-yl-,
ö-Methylthiochinolin-S-yl-, 6-Methoxyisochinolin-5-yl-,
ö-Methylthioisochinolin-S-yl-,
2-Methyl-4,6-bis(methylthio)pyrimidin-5-yl-, 6-Methyl-2,4-bis(methylthio)pyridin-3-yl-,
2,4-Bis(ethylthio)pyridin-3-yl-2,4,e-trimethylpyridin-S-yl-,
2,4-Dimethoxy-ö-methylpyridin-S-yl-,
6-(4-Methoxyphenylthio)chinolin-5-yl- und ö-Pentylthiochinolin-S-yl-Rest
ist.
8. Verbindung der Formel
(R4)
(R3)
(II)
worin m, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
mit dem Vorbehalt, daß keiner der Reste R3 oder R4 eine gegebenenfalls substituierte Alkylthiogruppe
ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von Acyl-Coenzym
A:Cholesterin-Acyl-Transferase, zur Hemmung der intestinalen Absorption von Cholesterin, zur Umkehrung
oder Verlangsamung der Entwicklung von Atherosklerose oder zur Absenkung der Konzentration
von Serumcholesterin bei Säugetieren, gekennzeichnet durch eine Menge einer Verbindung
nach Anspruch 1, die wirksam ist zur Hemmung von Acyl-Coenzym A:Cholesterin-Acyl-Transferase oder der
intestinalen Absorption von Cholesterin oder wirksam ist zur Umkehrung oder Verlangsamung der Entwicklung
von Atherosklerose oder Absenkung der Konzentration von Serumcholesterin und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger.
10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet , daß sie mindestens eine radioaktive Markierung enthält.
11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß die radioaktive
Markierung Tritium oder Kohlenstoff-14 ist.
12. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß sie mindestens
eine radioaktive Markierung enthält.
13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß die radioaktive
Markierung Tritium oder Kohlenstoff-14 ist.
14. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet , daß sie erhalten
wurde durch Reaktion einer Verbindung der Formel
XVI I
worin R1, R2, R3, R4 und m wie in Anspruch 1
definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
Q-N=C=X, worin Q und X wie in Anspruch 1 definiert sind.
15. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet , daß sie erhalten wurde durch Reaktion einer Verbindung der Formel
irr
worin R3, R4 und m wie in Anspruch 1 definiert sind
mit einer Verbindung der Formel
CH3S'
SCH-
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