PL98595B1 - Sposob wytwarzania pochodnych fenyloguanidyn - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia podstawionych fenyloguanidyn stosowanych jako srodki lecznicze zwlaszcza przeciwrobaczyco- we.Wiadomo juz, ze -fenyloguanidyny o wzorze o- gólnym 4, w którym R oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy i R' moze oznaczac nizszy rodnik alkilo¬ wy lub atom wodoru, maja dzialanie przeciwro- baczycowe opis patentowy RFN DOS w 2 117 293.Wada ich jest jednak slabsze dzialanie przeciw- robaczycowe w porównaniu z podstawionymi fe¬ nyloguanidynami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku.Stwierdzono, ze nowe postawione fenylogua¬ nidyny o wzorze 1, w którym R i R1 sa rózne i oznaczaja przemiennie albo grupe o wzorze -COR4 lub grupe o wzorze 3, w których R4 oznacza atom wodoru ewentualnie podstawiony rodnik alkilo- % wy, ewentualnie podstawiony rodnik cykloalkilo- wy, ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, e- wentualnie podstawiona grupe aminowa, ewentu¬ alnie podstawiona grupe alkoksylowa i ewentual¬ nie podstawiony rodnik aryloalkilowy, R5 ozna¬ cza ewentualnie podstawiony rodnik, alkilowy, e- wentualnie podstawiony rodnik alkenylowy i e- wentualnie podstawiony rodnik alkinylowy, R6 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik cykloalkilowy, ewentualnie podstawiona grupe alkoksylowa, ewentualnie podstawiona grupe al- kinyloksylowa, ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, ewentualnie podstawiony rodnik arylo¬ alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik alke¬ nylowy, ewentualnie podstawiony rodnik alkiny¬ lowy, R2 i R8 we wzorze 1 oznaczaja atomy wo¬ doru, ewentualnie podstawione rodniki alkilowe, ewentualnie podstawione grupy alkoksylowe, e- wentualnie podstawione grupy aminowe, atomy chlorowców, grupy chlorowcoalkilowe, cyjanowe, ewentualnie podstawione' grupy alkilotio, ewen¬ tualnie podstawione grupy acylowe, ewentualnie podstawione grupy karboalkoksylowe i w poda¬ nym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenia i X oznacza grupe sulfinowa i sulfonyIowa, wykazujace bardzo dobre dzialanie przeciwrobaczycowe otrzymuje sie jezeli zwiazek o wzorze 2, w którym R, R1, R* i R8 maja wy¬ zej podane znaczenie, utlenia sie odpowiednia iloscia srodka utleniajacego. Tak wiec jezeli utle¬ nia sie zwiazek o wzorze 2 dzialajac jednym rów¬ nowaznikiem H202, wówczas otrzymuje sie fe- nylosulfinylofenyloguanidyne, a dzialajac dwoma równowaznikami H202 — otrzymuje sie fenylosul- fonylo-fenyloguanidyne. Sposób ten obrazuje przy¬ kladowo schemat podany na rysunku.Zamiast H2Oz jako srodek utleniajacy mozna stosowac nizej wymienione przykladowo: organi¬ czne kwasy nadtlenowe jak, nadoctowy, nadmrów- kowy, nadbenzenowy n-chloro-nadbenzoesowy, mononadftalenowy; nieorganiczne" nadtlenki, jak 98 595* 98 595 3 nadtlenek wodoru; rozpuszczalne w wodzie lub rozcienczajace organiczne kwasy, nieorganiczne srodki utleniajace, jak kwas chromowy, siarko¬ wy, nadmanganian potasu, chlor, brom; chlorow- co-tlenowe kwasy, jak podchlorowy-, chlorowy-, chloro- lub nadchlorowy, III rzed.^butylopodchlo- ryn, metylopodchloryn, III rzed.-butylochromian; organiczne N-chlorowcozwiazki, jak N-chlorosu- cynimid, N-bromo-sucynimid jak równiez amidy kwasów N-chlorowcosulfonowych lub amidy kwa¬ sów N-chlorowokarboksylowych.Przez odpowiedni dobór warunków prowadze¬ nia reakcji utleniania wedlug znanych metod z literatury, otrzymuje sie sulfotlenki lub sulfony.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga istniec w postaciach tautomerycznych.Ze wzgledu na przejrzystosc w niniejszym opisie kazdorazowe wzory strukturalne podaje sie jed¬ nolicie.Niespodziewanie otrzymane sposobem wedlug wynalazku podstawione fenyloguanidyny wyka¬ zuja znacznie lepsze dzialanie przeciwrobaczyco- we niz fenyloguanidyny podane w opisie paten¬ towym RFN DOS nr 2117 293, które sa substan¬ cjami podobnymi o takim samym kierunku dzia¬ lania. Substancje czynne wedlug wynalazku wzbogacaja zatem stan techniki w farmacji.Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R2 i R8 oznaczaja atomy wodoru, rodniki metylowe, etylowe, n-butylowe, grupy metoksylowe, etoksy- lowe, atomy fluoru, chloru, bromu, grupy cyjano- we, metylotio, trójfluorometylowe, acetylowe, pro- pinylowe, acetyloaminowe, karbometoksyamino- we, R4 oznacza rodnik metylowy, etylowy, propy¬ lowy, n-toutylowy, i-butylowy, n-pentylowy, n- -heksylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, fe¬ nyIowy, benzylowy, grupe metoksymetylowa, me- toksylowa, etoksylowa, fenoksymetylowa, meto- ksyaminowa, etyloaminowa, n-butyloaminowa, n- -cyjanopentyloaminowa, ^-metoksyetyloaminowa, R5 oznacza rodnik metylowy, etylowy, i-propylo- wy, II-rzed-butylowy, propenylowy-(2) i propiny- Iowy, R6 oznacza rodnik metylowy, etylowy, pro¬ pylowy, izo-propylowy, n-amylowy, izo-amylowy, n-butylowy, cykloheksylowy, benzylowy, meto- ksymetylowy, fenoksymetylowy, alilowy, krotylo- wy, metalilowy, grupe metoksylówa, II-rzed-bu- tyloksylowa, propenyI-(2)-oksylowa, propinyl-(2)- -oksylowa, 2-metylopropenyl-(2)-oksylowa.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja bardzo dobre i szerokie dzialanie na przyklad na nizej podane nicienie: 1. Tegoryjce (Uncinaria, stenocephala, Ancylo- stoma caninum Bunostomum trigonocephalum) 2. Trichostrogylidy (np. Nippostrongylusmuios, Haemonchus, eontorus, Trichostrongylus colubri- formis, Ostertagia circumcineta 3. Strongylidy (np. Oesophagostomum colum- bianum) 4. Rhabditydy (np. Strongyloides ratti) . Glisty (np. Ascaris suum, Toxocara anis, Tó- xascarls leonina) -"6. Owsiki (np. Aspisuluris tetraptera) 7. Heterakidy (np. Heterakis spuimosa) 4 8. Nitkowce (Trichuris muris) 9. Filaie (np. Litomosoides carinii, Dpetalome- na witei) . Cetody (np. Hymenolepis nona, Taenia pi- siformis, Echinococcus multilocularis) Dzialanie substancji czynnych sprawdzono po¬ dajac per os i pozajelitowo silnie porazonym przez pasozyty zwierzetom doswiadczalnym. Zwie¬ rzeta doswiadczalne zniosly bardzo dobrze uzyte dawki. vNowe substancje czynne mozna stosowac jakc srodki przeciwrobaczycowe zarówno u zwierzat jak i u ludzi. Mozna je przeprowadzic w znany sposób w zwykle stosowane preparaty. Stosuje sie je same lub w polaczeniu ze stosowanymi w farmacji #nosnikami. Postaciami leku z dodatkiem róznych obojetnych nosników sa tabletki, kap¬ sulki, granulaty, zawiesiny wodne, roztwory in- iekcyjne, emulsje i zawiesiny, eliksiry, syropy, pasty itp. Nosnikami sa stale rozrzedzalniki lub wypelniacze, sterylne srodowisko wodne oraz róz¬ ne nietoksyczne rozpuszczalniki itp. Oczywiscie tabletki itp. stosowane doustnie moga zawierac dodatek substancji slodzacej itp. Terapeutycznie czynny zwiazek winien w tym przypadku stano¬ wic- okolo 0,5—90°/o wagowych calej mieszaniny to jest ilosc wystarczajaca do uzyskania wyzej podanego dawkowania.Zestawy otrzymuje sie w znany sposób, np. roz¬ rzedzenie substancji czynnych rozpuszczalnikami i/lub nosnikami ewentualnie przy uzyciu emul¬ gatorów i/lub dyspergatorów, przy czym w przy¬ padku stosowania wody jako rozcienczalnika sto¬ suje sie ewentualnie rozpuszczalniki organiczne sluzace jako rozpuszczalniki pomocnicze.Jako substancje pomocnicze stosuje sie naste¬ pujace substancje: wode, nietoksyczne organiczne rozpuszczalniki, np. parafiny, takie jak frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej arachido¬ wy/sezamowy, alkohole, np. alkohol etylowy, gli¬ ceryne, glikole np. glikol propylenowy, poliglikol etylenowy i wode; jako stale nosniki stosuje sie np. naturalne maczki mineralne, takie jak kaoli¬ ny, tlenki glinu, talk, kreda, syntetyczne maczki nieorganiczne, np. kwas krzemowy o duzym stop¬ niu rozdrobienia i krzemianiany, cukier np. cu¬ kier trzcinowy, cukier mlekowy i cukier grono¬ wy; emulgatory, np. emulgatory niejonotwórcze i anionowe, takie jak etery politlenku etylenu i kwasów tluszczowych, etery politlenku etylenu i alkoholi tluszczowych alkilosulfoniany i arylosul- foniany; dyspergatory np. lignine, lugi posiarczy¬ nowe metyloceluloze, skrobie i poliwynylopiroli- don; substancje poslizgowe, np. stearynian mag¬ nezu, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan so¬ dowy.W przypadku stosowania per os tabletki oczy¬ wiscie moga zawierac oprócz podanych nosników takze dodatki, np. cytrynian sodu, weglan wap¬ nia i fosforan dwuwapniowy oraz rózne substan¬ cje pomocnicze, np. skrobie, korzystnie skrobie ziemniaczana, zelatyne itp. Ponadto do tabletko¬ wania mozna stosowac substancje poslizgowe, np. stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk.Wodne zawiesiny i/lub eliksiry do stosowania 40 45 50 55 635 per ós moga zawierac oprócz substancji czynnych i wymienionych substancji pomocniczych równiez substancje poprawiajace smak lub barwniki. Roz¬ twory do stosowania pozajelitowego zawieraja substancje czynne w odpowiednich cieklych po¬ dlozach. Kapsulki, tabletki, pigulki, drazetki, am¬ pulki moga zawierac substancje czynne w po¬ staci jednostek dawkowania zawierajacych daw¬ ke jednorazowa skladnika czynnego. Zestawy no¬ wych zwiazków moga zawierac inne znane sub¬ stancje czynne. Nowe substancje czynne mozna podawac w znany sposób. Podawanie odbywa sie korzystnie per os, chociaz mozna tez podawac po¬ zajelitowo zwlaszcza podskórnie lub miejscowo.Na ogól dla uzyskania skutecznych wyników korzystnie stosuje sie ilosci wynooaaoc -ekolc 0,1—50 mg nowych zwiazków na kg wagi ciala dziennie. Nieraz konieczne jest odchylenie od po¬ danych dawek uzaleznione od wagi ciala leczone- N go obiektu, sposobu podawania leku, gatunku zwierzecia i jego reakcji na lek, charakteru pre¬ paratu, czasu podawania, wzglednie czestotliwo¬ sci podawania. W pewnych przypadkach sa wy¬ starczajace dawki mniejsze od podanych dawek minimalnych, natomiast w innych przypadkach górna granica dawkowania musi byc przekroczo¬ na. W przypadku stosowania wiekszych dawek nalezy je dzielic na kilka dawek jednorazowych podawanych w ciagu dnia. Przewiduje sie jedna¬ kowa wysokosc dawkowania zarówno w leczeniu u ludzi jak i zwierzat. Oczywiscie wazne sa wy¬ zej podane wskazówki.Dzialanie , przeciwrobaczycowe substancji czyn¬ nych wedlug wynalazku potwierdza ponizej po¬ dany przyklad I.Przyklad I. Testowanie robaczycy przewo¬ du zoladkowo-jelitowego (owca). Owce zakazone doswiadczalnie Haeminchus contortus lub Tricho- strongylus colubriformis po uplywie czasu wyle¬ gu pasozytów poddaje sie leczeniu. Dawke sub¬ stancji czynnej podaje sie per os w postaci czy¬ stego zwiazku w kapsulkach zelatynowych. Sku¬ tecznosc preparatu ustala sie w ten spos6b, ze li¬ czy sie w kale ilosciowo. jaja robaków przed i po leczeniu. Calkowite ustanie ^wydzielania jaj po le¬ czeniu oznacza, ze robaki zostaly usuniete lub u- szkodzone, tak, ze sa niezdolne do skladania jaj (Dosis effectiva).Tablica I Sabstancja czynna otrzymana sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 5 zwiazek o wzorze 6 zwiazek o wzorze 7 Pasozyt Haemonchus cont.Trichostrong col.Haemonchus cont.Trichostrong. col.Haemonchus' cont.Minimalna 1 dawka czynna (Red 90%) w mg/kg | 1 1 | 0,5 1 1 8595 6 W tablicy I podaje sie badane substancje czyn¬ ne i skuteezne dawki (Dósis effectica minima).Przyklad II. .Do roztworu 8,9 g N-(2-buty- roamido-4-fenylotio-fenylo) - N', N" - bis-meto- ksykarbonylo-guanidyny (o temperaturze topnie¬ nia 1S5°) w 1/4 1 bezwodnika kwasu octowego wkrapla sie 2,3 ml H202 (30%). Po 10 godzinach zatezana pod próznia pozostalosc miesza sie z mieszanina octanu etylu i eteru naftowego i na- io stepnie filtruje sie. Otrzymuje sie 8,5 g N-(2-bu- tyroamido-4-fenylosulfinylofenylo) - N, N' - bis- -metoksykarbonyloguanidyne o wzorze 8, o tem¬ peraturze topnienia 186°C (nierozpuszczalna z roz¬ tworu metanol/octan etylu).Postepujac analogicznie z 31,2 g N-2-metoksy- acetamido-4-fenylotio-fenylo)-N/, N"-bis-metoksy- karbonyloguanidyny i 8,5 ml H?02 (30%) otrzy¬ muje sie 30 g N-(2-metoksyacetoksyamido-4- fe- nylosulfinylo-fenylo)-N', N"-bis-metoksykarbony- lo-guanidyny o temperaturze topnienia 134°C.Przyklad III. Postepujac analogicznie jak w przykladzie II z 13,3 g N-(2-butyroamido-4-fe- nylotio-fenylo) - N', N" - bis-metoksykarbonylogua- nidyny i 20 ml HA (30%) otrzymuje sie 12,7 g N-(2-butyroamido-4-fenylo - sulfonylo - fenyjo)- -N/,N/'^bis-metoksykarbonylo-guanidyny o tempe¬ raturze 180°C i o wzorze 9.Postepujac analogicznie jak w przykladzie II z 8,9 g N-(2-metoksyacetomido-4-fenylotio-fenylo)- -N^N''-bis-metoksykarbonylo-guanidyny i 14 g H202 (30%) otrzymuje sie 8,0 g N-(2-metoksyace- tamido-4-fenylosulfonylo-fenylo)-N/, N"-bis-meto- ksykarbonylo-guanidyny o temperaturze topnie¬ nia 142°C. PL

Claims (1)

1. Zastrze ze nie p'i te htowe Sposób wytwarzania podstawionych fenylogua- nidyn o wzorze 1, w którym R i R1 sa rózne i 40 oznaczaja przemiennie albo grupe o wzorze -COR4, albo grupe o wzorze 3, w których R4 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony 'rodnik cyklo- alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik arylo- 45 wy, ewentualnie (podstawiona grupe aminowa, e- * wentualnie podst&wiona grupe alkoksylowa, e- wentualnie podstawiony rodnik aryloalkjlowy i R5 oznacza ewentualnie podstawiony rodnik alki¬ lowy, ewentualnie podstawiony rodnik alkenylo- 50 wy, ewentualnie podstawiony rodnik alkfnylowy i R8 oznacza atom wodoru, ewentualnie podsta¬ wiony rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik cykloalkilowy, ewentualnie podstawiona grupe alkoksylowa, ewentualnie podstawiona gru- 55 pe alkenyloksylowa, ewentualnie podstawiona gru¬ pe anrinyloksylowa, ewentualnie podstawiony rod¬ nik arylowy, ewentualnie podstawiony rodnik a- ryloalkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik al- kenylowy, ewentualnie podstawiony rodnik alki- 60 nylowy i R* i R* we wzorze 1 oznaczaja atomy wodoru, ewentualnie podstawione rodniki alkilo¬ we, ewentualnie podstawione grupy alkoksylowe, ewentualnie podstawione grupy aminowe, atomy chlorowców, grupy chlorowcoalkilowe, cyjanowe, «5 ewentualnie podstawione grupy alkilotio, ewentu-98 595 alnie podstawione grupy acylowe, ewentualnie podstawione grupy karboalksylowe i w podanym zakresie znaczen moga miec takie same lub róz¬ ne znaczenia i X oznacza grupe sulfinylowa lub 8 grupe sulfonylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, utlenia sie srodkiem utlenia¬ jacym. R /A R X / W NH-R NH-R .N.COOR fVNH.c( ^ \nh.coor NH.CO.R1 WZÓR U WZÓR 1 f.Vs -4 Vnh-r NH-R1 (y\jryz N-CO-OCH / 3 \nh-co-och. NH-CO-C3Hy WZÓR 5 WZÓR 2 -C / N-COOR~ NH-COR WZÓR 3 0 .N-CO-OCH. \ \nh-co-och,, nh-co-ch2-och3 WZÓR 698 595 O o // \N NH C / N-CO-OCH, NH-CO-OCH NH-CO-Cy-l 3 WZÓR 7 /r^NH-CO-C3H? NH-C -: NH-COOCH WZÓR 8 NH-C0CoH7 NH_c,N-COOCH3 XNH-COOCH. WZÓR 9 ecH3co)2o 20°C '3''7 £Vnh-co-c3h7 ^NH NNH-COOCH 20°C <^Vnh-co-c^h MNH_^N-COOCH3 XNH-COOCH. 1H202 ,(CH3CO)20 OS0x ^^_NH-CO-C3H7 \NH.c^N-COOCH3 ^NH-COOCH, SCHEMAT PL