PL92429B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych pochodnych pirazojjo- wych o wlasciwosciach przeciwfoakteryjnych, prze- ' Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie po¬ chodne pirazolowe o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe chlorowcoalkiilowa o 1—3 atomach wegla, R1 oznacza grupe —NH2, a R2 oznacza gru¬ pe cyjanowa.Przeprowadzono duza liczbe badan nad znale¬ zieniem srodków do 'zwalczania infekcji u drobiu, swin i bydla, spowodowanych bakteriami i pier¬ wotniakami. Tak wiec przedmiotem szerokich ba¬ dan od wielu lat byly zwiazki i sposoby zwalcza¬ nia Esoberichia coli, Pasteuirella mulitocida. Sal¬ monella typhinruriuni oraz kokcydioza u kurczat jak równiez Treponema hyodysenteriae u swin. ¦ ¦ sano podstawione zwiazki S-nitrofuranowe i 5-a- mino-4-cyjano-1-metylo-3-/5-initro-2-furylo/-pira- zol, sposoby wytwarzania tych zwiazków oraiz leki zawierajace podstawione nitrofurany jako sklad¬ nik czynny. Podaje sie, ze zwiazki wykazuja wla¬ sciwosci prizeciwbakteryjne, przeciwczerwiowe 1 pCTzeciwpiertwotniakowe, jak równiez dzialanie jako srodki kokcydiostatyezne, swidrowcobójcze i srodki pnzeciwimalaryczne.Takze i w belgijskim opisie patentowym nr 782851 opisuje sie 2-/5Hnitro-2-imidazolilo/-pi- rymidyny oraz sposoby ich otrzymywainiia. Podaje 2 sie, ze zwiazki te sa czynne jako srodki rzesistko- bójjcze, bakteriobójcze i przeciwigrzybicze, jak rów¬ niez sa uzyteczne przy leczeniu infekcji pochwo¬ wych.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki rur 3452034, 'znane sa podstawione 2-/1,3,4- -tiadiiaizioliil-2/-4-/5/-nitroi!midazole oraz ich otrzy¬ mywanie. Podaje sie, ze zwiazki te sa uzyteczne jako srodki' przeciwlbakteryjine i amebobójcze, rzesistkoibójcze oraz srodki kokcydiostatyczne.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3682942 znane sa sposoby wytwarza¬ nia 2-/2-amino-l,3,4-tiadiazolilo-5/-l -postawionych -nitroimidazolL Sadzi sie, ze produkty te sa uzy¬ teczne do zwalczania infekcji bakteryjnych, paso¬ zytniczych i pierwotniakowyeh u drobiu i zwie¬ rzat i ze sa skuteczne przeciw infekcjom u drobiu i zwierzat, spowodowanym przez Trichomonas vaginalis i SaimoneEa gaillimarum, jak opisano przez Berkelhaimimera i wspólpracowników w opi¬ sie patentowym Stanów Zjednoczonych Amery¬ ki nr 3462035.Podstawione w polozeniu 2 przez pierscieniowe uklady heterocykliczne 5-nitroimidazole ujawnia Rufer i wspólpracownicy Progr. Aratimikrob. Anti- -camioer Ohemather., Proc. Int. Congir. Chemother., 6-y 1969 (publikowany 1970), 1,145-8. (Univ. Park Press: Baltimore, Maryland); Ohem. Abstr. 74, 141632x (1971). Autorzy ci podaja, ze zwiazki te sa czynne przeciw Trichomonas vaginalis in vitro. 92 42992 429 Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryka nr 3682953, znane sa podstawione 3-/5- -nitro-2-fua*ylo/pirazole i iieh farmaceutycznie przydatne sole addycyjne z kwasami oraz zawie¬ rajace, te zwiazki kompozycje farmaceutyczne i paszowe, jak równiez na sposoby leczenia in¬ fekcji bakteryjnych u ssaków oraz sposoby ochro¬ ny materialu organicznego przed atakiem bakterii przy zastosowaniu zastrzezonych zwiazków. Twier¬ dzi sie, ze zwiazki wykazuja czynnosc przeciw- bakteryjna,, przeciwczerwiowa, przeciwpierwotnia- kowa, kokcydiostatyczna, swidrowcobójcza oraz przeciwnialaryczna. j Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych znane jest, ze 5-amAno-4-kar- amCto^^^nWo^-furylo/pirazole wykazuja czyn- f nosc przeciwbalsteryjna. Zwiazki stosuje sie » wJ^al^^ain^Sjposjóp jak opisano w opisie patento- : "wym Stanów,?g*ednoczonych Ameryki nr 3682953."Z opistr~ patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3716555 znane sa pochodne 3-/5-nitro- -2-fusrylo/pdrazolu i to, ze zwiazki te posiadaja wlasciwosci przeciwbakteryjne.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3719759 znane sa srodki przeciwpier- wotniiakowe zawierajace niitroimidazole. Opisane nirtroimidazole obejmuja 1-podstawione 2-arylo-5- -niftroimidazole, w których aryl oznacza podsta- . wiony lub niepodstawiony fenyl luib nafty 1 a pod¬ stawnik w polozeniu 1 oznacza nizsza grupe alki¬ lowa. Podaje sie, ze zwiazki te sa skuteczne przeciw infekcjom spowodowanym przez pierwot¬ niaki, takilm jak histomonioza, zakazenie rzesist- kiem, amebiaza i swidrowica, jak równiez przeciw robakom, takim jak szczepy Heterakis i Ascarid', oraz bakiteriom, takim jak szczepy Salmonella, Strepltococus i Bscherichia coli, oraz przeciw orga¬ nizmom czynnym przy zapaleniu pluc i oplucnej.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3399211 znane sa sposoby wytwarza¬ nia zwiazków stosowanych w srodkach przeciw- pierwotniakowych opisanych w opisie patentom wym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3719759.Zwiazki opisane uprzednio i wyzej wymienione róznia sie znacznie budowa od zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym R' oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub hydroksyalki- lowa o 1—3 atomach wegla z malononitrylem iz otrzymaniem zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub hydroksyalkilowa, a R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie i reakcji otrzymanego zwiazku ze srod¬ kiem chlorowcujacym.Grupa chlorowcoalkilowa o 1—3 atomach wegla oznacza chlorowcowany rodnik weglowodorowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, taki jak ohlorowcometyl, 2-chloroweoetyl, 3^chlorowcopro- pyl, 2^chlorowcop(ropyl, i tym podobne, w których chlorowiec stanowi brom, chlor, jod lub fluor.Grupa hydroksyalkilowa o 1—3 atomach wegla oznacza hydroksymetyl, jlnhydroksyetyl oraz y~ -hydroksypropyl.W sposobie wedlug wynalazku jako odpowied- 40 56 nie srodki wiazace kwasy stosuje sie aminy orga¬ niczne, takie jak metyloamina, etyloamina, trój- etyloamina, i tym podoibne.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1„ wytwarza sie latwo wychodzac z dostepnego w handlu 2-me- tylo-5-nitroimidazolu. Zwiazek ten poddaje sie reakcji z odpowiednim srodkiem alkilujacym, ta¬ kim jak siarczan dwumetylu, w odpowiednim rozpuszczaILniku, np. benizende, uzyskujac zwiazek zidentyfikowany jako l^-dwumetylo-5-natroimida- zol. Ten ostatni zwiazek poddaije sie nastepnie reakcji z benzaldehydem w obecnosci zasady, np. etanolanu sodowego w bezwodnym etanolu,, otrzymujac l^metylo-5-niitiro-2-styryloimidazol.Nastepny etap syntezy nowych zwiazków wed¬ lug wynalazku polega na utlenianiu wiazania sty- rylowego w l-metylo-5nnitiro-2-styryloimidazolu.Mozna tego dokonac przy pomocy szeregu utlenia¬ czy nadajacych sie do utlenienia tego typu wia¬ zania do grupy aldehydowej (formylowej).Utlenianie .przeprowadza sie przez potraktowanie l-me)tyilo-5Hnitro-2-styryiloi)midazolu, zawieszonego w odpowiednim rozpuszczalniku, ozonem w tem¬ peraturze w przyblizeniu pokojowej. Do odpowied- niich rozpuszczalników nalezy metanol, mieszani¬ na metanolowo-wodna ailibo mieszanina metanolu,, chlorku metylenu i wody, itp.Utlenienie zwiazku styrylowego mozna prowa¬ dzic równiez sposobem podanym w opisie paten¬ towym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3472864.Zbadano uklad utleniajacy skladajacy sie z nad- jodanu metalu alkalicznego i czterotlenku osmu w odpowiednim srodowisku wodnym, zwlaszcza w wodzie i 1,2-dwumetoksyetanie, w temperatu¬ rze okolo 20—35°C, w czasie okolo 10—20 godzin. l-metylo-5Hni1nx)imida^oio-2-kairboksyaJdehyd, u- zyskany jednym z dwóch wyzej wymienionych sposobów, jest podstawa, glównym materialem wyjsciowym stosowanym w sposobie wedlug wy¬ nalazku do wytwarzania nowych zwiazków.Nastepny etap wytwarzania nowych zwiazków polega na reakcji l-nietylo-5-nitroimidazolo-2-kar- boksyaldehydu, otrzymanego powyzej, z podsta¬ wiona hydrazyna o wzorze H2N-NHR, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub hydiroksyalkilowa o 1—3 atomach wegla.Reakcje prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, takim jak chloroform, w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, uzyskujac alkilohy- drazon lusb hydroksyalkilohydraizon l^metylo-5-ni- troimidazolo-2-karbok'syaldehydu. Do odpowiednich podstawionych hydrazyn stosowanych w tej reakcji nalezy metylohydrazyna, etylohydrazyna, n-propy- lohydrazyma, izopropylohydrazyna, 2-hydroksyety¬ lohydrazyna, i tym podoibne. Warunki reakcji sa takie same dla wszystkich hydrazyn.. Zatem jesli metylohydrazyne poddaje sie reakcji z 1-metylo- -5-nitroimidazolo-2-karboksyaldehydem w chloro¬ formie, to otrzymuje sie metyilohydrazon 1-mety- lo-5-nitroimidazolo-2-kar!boksyaldehydu.Utworzone w ten sposób hydrazony poddaje sie reakcji z N-)bromosukcymidem w przyblizeniu w temperaturze pokojowej w odpowiednim roz¬ puszczalniku, takim jak chloroform, otrzymujac l-metylo-5-nitroiniidazolo-2-kairbonylo-'bronioal-5 92 429 0 kilo- lub -tiydroksyalkilohydrazony. Reakcja z N-brjOrnosukcynimidem nadaje sie do jakiegokol¬ wiek! podstawionego hydrazonu i prowadizi do bromopodstawionyeh hydraizonc-w. Na przyklad jesli nietylohydrazon l-metylo-5^i|troiim:dazolo-2- -kainboksyaildehydu poddaje sie reakcji z N^bro- mosukcyniimideni w temperaturze pokojowej w chloroformie, to otrzymuje sie l-metylo-5Hnitro- imidaizc4o-2-kaa±onylo-ibro(monietylohydrazon.Podistawiony bromem hydrazon jest nietrwaly i posiada wlasciwosci parzaoe i lzawiace. Z tego powodu wykorzystuje sie go bez wydizielania lub dokladnieljiszego oczysizczania. Z podstawionego bromiem hydrazonu wytwarza sie zawiesine w od¬ powiednim rozpuszczalniku, takim jak bezwodny imetanol i dodaje malomitryl. Nastepnie do tak utworzonej mieszaniny dodaje sie trójetyloamine rozpuszczona w bezwodnym metanolu, przy czym mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w tempera¬ turze okolo 10—20°C przy pomocy odpowiedniego srodka chlodzacego. Reakcja ta jest nieznacznie egzotermiczna i aby utrzymac zadana temperature potrzebne jest chlodzenie. W miare postepu reak¬ cji poczaitkowo zólta zawiesina rozpuszcza sie i w czasie okolo 1—2 godziny zostaje zastapiona przez inna zawiesine.Staly material w tej drugiej zawiesinie jest za¬ danym produktem, który odsacza sie, przemywa metanolem, a naistepnie woda i suszy. Jesli na przyklad stosuje sie l-mety;lo-5-a^Btroiniidazolo-2- -jcarbonykabromometylohydrazon, to na podstawie analizy elementarnej i widma NMR staly material identyfikuje sie jaiko 3-amino-4-metylo-3-/l-mety- lo-5-initro-fi-imidazolilafcto Ho¬ mologiczne 5-amino-l-/alkilo lub hydroksyalkilo/- -3-/1-metyfto-5 -niltax-2^imddaz<)iilcVpira2olo-4^kar- bonitryilo mozna asyntezowae z odpowiednich bro- mopodstawtionyeh alfciio- lufo hydarofosyalkMohydra- zonow postepujac w taki sam sposób, jak przy reakcji z malonitrylem.Synteze 5-amin©-l-/cMorowc©alk^ lc^5-raiftrc^2Hi]mida«oiil^ -feaapjbonli^yki prowadzi sie przez reakcje odpowiedniego s^tfiaz- ku hydrokisya2!kilow*go a odezyftmiiteiem chlorow¬ cujacym, takim jak tro|chilorek fosforu, trógtore- mek foarfona, torójUuorek fosforu, chlorek tionylu, i tym podobne. fPak wiec, S^arndno-l^/p-hydiPoksy- etylo/-3-/l-m*tyio^5^teo-2-imidai^ -4-kar#oniitrya poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylu w rozpu«ECza&%iteu obojetnym, takim jak benzen, w obecnosci malych ilosci dwHimgtyilofor- mamidiu, otflPEymujac 5-amino^l^^l«róeftyilo/~3* -/l-metylo-5-nftro-3-imidaaKliio/pira«olo-4^ka«bo- nitryl. 2&wiazki objete wzorem 1, wykazywaly fe vitro czynnosc przeciw nastepujacej grupie droteftowstro- jow, n fcjtoryeh wiele Jest czynnikiem aheareho- tworczym u zwfceraiat: Esehef&ehia coli, Saamaneila dubdin, A&ftama paracoton, Pseudomonas, Paatsu- Mibai imultocid*: (wydzielona z woiu), (wydaielo- na z ptaków), (wydriMona ze sw4ft), Pawteurella hemolyiiea, Str^p^coccuc (zapalenie *utek), Stap- hj^ocoecoai (rtipalenie atrtafc), aferepteoeecua grupy B, fepaije^ópiwanua neerophorra, Berdetella bromchi- s*p*ica, firJsipeMhriK rtmsioparthiae, Myeoplwm* gallisepticum, Mycoplasma synoviae, Mycoplasma hyopneumoniae, Mycoplasma hyosynoviae, Myco¬ plasma hyorhinis, Mycopiaisma T-sitrain (z wolu), Baeteroides fragiiMs.• Ustalono, ze mowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja takze czynnosc in vivo. Stwierdzono za¬ tem, ze sa one uzyteczne przy kontrolowaniu szeregu infekcji u zwierzat, takich jak Ejscherichia coli u drcfbiiu, Pasteurella multocida u kurczat, M indyków i myszy, oraz Salmonella typnimurium u kurczat. Kontrole tych organizmów przeprowa¬ dza sie przez podawanie skutecznych dawek zwiazku drobiu lub myszom albo przez zastrzyk, albo doustnie w karmie. Ustalono, ze zwiazki byly Jl takze skuteczne jako promotory wzrostu, gdy po¬ dawano je kiurczejtom.Stwierdzono takze, ze nowe zwiazki wytworzo¬ ne sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktyw¬ nosc in vivo i ki vitro przeciw Treponiema hyo- * dyseniteriae, która powoduje biegunke u swin.Biegunka swinska jest zakazna choroba infekcyj¬ na charakteryzujaca sie sluzowo-ikiriwistym rozwol¬ nieniem. Choroba ta ma duze znaczenie ekono¬ miczne 'z powodu strat jakie ponosi sie wskutek ** zmniejszonego przyrostu, gorszego wykorzystania paszy oraz padniec. Wystepowanie choroby jest czeste zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i w tych krajach gdzie istnieje intensywna ho¬ dowla swin. 39 Nowe zwiazki wykazuja aktywnosc in vitro przeciw szeregowi bakterii 'beztlenowych, takich jak: Actinomyces boviis 13684, Clostridium inp- cuum 1373, Ola&tridium perfrin^ens 81, Clostri- dium ramosum 1313, Clostridium septioum. li28, Clostridiujm isepticum bovine, Eubacterium &&cof&- ciesrig 1235, Pectococcois amaerobius 142$, Pepfcos- treipitococcus intbgnnecti/us 1£64, Propionibacteriiim acnes 44, Propionlbacteriuirn acnes 79, Baeteroides fragilis &p. fragilis 1877, Baeteroides fragilrs sp. fraigilis 19368, Baeteroides Jragilis sp. thetaiotao- mi 1$63, Baeteroides fragilis sp. vul^aty|gr 12J1, Pu^o- bacter^um syimMc^um 1470, Fusc^cte^um riecrop- lior%mi 13859, VediHpnft[Ma alcajescens J.NiaWt^pujaca $$*$£& .i prsyfefed. ito§tru4a 4o^ kludniej wytwajrzarue no^ygh ^wia^^W s^oscibam W«dl«i wymte&U, Sjrnteaia i-mie^lo-§^n^o4mj^a^ ^oi^^-ilcarlsoJ^y^de^ydU, N Do reztaopu 5 g {0,^394 mola) a-roertyla^ft^nifa-Of iimida-zoiiu w 100 ml wraaesgo benaenu wJcrapi* stijf ros^wor 9 g (0^3d4 mola) »^H«atff»l d^wuraety* hi w 16 ml benLfienu, po ojym oifajri^ «ef»ew* sba pod chlodffiioa awwataia prpea nee, C koled mimcA* W nbie r^akcy^ria chlodai «£a i wkr«plji do niej aroe^wor « g weglanu polwoMKogo w 6 ni wody.Calosc miesza sie pnai 1 godzine i .1itf*r**e. &e poz3d^el«niu w^cericznej 1 imis&&$ warany pne- «aesu9 cx& wodna ptfwwiy^wa *}e * ramy po 9d ml m bflraem Wyoiag Jrenannttwy ^lolaeza sba do piap- beswod«^«n tlawni^wm tnugwoaffwym, Pa mJb^ciio • « t«nf»t«*ur*e t«^^nla ^fcdle »M|K, Wmw92 4 7 zidentyfikowano jako l,2-dwrimetylo-5-nitroimi- dazol. Ciezar produktu 4 g.W 10-litrowej okraglodennej kolbie, zaopatrzo¬ nej w mieszadlo mechaniczne,, chlodnice zwrotna i wkraplacz, umieszczono 706 g <5,0 moli) 1,2-dwu- 5 metydo-5Hnitroimidazolu i 3,75 litrów beziwodnego etanolu, po czym calosc mieszano do czasu pel¬ nego rozpuszczenia. Do tak przygotowaniego roz¬ tworu dodano szylbko 685 g ($,5 moli) benzaldehy¬ du. Z kolei do mieszaniny dodano szybko 150 g 10 sodu rozpuszczonego w 2,5 i metanolu, prziy czym dodawanie przeprowadzono w temperaturze poko¬ jowej. Calosc mieszano i ogrzewano w tempera¬ turze okolo 70°C przez okolo 90 minut.Po osiagnieciu temperatury 40°C barwa roztwo- 15 nu zmienila sie na ciemnobrazowa. Po uplywie 90 minut mieszanine poreakcyjna oziebiono zanu¬ rzajac naczynie reakcyjnie na 90 minut w lazni lodowo^wodTieij. Wytracil sie _osad, który oddzie¬ lono od brazowej miesizaniny. .Krystaliczny pro- x dukt przemyto 4 razy mieszanina lodu, wody i etanolu w stosunku 1:1:1, wykorzystujac do tego celu 1 litr mieszaniny. Produkt suszono na powie¬ trzu w^temperaturze 100°C i zidentyfikowano go jako l-metylo-5-nitro-2-istyryloimidazol. Posiadal ^ temperature topnienia okolo 191—192°C, ciezar 582 g.. W tróijszyjmej . pkraglodenneji 5-litrowej kolbie, zaopatrzonej w mieszadlo i rurke do wprowadza¬ nia gazu, przygotowano roztwór .454 g (2,0 mola) & l-metylo-5-ndtro-2-lstyrylo!imidazolu w mieszaninie 2,5 litrów metanolu, 1*5 litrów dwuchlorometanu i 200 mi wody.. Kolbe utrzymywano w temperatu¬ rze pokojowej przy .pomocy lazni wodnej. Przez roztwór przepuszczono mieszanine ozonu i tlenu ^ • (3% 03 w 1,1 litrze na minute). Tworzenie sie ozonku kontroldwano w pewnych przedzialach czasu przy pomocy c±romatojgrafii gazowo-cieczo¬ wej i chromatografii tienkowarstwowej. Calkowity czas trwania . ozonolizy wynosil okolo 25 godzin ** i po uplywie tego czasu barwa roztworu zmienila sie na jasnozólta.Roztwór 594 g jodku sodowego, w 2 litrach wo¬ dy i 400 mil kwasu octowego mieszano w okraglo^ dennej, 10-litrowej kolbie, do którego stosunkowo 4 szybko wlano roztwór po ozomolizie, utrzymujac temperature ponizej 40°C "przy pomocy lazni 'lo¬ dowo-wodmej. Po okolo 10 mibutach mieszania dodano roztwór pirosiarczynu sodowego (192 g w dwóch litrach wody) w celu usuniecia wolnego 50 jodu i przywrócenia zóltej barwy* roztworu. Z ko- lei mieszanine mieszano jeszcze przez okolo 1 go¬ dzine, a nastepnie:przesaazono odrzucajac zólte krysztaly. Przesacz zatejzono pod próznia do oko¬ lo iJz* "objetosci i zobojetniono do pH 6,5 przez w dodanie, z mieszaniem, , stalego wodoroweglanu sodowego, w: ilosci okolo 300 g.Mieszanine ekstrahowano 4 porcjami po 700 ml octami etylu, po czym polaczone wyciagi suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym przez m okolo pól. godziny. .Po odsaczeniu srodka suszace¬ go przesacz odparowano pod zrnnjejjSEonym cisnie¬ niem otrzymujac kleista pozostalosc. Pozostalosc rozpuszczono w okolo 2,5 1 n-heksanu, po czym roztwór ogrizewano. pod chlodnica zwrotna przez as 8 okolo 15 minut, a resztki brazowego stalego ma¬ terialu usunieto przez filtracje. Po ochlodzeniu z przesaczu wytracily sie zólte kry&ztal^^które odsaczono i wysuszono poci prólznaa w tempera¬ turze 40°C. Przesacz wykorzystano ponownie ogrzewajac pod chlodnica zwrotna wyzej wymie¬ niony brazowy material resztkowy i przeprowadza¬ jac cztery takie ekstrakcie. W ten sposób uzyska¬ no ogólem okolo 146 g produktu o: temperaturze topnienia okolo 81—#3°C, który zidentyfikowano jako 1 -metylo-5Hnitroimidazolo-2-karfooRsyaldehyd.. -amino-l-f2-Jhydroksyetylo/-3-/l nmetylo-5-hi- tro-2-imiidazolilo/piriazolo^4-karlbonitryl. Mieszani¬ ne 15,5 g (0,1 mola) i-metylo-5-niitro-2-imidazolo- karboksyaldehydu i 7,6 g (0,1 mola) 2-hydroksy- etylohydrazyny w 300 ml chloroformu ogrzewano przez okolo 2 godziny pod. chlodnica zwrotna, po czym mieszanine poreakcyjna odparowano do su¬ cha pod zmniejszcinym cisnieniem, uzyskujac 21,3 g produktu o temperaturze topnienia okolo 122—-129°C. Po przekrystalizowaniu malej próbki z wody temperatura topnienia wynosila okolo 136^140°C.Do mieszanego roztworu 21,3 g (0,1 mola) 2-hy- droksyetylohydrazonu 1 -metylo-5-nittro-2-imidazo- lokarfboksyaldehydu (przygotowanego jak wyzej) w 200 ml chloroformiu dodano malymi porcjami 17,8 g (0,1 mola) N-bromosukcynimidu utrzymujac temperature ponizej 30°C, po czym mieszanine reakcyjna ipdeszano przez okolo 3 godzony w tem¬ peraturze okolo 25C)C, Z kolei mieszanine poreak¬ cyjna :.: odparowano pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc ekstrahowano 8 razy po 500 ml go¬ racego czterochlorku wegla. Polaczone wyciagi odparowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac jasnojzóflte cialo stale, które zidentyfikowa¬ no jako l-metylo-5-nitroimidazolp-2-karibonyJo- ^bromo-2Hhydroksyetylohydrazon. Produkt posia¬ dal temperature, topnienia okolo 85—94°C i wai^yl ,7g. * .. Tak. przygotowany..- brc^nohydrazon (207 g; 0,071 mola) zawieszono w 150 ml bezwodnego me¬ tanolu i dodano do niego 4,7 g (0,071 mola) malo- nitryiu, Z koflei do mieszaniny wtkroplonp roztwór 7,3 g trójetytloatminy w 15»*ml bezwodnego meta¬ nolu utrzymujac temperature n^eszaniny okolo —20°C przy pomocy lazni lodowo-^odnej.Utworzyl sie gesty osad, który po 1 godzinie odsaczono i przemyto mala iloscia handlowego bezwodnego etanolu. Produkt posiadal temperatu¬ re topnienia okolo 242—243°C i na podstawie ana^ lizy elementarnej i widma NMR zidentyfikowano go jako 5-amdinp-l-/2-hydroksyetylo/-3-/l-metylo- -5-nitro^2-amidazoliilo/pirazolo-4-karibonitryl.Przyklad. 5^amino-l-/2-chloroetylo/-3-/i-me- tylo-5Hniitro-2-iinidazodiio/pkazoio-4-karbondtryl.Mieszanine 1 g 5-amino-l-/2^ydroksyetylo/-3-/l* -metylo-5Hnitroj-2-iiniidazodalo/pu*azolo-4Tk!ar^ trylu, 25 ml chlorku tionylu* dwóch kropli dwu- metyloformaimidu 15 ml benzenu ogrzewano przez okolo 24 godzimy.- pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine poreakcyjna odparowano pod zmniej¬ szonym- cisnienieml uzyskujac czerwony zywico* waty produkt jako pozostalosc. Po roztarciu pro¬ duktu z handllowym bezwodnym etanolem uzy?9 92 429 skano z6lte cialo stale o ciezarze okolo 0,7 g i temperaturze topnienia okolo 226—228°C, które na podstawie analizy elementarnej i widma NMR zidentyfikowano jako 5-amino-l-/2-chloroetylo/-3- -/l-metylo-5-nitro-2-imidazolilo/pkazolo-4nkar- 5 bonitryl. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych pirazolowych o wzorze 1, w którym R *< oznacza grupe chlorowcoalkilowa o 1—3 atomach wegla, R1 oznacza grupe NHa, a R2 oznacza gru¬ pe CN, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksyalkilowa o 1—3 atomach wegla, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze srodkiem chlorowcujacym.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania l-/2-chloroetylo/-3-/l-metylo-5- -nitro-2-imidazolilo/pirazolo-4-karbonitrylu 5-ami- no-l-/2-hydroksyetylo/-3-/l -metylo-5-nitro-2-imi- dazolilo/pirazOlo-4-karbonitryl poddaje sie reak¬ cji z chlorkiem tionylu w obecnosci dwumetylo- formamidu i benzenu. 0,N CH; LN R N R1 Rl h/zQr 1 (H 0,N- -•N-.„ ¦C C /I Y\ Br C=N-NHR' C-N Wzór Z PL