SU582758A3

SU582758A3 - Способ получени производных пиразола

Info

Publication number: SU582758A3
Application number: SU7502171154A
Authority: SU
Inventors: Помфрет Вердж Джон (Великобритания); Чарльз Невилль Мартин (Великобритания); Фридман Генри (Сша)
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани, (Фирма)
Priority date: 1973-08-02
Filing date: 1975-09-12
Publication date: 1977-11-30
Also published as: ZA743887B; DE2431775A1; FR2240009B1; SU565630A3; DK410874A; PL96804B1; NL7410033A; BR7406317D0; DD112759A5; PL94238B1; IT1049204B; ATA627474A; IL45073A; AR204130A1; AT337691B; PL91696B1; RO63973A; PL92429B1; AR203854A1; FR2240009A1

Description

. Изобретение относитс к способу получени новых произвсрдных пиразола формулы I

В

1

е .

N

К

If

Tf

Y V

«

Si-Tf

где R означает алкил с 1-3 атомами у гл е р од а;

R означает атом водорода, карбоксильную группу или карбоксамидную группу, которые обладают биологическ активными свойствами и могут найти применение в медицине.

Известны производные пиразола и имидазола, которые обладают биологически активными свойствами, например 5-амино-4-циано-1-метил-3-(5-нитро-2-фурил )-пиразол 2-(1, ,3,4-тиадиазол-2-ил)-4(5)-нитроимидазол ,

Новые производные пиразола формулы jl обладают биологически активными свойствами и могут найти применение в медицине.

Предлагаемый спосОб получени соединений формулы Ж основанный на известной в органической xимиJI реакции 3,1, заключаетр в том, что соединение формулы J1

Н

где и имеет вышеуказанное значение подвергают гидролизу, и выдел ют целевой продукт.

При получении соединений формулы t / где R означает атом водорода, в качестве гидролизующего агента используют серную кислоту и воду, и процесс провод т при температуре кипени реакционной смеси.

При получении соединений формулы J , где R означает карбоксильную группу, в качестве гидролизующего агента используют моногидрат г.п -толуолсульфокислоты и уксусный ангидрид и процесс провод т при температуре кипени реакционной смеси.

При получении соединений формулы 1 , где 8 означает кйрбоксамидную группу, в качестве гидрализующего агента используют концентрированную серную кислоту в абсолютном этаноле при температуре паровой бани.

Пример 1. Получение 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида .

В раствор 5 г (0,0394 моль) 2-ме-г тил-5-нитроимидазола в 100 мл бензола при температуре кипени с обратным холодильником приливают по капл м раствор 5 г (0,0394 моль) диметилсульфата в 10 мл бензола. Реакционную смесь продолжают нагревать при температуре кипени до утра. Затем охлаждают и по капл м приливают . раствор 6 г поташа в 6 мл вода. Смес перемешивают в течение 1 часа и фильтруют. Раздел ют органический и водный слой фильтрата, водный слой дважды про ива1от по 50 мл бензола. Объедин ют бензольные экстракты с начальным органическим слоем, сушат над безводным сульфатом магни . Отфильтровывают от осушител . Фильтрат упаривают под вакуумом, получают 4 г 1,2-диметкл-5-нитроимидазола т.пл, 135-138С.

В дес тилитровую круглодонную колбу , снабженную механической мешалкой обратным холодильником и капельной воронкой, загружаиот 705 г (5 моль) 1,2-диметил-5 нитроимидазола и 3,75л абсолютного этанола. Растворение о.существл ют при перемешивании. В полученный раствор быстро приливают 685 (6,5 моль) бензальдегида. К этой смеси быстро приливают раствор из 150г натри и 2,5 г метанола, причем приливают при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают, нагрева при 70°С, в течение 90 мин. При температуре окраска мен етс на темно-коричневую. По окончании 90 rvWH, реакционной смесидают охладитьс в течение 90 мин, погружа реактор в баню с лед ной водой. Образуетс осадок. Бурую смесь отфильтровывают . Кристаллический продукт четырекда промывают смесью воды льда и этанола в соотношении 1:1:1, использу 1 л этой смеси. Кристаллический продукт сушат на воздухе при . Получшот 1-метил-5-нитро-2-стирилимидазол; т.пл. 191-192°С. Вес 582 г.

В трехгорлой круглодонной 5-литровой колбе, снабженной мешалкой и трубкой дл подачи газа, приготовл ют раствор 454 г (2 моль) 1-метил-5-нитро-2-стирилимидазола в смеcTi 2,5 л метанола, 1,5 л метиленхлорида и 200 мл воды, В колбе поддерживают комнатную температуру при помощи вод ной бани. Через раствор пропускают смесь озона и кислорода

со скоростью 1,1 л/мкн).

(31. О.

Образование озонида контролируют врем от времени газожидкостной хроматографией (ГЖХ) и тонкослойной хроматографией (ТСХ). Озонолиз длитс 25 час, к концу раствор приобретает палево-желтую окраску.

Раствор 594 г йодистого натра в 2 л воды и 400 мл уксусной кислоты перемешивают в круглодонной 10-литровой колбе, достаточно быстро влива раствор, полученный при озонолизе , поддержива температуру ниже при помощи бани с лед ной водой. После Ю-минутного Перемешивани смеси приливают водный раствор метабисульфита натри (192г в 2 л воды) дл .удалени свободного йода и изменени окраски до желтого цвета. Смесь перемешивают еще час. Затем смесь фильтруют, а желтые кристаллы отбрасывают. Фильтрат упаривают под вакуумом до одной трети объема и нейтрализуют добавлением твердого бикарбоната натри при перемешивании до рН 6,5. На это требуетс 300 г бикарбоната натри . Смесь экстрагируют 4x700 мл - порци ми этилацеТата. Объединенные этилацетатные экстракты сушат над безводным сульфатом магни в течение получаса. Отфильтровывают от осушител и фильтрат упаривают под вакуумом до получени твердого остатка, затем обрабатывают 2,5 л н-гексана и смесь нагревают 15 мин при температуре кипени с обратным холодильником. Бурый осадок удал ют фильтрованием. При охлаждении из фильтрата выпадают желтые кристаллы, их отфильтровьавают и сушат под вакуумом при . Фил 1трат несколько раз используют дл экстрагировани вышеупом нутого бурого осадка путем кип чени с обратным холодильником, как это описано выше, вплоть до осуществлени четырех подобных экстракций. Получают всего 146 г 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида; тлгп. 81-83 0.

П р и м е р 2. Получение 5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро 2-имидазолил ) -пиразол-4-к.арбонитрила.

Смесь 23,5 г (0,152 моль) 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида и 7 г (0,152 моль) метилгндразина в 300 мл хлороформа кип т т 2 час с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают досуха, получают светло-желтое твердое вещество , весом 25,5 г. Затем перекристаллизовывают из этанола и получают метилгидразон 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида т.пл. .

В перемешиваемый раствор 23,5 г (0,128 моль) метилгидразона 1-метил-5-нитроимидазола-2-карбоксальдегида в 200 ГИЛ хлороформа мед/зенно добав-. л ют при комнатной температуре 22,9г

(0,128 моль) да -бромсукцинимида. Реакци слабо экзотермична, внутреннюю температуру поддерживают ниже наружным охлаждением. После двухчасового перемешивани , хлороформ удал ют под вакуумом, а остаток экстрагируют 5x100 мл - порци ми гор чего четыреххлористого углерода Нерастворимый остаток отбрасывают, а объединенные экстракты упаривают, получают светло-желтый остаток мети; гидразон 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбонилбромида . Выход 31,0 г.

Это соединение неустойчиво. Его используют немедленно, на последующей стадии,

31 г {0,118 моль) полученного бромгидразона суспендируют в 250 мл абсолютного метанола и внос т 7,80г (0,118 моль) повторно перегнанного малононитрнла.. В смесь приливают по капл м раствор 12 г (0,118 моль) триэтиламина в 25 мл метанола, поддержива температуру реакционной смеси примерно при 10-20 С. Реакци слабо экзотермическа .

Желтую суспензию раствор ют и замен ют другой суспензией в течение 1-2 час. По окончании указанного срока реакционную смесь отфильтровывают собирают твердое вещество. Его пробивают метанолом, затем водой и сушат . Получают 23 г 5-амино-1-метил 3- (2-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила; т.пл. более .

Пример 3. Получение 5-амино-1-метил-З- (1-метил 5 нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбоксамида.

В смесь из 3 мл концентрированной серной кислоты и 2 мл абсолютного этанола добавл ют 1,0 г 5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрила. Смесь нагревают около 1 час на паровой бане , затем приливают 10 мл воды и реакционную смесь оставл ют доутра при комнатной температуре. Отфильтровывают выпавший осадок. Осадок перекристаллизовывают из абсолютного этанола, получают твердое вещество; т.пл. 255-25б С.

По данным элементного анализа и ЯМР-спектра оно соответствует 5-амино-1-метил-З- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбоксамиду.

Пример 4. Получение 5-амино1- метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразола.

Смесь 1,0 г 5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила , 10 мл воды и 10 МП концентрированной серной кислоты нагревают 24 час при температуре кипени с обратным холодильником Реакционную смесь охлаждают и прили вают 50 мл эфира, рН смеси довод т

концентрированной гидроокисью аммони до 8. Отдел ют эфирный слой и фильтруют, получают твердое вещество золотистого цвета. Его хроматографируют в колонке с силикагелем, исполь зу в качестве растворител ацетонЭлюируют сначала подвижные примеси (т.пл. выше 360). Затем выдел ют желтое твердое вещество; т.пл. 221226С . .

По данным ИК- и ЯМР-спектров оно соответствует 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразолу .,

При мер 5. Получение этилового эфира Н - 4-циано-1-метил-3-(I-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-5-илЗ-формимидовой кислоты.

Смесь из 1 мл уксусного ангидрида 12 мл триэтилортоформиата и 1 г 5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрила нагревают 5 час при температуре кипени с обратным холодильником. Реакционную смесь оставл ют затем на ночь при комнатной температуре. Отфильтровывают выпавший осадок и перекристаллизовывают из продажного абсолютного этанола и получают вещество; т.пл. 147-149С (при разложении ) .

Вещество идентифицировано по данным элементного анализа и ЯМР-спектр

М - 1 4-циано-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-и умдазолил ) -пиразол-Б-ил -формимидовой кислоты.

П р и м е р 6. Получение ./I-{4-циано-1-метил-З- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-5-илЗ-диацетамида .,.. .

Смесь из 25 мл уксусного ангидрида и 1 г 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрила нагревают до утра при температуре кипени с обратным холодильником . Реакционную смесь упаривают под вакуумом, остаток перекристаллизовывают из продажного абсолютного этанола. Получают коричневые (бурые) иглы; т.пл. 176-180 С.

Вещество идентифицировано по данным элементного анализа и ЯМР-спектра как /VN - 4-циано-1-мётил-3-(l-мeтил-5-нитpo-2-имидaзoлил ) -пиразол-5-ил -диацетамид.

П р и м е р 7, Получение метилового эфира fvti - 4-циано-1-метил-3- (1 метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-5г-ил}-формимидовой кислоты.

Смесь из 1 Г;5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила , 12 мл триметилортоформиата и 1 мл уксусного ангидрида нагревают 24 час при температуре кипени с обратным холодиль- , киком. Реакционную смесь отфильтровывают . Твердое вещество перекристаллизовывают из абсолютного этанола и получают вещество; т.пл. 184-185 С Это вещество по данным элементно го анализа и ЯМР-спектра соответству ет метиловому эфиру -N -|4-циано-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2 Имидазолил ) -пиразол-5-HJiJ -формимидовой кислоты , пример 8. Получение бутилового эфира |J - гЕ4-циано- -метил тЗ- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил) -пиразол-5-ил -формимидовой кислоты. Смесь из 5-амино-1-метил 3-{1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрила , 12 /ш три-;; н -бутилортофор шата и 1 №i уксусного а гидрида нагревают 24 час при температуре кипени с обратным холодильiHHKOM , затем охлаждгиот и отфильтровывают . Выделенное твердое вещество перекристаллизовывшот из продажного абсолютного этанола и получают веще ство; т.пл. 120- 21с. По данным элементного анализа и ЯМР-спектра -.это бутиловый эфир if -| 4-циано 1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пирззол 5-ил -формимидовой кислоты. Пример 9. Получение N -|4-циано-1 -метил-3- (1-метил- 5-нитро-2-имидазолил ) -пиразол-5 ил - ацетамида .,. Приготовл ют смесь из 1 г 5-амино-1-метил 3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол 4-карбонитрила 8 мл диметилформамида и 8 мл сухого пиридина. В эту смесь при комнатной температуре очень мед.гленно прибавл ют 0,8 г ацетилзаюрида. По окончани приливани реакционную смесь нагревают 2 час при температуре кипени с обратным холодильником, охлаждают и приливают 25 дл лед ной воды. Выпавший осадок отфильтровывагот. Его перекристаллизовывают из продсшного абсолютного этанола и получают вещество , т.пл, 241-242с (разл.). По данным элементного анализа - это N - 4-циано-1-метил 3-(1-мети -5-НИТРО-2- №шдазолил)-пиразол-5-ил -ацетамид. П.р и м е р 10. Получение 5-|(ди метиламино)-метиленaMHHoJ-l-метил-3- (метил-5-нитро-2-и1 1Идазолил) -пиразол-4-карбонитрила . Поступают описанным в примере 9 способом, использу те же количеств реагентов, но добавление ацетилхлорида осуществл ют значительно медпеннее во избежание ранее наблюдаемой .экзотермической реакции. Реакционную смесь нагревают 2 час с обратным холодильником. Затем в смесь приливают воду. Выпавший осадок отфильтровывшот . Подкисление маточник не дает дополнительного осадка. Твердое вещество подвергают тонкослойной хроматографии, при которой обнаружены два п тна; с меньишм А. и с большим / . П тно с меньшим к соответствует описанному в примере 9; моноацетильному производному. П тно, соответствующее большему , подвергают дробной перекристаллизации из абсолютного этанола и получают вещество;, т.пл. 231-233 0. Это вещество по данным элементного анализа представл ет 5-|5(диметиламино )-метиленамино}-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил| пиразол-4-карбонитрил . П р и м е р Д1. Получение 5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил ) -пиразол-4-карбоновдй кислоты и /(2 - 4- (ацетокарбамоил) -1-метиЛ -3-{1-мвтил-5-нитро-2-имндазолил) пиразол-5-ил|-диацетамида . Смесь из 1 г 5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила , 0,4 г моногидрата -толуолсульфокислоты и 30 мл уксусного ангидрида нагревают 2 час при температуре кипени с обратным холодильником. Реакционною смесь упаривают под вакуумом и частично кристаллйческий остаток перекристаллизовывают из продажного абсолютного этанола, получают два продукта Л и В. Вещество А, нерастворимое в абсолютном этавюЛе, перекристаллизовывают из диметилформамида и получают вещество , т.пл. 250-251 С (при разл.)-. Это вещество - по данным элементного анализа и ИК- и ЯМР-спектров представл ет 5-амино-1-метнл-3- f{l-метил-5-нитро-2-имидазолил )} -риразол-4-карбоновую кислоту. Вещество В вновь перекристаллизовывают из абсолютного этанола и полут чают вещество, т.пл. 200-202с. Это вещество по данным элементного ана.лиза представл ет N -|Г4-{ацетилкарбамоил ) i-метил-З- (1 метил-5-нитро-2-имидазолил ) -пиразол-5-ил -диацетамид . П р и м е р 12. Получение 5-(этиламино ) -1-метил-З- (1-метил-5-нитро-2--имидазолил )-пиразола и 5-(диэтиламино ) -1-мети71-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразола. Смесь из 10 г 5-амино-1-метил-3-{1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрила , 30 мп концентрированной сернойкислоты и 20 м абсолютного этанола нагревеиот 1 час при температуре кипени с обратным холодильником, в полученную реакционную смесь вливают 100 мл воды и потемневшую смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь подщелачивают концентрированной гидроокисью аммони и отфильтровывают дл выделени темного осадка. Твердое вещество 5фоматографируют на силикагеле, использу этилацетат в Качестве pacxворител и элюента и получают два соединени А и В..

Соединение А имеет т.пл. 154-157 оно соответствует по дайным элементного анализа г5(этиламино) 1-метил 3-{1-метил -5-нитро-2-ими азолил )-пиразолу..- ,

Соединение В имеет т.пл. 81-82 С и по данным ЯМР- и ИК-спентроа представл ет 5(диэтила шно)-1-метил- 3- (1-метил-5-нитро-2 -имидаэолил )-пиразол.

Пример 13. Получение ацетaмидo-l-мeтил 3-{l-мeтиJ 5-нитpo-2-имидазолил ) -пиразол--4-карбоновой кислоты.

Смесь из 1 г 5- амино-1-метил-3- {1-метил-5- 1итро-2-имидазолил) -пиразол 1-кар6онитрила , 0,4 г пп-толуолсульфокислоты и 30 мл уксусного ангидрида нагреваадт 8 час при температуре кипени с обратным холодетлником . Реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь воды со льдом. Отфильтровывают выпавший белый осадок и перекристаллизовывают из диметилформамида , получают вещество; т.пл. 270-271 С.

Это вещество ЯМР- и ИК спектров представл ет 5-ацетамидо-1-метил-3 (1-метил-5 нитро 2-имидазолил)-пиразол-4-карбановую кислоту .

Пример 14. Получение этилового эфира /И - 4-циано-1-метил-3- (Х-метил 5-нитро-2-имидазоЛил)-пиразол-5 ил -ацетимидовой кислоты.

Смесь из 1 г 5-aмiiнo-l-мeтил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол™4-карбонитрила , 12 мл триэтилортоацетата и 1 ivin уксусного ангидрида нагревшот 26 час при температуре кипени с обратным холодильником и затем оставл ют до утра. Реакционную смесь фильтруют и твердое вещество перекристаллизовывают из продажного абсолютного этанола, получают вещество, т.пл. 1б7-1б8 С. Это вещество по данным элементного анализа и Я уР-спектра представл ет этиловый эфир SJ - 4-циaнo-l мeтил .3- (1-метил 5-нитро-2-имидазолил) пкразол-5-ил| -ацетимидовой кислоты

Вьилеописанным способом примера 1 и, вз в соответствующие исход 1ые вещества , получают следующие соединени :

A.Аллиловый эфир ЛМ - 4-циано-1-метил-З- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил ) пиразолил 5-ил}-формимидовой кислоты; т.пл. 131-133 С. Идентрфицирован по данным элементного ансшиза и ЯМР-спектра.

B.2-Хлорэтиловый эфир 4-циано-1-метил-З- (1-метил 5-нитро-2 .-иьдадазолил 1 -пиразол-5-ил -фор№ мио вой кислоты, т.пл. 1б9-171 С. Идентифицирован по элементному анализу.

С. Изобутиловый эфир Ж - С4-циано-1-метил-З-{1-метил 5-нитро-2-имидазолил ) -пиразол-5-илТ-формимидовой кисоты , т.пл. 134-13б С. Идентифицирован по элементному а|1алдзу.

Д. 2-Этилгексиловый эфир /Ы- 4-циано-1-метил-3- (1-метил-5-нитро -2 -имидаэолил) -пиразол-5-и// -форм -мидовои кислоты, т.пл. 93-94С. Идентифицирован по элементному анализу.

П р и м е р 15. Получение 5-амино-1-С2-оксиэтил )-3-(1-метил-5-нитро- -имидазолил :--пиразол-4-карбонитрила .

Смесь из 15,5 г (0,1 моль) 1-метил 5-нитро-2-имидазолкарбоксальдегида , 7,6 г (0,1 моль) 2-оксиэтилгидразина в 300 мл хлороформа нагревают 2 час при температуре кипени с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом и получают 21,3 г вещества, т.пл. 122-129 с. После перекристаллизации из воды незначительного количества образца т.пл. 136-140С.

В перемешиваемый раствор 21,3 г (0,1 моль) вышеполученного 2-оксиэтилгидразона 1-метил-5-нитро-2-имидазолкарбоксальдегида в 200 мл хлороформа добавл ют небольшими порци ми , поддержива температуру ниже , 17,8 г (0,1 моль) Л Г-бромсукцинимида . Реакционную смесь перемешивают 3 час при 25С. Реакционную смесь упаривают под вакуумом, остаток экстрагируют 8 раз 500 мл-порци ми гор чего четыреххлористого углерода. ОбъедиЕшнные экстракты упаривают под вакуумом, получают светложелтое вещество, идентифицированное как 2-оксиэтилгидразон-1-метил-5-нитроимидазол-2-карбонилбромида . Вещество имеет т.пл. 85-94с. вес 20,7 г.

Полученный бромгидразон 20,7 г (0,071 моль) суспендируют в 150 мл безводного метанола и прибавл ют 4,7 г (0,071 моль) малононитрила. В смесь приливают по капл м раствор 7,3 г триэтиламина в 15 глл абсолютного метанола, поддержива температуру реакции около 10-20 С при помоищ бани, с лед ной водой. Отфильтровывают выпавший густой осадок (примерно через час) и промыВс1ют небольшим количеством продажного абсолютного этанола, т.пл. вещества 242-243 С. По данным элементного анализа и HN5P-cneKTpa - это 5-амино-1-(2)оксиэтил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрил .

Пример 16. Получение 5- мино-1- (2-хлорэтил)-3-(-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрила. Смесь из 1 г 5-алшно-1-(2-оксиэтил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил -пиразол-4-карбонитрила, 25 мл тионилхлорида , 2 капель диметилформамида и 5 мл бензола нагревают 24 час при температуре кипени с обратным холодильником. Затем реакционную сме упаривают под. вакуумом, получают в остатке красную смолу. Этот остаток перетирают с продажным абсолютным этанолом и получают 0,7 г желтого твердого вещества, т.пл. 226-228 С, По данным элементного анализа и ЯМРспектра - это 5-амино-1-(2-хлорэтил -3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрил . Пример i7. Получение 5-ами но-1-ЭТИЛ-3- {1-метил-5-нитро-2-имидазол|1л ) -пиразол-4-карбонитрила. Смесь из 5 г (0,0322 моль) 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида , 3,4 г (0,0322 моль) оксалата этилгидразина и 3,3 г (0,0322 моль) триэтиламина в 100 мл хлороформа нагревают 24 час при температуре кипени с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, взбалтывают с 25 мл воды и смесь отфильтровывают от желтого осадка. При тонкослойной хроматографии образца желтог твердого вещества, использу систему этилацетат-бензол в соотношении 1:1 получают желтое п тно плюс два более подвижных - следы примесей. Вещество этилгидразон 1-метил-5-:нитроимидазол -2-карбоксашьдегида, используют без дополнительной очистки. В перемешиваемую смесь 6,8 г (0,0322 моль) этилгидразона 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида и 100 МП хлороформа добавл ют порци ми 5,8 г (0,0322 моль) -бромсукцинимида , поддержива температуру реакционной смеси ниже . После 3-часового перемешивани при комнатной температуре, реакционную смесь упаривают под вакуумом. Остаток 3 ра за экстрагируют 250 мл порци ми гор чего четыреххлористого углерода. Объ единенные экстракты упаривают под вакуумом, получают г желтого твердого вещества. Это этилгидразон 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбонилбромида , его используют без дополнительной очистки на следующей стадии 6,3 г (0,0228 моль) полученного бромгидразона суспендируют в 75 мл абсол. метанола и порци ми внос т 1,5 г (0,0228 моль) малононитрила. Температуру поддерживают около 1020 С при помощи бани с лед ной во дсЯ. пЬ окончании загрузки реакцион ную смесь продолжают перемешивать еще час при комнатной температуре. Отфильтровывают. Твердое вещество перекристаллизовывают из диметилфор мамида и получают 2,3 г желтого твердого вещества, т.пл. 284-285 0. . По данным элементного анализа и ЯМР-спектра это 5-амино-1-этил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пира зол-, -4-карбонитрил. Пример 18. fti - Il-Метил-З- (1-метил-5-нитрр-2-ймидазолил)-4- (пропионилкарбамоил)-пиpaзoл-5-илJ-дипpoпиdнaмидa и 1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-5-пропионамидо- /К -пропионилпиразол-4-карбоксамида . Смесь из 1 г 5-аминО-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4 -карбонитрил а, 5 мл пропионового ангидрида и 10 капель концентрированной серной кислоты нагревают 15 мин при температуре кипени и затем реакционную смесь вьшивают на лед и подщелачивают концентрированной гидроокисью аммони . Водную смесь фильтруют, получают в осаде твердое вещество, которое приобретает при сто нии оранжевую окраску. Его подвергают дробной кристаллизации из продажного абсолютного этанола, получают два вещества А и В. Вещество А имеет т.пл. 211-212 С и по данным ЯМР- и ИК-спектров соответствует /VN -{l-метил-З-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-4-(пропионилкарбамоил )-пиразол-5-ил| -дипропионамиду . Вещество В плавитс при 184-185 С и по данным ЯМР- и ИК-спектров представл ет 1-метил-З-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-5-пропионамино- Д -пропионилпиразол-4-карбоксамид . Пример 19. Получение (2- бутенилиден-амино) -1-метил-З- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-. -карбонитрила. Смесь из 1 г 5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила , 12 мл Трикротилортоформиата и 1 мл уксусного ангидрида нагревают 24 час при температуре , кипени с обратным холодильником , затем охлаждают и фильтруют. Твердое вещество дважды перекристалг лизовывают из продажного абсолютного этанола и получают вещество; т.пл. 187-190°С. По данным элементного , анализа и ЯМР-спектра - это 5-(2-бутенилиденамино)-1-метил-З- (1-мётил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол -4.-карбонитрил . П р и м е р 20. Получение 5-(2-фурфурилиденамино )-1-метил-З-(1-меТИл-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрила . Смесь из 2 г 5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразо .л-4-карбонитрила, 2 глп уксусного ангидрида и 25 мл фурфурола нагревают до утра при температуре кипени

с обратным холодильником. Реакционную смесь затем охлаждают и отфильтровывают выпавший осадок, Его перекристаллизовывают из диметилформамида и промывают холодным продажным абсол. этанолом. Кристаллическое вещество , Т.Ш1. 238-242 С, по данным элементного анализа и ЯМР-спектра представл ет 5-(2-фурфурилиденамино-1-метил-З- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрил.

Описанным способом примера 20, использу соответствующие исходные вещства , получают следующие соединени ;

A.5-(3-пиридилиденамино)-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил) пиразол-4-карбонитрил , т.пл. 257262 0 . Идентифицирован данными элементного анализа и ЯМР-спектра.

B.5-{бензилиденамино)-1-метил-З-{1-метил-5-нитро-2-имидазолил ) -пи разол-4-карбонитрил т.пл. 236-24JL C Идентифицирован по данным элементног анализа и ЯМР-спектра.

C.5-(Цианамилиденамино)-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрил , т.пл. 234241 С . Идентифицирован по данным элементного анализа и ЯМР-спектра.

В. 5 -(2 ,2,2 -Трихлорэтилиден) -амино -1-метил-З- (1-мети.11(-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрил, т.пл. 184-187с. Идентифицирован данными элементного анализа и ЯМР-спектра .

Пример21. Получение N- 4-циано-1-метил-З- (1-метил-5-нитро-имидазол-2-ил ) -пиразол-2-ил} - N/N-диметилсульфамида .

Смесь из 1 г 5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила , 0,9 г гидрида натри и 30 МП тетрагидрофурана перемешивают полчаса при комнатной температуре. В смесь при комнатной температуре добавл ют 0,6 г диметилсульфамоилхлорида и продолжают перемешивать еще 2 час при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают под вакуумом дл удалени растворителей. Осторожно приливают воду, затем 2 н. водную сол ную кислоту до тех пор, пока рН смеси не достигнет 4. Смесь фильтруют. Полученное твердое вещество перекристаплизовывают из продажного абсол . этанола и получают темные кристаллы , т.пл. 24б-249 С. Их вновь перекристаллизовывают, использу (в качестве растворител ) смесь диметилформамида с водой и получают вещество , т.пл. 250-251С (разл.). По данным элементного анализа это /И--{4-циано-1-метил-3-{1-метил-5-нитро имидазол-2-илУ-пИразол-2-ил - ,N - .цнметилсульфамид.

Пример 22 .. Получение 2-j eтилгидразида уИ - 4-циано-1-метил3- (1-метил-5-нитроимидазол-2-ил)-пиразол-5-ил -формимидово кислоты

Смесь из 1 г метилового эфир NV - 4-циано-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазоли )-пиразол-5-илJ-формимидовой кислоты, 1 мл метилгидразина и 10 мл этанола перемешивают около часа при комнатной температуре . Реакционную смесь отфильтровывают . Выделенное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола и получают вещество в виде желтых игл, т.пл. 232-234с, Вещество, по данным элементного ангшиза и ЯМР-спектра, представл ет 2-метилгидразид /N-f4-циано-1-метил-З-{1-метил-5-нитроимидазол-2-ил )-пиразол-5-ил -формимидовой кислоты.

Пример 23. Получение 5-Лмино- - ( -пропил)-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрил

Смесь из 5 г {0,0322 моль) 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида , 3,8 г (32,2 моль) оксалата пропилгидразина, 100 мл хлороформа и 3,3 г (32,2 моль) триэтиламина нагревают 3,5 часа при температуре кипени с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и упариваю под вакуумом. Остаток трижды экстрагируют 250 мл порци ми гор чего хлороформа . Хлороформные экстракты объедин ют и упаривают под вакуумом, получают 5,3 г неочищенного гидразона , который идентифицирован как ;Н -пропилгидразон 1-метил-5-нитро-2-имидазолкарбоксальдегида , его используют без дополнительной очистки.

В перемешиваемую суспензию 5,3 г (0,0251 моль) полученного выше гидразона в 100 мл хлороформа добавл ют 4,6 г (0,0251 моль) т -бромсукцинимида . Загружают малыми порци ми, поддержива температуру смеси ниже 30 при помощи бани с лед ной водой. Реакционную смесь перемешивают затем еще 3 часа при комнатной температуре Реакционную смесь упаривают под вакуумом , дл удалени растворителей остаток трижды экстрагируют 250 млпорци ми гор чего четыреххпористого углерода. Экстракты объедин ют и упаривают под вакуумом, получают неочи;щенный бромгидразон, идентифицированный как -пропил гидраз он 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбонилбромида . Его используют без дополнительной очистки.

Полученный бромгидразон суспендируют в 75 мл безводного метанола и порци ми внос т 1,6 г (0,025 моль) твердого малононитрила. В смесь по капл м приливают 3,8 г триэтиламина, поддержива температуру смеси около IQ-20 C при помощи бани со льдом. Ре .. .Sl|P

,

.

акционную смесь перемешивают еще час при комнатной температуре. Отфильтровывают , твердое вещество перекристаллизовывают из диметилформамида и получают вещество, т.пл. 215-216 с. По данным элементного анлиза и ЯМРспектра - это 5-амино-1-( W -пропил) -3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрил .

Пример 24. Получение 1-метил -5- ( 3, 4-метилендиоксибензилилиден аш1ноу-3- (1-метил-5-нитроимидазол-2-ил )-пиразол-4-карбонитрила.

Смесь из 1 г 5-амино-1-метил-3- (1 метил-5-нитро-2-имидазолил)-пи разол-4-карбонитрила , 0,7 г пиперонал и 1 мл уксусного ангидрида в 15 МП диметилформал-1ида нагревают при температуре кипени с обратным холодильником до утра. Реакционную смес охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок. Осадок перекристаллизовывают из диметилформамида, получают вещество , т.пл. 173-175 С,По данным элементного анализа и ЯМР спектра - это 1-метил-5- {3,4-метилендиоксибензилиден )-aMHHoJ -3-(1-метил-5-нитроимидазол-2-ил -пиразол-4-карбонитрил.

Claims

Формула изобретени

Л. Способ получени производных пиразола формулы U

К СН. 5

R

где R означает алкил с 1-3 атомами

углерода,

RIJ означает атом водорода, карб Г

-rw

16

Tf

оксйльную группу или карбоксамидную группу,

отличающийс тем, что соединение формулы Ж

R

I f

Л1

if VW К HCH

где R имеет вышеуказанное значение ,

подвергают гидролизу, и выдел ют целевой продукт.
2.Способ по п. 1, отличающийс тем, что в случае, если

RJ означает атом водорода, то в ка0 честве гидролизующего агента используют серную кислоту и воду.
3.Способ по п. 1, отличающ и и с тем, что в случае, если

R, означает карбоксильную группу, то в качестве гидролизующего агента

используют моногидрат ЯП-толуолсульфокислоты и уксусный ангидрид.
4.Способ по п. 1, отличающийс тем, что в случае, если

а означает карбоксамидную группу, то в качестве гидролизующего агента используют серную кислоту в абсолютном этаноле.

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе:

1.Патент Бельгии 751453, кл. С 07 d , 1970.

2.Патент CUIA 3452034, кл. 260-302, 1969.

3.К.Бюлер, , Д.Пирсон. Орг анические синтезы, М., Мир1973,

с.228. /