SU582758A3 - Способ получени производных пиразола - Google Patents

Способ получени производных пиразола

Info

Publication number
SU582758A3
SU582758A3 SU7502171154A SU2171154A SU582758A3 SU 582758 A3 SU582758 A3 SU 582758A3 SU 7502171154 A SU7502171154 A SU 7502171154A SU 2171154 A SU2171154 A SU 2171154A SU 582758 A3 SU582758 A3 SU 582758A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
nitro
imidazolyl
mixture
pyrazole
Prior art date
Application number
SU7502171154A
Other languages
English (en)
Inventor
Помфрет Вердж Джон (Великобритания)
Чарльз Невилль Мартин (Великобритания)
Фридман Генри (Сша)
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани, (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани, (Фирма) filed Critical Эли Лилли Энд Компани, (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU582758A3 publication Critical patent/SU582758A3/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A23FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23KFODDER
    • A23K20/00Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10Organic substances
    • A23K20/116Heterocyclic compounds

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

. Изобретение относитс  к способу получени  новых произвсрдных пиразола формулы I
В
1
е .
N
К
If
Tf
Y V
«
Si-Tf
где R означает алкил с 1-3 атомами у гл е р од а;
R означает атом водорода, карбоксильную группу или карбоксамидную группу, которые обладают биологическ активными свойствами и могут найти применение в медицине.
Известны производные пиразола и имидазола, которые обладают биологически активными свойствами, например 5-амино-4-циано-1-метил-3-(5-нитро-2-фурил )-пиразол 2-(1, ,3,4-тиадиазол-2-ил)-4(5)-нитроимидазол ,
Новые производные пиразола формулы jl обладают биологически активными свойствами и могут найти применение в медицине.
Предлагаемый спосОб получени  соединений формулы Ж основанный на известной в органической xимиJI реакции 3,1, заключаетр  в том, что соединение формулы J1
Н
где и имеет вышеуказанное значение подвергают гидролизу, и выдел ют целевой продукт.
При получении соединений формулы t / где R означает атом водорода, в качестве гидролизующего агента используют серную кислоту и воду, и процесс провод т при температуре кипени  реакционной смеси.
При получении соединений формулы J , где R означает карбоксильную группу, в качестве гидролизующего агента используют моногидрат г.п -толуолсульфокислоты и уксусный ангидрид и процесс провод т при температуре кипени  реакционной смеси.
При получении соединений формулы 1 , где 8 означает кйрбоксамидную группу, в качестве гидрализующего агента используют концентрированную серную кислоту в абсолютном этаноле при температуре паровой бани.
Пример 1. Получение 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида .
В раствор 5 г (0,0394 моль) 2-ме-г тил-5-нитроимидазола в 100 мл бензола при температуре кипени  с обратным холодильником приливают по капл м раствор 5 г (0,0394 моль) диметилсульфата в 10 мл бензола. Реакционную смесь продолжают нагревать при температуре кипени  до утра. Затем охлаждают и по капл м приливают . раствор 6 г поташа в 6 мл вода. Смес перемешивают в течение 1 часа и фильтруют. Раздел ют органический и водный слой фильтрата, водный слой дважды про ива1от по 50 мл бензола. Объедин ют бензольные экстракты с начальным органическим слоем, сушат над безводным сульфатом магни . Отфильтровывают от осушител . Фильтрат упаривают под вакуумом, получают 4 г 1,2-диметкл-5-нитроимидазола т.пл, 135-138С.
В дес тилитровую круглодонную колбу , снабженную механической мешалкой обратным холодильником и капельной воронкой, загружаиот 705 г (5 моль) 1,2-диметил-5 нитроимидазола и 3,75л абсолютного этанола. Растворение о.существл ют при перемешивании. В полученный раствор быстро приливают 685 (6,5 моль) бензальдегида. К этой смеси быстро приливают раствор из 150г натри  и 2,5 г метанола, причем приливают при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают, нагрева  при 70°С, в течение 90 мин. При температуре окраска мен етс  на темно-коричневую. По окончании 90 rvWH, реакционной смесидают охладитьс  в течение 90 мин, погружа  реактор в баню с лед ной водой. Образуетс  осадок. Бурую смесь отфильтровывают . Кристаллический продукт четырекда промывают смесью воды льда и этанола в соотношении 1:1:1, использу  1 л этой смеси. Кристаллический продукт сушат на воздухе при . Получшот 1-метил-5-нитро-2-стирилимидазол; т.пл. 191-192°С. Вес 582 г.
В трехгорлой круглодонной 5-литровой колбе, снабженной мешалкой и трубкой дл  подачи газа, приготовл ют раствор 454 г (2 моль) 1-метил-5-нитро-2-стирилимидазола в смеcTi 2,5 л метанола, 1,5 л метиленхлорида и 200 мл воды, В колбе поддерживают комнатную температуру при помощи вод ной бани. Через раствор пропускают смесь озона и кислорода
со скоростью 1,1 л/мкн).
(31. О.
Образование озонида контролируют врем  от времени газожидкостной хроматографией (ГЖХ) и тонкослойной хроматографией (ТСХ). Озонолиз длитс  25 час, к концу раствор приобретает палево-желтую окраску.
Раствор 594 г йодистого натра в 2 л воды и 400 мл уксусной кислоты перемешивают в круглодонной 10-литровой колбе, достаточно быстро влива  раствор, полученный при озонолизе , поддержива  температуру ниже при помощи бани с лед ной водой. После Ю-минутного Перемешивани  смеси приливают водный раствор метабисульфита натри  (192г в 2 л воды) дл .удалени  свободного йода и изменени  окраски до желтого цвета. Смесь перемешивают еще час. Затем смесь фильтруют, а желтые кристаллы отбрасывают. Фильтрат упаривают под вакуумом до одной трети объема и нейтрализуют добавлением твердого бикарбоната натри  при перемешивании до рН 6,5. На это требуетс  300 г бикарбоната натри . Смесь экстрагируют 4x700 мл - порци ми этилацеТата. Объединенные этилацетатные экстракты сушат над безводным сульфатом магни  в течение получаса. Отфильтровывают от осушител  и фильтрат упаривают под вакуумом до получени  твердого остатка, затем обрабатывают 2,5 л н-гексана и смесь нагревают 15 мин при температуре кипени  с обратным холодильником. Бурый осадок удал ют фильтрованием. При охлаждении из фильтрата выпадают желтые кристаллы, их отфильтровьавают и сушат под вакуумом при . Фил 1трат несколько раз используют дл  экстрагировани  вышеупом нутого бурого осадка путем кип чени  с обратным холодильником, как это описано выше, вплоть до осуществлени  четырех подобных экстракций. Получают всего 146 г 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида; тлгп. 81-83 0.
П р и м е р 2. Получение 5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро 2-имидазолил ) -пиразол-4-к.арбонитрила.
Смесь 23,5 г (0,152 моль) 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида и 7 г (0,152 моль) метилгндразина в 300 мл хлороформа кип т т 2 час с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают досуха, получают светло-желтое твердое вещество , весом 25,5 г. Затем перекристаллизовывают из этанола и получают метилгидразон 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида т.пл. .
В перемешиваемый раствор 23,5 г (0,128 моль) метилгидразона 1-метил-5-нитроимидазола-2-карбоксальдегида в 200 ГИЛ хлороформа мед/зенно добав-. л ют при комнатной температуре 22,9г
(0,128 моль) да -бромсукцинимида. Реакци  слабо экзотермична, внутреннюю температуру поддерживают ниже наружным охлаждением. После двухчасового перемешивани , хлороформ удал ют под вакуумом, а остаток экстрагируют 5x100 мл - порци ми гор чего четыреххлористого углерода Нерастворимый остаток отбрасывают, а объединенные экстракты упаривают, получают светло-желтый остаток мети; гидразон 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбонилбромида . Выход 31,0 г.
Это соединение неустойчиво. Его используют немедленно, на последующей стадии,
31 г {0,118 моль) полученного бромгидразона суспендируют в 250 мл абсолютного метанола и внос т 7,80г (0,118 моль) повторно перегнанного малононитрнла.. В смесь приливают по капл м раствор 12 г (0,118 моль) триэтиламина в 25 мл метанола, поддержива  температуру реакционной смеси примерно при 10-20 С. Реакци  слабо экзотермическа .
Желтую суспензию раствор ют и замен ют другой суспензией в течение 1-2 час. По окончании указанного срока реакционную смесь отфильтровывают собирают твердое вещество. Его пробивают метанолом, затем водой и сушат . Получают 23 г 5-амино-1-метил 3- (2-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила; т.пл. более .
Пример 3. Получение 5-амино-1-метил-З- (1-метил 5 нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбоксамида.
В смесь из 3 мл концентрированной серной кислоты и 2 мл абсолютного этанола добавл ют 1,0 г 5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрила. Смесь нагревают около 1 час на паровой бане , затем приливают 10 мл воды и реакционную смесь оставл ют доутра при комнатной температуре. Отфильтровывают выпавший осадок. Осадок перекристаллизовывают из абсолютного этанола, получают твердое вещество; т.пл. 255-25б С.
По данным элементного анализа и ЯМР-спектра оно соответствует 5-амино-1-метил-З- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбоксамиду.
Пример 4. Получение 5-амино1- метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразола.
Смесь 1,0 г 5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила , 10 мл воды и 10 МП концентрированной серной кислоты нагревают 24 час при температуре кипени  с обратным холодильником Реакционную смесь охлаждают и прили вают 50 мл эфира, рН смеси довод т
концентрированной гидроокисью аммони  до 8. Отдел ют эфирный слой и фильтруют, получают твердое вещество золотистого цвета. Его хроматографируют в колонке с силикагелем, исполь зу  в качестве растворител  ацетонЭлюируют сначала подвижные примеси (т.пл. выше 360). Затем выдел ют желтое твердое вещество; т.пл. 221226С . .
По данным ИК- и ЯМР-спектров оно соответствует 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразолу .,
При мер 5. Получение этилового эфира Н - 4-циано-1-метил-3-(I-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-5-илЗ-формимидовой кислоты.
Смесь из 1 мл уксусного ангидрида 12 мл триэтилортоформиата и 1 г 5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрила нагревают 5 час при температуре кипени  с обратным холодильником. Реакционную смесь оставл ют затем на ночь при комнатной температуре. Отфильтровывают выпавший осадок и перекристаллизовывают из продажного абсолютного этанола и получают вещество; т.пл. 147-149С (при разложении ) .
Вещество идентифицировано по данным элементного анализа и ЯМР-спектр
М - 1 4-циано-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-и умдазолил ) -пиразол-Б-ил -формимидовой кислоты.
П р и м е р 6. Получение ./I-{4-циано-1-метил-З- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-5-илЗ-диацетамида .,.. .
Смесь из 25 мл уксусного ангидрида и 1 г 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрила нагревают до утра при температуре кипени  с обратным холодильником . Реакционную смесь упаривают под вакуумом, остаток перекристаллизовывают из продажного абсолютного этанола. Получают коричневые (бурые) иглы; т.пл. 176-180 С.
Вещество идентифицировано по данным элементного анализа и ЯМР-спектра как /VN - 4-циано-1-мётил-3-(l-мeтил-5-нитpo-2-имидaзoлил ) -пиразол-5-ил -диацетамид.
П р и м е р 7, Получение метилового эфира fvti - 4-циано-1-метил-3- (1 метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-5г-ил}-формимидовой кислоты.
Смесь из 1 Г;5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила , 12 мл триметилортоформиата и 1 мл уксусного ангидрида нагревают 24 час при температуре кипени  с обратным холодиль- , киком. Реакционную смесь отфильтровывают . Твердое вещество перекристаллизовывают из абсолютного этанола и получают вещество; т.пл. 184-185 С Это вещество по данным элементно го анализа и ЯМР-спектра соответству ет метиловому эфиру -N -|4-циано-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2 Имидазолил ) -пиразол-5-HJiJ -формимидовой кислоты , пример 8. Получение бутилового эфира |J - гЕ4-циано- -метил тЗ- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил) -пиразол-5-ил -формимидовой кислоты. Смесь из 5-амино-1-метил 3-{1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрила , 12 /ш три-;; н -бутилортофор шата и 1 №i уксусного а гидрида нагревают 24 час при температуре кипени  с обратным холодильiHHKOM , затем охлаждгиот и отфильтровывают . Выделенное твердое вещество перекристаллизовывшот из продажного абсолютного этанола и получают веще ство; т.пл. 120- 21с. По данным элементного анализа и ЯМР-спектра -.это бутиловый эфир if -| 4-циано 1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пирззол 5-ил -формимидовой кислоты. Пример 9. Получение N -|4-циано-1 -метил-3- (1-метил- 5-нитро-2-имидазолил ) -пиразол-5 ил - ацетамида .,. Приготовл ют смесь из 1 г 5-амино-1-метил 3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол 4-карбонитрила 8 мл диметилформамида и 8 мл сухого пиридина. В эту смесь при комнатной температуре очень мед.гленно прибавл  ют 0,8 г ацетилзаюрида. По окончани приливани  реакционную смесь нагревают 2 час при температуре кипени  с обратным холодильником, охлаждают и приливают 25 дл лед ной воды. Выпавший осадок отфильтровывагот. Его перекристаллизовывают из продсшного абсолютного этанола и получают вещество , т.пл, 241-242с (разл.). По данным элементного анализа - это N - 4-циано-1-метил 3-(1-мети -5-НИТРО-2- №шдазолил)-пиразол-5-ил -ацетамид. П.р и м е р 10. Получение 5-|(ди метиламино)-метиленaMHHoJ-l-метил-3- (метил-5-нитро-2-и1 1Идазолил) -пиразол-4-карбонитрила . Поступают описанным в примере 9 способом, использу  те же количеств реагентов, но добавление ацетилхлорида осуществл ют значительно медпеннее во избежание ранее наблюдаемой .экзотермической реакции. Реакционную смесь нагревают 2 час с обратным холодильником. Затем в смесь приливают воду. Выпавший осадок отфильтровывшот . Подкисление маточник не дает дополнительного осадка. Твердое вещество подвергают тонкослойной хроматографии, при которой обнаружены два п тна; с меньишм А. и с большим / . П тно с меньшим к соответствует описанному в примере 9; моноацетильному производному. П тно, соответствующее большему , подвергают дробной перекристаллизации из абсолютного этанола и получают вещество;, т.пл. 231-233 0. Это вещество по данным элементного анализа представл ет 5-|5(диметиламино )-метиленамино}-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил| пиразол-4-карбонитрил . П р и м е р Д1. Получение 5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил ) -пиразол-4-карбоновдй кислоты и /(2 - 4- (ацетокарбамоил) -1-метиЛ -3-{1-мвтил-5-нитро-2-имндазолил) пиразол-5-ил|-диацетамида . Смесь из 1 г 5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила , 0,4 г моногидрата -толуолсульфокислоты и 30 мл уксусного ангидрида нагревают 2 час при температуре кипени  с обратным холодильником. Реакционною смесь упаривают под вакуумом и частично кристаллйческий остаток перекристаллизовывают из продажного абсолютного этанола, получают два продукта Л и В. Вещество А, нерастворимое в абсолютном этавюЛе, перекристаллизовывают из диметилформамида и получают вещество , т.пл. 250-251 С (при разл.)-. Это вещество - по данным элементного анализа и ИК- и ЯМР-спектров представл ет 5-амино-1-метнл-3- f{l-метил-5-нитро-2-имидазолил )} -риразол-4-карбоновую кислоту. Вещество В вновь перекристаллизовывают из абсолютного этанола и полут чают вещество, т.пл. 200-202с. Это вещество по данным элементного ана.лиза представл ет N -|Г4-{ацетилкарбамоил ) i-метил-З- (1 метил-5-нитро-2-имидазолил ) -пиразол-5-ил -диацетамид . П р и м е р 12. Получение 5-(этиламино ) -1-метил-З- (1-метил-5-нитро-2--имидазолил )-пиразола и 5-(диэтиламино ) -1-мети71-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразола. Смесь из 10 г 5-амино-1-метил-3-{1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрила , 30 мп концентрированной сернойкислоты и 20 м  абсолютного этанола нагревеиот 1 час при температуре кипени  с обратным холодильником, в полученную реакционную смесь вливают 100 мл воды и потемневшую смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь подщелачивают концентрированной гидроокисью аммони  и отфильтровывают дл  выделени  темного осадка. Твердое вещество 5фоматографируют на силикагеле, использу  этилацетат в Качестве pacxворител  и элюента и получают два соединени  А и В..
Соединение А имеет т.пл. 154-157 оно соответствует по дайным элементного анализа г5(этиламино) 1-метил 3-{1-метил -5-нитро-2-ими азолил )-пиразолу..- ,
Соединение В имеет т.пл. 81-82 С и по данным ЯМР- и ИК-спентроа представл ет 5(диэтила шно)-1-метил- 3- (1-метил-5-нитро-2 -имидаэолил )-пиразол.
Пример 13. Получение ацетaмидo-l-мeтил 3-{l-мeтиJ 5-нитpo-2-имидазолил ) -пиразол--4-карбоновой кислоты.
Смесь из 1 г 5- амино-1-метил-3- {1-метил-5- 1итро-2-имидазолил) -пиразол 1-кар6онитрила , 0,4 г пп-толуолсульфокислоты и 30 мл уксусного ангидрида нагреваадт 8 час при температуре кипени  с обратным холодетлником . Реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь воды со льдом. Отфильтровывают выпавший белый осадок и перекристаллизовывают из диметилформамида , получают вещество; т.пл. 270-271 С.
Это вещество ЯМР- и ИК спектров представл ет 5-ацетамидо-1-метил-3 (1-метил-5 нитро 2-имидазолил)-пиразол-4-карбановую кислоту .
Пример 14. Получение этилового эфира /И - 4-циано-1-метил-3- (Х-метил 5-нитро-2-имидазоЛил)-пиразол-5 ил -ацетимидовой кислоты.
Смесь из 1 г 5-aмiiнo-l-мeтил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол™4-карбонитрила , 12 мл триэтилортоацетата и 1 ivin уксусного ангидрида нагревшот 26 час при температуре кипени  с обратным холодильником и затем оставл ют до утра. Реакционную смесь фильтруют и твердое вещество перекристаллизовывают из продажного абсолютного этанола, получают вещество, т.пл. 1б7-1б8 С. Это вещество по данным элементного анализа и Я уР-спектра представл ет этиловый эфир SJ - 4-циaнo-l мeтил .3- (1-метил 5-нитро-2-имидазолил) пкразол-5-ил| -ацетимидовой кислоты
Вьилеописанным способом примера 1 и, вз в соответствующие исход 1ые вещества , получают следующие соединени :
A.Аллиловый эфир ЛМ - 4-циано-1-метил-З- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил ) пиразолил 5-ил}-формимидовой кислоты; т.пл. 131-133 С. Идентрфицирован по данным элементного ансшиза и ЯМР-спектра.
B.2-Хлорэтиловый эфир 4-циано-1-метил-З- (1-метил 5-нитро-2 .-иьдадазолил 1 -пиразол-5-ил -фор№ мио вой кислоты, т.пл. 1б9-171 С. Идентифицирован по элементному анализу.
С. Изобутиловый эфир Ж - С4-циано-1-метил-З-{1-метил 5-нитро-2-имидазолил ) -пиразол-5-илТ-формимидовой кисоты , т.пл. 134-13б С. Идентифицирован по элементному а|1алдзу.
Д. 2-Этилгексиловый эфир /Ы- 4-циано-1-метил-3- (1-метил-5-нитро -2 -имидаэолил) -пиразол-5-и// -форм -мидовои кислоты, т.пл. 93-94С. Идентифицирован по элементному анализу.
П р и м е р 15. Получение 5-амино-1-С2-оксиэтил )-3-(1-метил-5-нитро- -имидазолил :--пиразол-4-карбонитрила .
Смесь из 15,5 г (0,1 моль) 1-метил 5-нитро-2-имидазолкарбоксальдегида , 7,6 г (0,1 моль) 2-оксиэтилгидразина в 300 мл хлороформа нагревают 2 час при температуре кипени  с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом и получают 21,3 г вещества, т.пл. 122-129 с. После перекристаллизации из воды незначительного количества образца т.пл. 136-140С.
В перемешиваемый раствор 21,3 г (0,1 моль) вышеполученного 2-оксиэтилгидразона 1-метил-5-нитро-2-имидазолкарбоксальдегида в 200 мл хлороформа добавл ют небольшими порци ми , поддержива  температуру ниже , 17,8 г (0,1 моль) Л Г-бромсукцинимида . Реакционную смесь перемешивают 3 час при 25С. Реакционную смесь упаривают под вакуумом, остаток экстрагируют 8 раз 500 мл-порци ми гор чего четыреххлористого углерода. ОбъедиЕшнные экстракты упаривают под вакуумом, получают светложелтое вещество, идентифицированное как 2-оксиэтилгидразон-1-метил-5-нитроимидазол-2-карбонилбромида . Вещество имеет т.пл. 85-94с. вес 20,7 г.
Полученный бромгидразон 20,7 г (0,071 моль) суспендируют в 150 мл безводного метанола и прибавл ют 4,7 г (0,071 моль) малононитрила. В смесь приливают по капл м раствор 7,3 г триэтиламина в 15 глл абсолютного метанола, поддержива  температуру реакции около 10-20 С при помоищ бани, с лед ной водой. Отфильтровывают выпавший густой осадок (примерно через час) и промыВс1ют небольшим количеством продажного абсолютного этанола, т.пл. вещества 242-243 С. По данным элементного анализа и HN5P-cneKTpa - это 5-амино-1-(2)оксиэтил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрил .
Пример 16. Получение 5- мино-1- (2-хлорэтил)-3-(-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрила. Смесь из 1 г 5-алшно-1-(2-оксиэтил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил -пиразол-4-карбонитрила, 25 мл тионилхлорида , 2 капель диметилформамида и 5 мл бензола нагревают 24 час при температуре кипени  с обратным холодильником. Затем реакционную сме упаривают под. вакуумом, получают в остатке красную смолу. Этот остаток перетирают с продажным абсолютным этанолом и получают 0,7 г желтого твердого вещества, т.пл. 226-228 С, По данным элементного анализа и ЯМРспектра - это 5-амино-1-(2-хлорэтил -3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрил . Пример i7. Получение 5-ами но-1-ЭТИЛ-3- {1-метил-5-нитро-2-имидазол|1л ) -пиразол-4-карбонитрила. Смесь из 5 г (0,0322 моль) 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида , 3,4 г (0,0322 моль) оксалата этилгидразина и 3,3 г (0,0322 моль) триэтиламина в 100 мл хлороформа нагревают 24 час при температуре кипени  с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, взбалтывают с 25 мл воды и смесь отфильтровывают от желтого осадка. При тонкослойной хроматографии образца желтог твердого вещества, использу  систему этилацетат-бензол в соотношении 1:1 получают желтое п тно плюс два более подвижных - следы примесей. Вещество этилгидразон 1-метил-5-:нитроимидазол -2-карбоксашьдегида, используют без дополнительной очистки. В перемешиваемую смесь 6,8 г (0,0322 моль) этилгидразона 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида и 100 МП хлороформа добавл ют порци ми 5,8 г (0,0322 моль) -бромсукцинимида , поддержива  температуру реакционной смеси ниже . После 3-часового перемешивани  при комнатной температуре, реакционную смесь упаривают под вакуумом. Остаток 3 ра за экстрагируют 250 мл порци ми гор  чего четыреххлористого углерода. Объ единенные экстракты упаривают под вакуумом, получают г желтого твердого вещества. Это этилгидразон 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбонилбромида , его используют без дополнительной очистки на следующей стадии 6,3 г (0,0228 моль) полученного бромгидразона суспендируют в 75 мл абсол. метанола и порци ми внос т 1,5 г (0,0228 моль) малононитрила. Температуру поддерживают около 1020 С при помощи бани с лед ной во дсЯ. пЬ окончании загрузки реакцион ную смесь продолжают перемешивать еще час при комнатной температуре. Отфильтровывают. Твердое вещество перекристаллизовывают из диметилфор мамида и получают 2,3 г желтого твердого вещества, т.пл. 284-285 0. . По данным элементного анализа и ЯМР-спектра это 5-амино-1-этил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пира зол-, -4-карбонитрил. Пример 18. fti - Il-Метил-З- (1-метил-5-нитрр-2-ймидазолил)-4- (пропионилкарбамоил)-пиpaзoл-5-илJ-дипpoпиdнaмидa и 1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-5-пропионамидо- /К -пропионилпиразол-4-карбоксамида . Смесь из 1 г 5-аминО-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4 -карбонитрил а, 5 мл пропионового ангидрида и 10 капель концентрированной серной кислоты нагревают 15 мин при температуре кипени  и затем реакционную смесь вьшивают на лед и подщелачивают концентрированной гидроокисью аммони . Водную смесь фильтруют, получают в осаде твердое вещество, которое приобретает при сто нии оранжевую окраску. Его подвергают дробной кристаллизации из продажного абсолютного этанола, получают два вещества А и В. Вещество А имеет т.пл. 211-212 С и по данным ЯМР- и ИК-спектров соответствует /VN -{l-метил-З-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-4-(пропионилкарбамоил )-пиразол-5-ил| -дипропионамиду . Вещество В плавитс  при 184-185 С и по данным ЯМР- и ИК-спектров представл ет 1-метил-З-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-5-пропионамино- Д -пропионилпиразол-4-карбоксамид . Пример 19. Получение (2- бутенилиден-амино) -1-метил-З- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-. -карбонитрила. Смесь из 1 г 5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила , 12 мл Трикротилортоформиата и 1 мл уксусного ангидрида нагревают 24 час при температуре , кипени  с обратным холодильником , затем охлаждают и фильтруют. Твердое вещество дважды перекристалг лизовывают из продажного абсолютного этанола и получают вещество; т.пл. 187-190°С. По данным элементного , анализа и ЯМР-спектра - это 5-(2-бутенилиденамино)-1-метил-З- (1-мётил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол -4.-карбонитрил . П р и м е р 20. Получение 5-(2-фурфурилиденамино )-1-метил-З-(1-меТИл-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрила . Смесь из 2 г 5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразо .л-4-карбонитрила, 2 глп уксусного ангидрида и 25 мл фурфурола нагревают до утра при температуре кипени 
с обратным холодильником. Реакционную смесь затем охлаждают и отфильтровывают выпавший осадок, Его перекристаллизовывают из диметилформамида и промывают холодным продажным абсол. этанолом. Кристаллическое вещество , Т.Ш1. 238-242 С, по данным элементного анализа и ЯМР-спектра представл ет 5-(2-фурфурилиденамино-1-метил-З- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрил.
Описанным способом примера 20, использу  соответствующие исходные вещства , получают следующие соединени ;
A.5-(3-пиридилиденамино)-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил) пиразол-4-карбонитрил , т.пл. 257262 0 . Идентифицирован данными элементного анализа и ЯМР-спектра.
B.5-{бензилиденамино)-1-метил-З-{1-метил-5-нитро-2-имидазолил ) -пи разол-4-карбонитрил т.пл. 236-24JL C Идентифицирован по данным элементног анализа и ЯМР-спектра.
C.5-(Цианамилиденамино)-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрил , т.пл. 234241 С . Идентифицирован по данным элементного анализа и ЯМР-спектра.
В. 5 -(2 ,2,2 -Трихлорэтилиден) -амино -1-метил-З- (1-мети.11(-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрил, т.пл. 184-187с. Идентифицирован данными элементного анализа и ЯМР-спектра .
Пример21. Получение N- 4-циано-1-метил-З- (1-метил-5-нитро-имидазол-2-ил ) -пиразол-2-ил} - N/N-диметилсульфамида .
Смесь из 1 г 5-амино-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила , 0,9 г гидрида натри  и 30 МП тетрагидрофурана перемешивают полчаса при комнатной температуре. В смесь при комнатной температуре добавл ют 0,6 г диметилсульфамоилхлорида и продолжают перемешивать еще 2 час при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают под вакуумом дл  удалени  растворителей. Осторожно приливают воду, затем 2 н. водную сол ную кислоту до тех пор, пока рН смеси не достигнет 4. Смесь фильтруют. Полученное твердое вещество перекристаплизовывают из продажного абсол . этанола и получают темные кристаллы , т.пл. 24б-249 С. Их вновь перекристаллизовывают, использу  (в качестве растворител ) смесь диметилформамида с водой и получают вещество , т.пл. 250-251С (разл.). По данным элементного анализа это /И--{4-циано-1-метил-3-{1-метил-5-нитро имидазол-2-илУ-пИразол-2-ил - ,N - .цнметилсульфамид.
Пример 22 .. Получение 2-j eтилгидразида уИ - 4-циано-1-метил3- (1-метил-5-нитроимидазол-2-ил)-пиразол-5-ил -формимидово  кислоты
Смесь из 1 г метилового эфир NV - 4-циано-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазоли )-пиразол-5-илJ-формимидовой кислоты, 1 мл метилгидразина и 10 мл этанола перемешивают около часа при комнатной температуре . Реакционную смесь отфильтровывают . Выделенное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола и получают вещество в виде желтых игл, т.пл. 232-234с, Вещество, по данным элементного ангшиза и ЯМР-спектра, представл ет 2-метилгидразид /N-f4-циано-1-метил-З-{1-метил-5-нитроимидазол-2-ил )-пиразол-5-ил -формимидовой кислоты.
Пример 23. Получение 5-Лмино- - ( -пропил)-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил )-пиразол-4-карбонитрил
Смесь из 5 г {0,0322 моль) 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида , 3,8 г (32,2 моль) оксалата пропилгидразина, 100 мл хлороформа и 3,3 г (32,2 моль) триэтиламина нагревают 3,5 часа при температуре кипени  с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и упариваю под вакуумом. Остаток трижды экстрагируют 250 мл порци ми гор чего хлороформа . Хлороформные экстракты объедин ют и упаривают под вакуумом, получают 5,3 г неочищенного гидразона , который идентифицирован как ;Н -пропилгидразон 1-метил-5-нитро-2-имидазолкарбоксальдегида , его используют без дополнительной очистки.
В перемешиваемую суспензию 5,3 г (0,0251 моль) полученного выше гидразона в 100 мл хлороформа добавл ют 4,6 г (0,0251 моль) т -бромсукцинимида . Загружают малыми порци ми, поддержива  температуру смеси ниже 30 при помощи бани с лед ной водой. Реакционную смесь перемешивают затем еще 3 часа при комнатной температуре Реакционную смесь упаривают под вакуумом , дл  удалени  растворителей остаток трижды экстрагируют 250 млпорци ми гор чего четыреххпористого углерода. Экстракты объедин ют и упаривают под вакуумом, получают неочи;щенный бромгидразон, идентифицированный как -пропил гидраз он 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбонилбромида . Его используют без дополнительной очистки.
Полученный бромгидразон суспендируют в 75 мл безводного метанола и порци ми внос т 1,6 г (0,025 моль) твердого малононитрила. В смесь по капл м приливают 3,8 г триэтиламина, поддержива  температуру смеси около IQ-20 C при помощи бани со льдом. Ре .. .Sl|P
,
.
акционную смесь перемешивают еще час при комнатной температуре. Отфильтровывают , твердое вещество перекристаллизовывают из диметилформамида и получают вещество, т.пл. 215-216 с. По данным элементного анлиза и ЯМРспектра - это 5-амино-1-( W -пропил) -3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрил .
Пример 24. Получение 1-метил -5- ( 3, 4-метилендиоксибензилилиден аш1ноу-3- (1-метил-5-нитроимидазол-2-ил )-пиразол-4-карбонитрила.
Смесь из 1 г 5-амино-1-метил-3- (1 метил-5-нитро-2-имидазолил)-пи разол-4-карбонитрила , 0,7 г пиперонал  и 1 мл уксусного ангидрида в 15 МП диметилформал-1ида нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником до утра. Реакционную смес охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок. Осадок перекристаллизовывают из диметилформамида, получают вещество , т.пл. 173-175 С,По данным элементного анализа и ЯМР спектра - это 1-метил-5- {3,4-метилендиоксибензилиден )-aMHHoJ -3-(1-метил-5-нитроимидазол-2-ил -пиразол-4-карбонитрил.

Claims (4)

  1. Формула изобретени 
    Л. Способ получени  производных пиразола формулы U
    К СН. 5
    R
    где R означает алкил с 1-3 атомами
    углерода,
    RIJ означает атом водорода, карб Г
    -rw
    16
    Tf
    оксйльную группу или карбоксамидную группу,
    отличающийс  тем, что соединение формулы Ж
    R
    I f
    Л1
    if VW К HCH
    где R имеет вышеуказанное значение ,
    подвергают гидролизу, и выдел ют целевой продукт.
  2. 2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в случае, если
    RJ означает атом водорода, то в ка0 честве гидролизующего агента используют серную кислоту и воду.
  3. 3.Способ по п. 1, отличающ и и с   тем, что в случае, если
    R, означает карбоксильную группу, то в качестве гидролизующего агента
    используют моногидрат ЯП-толуолсульфокислоты и уксусный ангидрид.
  4. 4.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в случае, если
    а означает карбоксамидную группу, то в качестве гидролизующего агента используют серную кислоту в абсолютном этаноле.
    Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе:
    1.Патент Бельгии 751453, кл. С 07 d , 1970.
    2.Патент CUIA 3452034, кл. 260-302, 1969.
    3.К.Бюлер, , Д.Пирсон. Орг анические синтезы, М., Мир1973,
    с.228. /
SU7502171154A 1973-08-02 1975-09-12 Способ получени производных пиразола SU582758A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38513673A 1973-08-02 1973-08-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU582758A3 true SU582758A3 (ru) 1977-11-30

Family

ID=23520163

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU7502170651A SU565630A3 (ru) 1973-08-02 1975-09-04 Способ получени производных пиразола
SU7502171154A SU582758A3 (ru) 1973-08-02 1975-09-12 Способ получени производных пиразола

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU7502170651A SU565630A3 (ru) 1973-08-02 1975-09-04 Способ получени производных пиразола

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS5047978A (ru)
AR (3) AR203854A1 (ru)
AT (1) AT337691B (ru)
BE (1) BE818417A (ru)
BR (1) BR7406317D0 (ru)
DD (1) DD112759A5 (ru)
DE (1) DE2431775A1 (ru)
DK (1) DK410874A (ru)
ES (1) ES428914A0 (ru)
FR (1) FR2240009A1 (ru)
IL (1) IL45073A (ru)
IT (1) IT1049204B (ru)
NL (1) NL7410033A (ru)
PL (5) PL91696B1 (ru)
RO (1) RO63973A (ru)
SE (1) SE7409957L (ru)
SU (2) SU565630A3 (ru)
ZA (1) ZA743887B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9518026B2 (en) * 2013-05-20 2016-12-13 University Of Washington Through Its Center For Commercialization 5-aminopyrazole-4-carboxamide inhibitors of CDPK1 from T. gondii and C. parvum

Also Published As

Publication number Publication date
ZA743887B (en) 1975-06-25
DE2431775A1 (de) 1975-02-20
FR2240009B1 (ru) 1978-07-28
SU565630A3 (ru) 1977-07-15
DK410874A (ru) 1975-04-01
PL96804B1 (pl) 1978-01-31
NL7410033A (nl) 1975-02-04
BR7406317D0 (pt) 1975-05-20
DD112759A5 (ru) 1975-05-05
PL94238B1 (ru) 1977-07-30
IT1049204B (it) 1981-01-20
ATA627474A (de) 1976-11-15
IL45073A (en) 1977-07-31
AR204130A1 (es) 1975-11-20
AT337691B (de) 1977-07-11
PL91696B1 (ru) 1977-03-31
RO63973A (fr) 1978-09-15
PL92429B1 (ru) 1977-04-30
AR203854A1 (es) 1975-10-31
FR2240009A1 (en) 1975-03-07
AR205814A1 (es) 1976-06-07
BE818417A (fr) 1975-02-03
SE7409957L (ru) 1975-02-03
IL45073A0 (en) 1974-09-10
AU7052874A (en) 1976-01-08
ES428914A0 (es) 1977-02-01
JPS5047978A (ru) 1975-04-28
PL96805B1 (pl) 1978-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170202B1 (da) 1,5-diaryl-3-substituerede pyrazolforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
Katritzky et al. The tautomerism of heteroaromatic compounds with five-membered rings—IV: 1-substituted pyrazolin-5-ones
McEvoy et al. 6-(Substituted phenyl)-5-substituted-4, 5-dihydro-3 (2H)-pyridazinones. Antihypertensive agents
WO2019020102A1 (zh) 一种嘧啶酮并杂芳基类衍生物的制备方法及其中间体
DE602004011966T2 (de) Heterocyclylverbindungen
US3354173A (en) Imidazole carboxylates
SU582758A3 (ru) Способ получени производных пиразола
SU1739848A3 (ru) Способ получени производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей
US3997539A (en) 3-(4-Acylaminopiperazin-1-yl alkyl)indoles, precursors and processes for the preparation thereof
Allen et al. The Structure of Certain Polyazaindenes. III. 1, 2, 3a, 7-and 1, 3, 3a, 7-Tetrazaindenes
Dumitrascu et al. New pyrazoles by 1, 3-dipolar cycloaddition reactions between sydnones and activated alkynes
US5117054A (en) N-hydroxy, N-methyl propanamides
US4190584A (en) Process for preparing oxazoles
Pavez et al. Regiospecific syntheses of Δ4-1, 2, 4-oxadiazolin-3-carboxylic acids
JPS60226878A (ja) 3−アミノ−1−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾリル)−2−ピラゾリン類およびその製法
SU564809A3 (ru) Способ получени 6-аза-1,2дигидро-3н-1,4-бензодиазепинов или их солей
Kato et al. Studies on Ketene and Its Derivatives. XLI. Reaction of α-Aminoketone with Diketene
US5235058A (en) 3(5)-hydrazinopyrazole compounds
Nye et al. Synthesis of pyrazol-4-ols
US3257410A (en) N-pyrazoyl anthranilic acid derivatives and their synthesis
US4022782A (en) 4-Piperazinyl derivatives of pyrazolo [1,5-a]-quinoxaline-3-carboxylic acids and esters
SU428604A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АРИЛ-3-ИМИНО-5- МЕТИЛ-7-ОКСИ-СЯМУИ-ТРИАЗОЛО[4,3-а] ПИРИМИДИНОВ12
US3592813A (en) 3-phenyl-9h-pyridazino(3,4-b)indoles
US3631178A (en) 2-oxoindolines
SU1643536A1 (ru) 5-Амино-3-метилпиразол гидрохлорид как промежуточный продукт в синтезе азо- и трициклических соединений