Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, aktywnych farmakologicznie pochod¬ nych 1,2,4-triazoli, scislej podstawionych w po¬ zycji 3 i 5 l-alkilo-l,2,4-triazoli o wzorze 1, w którym R i RA oznaczaja niezaleznie od siebie 5 ewentualnie podstawiona grupe arylowa, przy czym oba równoczesnie nie oznaczaja grupy feny- lowej, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla.Stwierdzono, ze otrzymane zwiazki dzialaja 10 uspakajajaco na centralny uklad nerwowy, a rów¬ noczesnie wykazuja bardzo mala toksycznosc.Sposród zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym co najmniej jeden z podstawników 15 R i Rj oznacza podstawiona w pozycji orto gru¬ pe fenylowa, a R2 oznacza grupe metylowa, okre¬ slenie „podstawiona grupa fenylowa" oznacza jed¬ no- lub wielopodstawiony pierscien benzylowy, w którym podstawionymi sa takie same lub rózne 20 grupy, takie jak nizsza grupa alkilowa, grupa hy- droksy-nizsza alkilowa, karbamyloksy-nizsza alki¬ lowa, amino- nizsza alkilowa, jedno- lub dwu- nizsza alkiloamino-nizsza alkilenowa, nizsza grupa alko- ksylowa, grupa metylenodwuoksy, nitrowa, cyja- 25 nowa, karboksylowa, karbamylowa, aminowa, pod¬ stawiona grupa aminowa lub atom chlorowca.Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4- -triazoli o wzorze 1, w którym R, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie polega na tym, ze zwia- 30 zek o wzorze 2 kontaktuje sie ze zwiazkiem o wzorze Rj-CX, w których to wzorach R i Ri maja wyzej podane znaczenie, R3 i R4 oznacza¬ ja niezaleznie od siebie atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla przy czym oba równoczesnie nie oznaczaja grupy alkilowej, CX oznacza grupe funkcyjna halogenku karbonylu lub imidoestru Y oznacza grupe NH, a w przy¬ padku kiedy CX oznacza ugrupowanie zawiera¬ jace azot równiez atom tlenu, przy czym jezeli R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru alkiluje sie otrzy¬ many triazol przy jednym z atomów azotu w po¬ zycji 1 lub 2 i rozdziela sie otrzymane zwiazki izomeryczne.Sposób wytwarzania pochodnych 1,2,4-triazoli wedlug wynalazku, zilustrowany schematem po¬ lega zasadniczo na reakcji kondensacji, w któ¬ rej, w zaleznosci od charakteru grup CX i Y reagujacych zwiazków powstaja produkty uboczne takie jak woda, amoniak, alkohole lub ich mie¬ szaniny.Reakcje kondensacji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze Ri-CX przeprowadza sie przez zmieszanie i ogrzewanie obu reagentów w tempe¬ raturze 80—150°C bez rozpuszczalnika, w ciagu kilkunastu godzin. Nadmiar zwiazku o wzorze R1-CX moze byc zastosowany w celu przyspie¬ szenia reakcji. W przypadkach, gdy niemozliwe jest stopienie reagentów bez spowodowania ich rozkladu, mozna uzyc obojetnego rozpuszalnika 88 99188 991 3 organicznego o wysokiej temperaturze wrzenia, na przyklad ksylenu, chlorowcowych pochodnych we¬ glowodorów aromatycznych, N,N-dwumetylofor- mamidu lub podobnych. W celu podwyzszenia stop¬ nia kondensacji korzystne jest dodanie katalitycz¬ nych ilosci kwasów, takich jak p-toluenosulfono- wy, chlorowcowodorowy, a takze soli imidów czy soli amidyn z kwasem.Gdy zastosowany substrat o wzorze Ri-CX jest halogenkiem acylowym, reakcja przebiega w dwóch etapach. Tak na przyklad stechiometryczna ilosc 2-metylohydrazydu kwasu 3-chlorobenzymidowego, to znaczy zwiazku o wzorze 2, w którym R ozna¬ cza grupe 3-chlorofenylowa, R3 grupe metylowa, R4 atom wodoru a Y grupe NH, miesza sie w ciagu 15—25 godzin w roztworze chlorowco¬ wanego weglowodoru, utrzymujac temperature pokojowa, w obecnosci wiecej niz równomolowej ilosci trzeciorzedowej zasady organicznej ze ste¬ chiometryczna iloscia chlorku 2,6-dwumetoksyben- zoilu, to jest zwiazku o wzorze Ri-CX, w któ¬ rym Ri oznacza grupe 2,6-dwumetoksyfenylowa., a CX odpowiada grupie chlorokarbonylowej. Po przemyciu woda i roztworem NaHC03 i odparo¬ waniu rozpuszczalnika otrzymuje sie zwiazek po¬ sredni 3-chlorobenzimido-2-metylo-2-/2,6-dwume- toksybenzoilo/-hydrazyd. Zwiazek ten poddaje sie cyklizacji przez kilkugodzinne ogrzewanie w tem¬ peraturze 80—150°C, w rozpuszczalniku organicz¬ nym. W celu zwiekszenia stopnia kondensacji moz¬ na dodac katalityczna ilosc zasad, na przyklad al¬ koholanów sodowych.Otrzymany 1,2,4-triazol moze byc dalej prze¬ ksztalcony w znany sposób, przy czym otrzymuje sie nowe pochodne, objete wzorem 1. Jesli R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, wówczas otrzy¬ many w reakcji cyklizacji 3,5-dwupodstawiony triazol mozna alkilowac przy jednym z atomów azotu w pozycji 1 lub 2, co prowadzi do otrzyma¬ nia odpowiedniej trójpodstawionej pochodnej. Jesli istnieje mozliwosc powstawania dwu izomerów, to mozna je latwo •rozdzielic metodami fizyczny¬ mi, takimi jak chromatografia lub krystalizacja frakcyjna.Takze rodniki fehylowe R i R1: moga byc mo¬ dyfikowane przez podstawienie nowych lub wy¬ miane istniejacych grup funkcyjnych.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku dzialaja uspokajajaco na centralny uklad nerwowy. Doswiadczenia przeprowadzone na my¬ szach wykazaly, ze dawki rzedu 25—100 mg/kg wagi ciala wywoluja oslabienie naturalnych od¬ ruchów u zwierzat. Dla zwiazków wytworzonych w przykladach: XII i XIII wartosc ED50 wyno¬ si okolo 30 mg/kg. Inne doswiadczenia wykaza¬ ly, ze dawki rzedu 10—50 mg/kg wywoluja po¬ wazne oslabienie koordynacji ruchowej i odru¬ chu korzystnej postawy. Co wiecej, wykazano, ze dawki rzedu 50—300 mg/kg zwiazków wytworzo- 4 nych w przykladach I, XII i XIII wywoluje u zwierzat calkowity zanik odruchu korzystnej podstawy. l-metylo-3-/3-chlorofenylo/-5-/o-tolilo/-l,2,4-tria- zol wykazuje specyficzne dzialanie uspakajajace na szczury juz przy dawkach rzedu 10—15 mg/kg.Dzialanie uspokajajace bylo badane na podstawie okreslania reakcji wtórnych. Toksycznosc nowych zwiazków jest bardzo niska. Wartosc LD50 dla myszy jest na ogól wyzsza niz 500 mg/kg.Podawanie zwiazków moze odbywac sie doust¬ nie lub domiesniowo, chociaz moga byc zastoso¬ wane inne sposoby. W pierwszym przypadku zwiazki zawarte sa w formach stosowanych w lecz- nictwie, takich jak tabletki, kapsulki, eliksiry, roztwory itp. i moga wystepowac w polaczeniu z powszechnie stosowanymi dodatkami w rodzaju skrobii, klejów, alkoholi, cukrów, kwasów tluszczo¬ wych itp. Wypróbowany zostal takze sposób po- dawania domiesniowego. W tym przypadku zwiaz¬ ki stosowane sa w postaci roztworów zmieszanych z powszechnie stosowanymi srodkami przeciwdzia¬ lajacymi utlenianiu i konserwujacymi oraz srod¬ kami chelatujacymi i buforujacymi, takimi jak alkohol benzylowy, octan sodu, pochodne kwasu etylenodwuaminoczterooctowego lub formaldehy- dosulfoksylan sodowy. Dawka dzienna wynosi 1—50 mg na kilogram wagi ciala i korzystnie podawana jest w dawkach dzielonych.Przyklad I. Mieszanine 0,56 g cholowodorku 2-metylohydrazydu kwasu benzimidowego i 3,8 g chlorku kwasu o-metylobenzoesowego ogrzewa sie, ogrzewajac do temperatury 120°C. Po ochlodze- oc niu dodaje sie eteru dwuetylowego i odfiltrowuje ÓD sie chlorowodorek triazolu, z którego wytwarza sie nastepnie zawiesine w wodnym roztworze wo¬ doroweglanu sodu.Wolna zasade ekstrahuje sie eterem dwuetylo- 40 wym. Warstwe organiczna odparowuje sie po osu- ' szeniu siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza sie przez destylacje w temperaturze 160°C/0,1 mmHg. Otrzymuje sie l-metylo-5-/o-tolilo/-3-fe- nylo-1,2,4-triazol z wydajnoscia 76%. 45 Pirzyklad El—X. zgodnie ze sposobem poda¬ nym w przykladzie I wytwarza sie zwiazki po¬ dane w tablicy. Stosujac odpowiednie chlorki kwa¬ sowe i hydrazydy kwasów benzimidowych.Podane ponizej hydrazydy kwasów benzimido- 50 wych, stosowane jako surowce wytwarza sie we¬ dlug sposobu podanego w J.Chem.Soc. 3319(1954): Chlorowodorek 2-metylohydrazydu kwasu o-me- tylobenzimidowego, temperatura topnienia 85—88°C z rozkladem; 2-metylohydrazyd kwasu m-trój- 55 fluorometylobenzimidowego, temperatura topnienia 57—61°C; 2-metylohydrazyd kwasu m-chloroben- zimidowego, temperatura topnienia 110—112°C; 2- -metylohydrazyd kwasu m-metylobenzimidowego, temperatura topnienia 79—81°C.88 991 Tablica i—;— :yklc PM fi II III IV V VI VII VIII IX X 1,2,4-triazol 1-metylo-3-/o- tolilo/-5-fenylo l-metylo-3-/3- -trójfluorome- tylo/-5-/o-tolilo/- l-metylo-3-/3- -chlorofenylo/- -5-/o-tolilo/- l-metylo-5-/2,4- -dwumetylofe- nylo/-3-/m-tolilo/ l-metylo-3,5- -dwu/m-tolilo/- l-metylo-3-/3- -chlorofenylo/- -5-/2,4-dwume- tylofenylo/- l-metylo-3,5- -dwu/3-chloro- fenylo/- l-metylo-3-/o- -tolilo/-5- /m-tolilo/- l-metylo-3-/o- -tolilo/-5-/p- -chlorofenylo/- Temperatura wrzenia °C temperatura topnienia °C 170/0,1 87—88 75—76 105—106 72—73 47—48 88—89 170/002 76—78 chlorek kwasu benzoesowego o-toluilowego o-toluilowego 2,4-dwumetylo- benzoesowego m-toluilowego 2,4-dwumetylo- benzoesowego 3-chlorobenzo- esowego m-toluilowego p-chlorobenzo- esowego 2-metylohydrazyd kwasu o-metylobenzimido- wego 3-trójfluorometylo- benzimidowego 3-chlorobenzimidowego m-metylobenzimido- wego m-metylobenzimido- wego 3-chlorobenzimidowego 3-chlorobenzimidowego o-metylobenzimido- wego o-metylobenzimido- wego Przyklad: XI. Mieszanine 1,14 g estru ety¬ lowego kwasu o-metylobenzimidowego, 1,14 g 1- -metylo-1-benzoilohydrazyny i 0,1 g chlorowodor¬ ku estru kwasu o-metylobenzimidowego jako ka¬ talizatora ogrzewa sie w ciagu trzech godzin pod zmniejszonym cisnieniem (okolo 200 mm HG) w temperaturze okolo 100°C, a nastepnie w cia¬ gu pieciu godzin w temperaturze okolo 120°C.Surowy produkt ekstrahuje sie eterem dwuetylo- wym i roztwór organiczny przemywa sie roztwo¬ rem wodoroweglanu sodu i woda, a nastepnie wy¬ tworzony l-metylo-3-/o-tolilo/-5-fenylo-l,2,4-triazol suszy sie Na2S04. Rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc destyluje w temperaturze 170°C/0,1 mm Hg. Wydajnosc 32%.Przyklad XII. Mieszanine 6,85 g 1-metylo- -l-/o-toluilo/-hydrazyny, 13,8 g estru etylowego kwasu m-chlorobenzimidowego i 1,8 g chlorowo¬ dorku estru etylowego kwasu m-chlorobenzimido¬ wego ogrzewa sie, mieszajac pod zmniejszonym cisnieniem w ciagu 18 godzin, a jednoczesnie od¬ parowuje sie etanol i m-chlorobenzonitryl. Nastep¬ nie, utrzymujac temperature okolo 65°C dodaje sie 40 ml etanolu oraz roztwór etanolanu sodu przygotowany przez rozpuszczenie 0,336 sodu w 20 ml etanolu.Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i pozostawia sie na noc. Od- 40 45 50 60 filtrowuje sie nierozpuszczalny osad, a przesacz od¬ parowuje sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml eteru dwuetylowego, przemywa kolej¬ no 5% roztworem NaCl i woda, po czym suszy sie siarczanem sodu. Po odparowaniu eteru suro¬ wy produkt l-metylo-3-/3-chlorofenylo/-5-/o-tolilo/ /-1,2,4-triazol rekrystalizuje sie z 66% etanolu.Temperatura topnienia 77—78°C.Przyklady XIII—XIV. Postepujac podobnie jak w przykladzie XII, wytwarza sie nastepuja¬ ce triazole: (XII) l-metylo-3-/-tolilo/-5-/o-tolilo/- -1,2,4-triazol, temperatura topnienia 80—81°C w reakcji 1-metylo-l-toluilohydrazyny z estrem ety¬ lowym kwasu m-metylobenzimidowego w obecno¬ sci odpowiedniego chlorowodorku jako kataliza¬ tora. (XIV) l-metylo-5-/3-chlorofenylo/-3-/o-tolilo/ /-1,2,4-triazol, temperatura topnienia 86—88°C w reakcji l-metylo-l-/3-chlorobenzoilo/-hydrazyny z estrom etylowym kwasu metylobenzimidowego w obecnosci odpowiedniego chlorowodorku jako katalizatora.Przyklad XV. Do roztworu 5,08 g 2-metylo- hydrazydu kwasu 3-chlorobenzimidowego i 4,3 ml trójetyloaminy w 85 ml dwuchlorometanu dodaje sie, mieszajac, roztwór 5,6 g chlorku 2,6-dwume- toksybenzoilu w 50 ml dwuchlorometanu. Miesza¬ nie kontynuuje sie w ciagu 20 godzin. Nastepnie roztwór przemywa sie rozcienczonym roztworem88 991 7 wodoroweglanu sodu i woda i suszy sie Na2S04.Rozpuszczalnik odparowuje sie i produkt o tem¬ peraturze topnienia 172—173°C rekrystalizuje sie z 1,2-dwumetoksyetanu. 3 g otrzymanego l-metylo-l-/2,6-dwumetoksy- 5 benzoilo/-2-/3-chlorobenzymidoilo/-hydrazyny doda¬ je sie do roztworu 0,06 g sodu w 37 ml n-penta- nolu i mieszanine utrzymuje sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 150°C. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik i po zadaniu woda odfiltrowuje sie 10 surowy produkt. Produkt rekrystalizuje sie z ete¬ ru dwuizopropylowego. Temperatura topnienia otrzymanego l-metylo-3-/3-chlorofenylo/-5-/2,6- dwumetoksyfenylo/-l,2,4-triazolu wynosi 147—148°C.Calkowita wydajnosc47%. 15 Zwiazek ten mozna wytworzyc bezposrednio spo¬ sobem podanym w przykladzie XI, czyli na dro¬ dze reakcji estru etylowego kwasu 3-chlorobenzi- midowego z l-metylo-l-/2,6-dwumetoksybenzoilo/- -hydrazyna. 20 Wyjsciowe imidoestry stosowane w przykladach XIII i XIV i odpowiadajacych mu soli wytwa¬ rza sie w znany sposób. (Pinner „Die Imidoather und Derivative", R. Oppenheim, BerUn 1892; L. Weintraub i in. J.Org..Chem. vol 33, Nr 4, 25 str. 1679—1968).Wyjsciowe 1-metylo-l-benzoilohydrazyny wytwa¬ rza sie Wedlug sposobu podanego w J.C.S(B) 1185 (1969) dla 1-metylo-l-benzoilohydrazyny., Otrzymuje sie nastepujace nowe zwiazki: chlo- 30 rowodorek l-metylo-l-/o-toluilo/-hydrazyny, tem¬ peratura topnienia 190—191°C oraz 1-metylo-1-/3- -chlorobenzoilo/-hydrazyne, temperatura wrzenia 130—140°C/0,05 mmHg. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL