PL88985B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia optycznie czynnego, nowego l-(2,5-dwuch!oro- fenoksy)-3-III.rzed.butyloaminopropanolu-2 ewen¬ tualnie w postaci soli.Sposród nowych zwiazków wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku racematy i izomery lewo- skretne wykazuja silne B-adrenergiczne dzialanie blokujace, wobec czego moga byc stosowane w lecznictwie dla zopobiegania lub leczenia dusznicy bolesnej, chorób wiencowych, czestoskurczu i phaeochromocyma. Z drugiej strony, izomer pra- woskretny nowego zwiazku jest silnym srodkiem przeciw zaburzeniom rytmu serca i moze byc sto¬ sowany w leczeniu migotania komór i czestoskur¬ czu komorowego. Racematy zwiazków n-propylo- i izopropyloiaminowych o podobnej budowie sa opisane w literaturze (J. Med. Chem. 12, 638/1969). Jednakze znane zwiazki wykazuja znacz¬ nie nizsza aktywnosc biologiczna niz nowe pochod¬ ne. 20 Tablic W opisie patentowym polskim nr 53817 opisane sa racemiczne pochodne fenoksy-alkanoloaminy, lecz nie zawiera on zadnej wzmianki o sposobie wytwarzania i odpowiednio zastosowania optycznie czynnych zwiazków.Z drugiej strony sposób wedlug wynalazku od¬ nosi sie do wytwarzania zwiazku optycznie czyn¬ nego, przy czym odpowiedni zwiazek racemiczny nie jest opisany w cytowanym opisie patentowym.Ponadto optycznie czynne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dotad nie zostaly opi¬ sane w literaturze technicznej.Z powyzszych faktów wynika jednoznacznie, ze obydwa optycznie czynne zwiazki, wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, nie sa objete cytowanym polskim opisem patentowym i sa calkowicie nowe.Zwiazki te wykazuja nieoczekiwanie, pelnowar¬ tosciowe efekty fizjologiczne, na co wskazuja dane zawarte w ponizszej tablicy I. a I Oznaczeni* zwiazku A B C D Inhibitowanie arytmii i.v. u ko¬ tów w dawkach mg/kg ,13 < 0,35 0,37 Ogólna toksycz¬ nosc i.v. LD50 na myszach mg/kg 37,8 43 34 32 Stosunek dawki toksycznej do dawki inhibitujacej 7,4 4,3< 97,0 86,5 88 98588 985 3 Zwiazki A i B sa opisane w opisie patentowym nr 53 817: A jest chlorowodorkiem l-(2,5-dwuehlorofenoksy) -3-izopropyIoamino propanolu.B jest chlorowodorkiem l-(2,3-dwuchlorofenoksy) -3-III rzed.-butyloaminoHpropanolu-2.Zwiazki C i D sa wytwarzane sposobem wedlug wynalazku. C jest chlorowodorkiem (+)-l-(2,5- dwuchlorofenoksy (-3-III rzed. butyloamino- propanolu-2. D jest chlorowodorkiem (—)-l-{2,5- dwuchlorofenoksy (-3-III rzed.-butyloamino- prbpanolu-2. Literatura, wykorzystana do przepro¬ wadzenia badan doswiadczalnych, podana jest na str. 4 i 5 opisu.Z powyzszej tablicy wynika, ze stosunek dawki smiertelnej do dawki inhibitujacej zwiazków optycznie czynnych, wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku wynosi okolo 100, to znaczy, ze sa one4 wielokrotnie skuteczniejsze od zwiazków o po¬ dobnej budowie, opisanych w cytowanym opisie patentowym.Wymaga podkreslenia, ze wyniki powyzszych ba¬ dan doswiadczalnych sa calkowicie nieoczekiwane.Mianowicie fakt, ze obydwa zwiazki, opisane w cy¬ towanym opisie patentowym oraz zwiazki, wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku, posiadaja I3-adrenergiczne dzialanie blokujace nie wynika sam przez sie ze stosowania terapeutycznego w tej dziedzinie. Fakt ten odnosi sie jedynie do biolo¬ gicznej czynnosci, antagonistycznej dla efektu N-izoptropylo nor-adrenaliny, jaka wykazuja te zwiazki.Z drugiej strony stwierdzono, na podstawie da¬ nych zawartych w tablicy, ze dzialanie B-blokujace i zapobiegajace arytmii przez rózne zwiazki jest nieoczekiwane nawet w przypadku oczywistej strukturalnej analogii.Zgodnie z ostatnia teoria receptorów przyswaja¬ nia, biologiczna efektywnosc zwiazku, determino¬ wana jest scisle przez parametry ilosciowo-chemicz¬ ne. Zmiana struktury moze powodowac nieoczeki¬ wanie nagle zmiany efektywnosci biologicznej. Tak jest wlasnie z obydwoma zwiazkami, wytwarza¬ nymi sposobem wedlug wynalazku.Ponadto nalezy podkreslic, ze zwiazki, wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku maja równiez, po¬ za wyzej opisanymi, cenne wlasnosci fibrynolityez- ne i przeciwskrzepowe. Efekty te wzrastaja w obec¬ nosci aktywatorów naturalnego pochodzenia (na przyklad urekinazy i streptokinazy), które zwiek¬ szaja aktywnosc tych zwiazków.W swietle powyzszego, stosowanie zwiazków, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, jest korzystne u pacjentów z choroba serca, zagrozo¬ nych zawalem. Ze wzgledu na rozpowszechnienie tych chorób, jest to wazne.Sposobem wedlug wynalazku optycznie czynny, nowy, l-(2,5-dwuchlorofenoksy)-3-III rzed. butylo- aminopropanol-2, ewentualnie w postaci soli, wy¬ twarza sie przez poddanie reakcji 2,5-dwuchloro- fenolu z epichlorohydryna w alkalicznym roztwo¬ rze wodnym lub w srodowisku bezwodnym w obec¬ nosci zasady, przy czym otrzymuje sie odpowied¬ nio l-(2,5-dwuchlorofenoksy)-2,3-epoksypropan lub 1-(2,5-dwuchlorofenoksy)-3-chloropropanol-2. Wy¬ tworzone zwiazki przeprowadza sie w 1-(2,5-dwu¬ chlorofenoksy)-3-aminopropanol-2 dzialajac na riie woda amoniakalna lub alkoholowym roztworem amoniaku. Zwiazek ten rozdziela sie przez wytwo- rzenie soli z amidem kwasu (D) lub (L) dwubenzo- ilowinowego. W tym przypadku krystalizacje prze¬ prowadza sie takze z alkoholu. Atom azotu optycz¬ nie czynnego l-(2,5-dwuchlorofenoksy)-3-aminopro- panolu-2 alkiluje sie przez ogrzewanie roztworu io alkoholowego w obecnosci III rzed. chlorowco¬ pochodnej butylowej.Zaleznie od wartosci pH mieszaniny, w reakcji tej otrzymuje sie odpowiednia optycznie czynna forme l-(2,5-dwuchlorofenoksy)-3-III rzed.butylo- aminopropanolu-2 pod postacia zasady lub addy¬ cyjnej soli kwasu. Sól te przeprowadza sie w inne rozpuszczalne w wodzie sole stosowane w lecznic¬ twie, albo w wolna zasade. Do otrzymywania soli stosuje sie takie kwasy, jak: solny, bromowodoro- wy, siarkowy, fosforowy, etanosulfonowy, winowy, migdalowy, salicylowy i askorbinowy. Do celów leczniczych najkorzystniejszy okazal sie chloro¬ wodorek.Badania farmakologiczne wykazaly, ze (+) i (—) chlorowodorek l-(2,5-dwuchlorofenoksy)-3-IIIrzed. butyloaminopropanolu-2 wykazuja B-adrenergiczne wlasciwosci blokujace. Wlasciwosci te zbadane w lypolysis wywolanej adrenalina, sa odpowiednio 7- i 9-krotnie wieksze od wykazywanych przez do- tychczas znany najsilniejszy srodek, którym jest chlorowodorek l-(a-naftyloksy)-3-izopropyloa'mino- propanolu-2 (propanolol, Indernal, patrz na przy¬ klad L.S. Goodman i A. Gimain: The Pharmacolo- gical Basis of Therapeuties, wyd. Iv, The MacMillan Company, New York, 1970, strona 565), Racemat i czyste izomery optyczne sa odpowiednio 3-, 8- i 7-krotnie silniejsze od propranololu pod wzgledem wlasciwosci leczenia arytmii wywolanej strofantyna. Poniewaz wielkosc dawek srniertel- 40 nych nowych zwiazków, jak równiez ich wlasci¬ wosci blokujace arytmie wywolana strofantyna, sa praktycznie identyczne z odpowiednimi wielkoscia¬ mi dila propranololu, nowe zwiazki mozna stosowac w lecznictwie w Lzerszyni zakresie niz propranolol. 45 Nowe zwiazki stosuje sie bardzo korzystnie w le¬ czeniu chorych z chorobami serca, wystepujacymi równolegle z zaburzeniami oddechowymi.Nowa wlasnoscia zwiazków, wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku, jest zdolnosc jednoczes- 50 nego hamowania rozkladu i zlepiania plytek krwi.W obecnosci aktywatorów plazminogenu pochodze¬ nia naturalnego, takich jak urochinaza i strepto- chinaza, przeciwdzialanie skutkom rozkladu krwi¬ nek jest wzmozone. W zwiazku z tym, ze strepto- 55 chinaza ma charakter antygenowy i ze urochinaza wystepuje w moczu ludzi, z którego moze byc pre¬ parowana tylko w ilosciach sladowych,, zwiazek wzmagajacy dzialanie urochinazy na drodze mecha¬ nizmu synergetycznego, czyli zwiekszajacy dzialanie eo dawki urochinazy, ma duze znaczenie.Wedlug badan prowadzonych in vitro do chwili obecnej wytworzony zwiazek podwaja skutecznosc aktywatora w stezeniu 1,2 moli na jednostke uro¬ chinazy. Prowadzono badanie radioaktywnego 65 skrzepu plazmy krwi metoda R.P. Jahanson'a88 985 (wedlug opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3636201). Zwiazek hamowal w 100% zlepianie plytek krwi wywolane dwufosforanem adenozyny w stezeniu 7:10-4|u,mo!li (metoda badan opisana przez G.W. Borna i M.J. Grossa J. Physid.Londyn, 168, 178 (1963). Zgodnie z tym zwiazek okazuje sie uzyteczny przy leczeniu i zapobieganiu zakrzepicy.Poza tym zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku wykazuje równiez silne dzialanie prze¬ ciw arytmii. Skutecznosc wytwarzanych zwiazków porównywano z proipnanolem, czyli chlorowodor¬ kiem (a-naftyloksy)-3-izopropyloaminopropanolu-2, poniewaz ten zwiazek jest obecnie prototypem, z którym porównuje sie w literaturze technicznej skutecznosc innych zwiazków beta blokujacych (na przyklad „Progress in Drug Research" tom 15, H. Jucker Hditor, Birkhanser, Basel, 1971, str. 108.Wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne nowych zwiazków sa przedstawione w tablicy 2. Wielkosc dawek smiertelnych dla 50°/o przypadków LDso za¬ mierzono wedlug metody J.T. Ldchfield'a i F. Wil- coxoh'a (J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99 (1948) a izo- propylonoradrenalinowy efekt obronny okreslono w sposób opisany przez R.D. Robson'a i H.R. Kap¬ lani (J. Pharm. Exp. Ther. 175, 157 (1970). Efekt blokujacy rozszerzeniu oskrzeli zbadano wedlug metody O. Arunlaksha^a i H.O. Schild'a (J. Pharm. 14, 48 (1959), jak równiez metoda B.T. Rueden'a i M.W. Parkes'a (brit. J. Pharm. 41, 122 (971).Powstrzymywanie arytmii wywolanej strofantyna zmierzono wedlug C. Raper'a i J. Wala (Eur.J. Phairmacol. 4, l (1968), a efekt blokowania lypo- lysis oznaczono w sposób opisany przez J.J. Lech'a i wspólpracowników.Moleculat Pharmacol. 2, 501 (1966).Errat a k- Lam 7, wiersz 3 — jest: kwasu dwubenzailowanego powinno byc: kwasu dwubenzoilowinowego Lam 7, Wiersz 26 jest: opd diisnieniem — powinno byc: pod cisnieniem Lam 8, wiersz 39 i jest: mamy l-(2,5-dwuchlorofenoksy)-3-aminoproponol-2 powinno byc: i (+) l-(2,5-dwuohlorofenoksy)--3-aminopropa- nolu-2 1-(2,5-dwuehloxofenoksy)- -3-III-rze d.butyloaminopro - panolu-2 (+) chlorowodorek 1-(2,5-dwuchlorofenoksy)- -3-IIIrzed.butyloaminopro- panolu-2 32,0 34,0 1,5 3,0 16,3 3,1 Efekt blokujacy rozszerzenie oskrzeli (koty) pA** 7,17 8,96 7,16 8,62 1 %»M O 8 £<2 g 6 ' 2,5 0,66 0,37 0,35 rzeciw- „adre- ilysis lowych Dawka p: dzialajaca nalinelypo w 50% mo 7 7,7xl0-10 l,05xl0-10 8,5x10-" 2,5xl0"10 | Uwagi: * = Nasilenie reakcji obronnej wywolanej przez dawke 0,25 mg/kg: stosunek reakcji w grupie kontrolnej oraz obserwowanej w 30 minut po podaniu ** = Ujemny logarytm wielkosci dawki powodujacej podwójne blokowanie (mol/kg) Zwiazek racemiczny stosuje sie w lecznictwie pod postacia tabletek lub zastrzyków. Tabletki za¬ wieraja korzystnie 10 mg skladnika aktywnego.. a zastrzyki — korzystnie 1 mg tego skladnika w 2 ml ampulkach. Izomery optyczne podaje sie takze pod postacia tabletek lub zastrzyków, lecz w tym przypadku mieszanki farmaceutyczne zawieraja skladnik aktywny, korzystnie w ilosci odpowiada¬ jacej 50°/o wyzej podanych wielkosci i zwykle po¬ daje sie je w dawkach dziennych odpowiednio 3—6 tabletek lub 1—2 ampulek.Sposób wedlug wynalazku ilustruje nizej po¬ dany przyklad.Przyklad. Roztwór 16,3 g (0,1 mola) 2,5-dwu- chlorofenolu, 4,04 g wodorotlenku sodu i 8 ml epi- chlorohydryny w 200 ml wody ogrzewa sie w tem¬ peraturze 40°C w ciagu 5 godzin i nastepnie eks¬ trahuje 3 porcjami po 50 ml chloroformu. Roztwo- 50 55 ry chloroformowe laczy sie, przemywa 2 porcjami po 40 ml wody, suszy siarczanem sodu i odparo¬ wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymane 17,3 g l-(2,5-dwuchlorofenoksy)-2,3- epoksypropanu rozpuszcza sie w 200 ml alkoholu, dodaje 200 ml 25% amoniakalnej i pozostawia w temperaturze pokojowej na 4—5 dni, po czym odsacza sie wydzielony osad.Roztwór macierzysty odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie pod chlodnica zwrotna w 200 ml 2 n kwasu solnego, po czym roztwór odbarwia sie weglem aktywowanym i chlodzi. Otrzymuje sie 12,22 g chlorowodorku 1-(2,5-dwuchlorofenoksy) -3-amino- propanolu, topniejacego w temperaturze 222—223°C.Produkt ten rozpuszcza sie w 500 ml cieplej wody i dodaje 70 ml 10% wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu, otrzymujac 9,32 zasady, topniejacej88 985 z rozkladem w temperaturze 129—9—130°C. 2,36 g l-(2,5-dwuchlorofenoksy)-3-armnopropano- lu-2 1 3,57 g (—) amidu kwasu dwubenzoilowanego rozpuszcza sie w 30 ml bezwodnego alkoholu i po¬ zostawia na noc w temperaturze pokojowej. Otrzy¬ muje sie 2,60 g soli 11, topniejacej z rozkladem w temperaturze 169—170°C, o kacie skrecania plasz¬ czyzny polaryzacji ( w dwumetyloformamidzie. Sól te rozpuszcza sie w 25 ml cieplego etanolu, dodaje 4 ml alkoholowe¬ go roztworu chlorowodoru i chlodzi. Otrzymuje sie 1,10 g (—) chlorowodorku 1^2,5-dwuchlorofenok- sy)-3^aminopropanolu-2, topniejacego w tempera¬ turze 226—228°C. Produkt ten przekrystalizowuje sie dwukrotnie z 10 ml wody. Otrzymuje sie 0,92 g czystego zwiazku, topniejacego w temperaturze 227—228°C, o kacie skrecenia plaszczyzny polary¬ zacji ( Otrzymana substancje rozpuszcza sie w 50 ml wody i zadaje 5 ml 10°/< wodnego roztworu kwas¬ nego weglanu sodu. Otrzymuje sie 0,80 g wolnej zasady, topniejacej z rozkladem w temperaturze 130—132°C, o kacie skrecania plaszczyzny polaryza¬ cji (<*)D=—202° w l°/o roztworze w dwumetylofor¬ mamidzie. Roztwór macierzysty, otrzymany po wy¬ dzieleniu soli 11, odparowuje sie do sucha opd ob¬ nizonym cisnieniem i przekrystalizowuje pozosta¬ losc z 20 ml alkoholu, otrzymujac dalsze 0,23 g krystalicznej soli 11. Sól te odsacza sie, roztwór ma¬ cierzysty odparowuje i pozostalosc przekrystalizo¬ wuje z eteru. Otrzymuje sie 2,30 g soli li topnieja¬ cej z rozkladem w temperaturze 156—157°C, o ka¬ cie skrecania plaszczyzny polaryzacji ( w l°/o roztworze w dwumetyloformamidzie. Sól te rozpuszcza sie w 10 ml etanolu i dodaje 3 ml alko¬ holowego roztworu chlorowodoru, otrzymujac 0,80 g (+) chlorowodorku l-(2,5-dwuchlorofenoksy)-3- aminopropanolu-2, topniejacego w temperaturze 226—228°C. Otrzymany zwiazek przekrystalizowuje sie dwukrotnie z 8 ml wody.Otrzymuje sie 0,64 g czystego produktu, topnie¬ jacego w temperaturze 227—228°C o kacie skrece¬ nia plaszczyzny polaryzacji (a)D = +6,42° w 1% roztworze wodnym. Otrzymana substancje roz¬ puszcza sie w 32 ml wody i dodaje 3,5 ml 100/o 8 wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu. Otrzy¬ muje sie 0,52 g osadu wolnej zasady, topniejacej z rozkladem w temperaturze 130—132°C, o kacie skrecenia plaszczyzny polaryzacji (a)D = +2,01° w l°/o roztworze w dwumetyloformamidzie. 2,36 g (0,10 mola) (—) l-(2,5-dwuchlorofenoksy)- 3-aminopropanolu-2 i 3 ml (0,026 mola) Ill.rzed. bromku butylu rozpuszcza sie w 100 ml etanolu, ogrzewa w ciagu 20 godzin na lazni wodnej, odsa¬ cza osad, po czym roztwór macierzysty odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc dwukrotnie przekrystalizowuje z wody. Otrzymany bromowodorek rozpuszcza sie w 50 ml wody i do¬ daje 10 ml 10% wodnego roztworu kwasnego we¬ glanu sodu.Otrzymuje sie zasade, która rozpuszcza sie w eta¬ nolu i zadaje alkoholowym roztworem chlorowo¬ doru. Wytworzony chlorowodorek (—) l-(2,5- dwuchlorofenoksy)-3-III. rzed.-butyloaminopropano- iu-2, topnieje w temperaturze 211—212°C i ma kat skrecania plaszczyzny polaryzacji (a)D=—3,90°wl0/o roztworze wodnym. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania optycznie czynnego, nowe¬ go, l-(2,5-dvvuchlorofenoksy)-3-III.rzed. butyloami- nopropanolu-2, ewentualnie w postaci soli, zna¬ mienny tym, ze 2,5-dwuchlorofenol poddaje sie reakcji z epichlorohydryna, po czym otrzymany l-(2,5-dwuchlorofenoksy)-2,3-epoksypropan lub l-(2,5-dwuchlorofenoksy)-3-chloropropanol-2 pod¬ daje sie reakcji z amoniakiem, a nastepnie otrzy¬ mamy l-(2,5-dwuchlIorofenoksy)-3-aminoproponol-2 przeprowadza sie w dicsteteoizomeryczna sól (—) lub (+) z amidem kwasu dwubenzoilowinowego, po czy otrzymana sól poddaje sie krystalizacji frakcjonowanej i atom azotu otrzymanego (—) mamy l-(2,5-dwuchlorofenokisy)-3-aminoproponol-2 alkiluje sie Ill.rzed.-chlor owcopochodna butyIowa, a nastepnie w razie potrzeby, wytworzona wolna zasade przeprowadza sie w kwasna sól komplekso¬ wa, ewentualnie sól te przeprowadza w wolna za¬ sade. Druk: Opolskie Zaklady Graficzne im. J. LaingowsGeieigo w Opolu, zam. 2431/76 110 eigz. Cena 10 zl PL