PL88931B1

PL88931B1 -

Info

Publication number: PL88931B1
Application number: PL15275572A
Authority: PL
Priority date: 1972-01-05
Filing date: 1972-01-05
Publication date: 1976-10-30

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych podstawionych estrów kwasu indenylooctowego.

Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki maja wzór ogólny 1, w którym X oznacza nizszyrodnik alkoksy- lowy lub atom chlorowca, X oznacza atom wodoru lub chlorowca, X" oznacza atom wodoru lub chlorowca, Y oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Z oznacza rodnik p-metylosulfinylobezylidenylowy, a R oznacza funkcyjna grupe acyloksyalkilowa o wzorze -CH(A)-0-B, w którym A oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik chlorowcoalkilowy lub ary- lowy, a B oznacza grupe acylowa.

Najbardziej korzystnymi zwiazkami sa zwiazki owzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca, X' oznacza atom wodoru, Y oznacza atom wodoru, Z oznacza rodnik p-me- tylosulfinylobenzylidenylowy, Aoznacza atom wodoru lub nizszy, rodnik alkilowy, a B oznacza grupe acetylowa, trójmetyloacetylowa lub benzoilowa.

Przykladem korzystnych zwiazków wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku jest zwlaszcza 5-fluoro-2-mety- lo-1-(p-metylosulfinylobenzylideno) -3- indenylooctan trójmetyloacetoksymetylu.

Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie poddajac reakcji sól kwasu indenylooctowego z odpowiednim halogenkiem acyloksyalkilu, albo wolny kwas lub jego sól srebrowa z odpowiednim halogenkiem acyloksyalkilu. Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie takze poddajac reakcji pochodna chlorowcometylowa kwasu in¬ denylooctowego o wzorze 2, w którym X, X', X", Z i A maja wyzej podaneznaczenie, a C oznacza atom chlorowca z sola srebrowa kwasu o zadanej grupie acylowej.

Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki sto¬ suje sie w leczeniu stanów zapalnych przez ograniczenie zapalenia i lagodzenie bólu w takich chorobach jak pier¬ wotnie postepujacy gosciec stawowy, zapalenie kostnosta- 1 wowe patalogiczne, dna, zakazne zapalenie stawów i ostra choroba gosccowa. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie uzyteczne z racji przedluzonego czasu rozszczepienia in vivo, dzieki czemu sa srodkami przeciwzapalnymi o przedluzonym dzialaniu.

Zwiazki o wzorze 1 wykazuja równiez dzialanie prze¬ ciwgoraczkowe i znieczulajace. W tym celu podaje sie je i stosuje w taki sam sposób i w takich samych dawkach jak przy leczeniu stanów zapalnych, opisanym w dalszym ciagu.

Stany zapalne leczy sie przez lokalne, doustne, doodbyt- nicze lub pozajelitowe podawanie preparatu zwiazku o wzorze 1, zwlaszcza zwiazków o korzystnych wlasciwos¬ ciach, z nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem.

Jako nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nos¬ niki stosuje sie substancje stale, takie jak laktoza, skrobia kukurydziana, zelatyna, talk, sterotiks, kwas stearynowy, stearynian magnezu, kaolin, cukier, agar, pektyna, kora akacji albo substancje ciekle, takie jak olej z orzechów ziemnych, olej z oliwek, olej sezamowy lub woda. Nosnik lub rozcienczalnik moze zawierac substancje opózniajaca dzialanie leków, taka jak monostearynian gliceryny lub dwustearynian gliceryny, ewentualnie z woskiem. 88 93188931 3 Preparatyfarmaceutyczne moga byc w wielu postaciach.

Na przyklad, gdy stosuje sie nosnik staly, preparaty sa w postaci tabletek, kapsulek, proszków, kolaczyków, pas¬ tylek ksztaltu romboidalnego, wytwarzanych znanymi sposobami. Gdy stosuje sie nosnik ciekly, preparaty maja postac miekkich zelatynowych kapsulek, syropów, roz¬ tworów wodnych lub zawiesin w cieczy. Czopki wytwarza sie znanymi sposobami przez zmieszanie zwiazku aktyw¬ nego z niedrazniacym nosnikiem, stalym w temperaturze pokojowej, lecz cieklym w temperaturze odbytu. Takim nosnikiem jest maslo kakaowe i glikol polietylenowy. Ga¬ laretki i plyny do stosowania lokalnego wytwarza sie znanymi metodami.

Aktywne zwiazki o wzorze 1 podaje sie w ilosciach wystarczajacych do leczenia stanów zapalnych, tzn. do ograniczenia zapalenia. Preparaty farmaceutyczne podaje sie w ilosci 0,1-50 mg zwiazku aktywnego na 1 kg wagi ciala w ciagu dnia (5 mg - 3,5 g dziennie na pacjenta), korzystnie 1 -15 mg na 1 kg wagi ciala dziennie (50 mg -1 g dziennie napacjenta). Najszybsze i najbardziej skuteczne dzialanie przeciwzapalne uzyskuje sie przy doustnej dziennej dawce 1-15 mg/kg. Nalezy zaznaczyc, ze ilosc zwiazku aktywnego zalezy równiez od aktywnosci po¬ szczególnych zwiazków.Ponadto wiele innych czynników, jak wiek pacjenta, ciezar ciala, plec, dieta, czaspodawania leku, droga podawania, czestosc wypróznien, zestaw le¬ ków, wrazliwosc reakcji, przebieg choroby muuza byc brane pod uwage przy stosowaniu leku.

Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.

Przyklad I. Wytwarzanie5-fluoro-2-metylo-l-(p-me- tylosulfinylobenzylideno)-3-indenylooctanu trójmetyloa- cetoksy metylu.

Do 0,5 mola 5-fluoro-2-metylo-l-(p-metylosulfinylo- benzylideno)-3-indenylooctanu sodu w 250 ml acetonu dodaje sie 0,5 g jodku sodowego w 5 ml wody i 0,05 mola trójmetylooctanu chlorometylu. Mieszanine miesza sie w ciagu 12 godzin i wylewa do wody z lodem w celu wytracenia produktu o temperaturze topnienia 88-89°C.

Przyklad II. Wytwarzanie 5-fluoro-2-metylo-l-(p- metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylooctanu trójmety- loacetoksymetylu.

Do 0,05 mola 5-fluoro-2-metylo-l-(p-metylosulfinylo- benzylideno)-3-indenylooctanu sodu dodaje sie 0,25 mola pirydyny i 0,05 mola trójmetylooctanu bromometylu w trakcie oziebienia. Mieszanine miesza sie i wylewa do duzej objetosci wody z lodem w celu wytracenia produktu o temperaturze topnienia 88-89°C, wydajnosc 70%.

Przyklad III. Wytwarzanie 5-fluoro-2-metylo-l-(p- metylosulfinylobenzylidefco)-3-indenylooctanu trójmety- loacetoksy metylu.

Do 0,1 mola 5-fluoro-2-metylo-l-(p-metylosulfinylo- benzylideno)-3-indenylooctanu sodu dodajesie powoli 100 ml dwumetyloformamidu zawierajacego 0,1 mola wodorku sodowego, w temperaturze 20°C, a nastepnie 0,1 mola trójmetylooctanu chlorometylu w trakcie oziebiania. Mie¬ szanine miesza sie krótko w temperaturze 10°Ca nastepnie wylewa do wody w celuwytracenia produktuo temperatu¬ rze topnienia 88-89°C.

Przyklad IV. Wytwarzanie 5-fluoro-2-metylo-l-(p- metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylooctanu trójmety- loacetoksymetylu.

Do zawiesiny 0,1 mola (46,5 g) 5-fluoro-2-metylo-l-(p- metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylooctanu srebra w 500 ml III-rzed. butanolu dodaje sie 0,1 mola (19,5 g) 4 trójmetylooctanu bromometylu i 10 ml trójetyloaminy.

Mieszanine miesza sie w ciagu kilku godzin i przesacza.

Przesacz wlewa sie do zimnego, rozcienczonego kwasu octowego w celu wytracenia produktu o temperaturze topnienia 88-89°C.

Przyklad V. Wytwarzanie 5-fluoro-2-metylo-l-(p- metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylooctanu trójmety- loacetoksymetylu.

Do 0,1 mola l-(p-metylosulfinylobenzylideno)-2-mety- io lo-5-fluoro-3-indenylooctanu chlorometylu w 250 mleteru dodaje sie 0,1 mola trójmetylooctanu srebra. Mieszanine miesza sie w ciagu nocy, a nastepnie przesacza w celu oddzielenia chlorku srebrowego. Mieszanie przesaczu kon¬ tynuuje sie jeszcze w ciagu nocy. Po zatezeniu przesaczu otrzymuje sie ciezka papke produktu o temperaturze to¬ pnienia 88-89°C.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mo¬ ga wchodzic w sklad preparatów farmaceutycznych, któ¬ rych sklady i sposób sporzadzenia przykladowo podano nizej.

A. Mieszanine 250 czesci 6-fluoro-5-metoksy-2-metylo- l-(p-metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylooctanu trój- metyloacetoksymetylu i 25 czesci laktozy granuluje sie dodajac potrzebna ilosc wody.Do granulatu dodaje sie 100 czesci skrobii kukurydzianej. Mase przepuszcza sie przez sito 16-mesh. Granulki suszy sie w temperaturze ponizej 60°C. Suche granulki przesiewa sie przez sito 16-mesh i miesza z 3,8 czesci stearynianu magnezu. Nastepnie prasuje sie je na tabletki odpowiednio dopodawania dous- tnego jako srodek przeciwzapalny.

B. Mieszanine 50 czesci 5,6-dwufluoro-2-metylo-l-(p- metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylooctanu acetoksy- metylu, 3 czesci soli wapniowej kwasu lignosulfonowego i 237 czesci wodymielesie w mlyniekulowym, az wszystkie czastki l-cynamoilo-5-metoksy-2-metylo-3-in- dolilooctanu acetoksymetylu beda mialy wymiary ponizej mikronów. Zawiesine rozciencza sie roztworem zawie¬ rajacym 3 czesci soli sodowej karboksymetylocelulozy i 0,9 czesci estru butylowego kwasu p-hydroksybenzoesowego 40 w 300 czesciach wody. Otrzymuje sie wodna zawiesine do podawania doustnego w celach terapeutycznych.

C. Mieszanine 250 czesci 5-fluoro-2-metylo-l-(p-mety- losulfinylobenzylideno)-3-indenylooctanu benzoiloksy- metylu, 200 czesci skrobii kukurydzianej i 30 czesci kwasu 45 alginowego miesza sie z potrzebna iloscia 10% wodnej pasty skrobii kukurydzianej i granuluje. Granulki suszysie w strumieniu cieplego powietrza i przesiewa przez sito 16-mesh, miesza z 6 czesciami stearynianu magnezu i pra¬ suje tabletki do podawania doustnego. 50 D. Mieszanine 500 czesci 5-fluoro-2-metylo-l-(p-mety- losulfinylobenzylideno)-3-indenylooctanu trójmetyloace- toksymetylu, 60 czesci skrobii kukurydzianej i 20 czesci gumy arabskiej granuluje sie z potrzebna iloscia wody.

Nastepnie mase przepuszcza sie przez sito 12-mesh i suszy 55 granulki w strumieniu powietrza cieplego. Suche granulki przepuszcza sie przez sito 16-mesh, miesza z 5 czesciami stearynianu magnezu i prasuje tabletki do podawania doustnego.

Z innych wytworzonych sposobem wedlug wynalazku eo estrów acyloksyalkilowych, wytwarza sie preparaty far¬ maceutyczne, w sposób wyzej opisany.

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych estrów 65 kwasu indenylooctowego o wzorze 1, w którym X oznacza88931 nizszy rodnik alkoksylowylubatom chlorowca, X' oznacza atom wodoru lub chlorowca, X" oznacza atom wodoru lub chlorowca, Y oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Z oznacza rodnik p-metylosulfinylobenzylide- nylowy, R oznacza funkcyjna grupe acyloksyalkilowa o wzorze -CH(A)-0-B, w. którym A oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik chlorowcoalkilowy lub rodnikarylowy, a B oznacza grupe acylowa, znamienny tym, ze podstawiony kwas. indenylooctowy lub jego sól poddaje sie reakcji z halogenkiem acyloksyalkilu.

2. Sposób wytwarzania nowych podstawionych estrów kwasu indenylooctowego o wzorze 1, w którym X oznacza 10 nizszy rodnik alkoksylowylubatom chlorowca, X' oznacza atom wodoru lub chlorowca, X" oznacza atom wodoru lub chlorowca, Y oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Z oznacza rodnik p-metylosulfinylobenzylide- nylowy, R oznacza funkcyjna grupe acyloksyalkilowa o wzorze -CH(A)-0 - B, w którym A oznaczaatom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik chlorowcoalkilowy lub rodnikarylowy, a B oznaczagrupe acylowa, znamienny tym, ze podstawiony ester kwasu indenylooctowego o wzo¬ rze 2, w którym X, X', X", Y, Z i A maja wyzej podane znaczenie a C oznacza atom chlorowca poddaje sie reakcji z sola srebrowa organicznego kwasu o wzorze RCOOH, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Wzór 1 Y 0 I I ., CH-C-0-CH-C Wzór 2 CZYTElNI i1 Urzed» r*nlt»Rtoweno ] i Pistol ;!>-¦¦' ¦ * t. ^- _— i - — .....