PL87238B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania L-asparagiriianu cyklicznego 11,12-weglanu erytromycy¬ ny A. Jest to zwiazek nowy.Cykliczny 11,12-weglan erytromycyny A, otrzymywany przez modyfikacje chemiczna aglikonu erytromy¬ cyny A, antybiotyku pochodzenia naturalnego, wykazuje jako potencjalny lek wlasciwosci korzystniejsze od antybiotyku macierzystego, miedzy innymi mniejsza toksycznosc i lepsza wchlanialnosc po podaniu doustnym, przy przeszlo dwukrotnie wyzszej aktywnosci biologicznej w porównaniu z erytromycyna. Zwiazek ten posiada charakter zasadowy (pK'a=8,59), moze wiec tworzyc sole z róznymi kwasami.Szczególnie korzystnymi wlasciwosciami odznacza sie nieznana dotychczas sól z jednym z dwóch kwaso¬ wych aminokwasów, a mianowicie L-asparaginian cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A o wzorze przedsta¬ wionym na rysunku. Zwiazek ten tworzy monohydrat o wzorze sumarycznym C42H72N20|8l H20, bedacy bezbarwna, krystaliczna substancja rozpuszczalna w wodzie. Wspólczynnik podzialu w ukladzie n-oktanol-woda oznaczany dla L-asparaginianu cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A jako stosunek odpowiednich stezen w stanie równowagi wynosi 109.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania L-asparaginianu cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A pole¬ ga na tym, ze na cykliczny 11,12-weglan erytromycyny A dziala sie stechiometryczna iloscia kwasu L-asparagi- noWgo w srodowisku wodnym lub mieszaniny wody z rozpuszczalnikiem organicznym, w temperaturze od tem¬ peratury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w czasie potrzebnym do uzyskania roztworu.Otrzymany roztwór poddaje sie nastepnie liofilizacji lub odparowuje sie z niego rozpuszczalnik organiczny i wode, przy czym wode ewentualnie usuwa sie w postaci azeotropowej mieszaniny dwuskladnikowej lub trójskladnikowej, dodajac w miare potrzeby czynnika azeotropujacego.Moc biologiczna otrzymanego sposobem wedlug wynalazku L-asparaginianu cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A oznaczona metoda plytkowo-cylinderkowa przy uzyciu szczepu Bacillus pumilus 8241 wynosi 1985 j/mg, podczas gdy wedlug Farmakopei Polskiej IV wymagania dla erytromycyny okreslaja moc - nie mniej niz 900j/mg, a wymagania dla cyklicznego weglanu erytromycyny wedlug pojektu normy-nie mniej niz I950j/mg. Najmniejsze stezenia hamujace (MIC) dla takich przykladowo szczepów jak Staphylococcus aureus2 87 238 209 F, Salmonella typhi4, Proteus vulgaris 355, Escherichia coli 308, Escherichia coli 10536, Bacillus subtilis 6633, Bacillus subtilis 9524 sa tego samego rzedu jak dla cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A. Przy zachowaniu wymienionych powyzej cech L-asparaginian cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A wykazuje w porównaniu z cyklicznym 11,12-weglanem erytromycyny A lepsza wchlanialnosc i mniejsza toksycznosc.I tak np. po dodaniu doustnym szczurom tych samych ilosci obu preparatów, przyjmujac poziomy w surowicy krwi cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A w kolejnych czasach za 100%, dla L-asparaginianu cyklicznego 11,12-wegJanu erytromycyny A otrzymuje sie odpowiednio: po 15 minutach ~ 186%, po 30 minutach - 226%, po 1 godzinie - 149%, po 2 godzinach - 151%. Toksycznosc ostra (LDSo) cyklicznego weglanu erytromycyny A dla bialych myszy wynosi 4,05 g/kg, natomiast L-asparaginian cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A poda¬ wany tym zwierzetom w dawkach od 2,5 g/kg do 5 g/kg nie wykazywal w ogóle dzialania toksycznego, Przyklad I. 3,8 g cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A rozpuszczono w 10 ml wrzacego ace¬ tonu, dodano roztwór 0,665 g kwasu L-asparaginowego w 50 ml wody, ogrzano do rozpuszczenia, odpedzono pod zmniejszonym cisnieniem aceton, pozostalosc poddano liofilizacji uzyskujac hydrat L-asparaginianu cyklicz¬ nego 11,12-weglanu erytromycyny A o temperaturze topnienia 131~142°C.P r z y k l a d II. 3,8 g cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A rozpuszczono w 40 ml 96% etanolu, dodano roztwór 0,665 g kwasu L-asparaginowego w 40 ml wody, mieszano do rozpuszczenia, odparowano pod zmniejszonym cisnieniem wiekszosc rozpuszczalników, dodano bezwodny etanol i odpedzono z nim reszte wody z mieszaniny poreakcyjnej. Otrzymano produkt identyczny jak w przykladzie I.Przyklad III. 3,8 g cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A rozpuszczono w 10ml wrzacego acetonu, dodano roztwór 0,665 g kwasu L-asparaginowego w 20 ml goracej wody, ogrzano mieszanine do uzyska¬ nia klarownego roztworu, odpedzono rozpuszczalniki pod próznia, nastepnie dodano benzenu i odpedzono z nim reszte wody. Uzyskano produkt taki samjak w przykladzie I.Przyklad IV. 3,8 g cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A rozpuszczono w 10 ml 96% etanoli^ wsypano 0,665 g kwasu L-asparaginowego i ogrzewajac w temperaturze wrzenia dodawano stopniowo wcde do uzyskania roztworu. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodano benzenu i odpedzono rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac produkt taki sam jak w przykladzie I.Przyklad V. Do zawiesiny 3,8 g cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A w 50 ml wody dodano roztwór 0,665 g kwasu L-asparaginowego w 25 ml goracej wody. Mieszanine ogrzewano do uzyskania klarownego roztworu, po czym ochlodzono i poddano liofilizacji otrzymujac produkt taki sam jak w przykladzie I. PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania L-asparaginianu cyklicznego 11,12-weglanu erytromycyny A, .znamienny tym, ze na cykliczny 11,12-weglan erytromycyny A dziala sie kwasem L-asparaginowym w srodowisku wod¬ nym lub mieszaniny wody z rozpuszczalnikiem organicznym, miesza, ewentualnie ogrzewa, az do uzyskania roztworu, otrzymany roztwór produktu, po ewentualnym odpedzeniu rozpuszczalnika, poddaje sie liofilizacji, badz odparowuje sie rozpuszczalnik i wode, usuwajac resztki wody w postaci mieszaniny azeotropowej.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na cykliczny 11,12-weglan erytromycyny A dziala sie stechiometryczna iloscia kwasu L-asparaginowego. 0-c H0V XX V" CH^COOH ^((THijiHj&iaCOOH (kSh, NjC 0CHs Sklad-Prac, Poligraf. UPPRL Druk-WOSJ „Wspólna Sprawa" Format A4 Naklad 120 :-18. Csna 10 zl PL PL PL