PL84244B1 - Benzodiazepines[au5062772a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia inowych il-arylo-3H-l,4-beiri2odiazepino-ClH,4H)- -dionów-2,5 o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza rodnik fenylawy ewentualnie podstawiony w polozeniu orto, meta lub para przez atom flu¬ oru, chloru, bromu lub przez grupe trójfluoro- metylowa lub nitrowa, a Rj oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, lub grupe trójfiluoTometylo- wa, nitrowa, aminowa, nitrylowa, lub hydroksy¬ lowa.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez utlenianie zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Rj i R, maja wyzej podane znaczenie.W celu wytworzenia zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1 zawierajacych podstawnik w polozeniu orto pierscienia 5-fenylowego okazalo sie szczególnie przydatne prowadzenie reakcji w autoklawie. Za¬ chodzi ona w ciagu bardzo krótkiego czasu w tem¬ peraturze pokojowej. Reakcje prowadzi sie za po- jnoca odpowiedniego utleniacza, takiego jak uklad kwas cj»omowy/kwas siarkowy, nadmanganian po¬ tasowy lub aktywowany dwutlenek manganu.W reakcji utleniania za pomoca ukladu kwas chromowy/kwas siarkowy lub (nadmanganianu po¬ tasowego szczególnie przydatnymi okazaly sie roz¬ puszczalniki mieszajace sie z woda, które w po¬ przednio podanych warunkach reakcji same nie moga utleniac sie, takie jak aceton, metyloetyio- keton, kwas octowy lodowaty, dioksan, czterowodo- rofuran lub mieszaniny tych rozpuszczalników.Utlenianie aktywowanym dwutlenkiem manganu mozna równiez latwo prowadzic stosujac octan etylowy, eter etylowy, chlorek metylenu lub chloro¬ form. Reakcje "prowadzi sie w temperaturze za¬ leznej od stosowanej substancji wyjsciowej i za¬ wierajacej sie w zakresie od temperatury 20°C do temperatury wrzenia wybranego rozpuszczalnika.Stosowany w reakcji utleniania jako sutbstrat 1-arylo-3,4^dwuwodoro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepi- non-5 o ogólnym wzorze 2 mozna zsyintetyzowac na drodze cyklizacji odpowiednio podstawionego zwiazku o wzorze 3. Wytworzone, poprzednio omó¬ wionym, sposobem wedlug wynalazku produkty koncowe o ogólnym wzorze 1 sa nowe. Wykazuja one silne wlasciwosci uspokajajace psychicznie i przeciwdrgawkowe przy bardzo niskiej toksycz¬ nosci i moga byc stosowane jako srodki uspoka¬ jajace lub przeciwdrgawkowe. Wyrózniaja sie zwlaszcza takie zwiazki o wzorze 1, w którym Rt oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, a R2 oznacza atom chloru lub grupe trójffluorometylowa. Podczas gdy np. 8-chlo- ro-l-fenylo-3H-l,4Hbenzodiazepino^(lH^H)-dion-l,5 wykazuje wysmienite dzialanie uspokajajace, to m l-fenylo-8-trójfluoix)metyio-3H^,4-ibenzodiazepino- -(lH,4H)Hdion-2,5 przede wszystkim oddzialywuje przeciwdrgawkowo. Toksycznosc wszystkich nowych zwiazków wynosi powyzej 2000 mg/kg doustnie (na myszach). W wiekszosci przypadków nie daje sie so scisle okreslic, poniewaz to nie jest mozliwe tech- 8424484244 3 4 nicznie, podawania zwierzetom ilosci substancji nie¬ zbednej do okreslenia wartosci LDM. Jako stosowne dawki nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 pro¬ ponuje sie 1—50 dawke jednostkowa i 10—150 mg jako dawke 5 dzienna.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zki moga byc stasowane pojedynczo lub w mie¬ szaninie, ewentualnie w mieszaninie z dalszymi farmakologicznie czynnymi sulbstancjami, takimi jak 10 substancje rozkurczowe lub psychofarmakologiczne.Odpowiednimi postaciami uzytkowymi sa np. ta¬ bletkaJtagsulkj[ lub proszki zawiesinowe. Stosowne ft^M|d| mozna otrzymywac np. na drodze zmie- jszania jednej lub' kilku substancji czynnych ze ¦znanymi substancjami pomocniczymi, np. z obojet- pn»i gcwnritenftlnllmmi, takimi jak weglan wapnio- jwffifosforan ^jjl^ówy lub laktoza, z substancjami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, z lepiszczami, takimi jak skro¬ bia lub zelatyna, z substancjami poslizgowymi, ta¬ kimi jak stearynian magnezu lub talk i/lub ze srodkami umozliwiajacymi uzyskanie efektu zlozo¬ nego, takimi jak karboksypolimetylen, karboksy- metyloceluloza, octanoftalan celulozy lub polioctan M winylu. Tabletki moga takze skladac sie z kilku warstw.Z wytworzonych analogicznie jak tabletka rdze¬ nia drazetek mozna odpowiednio wytwarzac dra¬ zetki na drodze powlekania w znany sposób srod¬ kami stosowanymi w powlokach drazetkowych, ta¬ kimi jak kollidon, szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier. W celu osiagniecia efektu zlozonego lub w celu unikniecia wzajemnej nietolerancji skladników rdzenie drazetek moga równiez skladac sie z kilku warstw. Podobnie takze powloki drazetkowe w celu osiagniecia efektu zlo¬ zonego moga skladac sie z kiMni warstw, przy czym w drazetkach ewentualnie stosuje sie sub¬ stancje pomocnicze podane przy omawianiu (ta¬ bletek. Kapsulki zawierajace jedna lub kilka sub¬ stancji czynnych mozna sporzadzac np. mieszajac substancje czynna z obojetnymi nosnikami, takimi jak laktoza lub sorbit i napelniajac otrzymana mie¬ szanina kapsulki zelatynowe.Przyklad. 8^chloro-l-fenylo-ffl-l,4-benzodiaze- pino-(lH,4H)^dion-2^. 2,5 g 8-chloro-l-fenylo-3,4- -dwuwcKioro-(2H,5H)-l,4-benaodiazepinonu-5 roz¬ puszcza sie w 250 ml acetonu. Do roztworu dodaje sie w temperaturze pokojowej roztwór 2,7 g trój¬ tlenku chromu i 2,3 ml stezonego kwasu siarko¬ wego, dopelniony woda destylowana do objetosci ml. Calosc pozostawia sie mieszajac w. tempera¬ turze pokojowej w celu dalszej reakcji, saczy przez warstwe ziemi okrzemkowej pod zmniejszonym cisnieniem i plucze acetonem. Calosc zateza sie pod próznia i krystalizuje pozostalosc z acetonitryiu, otrzymujac 2,4 g (88% wydajnosci teoretycznej) produktu, o temperaturze topnienia 244—245°C.Analogicznie jak w podanym przykladzie wytwa¬ rza sie wyszczególnione w podanej nizej tablicy zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R, maja znaczenie podane w drugiej i trzeciej ko¬ lumnie tej tablicy.Tablica Przyklad Ri R* Temperatura topnienia w °C II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV QH5 C*H5 C.H5 p-Br-C6H4 C*H8 C^H5 CA o-Cl-CaH4 o^Br-CA O-F-CfHa o-a-c,H4 0 o-\F-C8H4 o-GF,-C6H4 INA dF8 £r "Br HO CtN sNH2 Cl Cl Cl CJF.NO* QF8 a 222—1223 249-H251 261—262 280—281 170—171 156—(157 (z rozkladem) 285-H287 249^250 254^255 216—216 256-^257 241^242 253-H256 265—^267 PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 40 45 Sposób wytwarzania nowych l-arylo-3H-l,4-ben- zodiazepino-(lH,4H)-dionów-2^5 o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Rj oznacza rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony w polozeniu orto, meta lub para przez atom fluoru, chloru, bromu lub przez grupe trójfluorometyiowa lub nitrowa, a Rj ozna¬ cza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub grupe trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nitrylowa lub hydroksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rx i Rj maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie utlenianiu za pomoca mocnego srodka utleniajacego.84 244 O Bxsc: R1 ° Wzór 1 f^-^N NH- R1 Wzór .xc o II C-O- nizszy Alkil r£ ^ ^N-CH2-CH2-NH2 Wzór 3 PL PL PL