Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 5-arylo/- wzglednie heteroarylo/-3-hydroksy-1H- l,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dionów-2,4 o wzorze ogólnymi, w którym Ri oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla ewentualnie podstawiona w polozeniu co grupe hydroksylowa, grupe allilo- wa lub cyklópropylometylowa, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupe trójfluorometylowa lub nitrowa albo grupe pirydylowa i R3 oznacza atom fluoru, chloru lub bromu lub grupe trójfluorometylowa lub nitrowa.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez ogrzewanie do wrzenia zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Ri , R2 i R* maja wyzej podane znaczenie, z woda w obecnosci odpowiedniego, w warunkach reakcji obojetnego rozpuszczalnika, z dodatkiem malej ilosci sproszkowanej miedzi lub soli miedzi.Wyzej opisanym sposobem mozna otrzymac, np. nastepujace zwiazki: 3-hydroksy-5-fenylo-7-trójfluorometylo-l H-l ,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, 7-bromo-3-hydroksy-5-fenylo-lH-l,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, 7-chloro-3-hydroksy-5-fenylo-lH-l,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, 3-hydroksy-1-metylo-5-fenylo-7-trójfluorometylo-1H-1,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, 7-bromo-3-hydroksy-1-metylo-5-fenylo-1H-1,5-benzodiazepino-/3H,5 H/-dion-2,4, 7-chloro-3-hydroksy-1-metylo-5-fenylo-1H-1,5-benzodiazepino-/3H,5 H/-dion-2,4, 7-fluoro-3-hydroksy-l-metylo-5-fenylo-lH-l,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, 3-hydroksy-l -metylo-7-nitro-5-fenylo-l H-l,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, l-etylo-7-bromo-3-hydroksy-5-fenylo-lH-l,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, 1-etylo-3-hydroksy-5-fenylo-7-trójfluorometylo-1H-1,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, 3-hydroksy-l -metylo-5-/o-trójfluorometylofenylo/-7-trójfluorometylo-l H-l,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, 3-hydroksy-5-/o-trójfluorometylofenylo/-7-chloro-lH-l,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, 3-hydroksy-l -metylo-5-/m-nitrofenylo/7-trójfluorometylo-lH-l ,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, -/chlorofenylo/-3-hydroksy-l -metylo-7-trójfluorometylo-lH-l ,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4,2 91875 l-hydroksy-l-izopropylo-5-fenylo-7-trójfluorometylo-1 H-l ,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, 3-hydroksy-l-hydroksyetylo-5-fenylo-7-trójfluorometylo-l H-l ,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, 1-aUUo-3-hydroksy-5-fenylo-7-trójfluorometylo-lH-l,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, -/o-fluorofenylo/-3-hydroksy-l -m3tylo-7-trójfluorometylo-lH-l ,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, 3-hydroksy-l-metylo-5-/o-nitrofenylo/-7-trójfluoromety^^ 5Vo-bromofenylo/-7-chloro-3-hydroksy-l-metylo-lH-l,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, 7-cMoro-3-hydroksy4-metylo-5-/o4rójfluorometylo/-lH-l,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, -/m-fluorofenylo/-3-hydroksy-l-metylo-7-trójflu^ 3-hydroksy-l -metylo-5-/m-nitrofenylo/-7-trójfluorometylo-1 H-l ,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, -/p-chlorofenylo/-3-hydroksy-l -metylo-7-trójfluorometylo-lH-l ,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, 7-cliloro-3-hydroksy-2-metylo-5-/a-]pirydylo/-lH-l,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4, 7-bromo-3-hydroksy-l-metylo-5-/a-pirydylo/-lH-l,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4.Stosowane zwiazki wyjsciowe sa zwiazkami nowymi i wytwarza sie je przez reakcje odpowiednio podsta¬ wiono^ T^-T^5-tJ^rizodiazepitio-/3H,5H/-dionu-2,4 z tozyloamidem z zastosowaniem wodorku sodowego.Otrzymywani sposobem wedlug wynalazku zwiazki sa cennymi lekami o wlasciwosciach uspokajajacych i przeciwdrgawkowych jak równiez produktami posrednimi w wytwarzaniu leków. Okazalo sie przy tym, ze szybkosc Wydalania nowych zwiazków jest znacznie wieksza niz znanych srodków uspokajajacych, dzieki czemu mozna uniknac ewentualnie wystepujacych chronicznych dzialan ubocznych. Najwieksze znaczenie przy tym posiadaja zwiazki, w których R\ oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, R2 oznacza grupe fenylo- wa ewentualnie podstawiona w polozeniu orto grupe trójfluorometylowa lub pirydylowa i R3 oznacza atom chloru lub bromu lub grupe trójlluorometylowa.Dawka jednostkowa nowych zwiazków wynosi 1—25 mg, dawka dzienna wynosi 5—150 mg.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac same lub w polaczeniu z innymi sub¬ stancjami czynnymi, otrzymywanymi sposobem wedlug wynalazku ewentualnie równiez z innymi farmakologicz¬ nie czynnymi substancjami, takimi jak srodki przeciwskurczowe lub psychotropowe. Odpowiednimi formami uzytkowymi leków sa, np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, soki, emulsje lub proszki zdolne do dyspersji.Np. tabletki wytwarza sie przez zmieszanie substancji czynnej lub substancji czynnych ze znanymi srodka¬ mi pomocniczymi, np. obojetnymi rozcienczalnikami, jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub cukier mlekowy, srodkami rozkruszajacymi, jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, skrobia lub zelatyna, srodkami poslizgo¬ wymi, jak stearynian magnezu lub talk i/lub srodkami powodujacymi efekt przedluzonego dzialania, jak karbo- ksypolietylen, karboksymetyloceluloza, ftalan acetylocelulozy lub polioctan winylu.Tabletki moga sie skladac z kilku warstw. Drazetki wytwarza sie przez powlekanie rdzeni otrzymanych analogicznym sposobem jak tabletki, znanymi metodami i znanymi do wytwarzania powlok srodkami takimi jak, np"kolidon lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier. Dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub unikniecia niezgodnosci rdzen moze sie równiez skladac z kilku warstw. Podobnie, w tym samym celu powloka moze skladac sie z kilku warstw, przy czym stosuje sie wymienione przy tabletkach srodki pomocnicze.Syropy zawieraja substancje czynna, lub polaczenie substancji czynnych zawieraja dodatek srodka slodza¬ cego, takiego jak sacharyna, cyklaminian, gliceryna lub cukier oraz srodki poprawiajace smak, np. srodki aromaty¬ zujace, jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Poza tym moga one zawierac srodki zawieszajace lub zageszcza¬ jace, jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, srodki zwilzajace, np. produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu lub srodki konserwujace, jak np. p-hydroksybenzoesan.Roztwory injekcyjne wytwarza sie w znany sposób z dodatkiem, np. srodka konserwujacego, jak p-hydro¬ ksybenzoesan lub stabilizatorów, jak sole metali alkalicznych kwasu etylenodwuaminoczterooctowego. Roztwo¬ rami tymi napelnia sie fiolki injekcyjne lub ampulki.Kapsulki zawierajace substancje czynne lub polaczenie substancji czynnych wytwarza sie, np. przez zmie¬ szanie substancji czynnej lub substancji czynnych z obojetnymi nosnikami, takimi jak cukier mlekowy lub sorbit.Mieszanina taka napelnia sie kapsulki zelatynowe.Czopki wytwarza sie, np. przez zmieszanie substancji czynnej z odpowiednimi nosnikami, takimi jak obo¬ jetne tluszcze lub poliglikol etylenowy wzglednie jego pochodne.Przyklad I. 3-hydroksy-l-metylo-5-fenylo-7-trójfluorometylo-l H-l,5-benzodiazepino- /3H,5H/-dion- -2,4 0,05 mola = 18 g 3-dwuazo-l-metylo-5-fenylo-7-trójfluorometylo-lH-l,5-benzodiazepinodionu-2,4 roz¬ puszcza sie w 100 ml acetonitrylu i po dodaniu 10 ml wody i 1 g sproszkowanej miedzi ogrzewa. W temperaturze 50—60?C zaczyna sie wyraznie wydzielanie sie azotu, które zostaje zakonczone po okolo 15 minutach. Miesza-91875 3 nine reakcyjna odciaga sie przez ziemie okrzemkowa i przesacz odparowuje sie. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z acetonitrylu i dioksanu. Wydajnosc produktu koncowego wynosi 14 g = 80% wydajnosci teoretycznej. Tem¬ peratura topnienia: 245-248°C.Przyklad II. 7-chloro-3-hydroksy-l-metylo-5-a-pirydylo-lH-l,5- benzodiazepino-/3H,5H/-dion-2,4 0,25 mola = 55 g 3-dwuazo-7-chloro-l-metylo-5-pirydylo-l,5-benzodiazepinodionu-2,4 wprowadza sie w ciagu 15 minut podczas mieszania w temperaturze 50-60°C do roztworu z 250 ml acetonitrylu i 25 ml 5% roztworu siarczanu miedzi, przy czym widoczne jest energiczne wydzielanie sie azotu. Pozostawia sie przez minut do przereagowania i na goraco przesacza przez ziemie okrzemkowa. Przy oziebianiu sie krystalizuje sie glówna czesc zwiazku koncowego. Reszte odzyskuje sie przez odparowanie lugu macierzystego. Surowy pro¬ dukt przekrystalizowuje sie z metanolu. Wydajnosc: 5,9 g = 75%wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnie¬ nia: 204-206°C.Przyklad III. 3-hydroksy-l-metylo-5-fenylo-7-trójfluorometylo-lH-l,5- benzodiazepino-/3H,5H/- -dion-2,4 3,4 g 3-hydroksy-5-fenylo-7-trójfluorometylo-lH-l,5-benzodiazepino-/3H,5H/-dionu-2,4 o temperaturze topnienia 260—264°C zawiesza sie w 200 ml tetrahydrofuranu i zadaje 500 mg 50% zawiesiny wodorku sodowe¬ go. Miesza sie okolo 30 minut, zadaje 20 ml jodku metylu, miesza 5 godzin w temperaturze pokojowej, odparo¬ wuje i rozpuszcza w chlorku metylenu. Przemyta i wysuszona faze chlorku metylenu odparowuje sie i pozosta¬ losc przekrystalizowuje z metanolu. Wydajnosc: 2,9 g = 78% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 245-248°C.Analogicznie jak w opisanych przykladach wytwarza sie nastepujace zwiazki: Przyklad 1 IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI i XVII XVIII XIX XX XXI XXII Ri 2 -CH3 -C2 Hs -CH3 -CH3 -CH3 CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH2-CH=Cri2 ¦CH3 wzór 4 *C2 ^5 -CH2 -CH2 -CH -CH3 CH3 -CH3 -CH3 R2 3 -C6H5 C6H5 C6HS -C6HS C6H5 -CF3-C6H4 o-N02-C6H4 o-F-C6H4 wzór 3 o-Cl-CsE, -C6H5 o-Br-C6H4 -C6HS -C6HS C6HS m-F-C6H4 m-CF3-C6H4 m-N02-C6H4 p-Cl-C6H4 R3 4 ci Br Br F N02 Cl CF3 CF3 Br CF3 CF3 Cl CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Temperatura topnienia °C ¦ 5 262-264 256-257 269-271 255-258 250-252 260-262 189-190 195-197 218-220 188-190 178-180 253 201-203 235-236 217-219 188-189 187-188 230-233 239-241 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL