Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 5-arylo (lub heteroarylo)-3-hydroksy-lH-l,5- benzodiazepino-(3H,5H)-dionów-2,4 o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla ewentualnie podstawiona w polozeniu co gru¬ pa hydroksylowa, grupe allilowa lub cyklopropylo- metylowa, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupe trójfluoro- metylowa lub nitrowa lub grupe pirydylowa i Rs oznacza atom fluoru, chloiru lub bromu lub grupe trójfluorometylowa albo nitrowa.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez ostrozne utlenianie zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Rx, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a symbole R moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub prostolancu- chowa lub rozgaleziona grupe alkilowa, zwlaszcza o 1—4 atomach wegla, w niskich temperaturach i slabo kwasnym srodowisku. «Jako srodki utlenia¬ jace stosuje sie, np. nadmanganian potasu lub kwas chromowy.Produkty koncowe o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Rj oznacza altom wodoru, mozna ewentualnie nastepnie w znany sposób selektywnie alkilowac, przy czym skutecznie wychodzi sie z soli metalu alkalicznego odpowiedniego zwiazku i poddaje go reakcji z znanym srodkiem alkilujacym, takim jak halogenek alkilu lub siarczan dwualkilowy.Jezeli w zwiazku o wzorze ogólnym 1, Rj ozna- 2 cza atom wodoru, wówczas mozna go zastapic grupa hydroksyalkilowa przez reakcje tego zwia¬ zku z tlenkiem w obecnosci mocnej zasady, np.Tritonu B, ewentualnie z odpowiednim rozpusz- s czainikiem wzglednie w mieszaninie rozpuszczalni¬ ków, jak w alkoholu, tetrahydrofuranie, dwumetylo- formamidizie, ewentualnie w mieszaninie z woda.Dalsza mozliwosc stanowi tu reakcja zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom wodoru z chlorowcoalkoholem w obecnosci do¬ datku slabej zasady nieorgamioznej lub organicz¬ nej, 'korzystnie stosujac ogrzewanie. W tych wa¬ runkach korzystne jest wprowadzenie organicznego rozpuszczalnika, np. nizszego lub wyzszego alko- holu.Wyzej opisanym sposobem mozna otrzymac, np. nastepujace zwiazki: 3-hydrofcsy^-fenylo-7^rójfluo(rometylo-lH-l,5-ben- zodiazepino-(SH,5H)ndion-2,4 7-bromo-3-hydroksy-5-fenyilo-lH-*l,5-benzodiazepino- -(3H,5H)-dion-2,4, 7-chloro-3-hydroksy-5-fenyao-lH-l,5-benizodiazep^ -(3H,5H)-dion-2,4, S-hydrolffiy^l-metylo-S-fenyló-T^ójfluoTometylo- -lH-l,5^benizodiazepinoj(3H,5H)Kiion-2,4, 7-bromo-3-hydroiksy^lHmetylo-5-fenylo-lH-l,5-ben- zodiazepino^(3H,5H)-dion-2,4, 7-chloro-3-hydiroksy-lHmetylo-5-fenylo-lH-l,5-ben^ zodiazepino^(3H,5H)-dion-2,4, 7-fluoro-3-hydroksy-lHmetylo-5-fenylo-lH-l,5-ben-3 84243 4 zodiazepino-(3H,5H)-óian-2,4, 3-hydiioteyjlHmetylo-7-inditro-5-fenylo-lH-l,5-ben- zodiazepino-<(3H,5H)-dion-2,4, l-el^o-T^womo-S^hyldioksy-ft-fenyilo-lH-il^S-ben- zodiazepino^(3H,5H)-dion-2,4, l-€tylo-3-hy -l,5^benzodiazepdno-(3Hti5iH)-dion-2,4, 3-hydroksy-l-metylo-5-(o-trójfluorometylofenylo)- -7-trójfluorometylo-lH-l,5-benzodiazepino- -(3H,5H)- 3-h3«lmtey-5-(o-trógfluorametylofenylo)-7^6hloro- -lHHl}5-ben20diozepiiio^(3H,5H)-dion-2,4, 3nhy metyJo-lH-l,54enzodiazepiino^^ ^(p-chdorofenyao)-3-hydroksy-l-metylo-7-itrójfluoro^ metylo-lH-lf5-benaoddjazepino-<(3iHy5H) -dion-2,4, 3^hydroksy-l-dzopiropylo-5-tfenylo-7 -lH-ll5-benaoiaiacs^no-*(i3H^H)-ddon^2,4, 3-hydrotosy^l-hydiiofcsyetylo-5-fenylo-7-4rójffluoro- metylo-!H-l,5-benzod!iazepiino-(3H^^ l^ilo-3-hydroksy-5Hfenylo-7-lTói -l,5-ben2»diaBepBno-<3H^(H)-dicm-2,4, -Oo-fluarafenylo)-3-hydlroksy-l-metylo-7-trójifluor^^ metylo-lHJl,54enTZodiazepiino^(3H,5H)^^ 3-hydroitasy^l^metylo^- n^tyloJlH-l,5-benz»diaz!efpdiK)-(3H,5H)-dio(n-2,4, -^o-bromafen3do)-7-chlJoix-3-^^ -lHHl,5-benzoóMazepdno-i(3H,5H)-dion-2,4, --(o-chlorof€(nylo)-3-hyd!rofcsy-^lHmeity11o-7^ójfliioro- metylo-lH-l^^ben2Joddaz€prno-<0H^H)-dion-2,4, 7^1oro-3-hydroksy-l-me1y{lo-5-i(o^ fenylo)-lH-l^-ben!zodiazepinoH(3H^IH)-dion-2,4 -(m-fluorofenylo)-3-hydmokBy-l-imetyio-7Jlrójfluaiio- metylo-lH-l,5-ben2»diffiz»piiX)^(3H,5H)-dii0fli-2,4, 3-hydax)ksy-l-metylo-5-l(jm^troifen^ me^ylo-lH-l,5^benizodiaiBepinc^(3H,5H)KliOTi-2,4^ -(p-cMorofenyJo)-3-hydax)lkByj^ metylo-lH-l,5-benzogiaE«pino-<3H,5H)-dion-2,4, 7-chloio^-hydrokBy-l-metylo-5-(a-|^^ -ben2»diaEepiiKM3H,5H)-dion-2,4, 7-bromo-3-hydixksy-l-metylo-5-to -ben2»diazepinoj(3H,5H)-dion-2,4, Stosowanie jako produkty wyjsciowe zwiazki sa nowe i mozna je wytwarzac przez reakcje odpo¬ wiednio podstawionego lH-l,5-benzodiazepiino- -C3H,5H)-dionu-2,4 ' z pieciohalogenkiem fosforu i dwualkilofoiroamidem. Powstadace w tej reakcji zwiazki o wzorze 2 nie wykazuja w (polozeniu 1 podatawnika, przeto B.t w produkcie koncowym po¬ winien miec inme znaczenie niz wodór, wskutek tego zwiazki o wzorze 2 musza byc alfcilowane albo przed utlenianiem albo po utlenianiu.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zki sa cennymi lekami, o wlasnosciach uspokaja¬ jacych i przeciwdrgawkowych jak równiez pro¬ duktami posrednimi w wytwarzaniu leków. Oka¬ zalo sie przy tym, ze szybkosc wydalania nowych zwiazków jest znacznie wieksza niz znanych srod¬ ków uspokajajacych, dzieki czemu mozna umknac ewentualnie wystepujacych chronicznych dzialan ubocznych. Najwieksze znaczenie przy tym posia¬ daja zwiazki, w których Rt oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, R* oznacza grupe fe- nylowa ewentualnie podstawiona w 'polozeniu onto grupe trójfluorometylowa lub pirydylowa . i R, oznacza alom chloru lub bromu lub grupe trój¬ fluorometylowa.Dawka jednostkowa nowych zwiazków wynosi 1—25 mg, dawka dzienna wynosi 5—150 mg.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac same lub w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi, otrzymywanymi sposobem wedlug wynalazku ewentualnie równiez z innymi farmakologicznie czynnymi substancjami, takimi jak srodki praeciwskurczowe lub psychtropowe. Odpo¬ wiednimi formami uzytkowymi leków sa, np. ta¬ bletki, kapsulki, czopki, roztwory, soki, emulsje lub proszki zdolne do dyspersji.Np. tabletki wytwarza sie przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej lub substancji czynnych z zna¬ nymi srodkami pomocniczymi, np .obojetnymi roz- denczailnikami, jak weglan wapnia, fosforan wap¬ nia lub cukier mlekowy, srodkami rozkruszajacymi, jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, skro¬ bia lub zelatyna, srodkami poslizgowymi jak steary¬ nian magnezu lub talk i/lub srodkami powoduja¬ cymi efekt przedluzonego dgnatonia, jak karboksy- polietylen, karboksymetyloceluloza, ftalan acetylo¬ celulozy lub polioctan winylu.Tabletiki moga sie skladac z kilku wamsfow. Dra¬ zetki wytwarza sie przez powlekanie rdzeni otrzy¬ manych analogicznym sposobem jak tabletki, zna¬ nymi metodami i znanymi do wytwarzania powlok srodkami takdmi jak, np. kodidon lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier. Dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub uni¬ kniecia niezgodnosci rdzen moze sie równiez skla¬ dac z kilku warstw. Podobnie, w tym samym celu powloka moze równiez skladac sie z kilku warstw, przy czym stosuje sie wymienione przy tabletkach srodki pomocnicze.Syropy zawierajace substancje czynna lub pola¬ czenie substancji czynnych zawieraja dodatek srodka 40 slodzacego, takiego jak sacharyna, cyklaminian, gliceryna kib cukier oraz srodki poprawiajace smak, np. srodki aromatyzujace, jak wanilina lub eks¬ trakt pomaranczowy. Poza tym, moga one zawierac srodki zawieszajace lub zageszczajace, jak sól so- 45 dowa karboksymetylo-celulozy, srodki zwilzajace, np. produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu lub srodki konserwujace, jak p-hydroksybenzoesan.Roztwory injekcyjne wytwarza sie w znany spo- so sób z dodatkiem, np. srodka konserwujacego, jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizatorów, jak sole metali alkalicznych kwasu etylenodwuaminocztero- octowego. Roztworami tymi napelnia sie fiolki in¬ jekcyjne lub ampulki. 55 Kapsulki zawierajace-substancje czynna lub po¬ laczenie substancji czynnych wytwarza sie, np. przez zmieszanie substancji czynnej lub substancji czyn¬ nych z obojetnymi nosnikami, takimi jak cukier mlekowy lube sorbit. Mieszanina taka napelnia sie 60 kapsulki zelatynowe.Czopki wytwarza ade np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej z odpowiednimi nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze lub poliglikol etylenowy 65 wzglednie jego pochodne.5 84243 6 \ Przyklad I 3-h3^rokBy-5-fenylo-7-trójfluorotnetylo-lH-1^5^ben- zodiazepino-{3H,5H)-dion-2,4 0,04 mola = 15 g 2nn^butyloainu"nometylideno-7- -trój£luoax)metylo^-f€(nylo^lH-l,5-be(n2)(diazepino- -(3H,5H)-dianu-2,4 rozpuszcza sie w 2,5 1 czystego acetonu i dodaje do 200 ml 6% kwasu siarkowego, po czym wkrapla w ciagu 20 minut 18 g nadman¬ ganianu potasowego, rozpuszczonego w 400 ml wo-, dy, miesza przez 1 godzine w temperaturze od —25° do 30°C, odciaga przez filtr z krzemionki, wieksza czesc acetonu odparowuje i produkt reakcji roz¬ puszcza w chlorku metylenu. Po wysuszeniu siar¬ czanem magnezowym i odparowaniu przekrystali- zowuje sie z tetaahydrafurainu. Otrzymuje sie 9,6 g = 72% wydajnosci teoretycznej bezbarwnych krysztalów, o temperaturze topnienia 260—264°C. 1 S1-c<° /GH-OH R xx: Wzór 1 R Pi J) C-CH — n' R2 O Wzór 2 -O -O Wzór 3 Wzór 3Q -HC /CH3 \ CH- Wzór A PZG Bydg., zam. 1642/76, nakl. 110 + 20, Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL