Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 5-arylo-(lub heteroarylo)-3-hydroksy- lH-l,5-benzodwuazepino-2,4-(3H,5H)-dionów o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom wodo¬ ru, nierozgaleziona lub rozgaleziona grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawio¬ na w polozeniu Co grupa hydroksylowa, grupe al- lilowa lub cyklopropylometylowa, R2 oznacza gru¬ pe ' fenylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupe trójfluorometylowa lub initrowa, lub grupe pirydylowa, a R3 oznacza atom fluoru, chloru lub bromu lub grupe trójfluorometylowa lub nitrowa.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje zwiazku o wzorze ogólnym 2 lub jego wodzianu, w którym Rl5 R2 i R3 posiadaja po¬ wyzej podane znaczenie za pomoca odpowiednich srodków redukujacych, na przyklad cynku i kwasu octowego lodowatego lub cyny i kwasu solnego, zwlaszcza przy ogrzewaniu. Redukcje mozna rów¬ niez przeprowadzic katalitycznie lub za pomoca borowodorku sodowego. Takie produkty koncowe o wzorze ogólnymi, w których Rt oznacza atom wo¬ doru, mozna ewentualnie nastepnie w znany spo¬ sób selektywnie alkilowac. W tym celu wychodzi sie korzystnie z soli odpowiedniego zwiazku z me¬ talem alkalicznym i zadaje ja zwykle stosowanymi srodkami alkilujacymi, takimi jak halogenek alki¬ lowy lub siarczan dwualkilowy.Jezeli Rj ma ozna¬ czac grupe hydroksyalkilowa, wtedy grupe hydroksy- alkilowa wprowadza sie korzystnie za pomoca reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym Rx ozna¬ cza atom wodoru z tlenkiem alkilenu w obecnosci mocnej zasady, na przyklad tritonu B ewentualnie odpowiedniego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, takich jak alkohol, tetrahydro- furan, dwumetylofórmamid, ewentualnie zmiesza¬ nych z woda. Inna mozliwoscia jest poddawanie reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, z chlorowcoalkoholem przy dodatku slabej nieorganicznej lub organicznej zasady, korzystnie przy ogrzewaniu. W tych wa¬ runkach moze byc korzystne ewentualne dodanie organicznego rozpuszczalnika, na przyklad nisko- czasteczkowego lub wieloczasteczkowego alkoholu.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac, na przyklad nastepujace produkty koncowe: 3-hydroksy-5-fenylo-7-trójfluorometylo-lH-l,5-ben- zodwuazepino-2,4-(3H,5H)-dion, 7-bromo-3-hydroksy-5-fenylo-lH-l,5-benzodwuaze- pino-2,4-(3H,5H)-dion, 7-chloro-3-hydroksy-5-fenylo-lH-l,5-benzodwuaze- pino-2,4-(3H,5H)-dion, 3-hydroksy-l-metylo-5-fenylo-7-trójfluorometylo- -lH-l,5-benzodwuazepino-2,4-(3H,5H)-dion, 7-bromo-3-hydroksy-l-metylo-5-fenylo-lH-l,5-ben- zodwuazepino-2,4-(3H,5H)-dion, 7-chloro-3-hydroksy-l-metylo-5-fenylo-lH-l,5-ben- zodwuazepino-2,4-(3H,5H)-dion, 84 62084 620 4 7-fluoro-3-hydroksy-l-metylo-5-fenylo-lH-l,5-ben- zodwuazepino-2,4-(3H,5H)-dion, 3-hydroksy-l-metylo-7-nitro-5-fenylo-lH-l,5-beinzo- dwuazepino-2,4-(3H,5H)-dion, l-etylo-7-bromo-3-hydroksy-5-fenylo-lH-l,5-benzo- dwuazepino-2,4-(3H,5H)-dion, l-etylo-3-hydroksy-5-fenylo-7-trójfluorometylo-lH- -l,5-benzodwuazepino-2,4-|(3H,5H)-dion, 3-hydroksy-l-metylo-5-(o-trójfluorometylofenylo)-7- -trójfluorometylo-lH-1,5 benzodwuazepino-2,4-(3H, 5H)-dion, 3-hydroksy-5-{o-trójfluorometylofenylo-7-chloro-lH- l,5-benzodwuazepino-2,4-(3H,5H)-dion, 3-hydroksy-l-metylo-5-(m-nitro-fenylo)-7-trójflu- orometylo-lH-l,5-benzodwuazepino-2,4-i(3H,5H-dion, - orometylo-lH-l,5-benzodwuazepino-2,4-(3H,5H)- -dion, 3-hydroksy-l-izopropylo-5-fenylo-7-trójfluoromety- lo-lH-l,5-benzodwuazepino-2,4-(3H,5H)-dionl 3 hydr<)lksy-l-imetylo-5-(o-inijtrofeiiylo)-7-trójfluo'ro- metylo-lH-l,5-benzodwuazepino-2,4-(3H,5H)-dion, l-allilo-3-hydroksy-5-fenylo-7-trójfluorometylo-lH- l,5-benzodwuazepino-2,4-)(3H,5H)-dion, -(o-fluorofenylo)-3-hydroksy-l-metylo-7-trójflu- orometylo-lH-l,5-benzodwuazepino-2,4-(3H,5H)- -dion, 3 hydlrcP^By-l-^eityIiO-5-i(OHn(iltro(fenyl<))-7-tr6jfluo!ro- metylo-lH-l,5-benzodwuazepino-2,4-(3H,5H)-dion, -!(o-bromofenylo)-7-chloro-3-hydroksy-l-metylo- -lH-l^-benzodwuazepino^^-^H^HJ-dion, -(o-chlorofenylo)-3-hydroksy-l-metylo-7-trójflu- orometylo-1H-1,5-benzodwuazepino-2,4-(3H,5H)- -dion, 7-chloro-3-hydroksy-il-metylo-5-i(o-trójfluoromety- 'fenylo)-lH-l,5-benzodwuazepino-2,4-(3H,5H)-dion, -(m-fluorofenylo)-3-hydroksy-l-metylo-7-trójflu- orometylo-lH-l,5-benzodwuazepino-2,4-(3H,5H)- dion, 3-hydroksy-l-metylo-5-j(m-nitrofeinylo)-7-trójfluo- rometylo-ilH-l,5-benzodwuazepino-2,4-|(4H,5H)-dion, -{p-chlorofenylo)-3-hydroksy-l-metylo-7-trójflu- orometylo-lH-l,5-benzodwuazepi.no-2,4-(3H,5H)- -dion, 7-chloro-3-hydroksy-l-etylo-5-(a-:pirydylo)-lH-l,5- benzodwuazepino-2,4-(3H,5H)-dion, 7-bromo-3-hydroksy-l-metylo-5- (a-pirydylo)-lH- l,5-be,nzodwuazepiino-2,4-(3H,5H)-dion.Produkty wyjsciowe, sa zwiazkami nowymi i wy¬ twarza sie je na przyklad wedlug danych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3711468 za pomoca utleniania zwiazków o wzorze ogólnym 3, w którym Rx, R2 i R3 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, przy czym dwa symbole R sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub proste albo rozgalezione grupy alkilowe, zwlaszcza o 1—4 atomach wegla.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa cennymi lekami o wlasnosciach uspakajajacych i przeciwdrgawkowych jak równiez produktami posrednimi do wytwarzania takich leków. Okaza¬ lo sie, ze szybkosc wydalania nowych zwiazków jest znacznie wieksza niz znanych, dostepnych w han¬ dlu srodków uspokajajacych, dzieki czemu mozna uniknac wystepujacych ewentualnie chronicznych dzialan ubocznych. Podkreslic nalezy przede wszystkim te zwiazki, w których Rt oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, R2 oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona w polo- zeniu orto grupa trójfluorometylowa, lub grupe pirydylowa i R3 oznacza atom chloru lub bromu lub grupe trójfluorometylowa. Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 znajduja zastosowanie w daw¬ kach 0,5—50, zwlaszcza 1—25 mg jednorazowo i 5—150 mg dziennie.Zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac same lub w polaczeniu z in¬ nymi substancjami czynnymi otrzymywanymi spo¬ sobem wedlug wynalazku, ewentualnie równiez w polaczeniu z innymi farmakologicznie czynnymi substancjami, takimi jak srodki przeciwskurczowe lub psychotropowe. Odpowiednimi postaciami le¬ ku sa, na przyklad tabletki, kapsulki, czopki, roz¬ twory, syropy, emulsje lub proszki, dajace sie dys¬ pergowac. Odpowiednie tabletki mozna wytwo¬ rzyc na przyklad przez zmieszanie substancji czyn¬ nej lub czynnych ze znanymi srodkami pomocni¬ czymi, na przyklad obojetnymi rozcienczalnikami jak weglan wapniowy, fosforan wapniowy lub cu¬ kier mlekowy, srodkami rozkruszajacymi jak skro¬ bia kukurydziana lub kwas alginowy, skrobia lub zelatyna, srodkami nadajacymi poslizg jak steary¬ nian magnezowy lub talk i/lub srodkami o dziala¬ niu przedluzonym, jak karboksypolimetylen, karbo- ksymetyloceluloza, ftalan octanu celulozy lub poli¬ octan winylu. Tabletki moga skladac sie równiez z kilku warstw. Odpowiednio wiec wytwarza sie drazetki z rdzeni, otrzymanych analogicznie jak tabletki, za pomoca srodków stosowanych zwykle do powloczek dla drazetek, na przyklad kollidonu lub szellaku, gumy arabskiej, talku, dwutlenku tytanu lub cukru. Celem uzyskania efektu przedlu¬ zonego dzialania lub unikniecia niezgodnosci skla¬ dników moze rdzen skladac sie równiez z kilku warstw. Podobnie, celem uzyskania efektu prze¬ dluzonego dzialania, powloczka drazetki moze skla¬ dac sie z kilku warstw, przy czym stosuje sie wy- mieniohe dla tablejtek srodki piomocnicze. Syropy z substancjami czynnymi lub kombinacjami sub¬ stancji czynnych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku moga zawierac srodek slodzacy taki jak sacharyna, cyklaminian lub cukier oraz srodki po¬ prawiajace smak jak wanilina lub ekstrakt poma¬ ranczowy. Ponadto moga one zawierac srodki po- 50 mocnicze do wytwarzania zawiesin lub srodki zageszczajace takie, jak sól sodowa karbometoksy- celulozy, srodki powierzchniowo czynne, na przy¬ klad produkty kondensacji alkoholi tluszczowych i tlenu etylenu lub srodki stabilizujace jak p-hy- 65 droksybenzoesany. Roztwory do zastrzyków wy¬ twarza sie w znany sposób, na przyklad z dodat¬ kiem srodków konserwujacych, jak p-hydroksy- benzoesany lub stabilizatorów jak sole metali al¬ kalicznych kwasu atyienodwuaminoiczteroocto- 60 wego i napelnia butelki do zastrzyków lub ampul¬ ki. Kapsulki, zawierajace |jedna lub kilka substan¬ cji czynnych lub kombinacje substancji czynnych wytwarza sie, na przyklad mieszajac substancje czyn¬ ne z obojetnymi nosnikami, takimi jak cukier mleko- ** wy lub sorbit i napelniajac mieszanina kajpsulkii zela- 40 4584 620 6 tynowe. Czopki sporzadza sie, na przyklad, mie¬ szajac substancje czynna z odpowiednimi do tego celu nosnikami jak tluszcze obojetne lub poligliko- le etylenowe lub ich pochodne.Przyklad I. 7-bromo-3-hydraksy-5-fenylo-lH- -l,5-beinzodwuazepino-2,4-(3H,5H)-dion g ( = 0,027 mola) 7-bromo-3,3-dwuhydroksy-5-fe- nylo-lH-l,5-benzodwuazepino-2,4-(3H,5H)-dion roz¬ puszcza sie w 150 ml kwasu octowego lodowatego, zadaje 12 g pylu cynkowego i ogrzewa, mieszajac do wrzenia przez 30 minut. Nastepnie saczy sie na goraco przez ziemie okrzemkowa i przemywa kwa¬ sem octowym lodowatym. Zadaje sie okolo 600 ml wody z lodem, pozostawia przez jedna godzine do krystalizacji, odsacza i przemywa woda. Po wysu¬ szeniu pozostaje 9,1 g produktu surowego, który przekrystalizowuje sie z alkoholu otrzymujac 9,0 g = 94% wydajnosci teoretycznej produktu konco¬ wego o temperaturze topnienia 264°C—266°C.Przyklad II. 7-bromo-3-hydroksy-l-metylo- -fenylo-lH-l,5-benzodwuazepino-2,4-(3H,5H)-dion. 6,9 g (0,02 mola) 7-bromo-3-hydroksy-5-fenylo-lH- -l,5-benzodwuazepino-2,4-(3H,5H)-dion (wytworzo¬ nego analogicznie jak w przykladzie I zawiesza sie w 250 ml tetrahydrofuranu i zadaje 500 mg 50°/o zawiesiny wodorku sodowego. Miesza sie przez 29 okolo 30 minut, zadaje 40 ml jodku metylu, mie¬ sza przez 5 godzin w temperaturze otoczenia, od¬ parowuje i zadaje chlorkiem metylenu. Przemyta i wysuszona warstwe chlorku metylenu odparo¬ wuje sie i po przekrystalizowaniu pozostalosci z metanolu, otrzymuje 5,3 g = 740/0 wydajnosci te¬ oretycznej, o temperaturze topnienia 269—271°C.Zwiazek tytulowy mozna równiez otrzymac w nastepujacy sposób: 17,5 g (0,05 mola) 7-bromo-3,3-dwuhydroksy-l-me- tylo-5-fenylo-lH-l,5-benzodwuazepino-2, 4-(3H, 5H)- dionu (postac wodzianu 7-bromo-5-fenylo-l-mety- lo-lH-l,5-benzodwuazepino-2,3,4-(3H,5H)-trknu), o temperaturze topnienia 188—190°C rozpuszcza sie w 200 ml kwasu octowego lodowatego i podczas mieszania zadaje 14 g pylu cynkowego. Nastepnie ogrzewa sie mieszajac przez 45 minut, do wrzenia, przesacza roztwór na goraco przez ziemie okrzem¬ kowa i przemywa kwasem octowym lodowatym.Nastepnie dodaje sie okolo 500 ml lodowatej wody, mieszanine pozostawia przez noc, odciaga osad ..i przemywa woda. Po przekrystalizowaniu z etano¬ lu otrzymuje sie 13,5 g = 81°/o wydajnosci teorety¬ cznej zwiazku tytulowego o temperaturze topnie¬ nia 265—266°C.Analogicznie jak w podanych wyzej przykladach wytwarza sie nastepujace zwiazki: Przyklad III IV V VI VII VIII IX X IX XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII xax xix XXI X2flII XXIII XXIV X^V R, 1 , -CH3 _C2H5 -CII, -CH3 -CH, -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH2-CH =CH2 -CH3 wzór 5 C2H5 -CH2-CH2-OH H -CH3 H -CHa -CH3 -CH-, -CH3 -CH3 -H 1 R2 -C6H5 -C6H5 -C6H5 -C6H5 -o-CF3-C6H4 o-NO2-C0H4 o-F-C6H4 wzór 4 -o-Cl-C6H4 -C6H5 o-Br-C6H4 -C6H5 -C6H5 -C6H5 "C6H6 m-F-QH4 o-CF3-C6H4 ;-C6H5 wzór 4.. rmCF3-C6H4 m-N02-C6H4 p-Gl-C6H4.-C6H5 R* Cl Br F N02 Cl CF3 CF3 Br CF3 CF3 a CF3 CF3 ¦ CF3 Cl CF3 Cl CF3 Cl CF8 CF3 CF3 CF3 Temperatura topnienia °C 262—264 256—257 255—258 250—252 260—262 189—190 195—197 218—220 188—190 178—180 253 201—203 235—236 217—219 278—280 z rozkladem 188—189 281—282 245—248 204—206 187—188 230—233 239—241 260—26484 620 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL