PL85284B1 - Benzodiazepines[au5062772a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych l-arylo-3H-l, 4-benzodiazepino-/lH,4H/- -dionów-2,5 o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony w polozeniu orto, meta lub para przez atom fluoru, chloru, bromu lub przez grupe trójfluorometylowa lub nitrowa, a R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub grupe trójfluorometylowa, ni¬ trowa, aminowa, nitrylowa lub hydroksylowa.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez cyklizacje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, R oznacza grupe hydroksylowa, O-p-toluenosulfonyIo¬ wa, nizsza grupe acyloksylowa lub atom chlorow¬ ca, zwlaszcza jednak nizsza grupe alkoksylowa.Zamkniecie pierscienia nastepuje w obecnosci znanych, obojetnych rozpuszczalników, np. w obec¬ nosci nizszego alkoholu, octanu etylowego, cztero- wodorofuranu, dwumetyloacetamidu, ewentualnie wobec dodatku srodka kondensacyjnego, takiego jak metylan • sodowy, wodoroweglan sodowy lub Jtrójetyloamina i ewentualnie stosujac ogrzewanie.Przy tym mozna jako zwiazek wyjsciowy -stosowac wyodrebniony zwiazek o ogólnym wzorze 2 lub stosowac otrzymany wedlug schematu 1 zwiazek aminowy o ogólnym wzorze 2 bez wyodrebnienia.W podanym schemacie 1 we wzorze 4 symbol X oznacza ogólnie grupe nukleofobowa, dajaca sie latwo wymieniac na grupe NH2, np. atom chloru, bromu, jodu, grupe O-p-toluenosulfonylowa lub 2 nizsza grupe acyloksylowa. W tym ostatnim' przy¬ padku wprowadza sie zwiazek o wzorze 4 do ciek¬ lego amoniaku, albo roztwór tego zwiazku o wzo¬ rze 4 w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak czte- rowodorofuran, dioksan, dwumetyloformamid lub metanol, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem odda¬ jacym amoniak, np. z sola amoniowa lub urotro¬ pina.W celu wytworzenia zwiazków o ogólnym wzo- rze 1 zawierajacych podstawnik w polozeniu orto pierscienia 5-fenylowego okazalo sie szczególnie przydatne prowadzenie reakcji w autoklawie. Za¬ chodzi ona w ciagu bardzo krótkiego czasu i tem¬ peraturze pokojowej.Zwiazki o wzorze 4 nie byly dotychczas opisane.I tak np. zwiazki o wzorze 4, w którym R oznacza grupe OCH3 a X oznacza atom chloru, otrzymuje sie wedlug schematu 2. W tym celu pochodna fe¬ nyloaryloaminy o wzorze 5 rozpuszcza sie w obojet- nym rozpuszczalniku organicznym, takim jak ben¬ zen, toluen, ksylen lub dwumetyloformamid i ogrzewa z bezwodnikiem chlorooctowym w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Otrzy¬ many ta droga zwiazek o wzorze 2a rozpuszcza sie w rozcienczonym roztworze nizszego alkoholu i za¬ daje nieznacznym nadmiarze dwuazometanu. Otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 2b, który jak wyzej podano, poddaje sie reakcji z amoniakiem lub zwiazkiem oddajacym amoniak, uzyskujac substan- cje wTyJsciowa o wzorze 2. 85 28485 984 Wytworzone poprzednio omówionym sposobem wedlug wynalazku produkty koncowe o ogólnym wzorze 1 *a nowe. Wykazuja one silne wlasciwosci uspokajajace psychicznie i przeciwdrgawkowe przy bardzo nMdej toksycznosci i moga byc silosowane jako Srodki uspokajajace lub przeciwdrgawkowe.Wyrózniaja sie zwlaszcza takie zwiazki o wzo¬ rze 1, w ifctórym Ri oznacza rodnik fesnylowy ewen¬ tualnie podstawiony atomem chlorowca, a R2 ozna¬ cza atom chloru lub grupe trójfluorometylowa.Podczas gdy np. 8-chloro-l-fenylo-3H-l, 4-ben- zodiazepino-/lH, 2H/-dion-2,5 wykazuje wysmienite dzialanie uspokajajace, to l-fenyio-8-trójfluorome.- tylo-3H-l, 4 benzodiazepino-/lH, 4H/-dion-2,5 prze¬ de wszyisitkim oddzialywuje pmeoiwdrgawkowo. To¬ ksycznosc wszystkich nowych zwiazków wynosi po¬ wyzej 2000 mg/kg doustnie (na myszach). W wiek¬ szosci przypadków nie daje sie scisle okreslic, po¬ niewaz to me jest mozliwe techniczne, podawania zwierzetom ilosci substancji niezbednej do okresle¬ nia wartosci IiDg0. Jako stosowane dawki nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 proponuje sie 1— 50 mg, korzystnie 5—25 mg, jako dawke jednost¬ kowa i 10—50 mg jako dawke dzienna.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki moga byc .stosowane pojedynczo lub w miesza¬ ninie, ewentualnie w mieszaninie z dalszymi far¬ makologicznie czynnymi substancjami, takimi jak substancje rozkurczowe lub psychofarmakologiczne.Odpowiednimi postaciami uzytkowymi sa np. ta¬ bletki, kapsulki lub proszki zawiesinowe. Stosowa¬ ne tabletki mozna otrzymywac np. na drodze zmie¬ szania jednej lub kilku substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi, np. z obojet¬ nymi rozcienczalnikami, takimi jak weglan wap¬ niowy, fosforan wapniowy lub laktoza, z substan¬ cjami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia kukury¬ dziana lub kwas alginowy, z lepiszczami, takimi •jak skrobia lub zelatyna, z substancjami poslizgo¬ wymi takimi jak stearynian magnezu lub talk i/lub ze srodkami 'umozliwiajacymi uzyskanie efek¬ tu przedluzonego dzialania, takimi jak karboksypo- limetylen, korboksymetyloceluloza, ©ctanoftalan ce¬ lulozy lub polioctan winylu. Tabletki moga takze skladac sie z kilku warstw.Z wytworzonych analogicznie jak tabletki rdzeni drazetek mozna odpowiednio wytwarzac drazetki na drodze powlekania* w znany sposób srodkami stosowanymi w powlokach drazetkowych, takimi jak kolidon, szelak, guma arabska, talk, dwutle¬ nek tytanu lub cukier. W celu Osiagniecia efektu przedluzonego dzialania oraz w celu unikniecia wzajemnej nietolerancji skladników rdzenie draze¬ tek moga równiez skladac sie z kilku warstw. Po¬ dobnie takze powloki drazetkowe w celu osiagnie¬ cia efektu zlozonego moga skladac sie z kilku warstw, przy czym w drazetkach ewentualnie sto¬ suje sie substancje pomocnicze podane przy oma¬ wianiu tabletek.Kapsulki zawierajace jedna lub kilka substancji czynnych mozna sporzadzic np. mieszajac substan¬ cje czynna z obojetnymi nosnikami, takimi jak laktoza lub sorbit i napelniajac otrzymana miesza¬ nina kapsulki zelatynowe.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad 1. 8-nitro-l-fenylo-3H-l, 4-benzo- diazepino-/lH, 4H/-dion-2,5 ! a) 9 g kwasu N-chloroacetylo-N-fenylo-4-nitro- antranilowego rozpuszcza sie w 150 ml acetonu i zadaje 8g jodku potasowego. Po 20 godzinnym mieszaniu w 'temperaturze pokojowej, roztwór za¬ teza sie pod ipróznia, {pozostalosc zadaje ? woda, wy- trzasa z octanem etylowym7 suszy warstwe orga¬ niczna siarczanem magnezowym i odpedza rozpu¬ szczalnik pod próznia. Jako pozostalosc otrzymuje sie olej, który rozpuszcza sie w 20 ml metanolu.Roztwór ten zadaje sie 200 ml cieklego amoniaku, pozostawia calosc w ciagu godziny i nastepnie za¬ wartosc wylewa na lód. Po zobojetnieniu kwasem octowym lodowatym calosc ekstrahuje sie kilka¬ krotnie octanem etylowym. Roztwór zadaje sie we¬ glanem aktywowanym, suszy i odsacza pod zmniej- ^ szonym cisnieniem. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika pod próznia, pozostalosc przekrystalizowuje sie z acetonitrylu. Otrzymuje sie 4,9 g (64V« wy¬ dajnosci teoretycznej) 8-nitro-l-fenylo-3H-l, 4-ben- zodiazepino-/lH, 4H/-dionu-2,5 o temperaturze top- M nienia 222—223°C.Stosowany jako substrat kwas N-chloroacetylo- -N-fenylo-4-nitroantranilowy wytwarza sie jak po¬ dano nizej pod b). b) 26 g kwasu 4-nitro-/N-fenylo/-abfranilowego s0 ogrzewa sie w 500 ml benzenu z 26 g bezwodnika chlorooctowego w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie wytrza¬ sa sie kilkakrotnie z woda, suszy warstwe orga¬ niczna siarczanem magnezowym i odsacza pod 85 zmniejszonym cisnieniem. Calosc zateza sie pod próznia i krystalizuje pozostalosc z ukladu eter izopropylowy-cykloheksan. Otrzymuje sie 30 g (98§/t wydajnosci teoretycznej) produktu, o temperaturze topnienia 172—173°C. c) Wytwarzanie N-chlaroacetylo-N-fenylo-4-nItro- antranilanu metylowego g kwasu N-chloroacetylo-N-fenylo-4-nitroan- tranilowego rozpuszcza sie w 1 litrze metanolu i 100 ml wody. Do roztworu mieszajac dodaje sie 45 w ciagu 10 minut nieznaczny nadmiar eterowego roztworu dwuazometanu, po czym calosc zateza sie pod próznia do sucha, a pozostalosc przekrystali¬ zowuje z metanolu. Otrzymuje sie 10 g (97Vo wy¬ dajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze 50 topnienia 126°—127°C.Przyklad II. 8-trójfluorometylo-l-fenylo-3H- -1, 4-benzodiazepino-/lH, 4H/-dion-2,5 g kwasu N-chloroacetylo-N-fenylo-4-trójfluo- rometyloantranilowego (wytworzonego analogicznie 55 jak w przykladzie I pod b). rozpuszcza sie w 250 ml dwumetyloacetamidu i zadaje 40 g jodku me-1 tylu i 30 g octanu potasowego. Calosc pozostawia sie do przereagowania w ciagu 30 minut, po czym rozciencza 1 litrem wody. Mieszanine ekstrahuje 60 sie kilkakrotnie chlorkiem metylenu, suszy i zate¬ za pod próznia. Oleista pozostalosc zadaje sie nie¬ wielka iloscia acetonitrylu i odsacza krystaliczny produkt uboczny. Roztwór w acetonitrylu zateza sie pod próznia, pozostalosc rozpuszcza w 300 ml w acetonu i zadaje roztwór acetonowy 10 mg jodku 4085 284 sodowego. Calosc miesza sie w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej, odpedza rozpuszczalnik pod próznia, a pozostalosc zadaje woda. Nastepnie wytrzasa sie z octanem etylowym, suszy warstwe organiczna siarczanem magnezowym i ponownie odpedza sie rozpuszczalnik pod próznia, otrzymujac jako pozostalosc olej, który rozpuszcza sie w 30 ml metanolu. Roztwór zadaje sie 250 ml cieklego amo¬ niaku, pozostawia w ciagu 1 godziny, po czym wy¬ lewa na lód. Po zobojetnieniu kwasem octowym lodowatym calosc ekstrahuje sie ponownie octa- Przyklad III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV | XV Ta Ri C«H5 C6H5 p—Br—C,H4 C.H6 C«H5 C.H5 o—Cl—C,H4 o—Br—C6H4 o—F—C6H4 o—Cl—C6H4 o—Cl—C6H4 o—F—C6H4 o—CF3-CftH4 b 1 i ca R* Cl Br Br HO CN NH, Cl Cl Cl CF3 N02 CFa Cl Temperatura topnienia w °C 244—245 261—262 280—281 170—171 155—157 (z rozkladem) 285—287 249—250 254—255 215^216 256—257 241-242 253—255 265—267 , | nem etylowym, po czym roztwór zadaje sie weglem aktywowanym, suszy i odsacza wegiel pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika pod próznia, pozostalosc przeikrystalizowuje sie z ukladu chlorek metylenu/eter izopropylowy, otrzymujac 9,3 g (41% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze 249°—251°C.Analogicznie jak w przykladach I i II wytwarza sie wyszczególnione w podanej nizej tablicy zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1, w którym Rt i R2 maja znaczenie podane w drugiej i trzeciej kolumnie tej tablicy r^^N-C-CH F^O Rl'0 Wzór A Wzór 2 Wzór 1 N-C-CH2-NH2 R1 0 Wzór 2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 10 zl PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych l-arylo-3H-l,4-ben- zodiazepino-/lH,4H/-dionów-2,5 o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza rodnik fenylowy ewentu¬ alnie podstawiony w polozeniu orto, meta lub pa¬ ra przez atom fluoru, chloru, bromu lub przez gru¬ pe trójfluorometylowa lub nitrowa, a R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru bromu, grupe trójflu¬ orometylowa, nitrowa, aminowa, nitrylowa lub hy¬ droksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej ipodane znaczenie, R oznacza grupe hydroksylowa, o-p-to- luenosulfonylowa, nizsza grupe acyloksylowa lub atom chlorowca, a zwlaszcza nizsza gnuipe alko- ksylowa, poddaje sie cyklizacji. czytelnia! r-i».-.-rj far,,• '85 284 Schemat 1 O II ¦C-R nh3 r^V" N-C-CH9-X ~^~* PL PL PL