PL71421B1 - - Google Patents

Description

Przeciwko zastosowaniu sposobu bezposredniego utleniania do utleniania 10-<2,-dwumetyloamino-2'- -m^eityloetylo-l')-fenotiazyny do jej 9,9-dwutlenku przemawia wiele przeslanek. I tak z literatury fa¬ chowej wiadomo, ze 10-<^,-dwumetylo-amino-2'- -metyloetylo-r)-fenotiazyna stanowi zwiazek o ma¬ lej trwalosci, który na swietle i powietrzu latwo rozklada sie i dlatego zwlaszcza wobec takich wply¬ wów rozkladajacych go musi byc chroniony (O.Hromatke, Monatsh. Chemie 88, 347 (1957)). Szcze¬ gólnie w srodowisku kwasnym jest ten zwiazek tak nietrwaly, ze próby skutecznego utleniania tej zaisady nie rokuja nadziei na sukces.Równiez Nano (porównaj G. M. Nano, Boli. Chi- mico Farmaceutico 101, (1962) 9, 694, 697) wskazal w swych próbach z 10-(2,-dwumetyloamino-2,-me- tyloetylo-r)-fenotiazyna na wysoka wrazliwosc oksydacyjna i sklonnosc do rozkladu tej zasady, otrzymujac w warunkach swych badan pewna ilosc nieoczekiwanych produktów utleniania, wsród któ¬ rych nie stwierdzono obecnosci 9,9-dwutlenku.Mimo, ze przebieg utleniania podstawionych fe- notiazyn bardzo róznie jest oceniany w dotychcza¬ sowej literaturze, mozna miedzy innymi stwier¬ dzic, ze nie zasadowo podstawione fenotiazyny bar¬ dzo latwo moga byc utlenione do dwutlenku, pod¬ czas, gdy zasadowe aminoalkilofenotiazyny daja bardzo róznorodne produkty utleniania, takie, jak 7142171421 N-tlenki, S-tlenki, N.S.-dwutlenki, S-dwutlenki i N.S.-trójtlenki lub tez produkty z grupami hydro¬ ksylowymi w pierscieniu (J. P. Bourguin i inni, Helv. chim. acta 42, (1959) 259—281; H. Silman i in-. ni, Journ of Org. Chem. 23 (1958) 1903—06; A. Ch. 5 Schmalz i inni, J. Amer. Chem. Soc. 76 (1954) 5455—59; R. B. Moffett i inni, J. Amer. Chem.Soc. 82, (1960) 1600; H. J. Shine i inni, Journ. of Org. Chem. 30 (1965) str. 2130—39).Przy tej róznorodnosci mozliwych do otrzymania 10 produktów utleniania, wsród których S- i N- zasa¬ dowe tlenki moga odznaczac sie, podobnie jak nie- utlenione zasady wyjsciowe, odmienna nietrwalo- scia i sklonnoscia do rozkladu, nie jest dziwnym fakt, ze bezposrednie utlenianie zasadowych ami- 15 noalkylofenotiazyn nie we wszystkich przypadkach jest zadawalajace. Jakosciowy i ilosciowy przebieg takiego utleniania oczywiscie zalezy w istotnej mie¬ rze od struktury i stabilnosci zasady wyjsciowej.Nano (cytowShY wyzej) i inni ustalili, ze utlenia- 20 nie 10-(2,-dWumetyloamino-2,-metyloetylo-l,)-feno- tiazyny przebiega zupelnie inaczej niz w przypad¬ ku scisle pokrewnych 10-{y-dwumetyloamino-pro- pylo)-fenotiazyn. Zwrócono uwage na ustalona in vivo dla zasad fenotiazynowych róznorodnosc za- 25 chowania przy utleniajacym metabolizowaniu (J. S.Forrest i inni, Proc. Meeting Coli. Intern. Neuro- psychopharmacol 3rd Munchen 1962 (1964) str. 397— 403).Okazalo sie tez (J. P. Bourguin i inni, Helv. 30 chim. acta 42, (1959) 259—281), ze znane jest bardzo latwe i z wysoka wydajnoscia przebiegajace utle¬ nianie zasady stabilizowanej w polozeniu-3 za po¬ moca bromowania, zas przy utlenianiu pirolidyno- etylofenotiazyny do dwutlenku uzyskuje sie tylko 35 22% wydajnosci (R. B. Moffett i inni, J. Amer.Chem. Soc. 82, (1960) 1600).Wiadomo takze z Pharmaceutica Acta Helvetiae 38 (1963) strony 623—633 i z Pharmaceutica Acta Helvetiae 35, (1960) strony 168—172, ze zasady fe- 40 notiazynowe podczas utleniania za pomoca wodnych roztworów nadsiarczanowych zachowuja sie niejed¬ nakowo, to jest zaleznie od tego, czy atom azotu grupy zasadowej jest polaczony poprzez 2 czy 3 atomy wegla znajdujace sie w lancuchu, przy czym 45 rozgalezienie lancucha dwualkiloaminoalkilowego nie wywiera istotnego wplywu. Wazne sa zatem tylko atomy wegla znajdujace sie w lancuchu pro¬ stym, podczas gdy atomy wetgla w lancuchu bocz¬ nym sa nieistotne. Obowiazuje przy tym naste- 50 pujaca regula: a) jezeli w prostym lancuchu miedzy dwoma ato¬ mami azotu znajduja sie tylko 2 atomy wegla, wówczas podczas utleniania nastepuje rozszcze- 55 pienie lancucha dwualkiloaminoalkilowego z u- tworzeniem odpowiedniej aminy drugorzedowej, aldehydu i niezasadowej pochodnej fenotiazyny; oraz b) jezeli w lancuchu prostym miedzy dwoma ato- «o mami azotu znajduja sie 3 atomy wegla, wów¬ czas nastepuje utlenienie do sulf otlenku.Poniewaz w warunkach reakcji prowadzonej spo¬ sobem wedlug wynalazku (lodowaty kwas octowy, kwas siarkowy i nadtlenek wodoru) nalezy sie, «5 w wyniku reakcji równowagowej, liczyc równiez z powstaniem kwasu jednonadtlenosiarkowego (roz¬ twór nadsiarczanowy), stad tez na podstawie omó¬ wionych przeslanek mozna wyprowadzic konsek¬ wentnie teze, ze podczas tego utleniania prome- tazyny zajdzie rozszczepianie lancucha bocznego a nie utlenianie.Z powyzszego wynika, ze reakcje uboczne pod¬ czas utleniania 10-(2,-dwumetyloamino-2,-metylo- etylo-T)-fenotiazyny zachodza latwiej niz oczeki¬ wana reakcja utlenienia do 9,9-dwutlenku. Dla¬ tego tez wcale nie jest dziwnym to, ze z powodu tak skomplikowanego zachowywania sie nietrwalej 10-(2,-dwumetyloamino-2,-metyloetylo-l,)-fenotiazy- ny do chwili obecnej nie bylo opisane bezposred¬ nie utlenianie tej zasady do jej 9,9-dwutlenku.Celem wynalazku jest otrzymywanie z dobra wydajnoscia 9,9-dwutlenku 10-(2,-dwumetyloamino- -2,-metyloetylo-l,)-fenotiazyny na drodze bezpo¬ sredniego utleniania 10-(2,-dwumetyloamino-2,-me- tyloetylo-l')-fenotiazyny, przy czym technika i opla¬ calnosc tego sposobu w porównaniu ze sposobami dotychczasowymi powinna byc równorzedna lub wyzsza.Nieoczekiwanie cel ten osiagnieto w sposobie wedlug wynalazku, polegajacym na tym, ze 10-(2'- - dwumetyloammo-2'Hmetyloetylo-l')-fenotiazyne e- wentualnie w obecnosci izomerycznej 10-C2'-dwu- metyloamino-r-metyloetylo-r) -fenotiazyny utlenia sie nadtlenkiem wodoru w srodowisku roztworu zawierajacego kwas octowy, wobec dodatku ste- chiometrycznych ilosci kwasu siarkowego, w tem¬ peraturze 0—45°C, w ciagu kilku godzin.Ilosc 10-(2'-dwumetyloamino-r-metyloetylo-r)- -fenotiazyny moze sie przy tym wahac od 0—30%.Poniewaz jednak przy wytwarzaniu 10-(2'-dwume- tyloamino-2,-metyloetylo-l')-fenotiazyny na drodze kondensacji fenotiazyny z 2-dwumetyloamino-l- -chloropropanem zawsze powstaje mieszanina zasa¬ dowa, zawierajaca prócz 70—75% 10-(2,-dwumety- loamino-2,-metyloetylo-l,)-fenotiazyny zawsze 25— 30% 10-(2,-dwumetyloamino-l,-metyloetylo-l,)-feno- tiazyny; korzystnie jest zwlaszcza tego rodzaju mieszaniny zasadowe stosowac jako substrat w pro¬ cesie utleniania wedlug wynalazku.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie zaró"w- no surowe mieszaniny zasadowe, otrzymywane pod¬ czas wytwarzania 10-<2,-dwumetyloamino-2,-metylo- etylo-r)-fenotiazyny po oddzieleniu rozpuszczalnika, które prócz lO-^-dwumetyloamino-i^metyloetylo- -1')-fenotiazyny i 10-(2,-dwumetyloamino-l,-mety- loetylo-l^-fenotiazyny zawieraja takze nieprzerea- gowane ilosci fenotiazyny i 2-dwoimetyloamino-l- -chloropropanu, jak i wodny kwasny ekstrakt po kondensacji, jalki zwykle otrzymuje sie na drodze ekstrakcji benzenowych lub toluenowych cieczy pokondensacyjnych kwasami organicznymi (kwasem octowym, kwasem propionowym, kwasem wino¬ wym, kwasem szczawiowym itd.). W ostatnim przypadku spelnia sie jedynie warunek, ze przed utlenianiem ekstrakt zateza sie dodatkiem lodo¬ wego kwasu octowego do co najmniej 90% ste¬ zenia kwasu.Mozna takze stosowac jako substrat w procesie utleniania sole tych zasadowych mieszanin, takie7M?4 Jak nieoczyszczony kwasny szczawian wytracony z wyzej wspomnianej kondensacyjnej mieszaniny zasadowej, w srodowisku kwasu octowego lodowa¬ tego'.P r z y k lad I. Mieszanine 213 g (0,75 mola) za¬ sady io-(2,-dwumetyioamino-2,-metyioetylQ-l,)-fe- nótiazynowej i 71 g (0,25 mola) zasady 10-(Z^dwu- metyloamino-r-metyloetylo-l^-fenotiazynowej roz¬ puszcza sie w, 3 1 lodowatego kwasu octowego i mieszajac i chlodzac (biezaca woda) do roztworu wkrapla sie 60 ml (okolo 1 mola) stezonego H2SO4.Nastepnie dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej 300 ml roztworu nadtlenku wodoru z taka szyb¬ koscia, aby temperatura wewnetrzna nie przekro¬ czyla 20°C. Nastepnie stosujac termostat ogrzewa sie calosc powoli do temperatury 45°C i miesza w tej temperaturze # w ciagu 23 godzin. Nadmiar H202 rozklada sie wprowadzajac dodatek wegla aktywowanego, az próba z papierkiem jodowo- -skrobiowym bedzie negatywna.Po odsaczeniu pod zmniejszonym cisnieniem we¬ gla aktywowanego zateza sie ciecz pod próznia do okolo 1/10 objetosci wyjsciowej, zadaje sie piecio¬ krotna iloscia wody, ponownie odsacza sie klaro¬ wny roztwór i nastepnie alkalizuje go 20°/o roztwo¬ rem wodnym wodorotlenku sodowego. Zasade eks¬ trahuje sie toluenem, suszy nad Na2SC4, miesza z acetonem w stosunku 1:1 (toluen : aceton) i mie¬ szajac oraz chlodzac wprowadza suchy gazowy HC1 do uzyskania odczynu o wartosci pH = 3. Chlo¬ rowodorek odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i przemywa obficie acetonem. Wysuszony su¬ rowy produkt poddaje sie frakcjonowanemu prze- krystalizowaniu z metanolu (1:14).Otrzymuje sie 180 g chlorowodorku 9,9-dwutlen- ikuHlO-i(2,-dwumetyloamino-2,-imetyiIoe,tylo-(r) - feno- tiazyny (6,8% wydajnosci teoretycznej w przelicze¬ niu na wprowadzona zasade 10-<2,-dwumetyloami- no-2,-metyloetylo-l,)-fenotiazynowa). Produkt wy¬ kazuje temperature topnienia 265—267°C.Przyklad II. a) Otrzymywanie zasadowej mie¬ szaniny lO-^-dwumetyloamino^-metyloetylo-r)- -fenotiazyny i 10-(2,-dwumetyloamino-r-metyloety- lo-r)-fenotiazyny.Do 100 g fenotiazyny (0,5 mola), 200 ml toluenu i 300 g technicznego wodorotlenku sodu mieszajac na wrzacej lazni wodnej wkrapla sie 72 g 2-dwu- metyloamino-1-chloropropami i poddaje w ciagu 4 godzin reakcji. Calosc wlewa sie do 1 1 wody i rozdziela warstwy.Mieszanine zasadowa z toluenu ekstrahuje sie okolo lCP/o kwasem octowym, rozdziela sie war¬ stwy, odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem klarowna warstwe w kwasie octowym i silnie ja alkalizuje stezonym NaOH. Wydzielona zasade po¬ nownie wprowadza sie do toluenu, suszy nad Na2S04 i oddestylowuje. Pozostalosc stanowi 122 g zasadowej mieszaniny 10-(2,-dwumetyloamino-2,- -metyloetylo-T)-fenotiazyny i 10-(2,-dwumetylbami- no^r-metyloetylo-T)-fenotiazyny, co odpowiada 86°/o wydajnosci teoretycznej (w przeliczeniu na wprowadzona fenotiazyne). b) 9,9-dwutlenek 10-(2,-dwumetyloamino-2,-mety- loetylo-r)-fenotiazyny.. 122 g otrzymanej mieszaniny zasadowej rozpusz¬ cza sie analogicznie jak w, przykladzie Iw 1,3 1 lodowatego kwasu octowego z dodatkiem co naj¬ mniej stechiometrycznej ilosci stezonego H2SO4 c i zadaje 130 ml 30% .nadtlenku wodoru. Dalej po-, stepuje sie analogicznie jak w przykladzie I. Po wy¬ traceniu chlorowodorem i przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 80 g 9,9-dwutlenku lO-fi'-'. -dwumetyloamiho-2,-metyloetylo-l,)-fenotiazyny o. 10 temperaturze topnienia 263—264°C, co odpowiada okolo 45^5°/t wydajnosci teoretycznej w przeliczeniu na wprowadzona fenotiazyne* Przyklad III. a) Mieszanina szczawianów 10- 15 -(2,-dwumetyloamino-2,-metyloetylo-l,)-fenotiazyny i 10-(2,-dwumetyloamino-l,-metyloetylo-l,)-fenotia- zyny.Podobnie jak w przykladzie II a) kondensuje sie 100 g fenotiazyny w 200 ml toluenu w obecnosci 20 300 g sody kaustycznej z 72 g 2-dwumetyloamino- -1-chloropropanu i analogicznie postepuje dalej.Otrzymane 123,5 g mieszaniny zasadowej 10-(2'-me- tyloetylo-,l)-fenotiazyny i 10-(2'-dwumetyloamino- -r-metyloetylo-rj-fenotiazyny {$!*!*) rozpuszcza sie 25 w 1 1 metanolu i mieszajac zadaje roztworem 65 g dwuwodzianu kwasu szczawiowego (okolo 0,5 mola) w 200 ml metanolu. Samorzutnie krystalizujaca biala sól odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa metanolem i suszy. Otrzymuje sie 130 g 30 (69°/o wydajnosci teoretycznej w przeliczeniu na ilosc wprowadzonej fenotiazyny) produktu.Sól stanowi kwasny szczawian, który z powodu pewnych jeszcze istniejacych nieznacznych zawar¬ tosci szczawianu 10-(2,-dwumetyloamino-l,-metylo- 35 etylo-l')-fenotiazyny wykazuje temperature topnie¬ nia 207—216°C. b) Chlorowodorek 9,9-dwutlenku 10-(2'-dwumety- loamino^-metyloetylo-r) -fenotiazyny* 130 g szczawianu otrzymanego jak w przykladzie 40 HI a), rozpuszcza sie, analogicznie jak wolne za¬ sady w przykladzie I, w 1,3 1 kwasu octowego lodowatego wobec dodatku co najmniej stechio- metrycznej ilosci stezonego kwasu siarkowego f za¬ daje 190 ml 30°/o nadtlenku wodoru. Wprowadzo- 45 na wieksza ilosc nadtlenku wodoru sluzy do utle¬ niajacego rozpadu kwasu szczawiowego. Czas trwa¬ nia reakcji, temperatura i dalsze postepowanie z za¬ sada sa analogiczne jak w przykladzie I.Pio wytraceniu chlorowodorem i przekrystalizo- 50 waniu z metanolu otrzymuje sie 64,5 g 9,9 dwu¬ tlenku 10-(2,-dwumetyloamino-2,-metyloetylo-l,)-fe¬ notiazyny o temperaturze topnienia 261—263°C, co odpowiada 36,5°/o wydajnosci teoretycznej w prze¬ liczeniu na ilosc fenotiazyny. 55 PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 60 1. Sposób wytwarzania 9,9-dwutlenku 10-(2'-dwu- metyloamino-2,-metyloetylo-l,)-fenotiazyny, zna¬ mienny tym, ze 10-(2,-dwumetyloamino-2,jmetylo- -etylo-r)-fenotiazyne ewentualnie w obecnosci izo¬ merycznej lO-^-dwumetyloamino-r-metyloetylo-l') 65 -fenotiazyny utlenia sie nadtlenkiem wodoru w7 71421 8 srodowisku roztworu zawierajacego kwas octowy, wobec dodatku stechiometrycznych ilosci kwasu siarkowego, w temperaturze 0—45°C.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie, otrzymana w znany spo¬ sób na drodze kondensacji fenotiazyny z 2-dwume- tyloamino-1-chloropropanem, mieszanine skladajaca sie z 10-(2,-dwumetyloamino-2'-metyloetylo-l,)-fe- notiazyny i 10-(2,-dwumetyloamino-T-metyloetylo- -r)-fenotiazyny.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie po zatezeniu kwasem octowym lodowatym ekstrat kwasny otrzymany w znany sposób podczas prowadzonej za pomoca wy¬ trzasania z wodnym roztworem kwasu octowego, propionowego, winowego, cytrynowego lub z wod¬ nym roztworem innych podobnych kwasów orga¬ nicznych, kwasowej ekstrakcji mieszaniny konden¬ sacyjnej pochodzacej z kondensacji fenotiazyny i 2-dwumetyloamino-l-chloropropanu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie sole lO-^-dwumetylo- amino-2,-metyloetylo-r)-fenotiazyny z kwasami or¬ ganicznymi, takimi jak kwas winowy lub szczawio¬ wy, ewentualnie zmieszane z solami 10-(2'-dwume- tyloamino-r-metyloetylo-r)-fenotiazyny. 5 10KI. 12p,4/05 71421 MKP C07d 93/14 ^ CH. CH - CH, N CH3 CH3 Wzór Ul. CH-CH. N CH9 I 2 CH - CH, N CH3 CH, CH3 CH, Schemat PL PL