PL64539B1 - - Google Patents

Description

Polaczone wyciagi prze- 40 mywa sie woda, osusza nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany N-(2-hydroksyetylo)-(3-trójfluorometylofeno- ksy)-(4-chlorofenylo)-acetamid ma postac oleju.Etap B. N-(2-acetoksyetylo)-(3-trójfluorometylofeno- 45 ksy)-(4-chlorofenylo)-acetamid. N-(2-hydroksyetylo)-(3- trójfluorometylofenoksy)-(4-chlorofenyloacetamid otrzy¬ many w etapie A rozpuszcza sie w 100 ml eteru i doda¬ je 3,4 ml (0,0415 mola) pirydyny. Roztwór oziebia sie do temperatury 5°C i w ciagu 20 minut dodaje do nie- 50 go roztwór 3,13 g (0,04 mola) chlorku acetylu w 25 ml eteru, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w cia¬ gu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 100 ml eteru i pod¬ daje ja trzykrotnej ekstrakcji 100 ml wody. Roztwór 55 eterowy osusza sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskana krystaliczna pozostalosc (12,6 g, temperatura topnienia 78—83°C) przekrystalizowuje sie z chlorku n-butylu, otrzymujac N-(2-acetoksyetylo)- (3-trójfluorometylofeno- 60 ksy)-(4-chlorofenylo)-acetamid o temperaturze topnienia 90,5—91,5°C.Sklad dla C19H17CIF3NO4: Wyliczony: C = 54,88%, H = 4,12%, N = 3,37% 65 Znaleziony: C = 55,08 %, H = 4,17 %, N = 3,33%44539 11 Przyklad XIV. N-(3-hydroksypropylo)-(3-trójfluo- rometylofenoksy)-(4-chlorofenylo)-acetamid oraz N-(3- acetoksypropylo)- (3-trójfluorometylofenoksy)- (4-chloro- fanylo)-acetamid. Stosujac zamiast etanoloaminy A, 3-aminopropanol i postepujac w sposób opisany w eta¬ pach A i B przykladu XIII, otrzymuje sie N-(3-hydiro- ksypropylo)- (3-trójfluorometylofenoksy)- (4-chlorofeny- lo)-acetamid oraz N-(3-acetoksypropylo)-(3-trójfluorome- tylofenoksy)-(4-chlorofenyloacetamid.Przyklad XV. (3-trójfluorometylofenoksy)-(4-chlo- rofenylo)-acetylomocznik. Do wrzacego pod chlodnica zwrotna roztworu 2,47 g (0,042 mola) mocznika w 20 ml benzenu, zawierajacego 2 krople stezonego kwasu siar¬ kowego, dodaje sie w ciagu 15 minut roztwór 12,69 g (0,036 mola) chlorku 3-trójfluorometylofenoksy-4-chloro- fenyloacetylu w 20 ml benzenu. Podgrzewanie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie w ciagu 3,5 godziny, po czym rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Uzyskuje sie 13,5 g pozostalosci o temperaturze topnienia 123—135°C, a po przekrystalizo- waniu z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie (3-trój¬ fluorometylofenoksy)- (4-chlorofenylo)- acetylomocznik o temperaturze topnienia 146—148°C.Sklad dla Ci6Hi2ClF3H203: Wyliczony: C = 51,55 %, H = 3,25 %, N = 7,52 % Znaleziony: C = 51,81 %, H = 3,41 %, N = 7,48% Przyklad XVI. N-etoksykarbonylo-(3-trójfluoro- metylofenoksy)- (4-chlorofenylo)-acetamid. Mieszanine 3,57 g (0,04 mola) uretanu i 13,96 g (0,04 mola) chlorku 3-trójfluorometylofenoksy-4-chlorofenyloacetylu ogrzewa sie w oiagu 3 godzin w temperaturze 100—105°C w kol¬ bie zabezpieczonej przed dostepem wilgoci atmosferycz¬ nej. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej i dodaje 25 ml eteru naftowego, po czym wytraca sie krystaliczny osad (12,0 g tempera¬ tura topnienia 123—131°C). Po przekrystalizowaniu z alkoholu etylowego otrzymuje sie N-etoksykarbonylo-(3- trójfluorometylofenoksy)- (4-chlorofenylo)-acetamid o temperaturze topnienia 142—144 °C.Sklad dla C18M15CIF3NO4: Wyliczony: C = 53,81 %, H = 3,76 %, N = 3,49 % Znaleziony: C = 53,87%, H = 3,62%, N = 3,44% Przyklad XVII. 3-trójfiuorometylofenoksy-4-chlo- rofenylooctan benzylu. W okraglodennej kolbie wyposa¬ zonej w chlodnice zwrotna umieszcza sie 20,0 g (0,0757 mola) kwasu 3-trójfluorometylofenoksy-4-chlorofenylo- octowego oraz 40 ml chlorku tiomylu. Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 0,5 godziny, ochladza i usuwa nadmiar chlorku tionylu od- destylowujac go pod zmniejszonymi cisnieniem. Nastep¬ nie dodaje sie 100 ml benzenu i 17 ml alkoholu benzy¬ lowego, otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa pod chlodnica zwrotna w stanie wrzenia w ciagu 45 minut, ochladza do temperatury pokojowej i przemywa 100 ml roztworu kwasnego weglanu sodowego oraz dwiema porcjami wody po 100 ml. Oddzielona warstwe orga¬ niczna osusza sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego etanolu i pozostawia w celu wykry¬ stalizowania produktu. Otrzymuje sie 24,3 g (76,5% wy¬ dajnosci teoretycznej) 3-trójfluorometylofenoksy-4-chlo- rofenylooctanu benzylu 90—91,5°C. 12 o temperaturze topnienia Sklad dla C22H16CIF3O3: 5 Wyliczony: C = 62,79 %, H = 3,83 %, Cl = 8,43 % Znaleziony: C = 62,93%, H = 3,93%, Cl = 8,57% Przyklad XVIII. l-(3-trójfluorometylofenoksy)-(4 chlorofenylo)-octan benzylu. 10 Etap A. Sól cynchonidynowa kwasu d-(3-trójfluoro- metylofenoksy)-(4-chlorofenylo)-octowego. Do 2000 ml alkoholu izopropylowego dodaje sie w temperaturze po¬ kojowej 100 g (0,303 mola) kwasu dl-(3-trójfluoromety- lófenoksy)-(4-chlorofenylo)-octowego oraz 98,3 g (0,303 15 mola) alkaloidu cynchonidyny. Krystalizacja soli rozpo¬ czyna sie po uplywie kilku minut. Wówczas temperatu¬ re mieszaniny poreakcyjnej podwyzsza sie do tempera¬ tury wrzenia (pod chlodnica zwrotna, 83°C), nastepnie pozwala sie jej obnizyc do 55°C, po czym mieszanine 20 pozostawia sie na okres 2 godzin.Wydzielony produkt krystaliczny odfiltrowuje sie, przemywa 200 ml goracego alkoholu izopropylowego i suszy. Otrzymuje sie 110 g surowej soli cynchonidyno- wej o temperaturze topnienia 204—206°C, zas pozosta- 25 ly lug macierzysty wykorzystuje sie w etapach Ci D dla otrzymania kwasu l-(3-trójfluorometylofenoksy)-(4- chlorofenylo)-octowego. Surowa sól cynchonidynowa miesza sie z 2000 ml alkoholu etylowego i 400 ml alko¬ holu metylowego, ogrzewa do wrzenia pod chlodnica 30 zwrotna i pozostawia do ostygniecia, mieszajac w ciagu okolo 16 godzin. Po odfiltrowaniu i przemyciu za po¬ moca 200 ml alkoholu etylowego, produkt suszy sie w powietrzu w temperaturze 60°C do stalej masy, otrzy¬ mujac 69,2 g produktu. Temperatura topnienia produk- 35 tu (z rozkladem) 213—214°C, [ alkoholu metylowym). Po przekrystalizowaniu 58 g z 1800 ml alkoholu etylowego otrzymuje sie 43,1 g czy¬ stej soli cynchonidynowej kwasu d-(3-trójfluorometylo- fenoksy)-(4-chlorofenylo)-octowego o temperaturze top- 40 nienia (z rozkladem) 216—217°C, [a]D = -29,8° (C = = 0,5 w alkoholu metylowym).Etap B. Kwas d-(3-trójfluorometylofenoksy)-(4-chloro- fenylo)-octowy. 7,1 g soli cynchonidynowej kwasu d-(3- trójfluorometylofenoksy(4-chlorofenylo)-ctowego, otrzy- 45 manej w etapie A, dodaje sie do mieszaniny zlozonej z 200 ml wody i 4 ml stezonego kwasu siarkowego. War¬ stwy rozdziela sie, po czym roztwór eterowy przemywa trzema porcjami po 200 ml wody. Po osuszeniu roztwór eterowy odparowuje sie i oleista pozostalosc poddaje 50 krystalizacji z 25 ml metylocykloheksanu. Otrzymuje sie 2,95 g kwasu d-(3-trójfluorometylofenoksy)-(4-chloro- fenylo)-octowego o temperaturze topnienia 98—100,5°C, [a]D = +95,3° (C = 0,5 w alkoholu metylowym).Etap C. Sól cynchonidynowa kwasu l-(3-trójfluoro- 55 metylofenoksy)-(4-chlorofenylo)-octowego. Lug macie¬ rzysty po soli cynchonidynowej kwasu d-(3-trójfluorome- tylofenoksy)-(4-chlorofemylo-octowego wyodrebnionej w etapie A, podgrzewa sie do uzyskania klarownosci i nastepnie pozostawia do samorzutnego ostygniecia. Ma- 60 la ilosc substancji stalej wydzielona w temperaturze 30°C oddziela sie droga filtracji, przezroczysty filtrat miesza w temperaturze pokojowej przez noc, po czym odfiltrowuje wydzielony krystaliczny osad i przemywa go za pomoca 200 ml alkoholu izopropylowego, otrzy- 65 mujac 58,8 g soli cynchonidynowej kwasu l-(3-trójfluo-64539 13 14 rometylofenoksy)-(4-chlorofenylooctowego o tempera¬ turze topnienia (z rozkladem) 200—201 °C, [a]D = = —94,7° (C = 0,5 w alkoholu metylowym). Produkt (43,8 g) przekrystalizowuje sie z 800 ml alkoholu izo¬ propylowego, otrzymujac 37,3 g czystej soli cynchonidy¬ nowej kwasu l-(5-trójfluorometylofenoksy)-(4-chlorofe- nylo)-octowego o temperaturze topnienia (z rozkladem) 200,5—201,5°C, [a]D = -95,5° (C = 0,5 w alkoholu metylowym).Etap D. Kwas l-(3-trójfluorometylofenoksy)-(4-chloro- fenylo)-octowy. Czysta sól cynchonidynowa kwasu l-(3- trój£luorometylofenoksy)-(4-chlorofenylo)-octowego (5,9 g) otrzymana w etapie C przeprowadza sie, zasadniczo w taki sam sposób, jak w etapie B, w czysty kwas l-(3-trój- fluorometylofenoksy)-(4^hlorofenylo)-octowy (2,7 g) o temperaturze topnienia 98—100°C, [ = 0,5 w alkoholu metylowym).Etap E. l-(3-trójfluorometylofenoksy)-(4-chlorofenylo)- octan benzylu. W kolbie okraglodennej wyposazonej w chlodnice zwrotna umieszcza sie 5,0 g (0,0189 mola) kwasu 1 -(5-trójfluorometylofenoksy(4-chlorofenylooc- towego i 20 ml chlorku tionylu. Mieszanine ogrzewa sie w stanie wrzenia w ciagu 20 minut, po czym nadmiar chlorku tionylu usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem stosujac ogrzewanie na lazni parowej. Do oleistej pozo¬ stalosci dodaje sie 20 ml benzenu, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i ponownie dodaje 20 ml ben¬ zenu oraz 4 ml alkoholu benzylowego. Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut, ochladza do temperatury po¬ kojowej, dodaje 80 ml eteru, dwukrotnie przemywa 300 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodo¬ wego oraz dwiema porcjami wody po 300 ml.Oczyszczona warstwe organiczna osusza sie nad bez¬ wodnym siarczanem magnezowym, filtruje i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly olej rozpusz¬ cza sie w 20 ml bezwodnego etanolu i oziebia do —20°C. Krystaliczny produkt odfiltrowuje sie w tempe¬ raturze —20°C, przemywa 1 ml bezwodnego etanolu o temperaturze —30°C i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem do stalej masy. Otrzymuje sie 4,7 g (73,8% wydaj¬ nosci teoretycznej) l-(3-trójfluorometylofenoksy)-(4-chlo- rofenylo)-octanu benzylu o temperaturze topnienia 46—47,5°C, [a]D26 = +41,8° (C = 0,5 w alkoholu mety¬ lowym).Przyklad XIX. d-(3-trójfluorometylofenoksy)-(4- chlorofenylo)-octan benzylu. W kolbie okraglodennej wyposazonej w chlodnice zwrotna umieszcza sie 5,0 g (0,0189 mola) kwasu d-(3-trójfluorometylofenoksy)-(4-chlo- rofenylo)-octowego oraz 20 ml chlorku tionylu i utrzy¬ muje w stanie wrzenia w ciagu 20 minut, po czym nad¬ miar chlorku tionylu oddestylowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem ogrzewajac na lazni parowej. Do olei¬ stej pozostalosci dodaje sie nastepnie 20 ml benzenu, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i ponownie dodaje 20 ml benzenu oraz 4 ml alkoholu benzylowe¬ go. Mieszanine utrzymuje sie w stanie Wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut, ochladza do tem¬ peratury pokojowej i dodaje 80 ml eteru etylowego. Na¬ stepnie roztwór przemywa sie dwukrotnie nasyconym weglanem sodowym (po 300 ml) i dwiema porcjami wo¬ dy po 300 ml.Roztwór eterowy osusza sie nad bezwodnym siarcza^ nem magnezowym, przesacza, przesacz odparowuje.Otrzymany olej rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego eta¬ nolu i oziebia do temperatury —20°C. Wydzielony pro¬ dukt odfiltrowuje sie w temperaturze ^20°C, przemywa 1 ml bezwodnego etanolu o temperaturze —30°C i su¬ szy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30°C 5 do stalej masy. Otrzymuje sie 2,1 g (33% wydajnosci te¬ oretycznej) d-(3-trójfluórometylofenoksy)- (4-chlorofeny- lo)-octanu benzylu o temperaturze topnienia 46—47,5°C, [a]D = -42,3° (C = 0,5 w alkoholu metylowym).Przyklad XX. l-(3-trójfluorometylofenoksy)-(4- 10 chlorofenylo)-octan acetamidoetylu.Etap A. Sól cynchonidynowa kwasu d-(3-trójfluoro- metylofenoksy)-(4-chlorofenylo)-octowego. Do 2000 ml alkoholu izopropylowego dodaje sie w temperaturze po¬ kojowej 100 g (0,303 mola) kwasu dl-(3-trójfluoromety- 15 lofenoksy)-(4-chlorofenylo)-octowego oraz 89,3 (0,303 mola) alkaloidu cynchonidyny. Krystalizacja soli rozpo¬ czyna sie po uplywie kilku minut. Wówczas temperatu¬ re mieszaniny poreakcyjnej podwyzsza sie do tempera¬ tury wrzenia (pod chlodnica zwrotna, 83°C), a nastep- 20 nie pozwala sie jej obnizyc do 55°C, po czym mieszani¬ ne pozostawia sie na okres 2 godzin. Wydzielony pro¬ dukt krystaliczny odfiltrowuje sie, przemywa 200 ml go¬ racego alkoholu izopropylowego i suszy. Otrzymuje sie 110 g surowej soli cynchonidynowej o temperaturze top- 25 nienia 204—206°C, zas pozostaly lug macierzysty wyko¬ rzystuje sie w etapach C i D dla otrzymania kwasu l-(3- trójfluorometylofenoksyH4-chlorofenylooctowegó.Surowa sól cynchonidynowa miesza sie z 2000 ml al¬ koholu etylowego i 400 ml alkoholu metylowego, ogrze- 30 wa do wrzenia pod chlodnica zwrotna i pozostawia do ostygniecia, mieszajac W ciagu okolo 16 godzin, Po od¬ filtrowaniu i przemyciu 200 ml alkoholu etylowego, pro¬ dukt suszy sie w powietrzu w temperaturze 606C do stalej masy, otrzymujac 69,2 g produktu, który topnieje 35 z objawami rozkladu w temperaturze 213—214°C, [ = —30,2° (C = 0,5 w alkoholu metylowym). Po prze- krystalizowaniu 58 g z 1800 ml alkoholu etylowego otrzymuje sie 43,1 g czystej soli cynchonidynowej kwasil d-(3-trójfluorometylofenoksy)-(4-chlorofenylo octowego 40 o temperaturze topnienia (z rozkladem 216—217°C, [a]D = —29,8° (C = 0,5 w alkoholu metylowym).Etap B. Kwas d-(3-trójfluorometylofenoksy)-(4-chlofo- fenylo)-octowy. 7,1 g soli cynchonidynowej kwasu d-(3- trójfluorometylofenoksy)-(4-chlorofenylo)-octowego ótrzy- 43 manej w etapie A dodaje sie do mieszaniny zlozonej z 200 ml eteru, 200 ml wody i 4 ml stezonego kwasu siarkowego. Warstwy rozdziela sie, po czym roztwór eterowy przemywa trzema porcjami po 200 ml Wody* Po osuszeniu roztwór eterowy odparowuje sie i oleista 50 pozostalosc poddaje krystalizacji z 25 ml metylocyklo- heksenu. Otrzymuje sie 2,95 g kwasu d-(3-trójfluorotne- tylofenoksy)-(4-chlorofenylo)-octowego o temperaturze topnienia 98—100,5°C, [a]D = +95,3° (C = 0,5 w alko¬ holu metylowym). 55 Etap C. Sól cynchonidynowa kwasu l-(3-trójiTuororne- tylofenoksyM4-chlorofenylo)-octówego. Lug macierzysty po soli cynchonidynowej kwasu d-{3-trójfluorometylófe- noksy)-(4-chlorofenylo)-octowego wydrebnionej w etapie A, podgrzewa sie do uzyskania klarownosci i nastepnie 60 pozostawia do ostygniecia. Mala ilosc substancji stalej wydzielona w temperaturze 30°C oddziela sie droga fil¬ tracji i przesacz pozostawia do krystalizacji. Otrzymany osad odsacza sie i przemywa 200 ml alkoholu izopro¬ pylowego, otrzymujac 58,8 g soli cynchonidynowej kwa- 65 su l-(3-trójfluorometylofenoksy)-(4-chlorofenylooctowe-64539 15 go o temperaturze topnienia (z rozkladem) 200—201 °C, [a]D = —94,7° (C = 0,5 w alkoholu metylowym). Pro¬ dukt (43,8 g) przekrystalizowuje sie z 800 ml alkoholu izopropylowego, otrzymujac 37,3 g czystej soli cyncho- nidynowej kwasu l-(3-trójfluorometylofenoksy)-(4-chloro- fenylo)-octowego o temperaturze topnienia (z rozkladem) 200,5—201,5°C, [a]D = -95,5° (C = 0,5 w alkoholu me¬ tylowym).Etap D. Kwas l-{3-trójiluorometylofenoksy)-(4-chloro- fenylo)-octowy. Postepujac w sposób opisany w etapie B czysta sól cynchonidynowa kwasu l-(3-trójfluorometylo- fenoksyH4-chlorofenylo)-octowego (5,9 g) otrzymana w etapie C przeprowadza sie w czysty kwas l-(3-trójfhioro- metylofenoksyH4-chlorofenylo)-octowy (2,7 g) o tempe¬ raturze topnieneia 98—100°C, [a]D =-99° (C = 0,5 w alkoholu metylowym).Etap E. l-(3-trójfluorometylofenoksy(4-chlorofenylo)- octan acetamidofenolu. W kolbie wyposazonej w chlod¬ nice zwrotna umieszcza sie 11,45 g (0,0346 mola) kwasu 1-(3-trójfluorometylofenoksy)- (4-chlorofenylo)-octowego oraz 23 ml chlorku tionylu i mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut. Nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, ogrzewajac na lazni parowej. Otrzymany surowy chlo¬ rek kwasu l-(3-trójfluorometylofenoksy)-(4-chlorofenylo)- octowego rozpuszcza sie w 40 ml eteru i do otrzymane¬ go roztworu dodaje roztwór 5,3 g (0,0522 mola) 2-aceta- midoetanolu w 150 ml dwumetyloformamidu i 4,6 ml pirydyny, ochlodzony do temperatury ponizej 5°C. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej i w tej temperaturze miesza ja w ciagu okolo 16 godzin, po czym dodaje sie 300 ml wody i 100 ml eteru etylowego i calosc dobrze miesza.Warstwe wodna oddziela sie, ekstrahuje dwiema porcjami eteru po 100 ml, po czym wyciagi eterowe la¬ czy sie, przemywa trzema porcjami wody po 100 ml, osusza nad bezwodnym siarczanem magnezowym i od¬ parowuje. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml alkoholu izopropylowego i chlodzi w temperaturze —20°C w ciagu 72 godzin. Powstala breje przesacza sie w temperaturze —20°C, po czym oddzielony staly pro¬ dukt przemywa sie 10 ml alkoholu izopropylowego o temperaturze — 30°C i suszy w temperaturze pokojowej w ciagu 36 godzin do stalej masy. Otrzymuje sie 3,3 g (22,9% wydajnosci teoretycznej) l-{3-trójfluorometylofe- noksy)-(4-chlorofenylo)-octanu acetamidoetylu o tempe¬ raturze topnienia 77—79°C, [a]D25 =-54,8°C(C= 0,5 w alkoholu metylowym).Przyklad XXI. d-(3-trójfluorometylofenoksy(4- chlorofenylo)-octan acetamidoetylu. W kolbie wyposazo¬ nej w chlodnice zwrotna umieszcza sie 7,5 g (0,0277 mo¬ la) kwasu d-(3-trójfluqrometylofenoksy)-(4-chlorofenylo)- octowego oraz 15 ml chlorku tionylu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut. Nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem ogrzewajac na lazni parowej, po czym dodaje sie 20 ml benzenu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany surowy chlorek kwasu d-(3-trójfluorome- tylofenoksy)-(4-chlorofenylo)-octowego rozpuszcza sie w 25 ml eteru i dodaje do roztworu 3,52 g (0,0341 mola) 2-acetamidoetanolu w 3,1 ml pirydyny, ochlodzonego do temperatury ponizej 5°C. Roztwór ten pozostawia sie aby uzyskal temperature pokojowa i w tej temperaturze miesza go w ciagu okolo 16 godzin, po czym dodaje sie 300 ml wody i 100 ml eteru i miesza. Nastepnie war- 16 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 stwe wodna ekstrahuje sie dwiema porcjami eteru po 100 ml, wyciagi eterowe laczy, trzykrotnie przemywa woda (porcje po 100 ml), osusza nad bezwodnym siar¬ czanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml alkoholu izopropylowego i chlodzi w temperaturze —20°C w cia¬ gu 72 godzin. Otrzymana mieszanine przesacza sie w temperaturze —20°C, staly produkt przemywa 10 ml al¬ koholu izopropylowego o temperaturze — 30°C i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 36 godzin. Otrzymuje sie 4,0 g (42,3% wy¬ dajnosci teoretycznej) d-(3-trójfluorometylofenoksy)-{4- chlorofenylo)-octanu acetamidoetylu o temperaturze top¬ nienia 77—79°C, [a]D25 = +56,l° (C = 0,5 w alkoholu metylowym).W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I mozna otrzymywac inne zwiazki o wzorze 1. Na przy¬ klad stosujac zamiast 4-chlorofenyloacetonitryl oraz ace- tamidoetanolu w przykladzie I, etap A i F, odpowied¬ ni 4-halogenofenyloacetonitryl o wzorze ogólnym 5 oraz alkohol lub amine i postepujac zasadniczo w sposób opisany w etapach A—F przykladu I, mozna wytwarzac inne estry i amidy kwasu 3-trójfluorometylofenoksy-4- halogenofenylooctowego o ogólnym wzorze 1, w którym symbole R i X maja znaczenie podane w tablicy 1.Tablica 1 R -OCH2-CH2-N(CH3)2 -OCH2-CH2-M(C2H5)2 .HC1 -OCH2-CH2-CH2-N(C2H5)2 -OCH2^CH2-NHCOH -OCH2-CH2-CH2-CH2-NHCOCH3 -OCH2-CH2-CH2-NHCO -C6H5 -OC(CH3)H-CH2-NHCONH2 -OCH2-CH2-CH2-NHCONHC2H5 -OCH2-CH2-CONH2 -OCH2-CH2-O-C6H4CI -nh-<:h2-ch2-coch -NH-CH2-CH2-N(CH3)2 .HC1 -NH-CH2-CH2-CH2-M(C2H5)2 .C6H807 -NH-CH2-CH2-CH2-CH2C1 -OCH2-CH2-NHCO-CH2-CH3 -NHCOOCH3 X Cl Cl Br Cl Br Cl J Cl F F J Cl Cl J F Cl Produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w postaci róznych preparatów wraz ze znanymi nosnikami, na przyklad doustnie w postaci kapsulek lub tabletek, jak równiez w postaci preparatów do iniekcji dozylnych. Równiez wielkosc dawjki moze zmieniac sie w szerokim zakresie, na przyklad w przy¬ padku kapsulek lub tabletek z nacieciem, zawierajacych 5, 10, 20, 25, 50, 100, 150, 250 i 500 mg, jednostka do- zownicza moze wynosic okolo 5—500 mg skladnika czynnego, w zaleznosci od symptomów wystepujacych u leczonego pacjenta. Wielkosc dawki leczniczej jest znacz¬ nie nizsza od dawki toksycznej lub smiertelnej produk¬ tów wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.Wlasciwa dawka produktów wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku mozna przygotowywac przez zmie-64539 17 18 szanie 50 ml estru lub amidu kwasu 3-trójfluorometylo- fenoksy-4ihlorowcofenylooctowego lub odpowiedniej jego soli addycyjnej z 144 mg laktozy oraz 6 mg steary¬ nianu magnezu i umieszczenie 200 mg tej mieszaniny w kapsulce zelatynowej nr 3. Podobnie, stosujac wiecej skladnika czynnego, a mniej laktozy, mozna umiescic w kapsulce nr 3 inne dawki albo mozna stosowac kap¬ sulki o wiekszych rozmiarach. Zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna tez stosowac w po¬ staci tabletek prasowanych, pigulek, eliksirów lub roz¬ tworów.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac pojedynczo lub w mieszaninach, ewentualnie razem ze znanymi srodka¬ mi hypocholesterolemicznymi, hypolipemicznymi lub in¬ nymi srodkami terapeutycznymi oraz ewentualnie od¬ zywczymi. PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych estrowych i amidowych kwasu 3-trójfluorometylofenoksy-4-chlo- rowcofenylooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza jednopierscieniowa nizsza grupe aryloalkoksylo- wa, dwualkiloalkoksylowa, alkanoamidoalkokjsylowa, benzatnidoalkoksylowa, ureidoalkoksylowa, N'-alkilourei- doalkoksylowa, karbamoiloalkoksylowa, nizsza grupe alkoksylowa podstawiona grupa chlorowcofenoksylowa, grupe fenoksylowa podstawiona grupa karbamoilowa, nizsza grupe karboksyalkiloaminowa, N,N-dwualkilo- aminoalkiloaminowa, nizsza grupe alkiloaminowa pod¬ lo 15 20 25 30 stawiona chlorowcem, grupa hydroksylowa lub nizszym rodnikiem alkanoiloksylowym, grupe ureidowa albo niz¬ sza grupe alkoksykarbonyloaminowa, zas X oznacza atom chlorowca, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z czynnikiem halogenujacym i otrzy¬ many halogenek kwasu o wzorze 3, w którym X ma wyzej .podane znaczenie, a X1 oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z alkoholem lub amina o wzorze ogólnym HR, w którym R ma wyzej podane znaczenie, przy czym w zaleznosci od tego, czy stosuje sie produkty wyjsciowe racemiczne lub jako izomery optycznie czyn¬ ne, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1 w postaci race- micznej lub jako izomer optycznie czynny, o skrecal- nosci takiej, jaka ma produkt wyjsciowy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek kwasu 3-trójfluorometylofenoksy-4-chloTofenylooctowego poddaje sie reakcji z 2-acetamidoetanolem, przy czym otrzymuje sie 3-trójfluorometylofenoksy-4-chlorofenylo- octan acetamidoetylu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek kwasu l-/3-trójfluorometylcifenoksy/-/4-chlorofenylo/-oc- towego poddaje sie reakcji z 2-acetamidoetanolem, przy czym otrzymuje sie l-/3-trójfluorometylofenoksy/-/4-chlp- rofenylo/-octan acetamidoetylu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek kwasu d-/3-trójfluorometylofenoksy/-/4-chlorofenylo/-oc- towego poddaje sie reakcji z 2-acetamidoetanolem, przy czym otrzymuje sie d-/3-trójfluoroetylofenoksy/-/4-chloro- fenylo/-octan acetamidoetylu. Errata W lamie 5 wiersz 4 od dolu jest: ny dodaje sie w ciagu 30 minut roztwór 20,9 g (0,6 mo- powinno byc: ny dodaje sie w ciagu 30 minut roztwór 20,9 g (0,06 mo- W lamie 6, wiersz 65 jest: 10,5 g (0,3 mola) chlorku 3-trójfluorometylofenoksy-4- powinno byc: 10,5 g (0,03 mola) chlorku 3-trójfluorometylofenoksy-4- W lamie 12, wiersz 14 od góry jest: lofenoksy(-)4-chlorofenylo(-octowego oraz 98,3 g) 0,303 powinno byc: lofenoksy(-)4-chlorofenylo(-octowego oraz 89,3 g) 0,303KI. 12 q, 14/04 64539 MKP C 07 c, 59/26 CF3 X Wzór 1 CFo // o H COOH r x Wzór 2 CR // O—i cox Wzór 3KI. 12 q,14/04 64539 MKP C 07 c, 59/26 X-C^CH2CN ^^ "2-4- X-^O^Chl^00H SOClg Wzór 4 Wzór 5 Br Wzór 6 CF Na0CH3/CH30H - ^O-CH-COOCH^-^ HCl CF3 Wzór 7 CF3 * C0-CH-COOH ^-l2^ <^0-ChWX)Cl -^ ) Wzór 2 X CF^ ^^M)—CH—COR Wiór ! Schemat /KI. 12 q, 14/04 64539 MKP C 07 c, 59/26 CR ^^^0-CH-C00H + X1—Cn H2lrNR3R4—¦ Wzór 2 CF, ^3^0-CH-C00-CnH2— N3 R4 Wzór Ib Schemat 2 WDA-l. Zam 2356. Naklad 195 egz. Cena zl 10,— PL PL PL