PL27277B1 - Sposób wytwarzania czesciowo zestryfikowanych zwiazków szeregu dwuhydro- estrynowego o wolnej fenolowej grupie wodorotlenowej. - Google Patents

Description

Wykryto, ze mozna otrzymac czescio¬ wo zestryfikowane zwiazki szeregu dwuhy- dro - estrynowego o wolnej fenolowej gru¬ pie wodorotlenowej, jesli calkowicie ze¬ stryfikowane zwiazki szeregu dwuhydro- estrynowego potraktuje sie w sposób la¬ godny srodkami dzialajacymi hydrolitycz- nie. Odszczepiaja sie przy tym tylko resz¬ ty kwasowe zwiazane z wodorotlenowymi grupami fenolowymi i otrzymuje sie w ten sposób nowe zwiazki.Jako srodki dzialajace hydrolitycznie nadaja sie zarówno srodki o charakterze zasadowym, jak i kwasnym. Nadajace sie srodki zasadowe stanowia np. wodorotlen¬ ki potasowcowe, weglany potasowcowe, wodorotlenki wapniowcowe, magnezja itd.Jako srodki kwasno reagujace sluza np. kwasy chlorowcowodórowe, kwas siarko¬ wy, fosforowy itd.Najkorzystniej stosuje sie odpowiednie rozpuszczalniki, zwlaszcza alkohole, jak alkohol metylowy, etylowy, izopropylowy, lecz równiez aceton, dwuoksan i rozpusz¬ czalniki podobne, ewentualnie w obecnosci wody.Zwiazkami szeregu dwuhydroestryno- wego sa np. estradiol, dwuhydro - ekwile- nina i estriol.Stosujac np. jako material wyjsciowy dwuester estradiolu otrzymuje sie jedno¬ rodny 17 - jednoester estradiolu. W takisam spotfóib z tirftjestru esiradfelu otrzymu¬ je sie 16, 17 - dwuester estradiolu. Pod¬ czas xgdy czesciowe* zmydlanie dwuestru, androstandiolu< prowadzi do otrzymywania mieszanin, dajacych sie czesto tylko z tru¬ dem rozdzielic, to produkty reakcji, wy¬ tworzone wedlug sposobu niniejszego, sa calkowicie jednorodne, przy czym otrzy¬ muje sie czesciowo zestryfikowane zwiaz¬ ki szeregu dwuhydroestrynowego o wolnej fenolowej grupie wodorotlenowej z wydaj¬ noscia prawie ilosciowa. Zachodzi to na¬ wet wówczas, gdy wszystkie grupy wodo¬ rotlenowe materialu wyjsciowego sa pod¬ stawione ta sama reszta acylowa. Z takim samym jednak skutkiem mozna rozszcze¬ piac zwiazki szeregu dwuhydroestrynowe¬ go czesciowo zestryfikowane mieszanymi grupami acylowymi.Zwiazki, wytwarzane wedlug sposobu niniejszego, winny znalezc zastosowanie w lecznictwie.Przyklad I, 1 czesc wagowa 3,17 - - dwupropionianu estradiolu (o punkcie topnienia 104 — 105°Ct otrzymanego np. dzialaniem bezwodnika kwasu propionowe- go na estradiol w roztworze pirydyny) za¬ daje sie 50 czesciami wagowymi roztworu 1% -owego weglanu potasowego w 90%- owym alkoholu metylowym i miesza w cia¬ gu pewnego czasu w temperaturze pokojo¬ wej; 3,17 - dwupropionian estradiolu roz¬ puszcza sie przy tym powoli. Nastepnie roztwór reakcyjny zakwasza sie i zadaje 200 czesciami wagowymi wody. Otrzyma¬ ny produkt krystaliczny odsacza sie i prze¬ mywa kolejno woda, rozcienczonym roz¬ tworem sody i ponownie woda. Juz bardzo czysty 17 - jednopropionian estradiolu moz¬ na przekrystalizowac z mieszaniny alko¬ holu metylowego i wody. Topnieje on w temperaturze 199 — 200°C.Niezbedny czas trwania reakcji dobie¬ ra sie zaleznie od temperatury i stosowa¬ nego rozcienczenia.Pfifyklad II. Roztwór 1 czesci wago¬ wej 3,17 - dwupropionianu estradiolu w 350 czesciach wagowych alkoholu metylo¬ wego zadaje sie 0,15 czesci wagowej wo¬ dorotlenku potasowego i w ciagu dluzsze¬ go czasu pozostawia do odstania sie w temperaturze pokojowej. Po uskutecznio¬ nym zakwaszeniu i zageszczeniu w prózni otrzymany roztwór rozciencza sie 300 cze¬ sciami wagowymi wody. Osad krystalicz¬ ny, otrzymany w ten sposób, przerabia sie dalej wedlug przykladu I i otrzymuje sie 17 - jednopropionian estradiolu o punkcie topnienia 199 — 200°C.Jako srodki dzialajace zasadowo - hy- rfrolitycznie mozna stosowac równiez wy¬ tworzony przez Adamsa tlenek platyno¬ wym S^yz zawiera on stale zaadsorbowany albo tez chemicznie z nim zwiazany srodek zasadowy (porównaj np. Journal of the Am. Chem. Soc, tom 45, 2 174 — 2 175, 1923).Przyklad III. 1 czesc wagowa 3,17 - - dwumaslanu estradiolu (o punkcie top¬ nienia 64 — 65°C, wytworzonego np. dzia¬ laniem bezwodnika kwasu maslowego na roztwór pirydynowy estradiolu) zadaje sie 50 czesciami wagowymi roztworu 0,5%- owego weglanu potasowego w 90%-owym alkoholu metylowym i miesza w ciagu pew¬ nego czasu w temperaturze pokojowej. Po zakwaszeniu, osadzeniu woda i zwyklej przeróbce otrzymuje sie 17 - jednomaslan estradiolu w postaci drobnych igiel. Moz¬ na go przekrystalizowac z mieszaniny al¬ koholu i wody; topnieje on w temperatu¬ rze 166 — ló?^.Przyklad IV. 1 czesc wagowa 3J7 - - n - dwuwalerianianu estradiolu (o punk¬ cie wrzenia pod cisnieniem 0,01 mm w temperaturze kapieli 220 — 230°Cf wy¬ tworzonego np. dzialaniem bezwodnika kwasu n - walerianowego na roztwór estra¬ diolu w pirydynie) zadaje sie 50 czesciami wagowymi roztworu 0t5%-owego weglanu potasowego w 95%-owym alkoholu mety¬ lowym i miesza w ciagu pewnego czasu w - 2 —temperaturze 2flPC» Oieisty n - dwuwale- rianian rozpuszcza sie p**y tym powoli Na¬ stepnie roztwór zobojetnia sie i dodaje o- kolo 200 czesci walowych wody. Powsta¬ ly droba odsacza sie i przemywa kolejno woda, rozcienczonym roztworem sody i jeszcze raz woda; dalsze oczyszczanie mozna prze¬ prowadzic przez krystalizacje z mieszani¬ ny alkoholu metylowego i wody. Otrzyma¬ ny 77 - jed*o n - walerianian topnieje w temperaturze 144 — 145°C.Wi sposób podobny uzyskuje sie np. estradiol - 17 - izowateojanian, estradiol - - 17 - monokapronian o punkcie topnienia 128,5° — 129°C, estradiol - 17 - monoce- nautian, jak równiez estradiol - 17 - mono- kaprylan o punkcie topnienia 117,5 — 118°C.Przyklad V. 1 czesc wagowa dwukap- rynianu estradiolu (oleju o punkcie wrze¬ nia pod cisnieniem 0,001 mm w tempera¬ turze kapieli 260 — 265°C, wytworzonego np. dzialaniem chlorku kaprynylowego na estradiol w roztworze pirydynowym) i 60 czesci wagowych 0,5 % -owego roztworu we¬ glanu potasowego w 95%-owym alkoholu metylowym miesza sie w ciagu pewnego czasu w temperaturze pokojowej. Nastep¬ nie zobojetnia sie kwasem solnym, osadza woda i przerabia, jak zwykle. Otrzymuje sie 17 - jednokaprynian estradiolu w po¬ staci plytek, które mozna przekrystalizo- wac z mieszaniny alkoholu metylowego i wody. Otrzymany zwiazek posiada punkt topnienia 112 — 112,5°C.Przyklad VI. 1 czesc wagowa 3,17 - - dwupropionianu estradiolu (o punkcie topnienia 105°C, wytworzonego np. dziala¬ niem bezwodnika kwasu propionowego na estradiol w roztworze pirydynowym) za¬ daje sie 100 czesciami wagowymi 0,5 - n - - kwasu solnego w alkoholu absolutnym i miesza w ciagu pewnego czasu w tem¬ peraturze pokojowej. 3,17 - dwupropionian estradiolu rozpuszcza sie przy tym powoli.Nastepnie tertwór idjpefrliris ma roztwo¬ rem tody i produkt reakcji przez pomftme dodawanie 300 czesci wagowych wedy cj- sadaa sie w postaci drobnych rgieL Kry¬ staliczny osad ten przemywa sie kciejpó woda, niewielka iloscia roocienczonegd' roL- tarem sody i woda; w edm dalszego oery- (tzczania mozna go jeszcac przekrystali- z&wac * mieszaniny metanolu i wody, O- trzymany 17 * jedna - propioman estradio¬ lu topnieje w temperaturze 199 — 200°C.Przyklad VIL 1 caesc wagowa 3,17 - - dwumasHam estradiolu (o punkcie top¬ nienia 64 — 65°C, wytworzonego np. dzia¬ laniem bezwodnika kwasu maslowego na roztwór pirydynowy estradiolu) zadaje sie 75 czesciami wagowymi 2% -owego roz¬ tworu kwasu solnego w alkoholu absolut¬ nym i miesza w ciagu pewnego czasu w temperaturze 20°C, przy czym powoli na¬ stepuje rozpuszczanie. Nastepnie roztwór ten zobojetnia sie, zadaje woda i przera¬ bia dalej, jak opisano w przykladzie I. 17 - - jedno - maslan estradiolu, otrzymany w ten sposób w postaci drobnych igiel, moz¬ na przekrystalizowac z mieszaniny alkoho¬ lu i wody; topnieje on w temperaturze 166 — 167°C.W zupelnie podobny sposób mozna o- trzymac równiez inne 17 - jednoestry np. kapronian, stearynian, palmitynian, benzo¬ esan, jak równiez odpowiednie estry kwa¬ su weglowego typu estradiolu wzglednie 16, 17 - dwuester typu estradiolu. Przy tym korzystnie jest stosowac jako mate¬ rial wyjsciowy estry mieszane, których fe¬ nolowa grupa wodorotlenowa jest podsta¬ wiona szczególnie latwo odszczepiajaca. sie reszta kwasowa, jak np. grupa acetylowa lub reszta kwasu mrówkowego. Odnosi sie to zwlaszcza do wytwarzania zwiazków szeregu dwuhydroestrynowego, podstawio¬ nych w polozeniu 17 reszta aromatyczna. PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe. 1. Sposób wytwarzania czesciowo ze- — 3 —stryfikowanych zwiazków szeregu dwuhy- droestrynowego o wolnej fenolowej grupie wodorotlenowej, znamienny tym, ze calko¬ wicie zestryfikowane zwiazki szeregu dwu- hydroestrynowego traktuje sie lagodnie, najkorzystniej w obecnosci rozpuszczalni¬ ków, jak alkoholi i substancji podobnych, srodkami dzialajacymi zasadowo, az do odszczepienia reszty acylowej, zwiazanej z wodorotlenowa grupa fenolowa. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze calkowicie zestryfiko¬ wane zwiazki szeregu dwuhydroestryno- wego traktuje sie lagodnie, najkorzystniej w obecnosci rozpuszczalników, jak alkoho¬ li i substancji podobnych, srodkami dzia¬ lajacymi kwasno, az do odszczepienia re¬ szty acylowej, zwiazanej z wodorotleno¬ wa grupa fenolowa. Gesellschaft f ii r Chemische Industrie in Ba se

1. Zastepca: M. Skrzypkowski, rzecznik patentowy. Druk L. Boguslawskiego i Ski, Warszawa. PL