PL27022B3 - Sposób wytwarzania estrów alifatycznych szeregu dwuhydroestrynowego. - Google Patents

Description

Najdluzszy czas trwania patentu do 2 czerwca 1953 r.Z estrów alifatycznych szeregu dwuhy- diroestrynowego wspomniane sa w literatu¬ rze jedno-, dwu- i trójoctan estradiolu.Wykryto, ze estry alifatyczne zwiazków szeregu dwuhydroestrynowego, którego re¬ szty kwasowe w przypadku jedno-estru za¬ wieraja wiecej niz dwa, a w przypadku dwu- wzglednie trójestru razem wiecej niz cztery wzglednie szesc atomów wegla, wykazuja dzialanie trwalsze, przewyzsza¬ jace takiez dzialanie octanów. Przez odpo¬ wiedni dobór reszty kwasowej mozna do¬ wolnie zmieniac czas trwania tego dziala¬ nia w pewnych granicach, co posiada do¬ niosle znaczenie do celów leczniczych.Jest rzecza wiadoma, ze równiez i jed- nobenzoesan estradiolu wykazuje trwalsze dzialanie. Nie mozna jednak bylo w zad¬ nym razie przewidziec, aby nowe te estry alifatyczne posiadaly równiez dzialanie trwalsze, przewyzszajace znacznie takiez dzialanie 3 - benzoesanu estradiolu: Zwiazki wedlug wynalazku niniejszego udaje sie wytwarzac w sposób najrozmait¬ szy. Mozna np. zwiazki szeregu dWuhydro- estrynowego estryfikowac bezposrednio' za pomoca odpowiednich alifatycznych srod¬ ków acylujacych czesciowo przy jednej grupie hydroksylowej lub calkowicie przy wszystkich grupach hydroksylowych. Moz-n* femfet s^cyriednie csfcj,alifatyczne szeregu estarynowego poczatkowo red^k*** wjjcni jednoestry i % ewentuajnie ^estry¬ fikowac dalej*. * Wrfcszcie mozna równiez calkowicie ^estryfikowane zwiazki szeragu dwuhydroestrynowego caesciowo zmyiSHac.Odpowiednimi srodkami acylujacymi sa np. odnosne kwasy alifatyczne lub ichl»e&- wodniki, haloidki lub estry z nizszymi al¬ koholami. Uzyte kwasy alifatyczne moga miec lancuch pcpsty lja| wz^aieziopy; &m- ga byc nasycone lub TiieiriMycoine. Jako skladniki kwasowe wchodza w gre np. kwas propionowy, kio&ajr eea&ime, wale¬ rianowe, kwas kaprynowy, fcroitenowy, pal¬ mitynowy itd., ponadto równiez odpowied¬ nie estry kwasu weglowego, jak np. ester metylowy, etylowy, propylowy, butylowy itd. kwasu weglowego. Moga byc stosowane równiez estry mieszane, jak równiez estry kwasów podstawionych, np. kwasów zawie¬ rajacych hydroksyl lub chlorowiec, jak np. kwas mlekowy.Redukcje estrów esfaronowych przepro¬ wadza sie najkorzystniej np. za pomoca wodoru w obecnosci katalizatorów stosu¬ jac, w celu unikniecia odszczepiania reszt kwasowych, jako rozpuszczalnik estry tych kwasów z nizszymi alkoholami alifatyczny¬ mi, zwlaszcza ester octowy.Zwiazkami szeregu dwuhydroestryno¬ wego sa np. estradiol, dwuhydroekwileiiina i estriol; zwiazkami zas szeregu estronowe- go sa np. estron, ekwilenina lub ekwilina.Nowe te zwiazki winny znalezc zastoso¬ wanie w lecznictwie.Przyklad I. 2,2 czesci wagowych estra¬ diolu ogrzewa sie w ciagu pewnego czasu do 105°C w 12 czesciach wagowych pirydy¬ ny i 9 czesciach wagowych bezwodnika kwasu propioaowegoi Po ochlodzeniu roz¬ ciencza sie mase reakcyjna powoli wstrza¬ sajac 300 czesciami wagowymi wody, przy czym wykrystalizowuje bezposrednio pro- pionian estradiolu. Po odstaniu przez pe¬ wien czas krysztaly odsacza sie, przemywa 1 n. kwasem siarkowym, woda, nasyconym rosjworem dwuweglanu sodowego i ponow¬ nie wpda. Oczyszczanie uskutecznia sie przez przekrystalizowywanie z wodnego metanolu. Punkt topnienia 104 — 105°C.Taki sam zwiazek otrzymuje sie rów¬ niez przez propionylowanie 3- lub 17 - pro- picraianu estradiolu.Przyklad II. Mieszanine 2,4 czesci wa¬ gowych estradiolu, 12 czesci wagowych pi¬ rydyny i 10 ezesci wagowyd* bezwodnika kwasu n - maslowego ogrzewa sie w ciagu pewnego czasu do 115°C. Nastepnie mase re^cyina psawta^ia $ie do ostygniecia i zadaje mieszajac 250 czesciami wagowymi wody, przy czym wydziela sie olej. Olej ten rozpuszcza sie *w eterze i przemywa ko¬ lejno 1 n. kwasem siarkowym, woda, 1 n. roztworem sody i woda. Wysuszony roz¬ twór -eterowy uwalnia sie od rozpuszczal¬ nika i pozostaly olej destyluje w prózni pod bardzo zmniejszonym cisnieniem. Dwuma- sian estradiolu mozna rozpuscic i wydzie¬ lic z mieszaniny metanolu i wo%. Topnie¬ je on, w temperaturze 64 — 65°C.Przyklad III. 2,3 czesci wagowych e- stradiolu ogrzewa sie w ciagu pewnego cza¬ su na kapieli olejowej do 115°C z 12 cze¬ sciami wagowymi pirydny i 10 czesciami wagowymi bezwodnika kwasu n - waleria¬ nowego. Ochlodzony roztwór zadaje sie 250 czesciami wagowymi wody, na sksitek czego wydziela sie olej1 który rcuzpuszcza sie w eterze. Oddzielony roztwór eterowy przetoaywa sie kolejno 1 n. kwasem siarko¬ wym, woda, 1 n. roztworem sody i woda, a nastepnie suszy. Rozpuszczalnik usuwa sie i pozostalosc oczyszcza za pomaoica desty¬ lacji w prózni pod bardzo zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany dwu - n - waleria- nian estradiolu tworzy zóltawy olej.Przyklad IV, 1,5 czesci wagowych e- stradiolu rozpuszcza sie w 500 czesciach wagowych 1 n. lugu sodowego i wstrzasa¬ jac dodaje porcjami 6,7 czesci wagowych chlorku kaprylowego. Po uplywie 20 mimit — 2 —mase reakcyjna wyciaga sie eterem i roz¬ twór eterowy przemywa 1 sn. lugiem sodo¬ wym i woda. Po odpedzeniu rozpuszczal¬ nika jednokaprynian estradiolu oczyszcza sie przez traktowanie wodnym metanolem.Otrzymuje sie go w postaci nisko topnie¬ jacych krysztalów.Przyklad V. Do roztworu 1,5 czesci wagowych estradiolu w 500 czesciach wa¬ gowych 1 n, lugu sodowego dodaje sie ma¬ lymi porcjami wstrzasajac energicznie 4,8 czesci wagowych chlorku palmitylowego.Po uplywie pól godziny roztwór ten za¬ kwasza sie, ochladzajac, wyciagaj eterem i przemywa oddzielony roztwór eterowy 1 n. lugiem sodowym i woda. Nastepnie eter oddestylowuje sie, a pozostaly jednopalmi- tynian estradiolu rozpuszcza sie i wydziela z mieszaniny acetonu i wody. Punkt topnie¬ nia 70 — 71°C.Przyklad VI. Do roztworu 1,5 czesci wagowych estradiolu w 500 czesciach wa¬ gowych 1 n. lugu sodowego wstrzasajac dodaje sie porcjami roztwór 5,2 czesci wa¬ gowych chlorku stearylowego w 5 czesciach wagowych benzenu. Po ukonczonej prze¬ mianie mase reakcyjna ochladzajac za¬ kwasza sie slabo i wydzielony olej rozpu¬ szcza w eterze. Roztwór eterowy przemywa sie kilkakrotnie 5 n. lugiem sodowym oraz woda i suszy. Jednostearan estradiolu po¬ zostaly po odpedzeniu rozpuszczalnika tworzy krysztaly o punkcie topnienia 68 — 69°C. Mozna go przekrystalizowac z ace¬ tonu.Przyklad VII. 1,5 czesci wagowych e- stradlolu rozpuszcza sie w 15 czesciach wagowych pirydyny i wstrzasajac zadaje 4,5 czesciami wagowymi chlorku kapryny- lowego. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w spokoju w ciagu 12 godzin, nastepnie zadaje sie 2 n. kwasem siarkowym i wstrza¬ sa z eterem. Roztwór eterowy przemywa sie kolejno 1 n. kwasem siarkowym, woda, 1 n. lugiem sodowym, 10%-owym roztwo- rem sody i jeszcze raz woda. Wysuszony roztwór eterowy zageszcza: sie i pozostaly w postaci oleju dwukaprynian estradiolu oczyszcza za pomoca destylacji w prózni pod bardzo zmniejszonym cisnieniem. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe, 1. Sposób wytwarzania alifatycznych estrów estradiolu wedlug patentu nr 26 770, znamienny tym, ze zwiazki szeregu dwu- hydroestrynowego przeprowadza sie za pomoca alifatycznych srodków acylujacyeh w jedno- wzglednie dwu - estry, których reszty kwasowe zawieraja ogólem wiecej niz dwa wzglednie cztery atomy wegla, al¬ bo w alifatycznych estrach estronu, w któ¬ rych reszta kwasowa zawiera wiecej niz dwa atomy wegla, redukuje sie grupe ke¬ tonowa i utworzone jedboestry estradiolu ewentualnie za pomoca alifatycznego srod¬ ka acylujacego przeprowadza w dwuestry, których reszty kwasowe zawieraja ogólem wiecej niz cztery atomy wegla.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamien¬ ny tym, ze zwiazki szeregu dwuhydroestry- nowego przeprowadza sie odpowiednimi alifatycznymi srodkami acylujacymi w trój- eslry, których reszty kwasowe zawieraja w sumie wiecej niz 6 atomów Wegla. Gesellschaft f ii r Chemische Industrie in Basel. Zastepca: M. Skrzypkowski, rzecznik patentowy. Druk L. Boguslawskiego i Ski, Warszawa. PL