PL206810B1

PL206810B1 - Zastosowania kompleksu żelaza i zestaw

Info

Publication number: PL206810B1
Application number: PL378875A
Authority: PL
Inventors: Mary Jane Helenek; Ralf A. Lange; Fred B. Oldham; Marc L. Tokars
Original assignee: Vifor Int Ag
Priority date: 2003-03-14
Filing date: 2003-05-13
Publication date: 2010-09-30
Also published as: JP2010180252A; IL170386A; KR20060082032A; CY1110407T1; AU2003249635A1; KR100978377B1; CN1771044A; US20040180849A1; PT1603580E; DE60322121D1; JP2006520322A; AU2003249635B2; RS20050695A; MXPA05009786A; RU2319490C2; ZA200508308B; ES2309403T3; RS51823B; EP1603580B1; ATE400280T1

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 206810 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 378875 (51) Int.Cl.

(22) Data zgłoszenia: 13.05.2003 A61K 33/26 (2006.01)

A61P 21/00 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

13.05.2003, PCT/US03/015087 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

30.09.2004,WO04/082693 (54)

Zastosowania kompleksu żelaza i zestaw

	(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:	VIFOR (INTERNATIONAL) AG, St. Gallen, CH
14.03.2003, US, 10/389,228	(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 29.05.2006 BUP 11/06	MARY JANE HELENEK, Brookville, US RALF A. LANGE, Amagansett, US FRED B. OLDHAM, West Chester, US MARC L. TOKARS, Douglassville, US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.09.2010 WUP 09/10	(74) Pełnomocnik:
	rzecz. pat. Marta Kawczyńska

PL 206 810 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są zastosowania kompleksu żelaza w leczeniu zespołu niespokojnych nóg i zestaw zawierający kompozycję kompleksu żelaza.

Tło

Zespół niespokojnych nóg

Ofiary poważnie dotknięte zespołem niespokojnych nóg (ang. Restless Leg Syndrome, RLS; znany również jako zespół Ekboma), nie są właściwie zdolne do pozostania w pozycji siedzącej lub nawet stania bez ruchu. Aktywności, które wymagają pozostania ruchowo w stanie spoczynku oraz te które wymagają ograniczonej stymulacji poznawczej, takie jak transport (samochód, samolot, pociąg, itp.) lub uczestnictwa w dłuższych spotkaniach, odczytach, seansach filmowych lub innych przedstawieniach, stają się trudne, jeżeli nie niemożliwe. Dla zadręczanych przez te odczucia pacjentów RLS, które to nasilają się w nocy, spanie jest prawie niemożliwe, co przyczynia się również do zmniejszenia jakości ich życia. Bodziec do poruszania się, który przeważa nad okresami odpoczynku, może być całkowicie zastąpiony przez ruch, taki jak chodzenie. Jednakże, gdy ruch ustaje, objawy powracają ze zwiększoną intensywnością. Jeżeli pacjent RLS zostanie przymuszony do leżenia nieruchomo, objawy będą narastały podobnie do ściśniętej sprężyny i, ostatecznie, nogi będą się mimowolnie poruszać, natychmiastowo uwalniając objawy. Rytmiczne lub semirytmiczne ruchy nóg obserwuje się jeżeli pacjent podejmuje próbę leżenia (Pollmacher i Schulz 1993). Ruchy te przywoływane są jako dyskinezje w czasie czuwania (ang. dyskinesias-while-awake (DWA)) (Hening i wsp. 1986) lub bardziej powszechnie, okresowe ruchy nóg w czasie czuwania (ang. periodic limb movement while awake (PLMW)).

Klinicznie RLS rozpoznawany jest gdy spełnione są cztery kryteria diagnostyczne: (1) odczucie przymusu poruszania kończynami (zazwyczaj nogami); (2) niepokój ruchowy w celu złagodzenia tego odczucia; (3) w przypadku spoczynku, objawy powracają lub nasilają się; i (4) zaznaczone okołodobowe zróżnicowanie występowania ciężkości objawów RLS; to znaczy, objawy nasilają się wieczorem i w nocy (Allen i Earley 2001a). Po raz pierwszy rozpoznany przez Willis'a w 1685, RLS był błędnie rozumiany i mylony z okresowymi ruchami nóg w czasie snu (PLMS; które mogą stanowić część RLS, ale nie definiują RLS), zaburzeniem z periodycznymi ruchami kończyn (PLMD; zaburzenie snu) i nocną (lub senną) mioklonią (Allen i Earley 2001a).

Stężenia żelaza i dopaminy stanowią czynniki związane z RLS

Brak żelaza i zmniejszona synteza dopaminy w mózgu są istotnymi czynnikami w RLS (Ekbom 1960, Nordlander 1953). Dopamina jest neuroprzekaźnikiem syntetyzowanym w mózgu, który jest zasadniczy dla prawidłowego funkcjonowania ośrodkowego układu nerwowego (CNS). W syntezie dopaminy żelazo jest kofaktorem dla enzymu hydroksylazy tyrozyny, który stanowi ograniczający szybkość etap metabolizmu dopaminy (Cooper i wsp. 1991). Żelazo w układzie dopaminergicznym wydaje się być istotnym składnikiem w przypadku patofizjologii RLS (Chesson AL i wsp. 1999, Ekbom 1960, Hening i wsp. 1999, Montplaisir i wsp. 1991).

Ze względu na to, że żelazo jest kofaktorem dla hydroksylazy tyrozyny w syntezie dopaminy, dopamina jest zmniejszana. W przypadku gdy chelatory (substancje, które wiążą się z metalami takimi jak żelazo i sprawiają że są one fizjologicznie niedostępne) podaje się szczurom z nadmiarem żelaza w mózgu, są one skuteczne do obniż ania dopaminy i obrotu dopaminy (Ward i wsp. 1995). Badania na zwierzętach z niedoborem żelaza wykazały również spadki receptorów dopaminowych (Ben-Shachar i wsp. 1985, Ward i wsp. 1995), funkcjonowaniu transporterów dopaminy i gęstości receptorów ze zwieszeniem pozakomórkowej dopaminy (Erikson i wsp. 2000, Nelson i wsp. 1997). Te obserwacje na szczurach obserwuje się także u pacjentów RLS. Przykładowo, spadek receptorów dopaminowych obserwowano w zwojach podstawy mózgu (Staedt i wsp. 1995, Turjanski i wsp. 1999). Pacjenci RLS mają 65% mniej ferrytyny w płynie mózgowo rdzeniowym (CES) (istotne białko przechowujące żelazo) i trzy razy więcej transferyny w CSF (białko transportujące żelazo we krwi i płynach ustrojowych), pomimo prawidłowych poziomów ferrytyny i transferyny w surowicy zarówno u pacjentów RLS i kontroli (Earley i wsp. 2000). Stężenia żelaza różnią się w mózgu; pacjenci RLS mają mniej żelaza w substancji czarnej oraz częściach skorupy mózgu, przy czym obydwa te miejsca są miejscami syntezy dopaminy (Allen i wsp. 2001). Ogólnie, zmniejszone poziomy ferrytyny są wskazówką co do ciężkości RLS (O'Keeffe i wsp. 1994, Sun i wsp. 1998). Obserwacje te wskazują, że zdolność mózgu do transportowania lub magazynowania żelaza jest nieprawidłowa w przypadku idiopatycznego RLS (RLS bez widocznej przyczyny).

PL 206 810 B1

T a b e l a 1 Skutki uboczne stosowanych sposobów leczenia zespołu niespokojnych nóg (RLS)¹

Leki	Choroba²	Skutki uboczne	% pacjentów dotkniętych³
Lewodo- pa/Karbidopa	Parkinsonizm	dyskinezja (niezdolność do kontrolowania ruchów), nudności, halucynacje	4-17
Pergolid w Lewodopa/Karbidopa	Parkinsonizm	dyskinezja, nudności, halucynacje, zapalenie śluzówki nosa (zapalenie śluzówki), zaparcie, ból	7-62
Pramipeksol	Parkinsonizm	senność, bezsenność, nudności, zaparcie, halucynacje	9-28
Narkotyczne środki przeciwbólowe	Kontrola bólu	Zahamowanie oddychania, nudności, senność, świąd (ciężkie swędzenie), zaparcie, zatrzymanie moczu	O żadnym nie donoszono
Klonazepam	Epilepsja	senność, depresja, niezborność	6-37
Triazolam	Bezsenność	ospałość, zawroty głowy, zaburzenia pamięci	1-14
Gabapentyna	Epilepsja	zmęczenie, zawroty głowy, senność, ataksja (niezdolność do koordynacji ruchu)	11-19
Karbamazepina	Epilepsja	Deformacje płodu, rumień, hiponatremia (niedobór sodu we krwi), hepatoksyczność, zaburzenia krwi, ataksja, problemy żołądkowo-jelitowe, dysfunkcje seksualne, toksyczność	1-33
Klonidyna	Nadciśnienie	Obniżone ciśnienie krwi, zapalenie skóry, układowe skutki uboczne (suchość w ustach, senność, zawroty głowy, ból głowy)	8-89
Dożylny dekstran żelaza	Niedobory żelaza (Fishbane i wsp. 1996) i rzadkie pobieranie próbek Hamstra i wsp. 1980)	Anafilaksja, możliwość skutku śmiertelnego	0,3-1,7 (Fishbane i wsp. 1996, Hajstra i wsp. 1980)

¹ Tabela pochodzi z (Chesson AL i wsp. 1999), za wyjątkiem doż ylnego dekstranu żelaza.

² Badania przeprowadzono na pacjentach dotkniętych wskazaną chorobą, nie RLS, przy pomocy wskazanego leku.

³ Jak donoszono w badaniach przywoł ywanych w (Chesson AL i wsp. 1999). Zobacz Chesson i wsp. 1999 po więcej informacji. Zakres odsetka procentowego (§) pochodzi z donoszonych odsetków procentowych dla każdego skutku ubocznego; zatem w pierwszym przykładzie, 12-17% cierpiał o na dyskinezję, 6% na nudności, 4% na halucynacje, donoszony zakres wynosi 4-17%.

Leczenie RLS

Obecnie stosowane leczenie RLS jest zróżnicowane i związane z niepożądanymi skutkami ubocznymi (zobacz Tabela 1). Terapie obejmują podawanie agonistów dopaminy (substancje, które promują wytwarzanie dopaminy), innych środków dopaminergicznych, benzodiazepin, opiatów i środków przeciwdrgawkowych. W przypadkach gdzie RLS jest wynikiem stanu wtórnego, takiego jak ciąża, końcowe stadium choroby nerek, leczenie erytropoetyną (EPO) i niedobór żelaza, usunięcie tego stanu, tak jak urodzenie dziecka lub tradycyjne leczenie suplementujące żelazo, może zmniejszyć lub wyeliminować objawy przynajmniej w części przypadków (Allen i Earley 2001a). Jednakże, RLS powstały w wyniku stanów nie-wtórnych (idiopatyczny RLS), stanowi większe wyzwanie terapeutyczne.

Środki dopaminergiczne takie jak lewodopa ogólnie zapewniają skuteczne leczenie wstępne, jednakże w czasie ciągłego stosowania pojawia się tolerancja i nasilenie objawów u około 80% pacjentów RLS (Allen i Earley 1996); to powikłanie jest również powszechne dla agonistów dopaminy (Earley i Allen 1996, Silber i wsp. 1997). Inne alternatywy, benzodiazepiny, opłaty i środki przeciwdrgawkowe nie są tak jednakowo skuteczne jak środki dopaminowe (Chesson AL i wsp. 1999, Hening i wsp. 1999). Pomimo zmian w schematach leczenia, 15-20% pacjentów stwierdza, że leki te są nieodpowiednie ze względu na skutki uboczne i ograniczoną korzyść z leczenia (Earley i Allen 1996).

Ze względu na związek pomiędzy żelazem a syntezą dopaminy podawanie żelaza wydaje się być prostym i bezpiecznym leczeniem mającym na celu zwiększenie zapasów żelaza w organizmie. Oczywistym wyborem jest doustne podawanie żelaza, ponieważ tego rodzaju podawanie jest łatwe i niedrogie. Rzeczywiś cie, pacjenci RLS z niedoborem ż elaza dramatycznie odpowiadają na doustną

PL 206 810 B1 suplementację żelazem (Ekbom 1960, O'Keeffe i wsp. 1994). Jednakże, u pacjentów RLS z prawidłowymi poziomami ferrytyny w surowicy korzyści z doustnej terapii żelazem zmniejszają się odwrotnie do poziomu wyjściowego ferrytyny: im wyższy poziom ferrytyny na początku leczenia, tym mniej wyraźnie zaznaczone korzyści (O'Keeffe i wsp. 1994). Podejście to, mające na celu zwiększenie zapasów żelaza w organizmie jest nieskuteczne, ponieważ nabłonek jelitowy kontroluje absorpcję żelaza, odpowiadając nie na syntezę dopaminy, ale poziomy żelaza w surowicy, (Conrad i wsp. 1999). Dlatego, doustne dawki żelaza są nieskuteczne i nie tolerowane. W celu zwiększenia zapasów żelaza w organizmie w przypadku gdy poziomy ferrytyny są prawid łowe należa łoby zastosować sposoby, które omijają regulację nabłonka jelitowego. Przykładowo, w przypadku niedokrwistości w chorobie przewlekłej, absorpcja i transport żelaza są dramatycznie zaburzone a podwyższone poziomy ferrytyny w surowicy nie odzwierciedlają dokładnie zapasów żelaza w organizmie. Również w przypadku niedokrwistości w chorobie przewlekłej jedynym skutecznym sposobem na dostarczenie żelaza odpowiedniego do erytropoezy dla zubożonego układu jest podawanie dożylne.

Podawanie dożylne żelaza omija problemy oraz nieskuteczność doustnie podawanego żelaza dla tych pacjentów RLS z prawidłowymi poziomami ferrytyny w surowicy. Rzeczywiście, dożylne podawanie roztworów dekstranu żelaza, takich jak INFeD® (Watson Pharma, Inc.; Corona, CA (o średniej pozornej masie cząsteczkowej 165000 g/mol w zakresie w przybliżeniu ± 10%), i Dexferrum® (American Regent Inc., Shirley, NY) (przywoływanych łącznie jako IDI) pomyślnie leczy RLS. Jednakże, dawkowanie jest wysokie - 1000 mg/podanie; lub około dwa - do dziesięciu razy więcej niż zwyczajowa dawka w przypadku stosowania do leczenia innych stanów. Podczas gdy IDI stwarza nadzieję dla niektórych pacjentów RLS, ma ono również pewne wady: nie tylko dawkowanie jest wysokie, ale również dekstran wywołuje u około 1,7% populacji anafilaksję (Fishbane i wsp. 1996), stan zagrażający życiu; mniej niż 50% lub tych dotkniętych anafilaksją umiera.

Podsumowanie

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompleksu żelaza o większej szybkości uwalniania żelaza niż IDI (dekstran żelaza do wstrzyknięć), przy czym szybkość uwalniania żelaza określana jest przy stężeniu wynoszącym przynajmniej 2000 mg/dl, do wytwarzania leku do leczenia zespołu niespokojnych nóg.

Korzystnie lek jest do podawania pozajelitowego.

Korzystnie stosowana ilość żelaza wynosi 100 mg - 2000 mg.

Korzystnie kompleks żelaza stosowany jest drugi raz po ponownym wystąpieniu przynajmniej jednego objawu zespołu niespokojnych nóg.

Korzystnie kompleks żelaza stosowany jest drugi raz po 4 dniach - 12 miesiącach po pierwszym podaniu.

Korzystnie jako kompleks żelaza stosowany jest cukrzan żelaza.

Korzystniej jako cukrzan żelaza stosowany jest cukrzan żelaza do wstrzyknięć USP.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompleksu żelaza o szybkości uwalniania żelaza wynoszącej przynajmniej 115 mg/dl przy stężeniu wynoszącym 3438 mg/dl przy pomocy testu kolumnowego z tlenkiem glinu, do wytwarzania leku do leczenia zespołu niespokojnych nóg.

Korzystnie szybkość uwalniania żelaza wynosi przynajmniej 120 mg/dl.

Korzystnie szybkość uwalniania żelaza wynosi przynajmniej 140 mg/dl.

Korzystnie lek jest do podawania dożylnego.

Korzystnie stosowana ilość żelaza wynosi 100 mg - 2000 mg.

Korzystnie kompleks żelaza stosowany jest ponownie po ponownym wystąpieniu przynajmniej jednego objawu zespołu niespokojnych nóg.

Korzystniej stosowana ilość żelaza wynosi 100 mg - 2000 mg.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompleksu żelaza o szybkości uwalniania żelaza większej niż IDI (dekstran żelaza do wstrzyknięć) do wytwarzania leku do leczenia zespołu niespokojnych nóg.

Korzystnie jako kompleks żelaza stosowany jest cukrzan żelaza.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto zestaw, charakteryzujący się tym, że zawiera: kompozycję kompleksu żelaza o szybkości uwalniania żelaza większej niż IDI, strzykawkę i igłę do strzykawki, przy czym szybkość uwalniania żelaza określana jest przy stężeniu wynoszącym przynajmniej 2000 mg/dl.

PL 206 810 B1

Korzystnie jako kompleks żelaza zawiera cukrzan żelaza.

Zgodnie z wynalazkiem opisano zastosowanie kompleksu żelaza w leczeniu zespołu niespokojnych nóg, które obejmuje podawanie podmiotowi kompleksu żelaza o szybkości uwalniania żelaza większej niż IDI. Szybkość uwalniania żelaza określana jest przy stężeniu wynoszącym przynajmniej

2000 pg/dl.

Zgodnie z wynalazkiem opisano zastosowanie kompleksu żelaza w leczeniu zespołu niespokojnych nóg, które obejmuje podawanie podmiotowi kompleksu żelaza o szybkości uwalniania żelaza wynoszącej przynajmniej 115 pg/dl przy stężeniu wynoszącym 3438 pg/dl przy użyciu kolumnowego testu z tlenkiem glinu.

Zgodnie z wynalazkiem opisano zastosowanie kompleksu żelaza w leczeniu zespołu niespokojnych nóg, które obejmuje podawanie IDI, przy czym ulepszenie obejmuje zastąpienie IDI kompleksem żelaza o większej szybkości uwalnianiu niż IDI.

Zestaw według wynalazku obejmuje kompozycję kompleksu żelaza o szybkości uwalniania większej niż IDI, strzykawkę oraz igłę do strzykawki. Szybkość uwalniania żelaza określana jest przy stężeniu wynoszącym przynajmniej 2000 pg/dl.

Opis figur

Fig. 1 przedstawia zmianę związanego z transferyną żelaza w surowicy (Δ żelaza) w przypadku preparatów do wstrzywikań dożylnych: glukonianu żelazowego (znany również jako kompleks glukonianu sodu żalazowego w sacharozie lub Ferrlecit®; Watson Pharma, Inc.; Corona, CA), cukrzanu żelaza (Venofer® (cukrzan żelaza do wstrzykiwań USP); American Regent Inc.; Shirley, NY), dekstranu żelaza (INFeD®; Watson Pharma, Inc.), oraz innego dekstranu żelaza (Dexferrum®; American Regent Inc.) jako związaną z ilością dodanego żelaza, oś x, dodane żelazo pierwiastkowe (pg/dl); oś y, Δ żelaza (pg/dl).

Szczegółowy opis

Niniejszy wynalazek opiera się na stwierdzeniu, że kompleks żelaza o większej szybkości uwalniania żelaza niż IDI, wywiera taki sam wpływ na leczenie RLS jak IDI, przy niższym dawkowaniu. Te kompleksy żelaza pozwalają na uniknięcie ryzyka anafilaksji związanego z IDI w przypadku podawania dożylnego ze względu na przeciwciała przeciwko ugrupowaniu dekstranu nie występujących w innych kompleksach żelaza i, ze względu na większą szybkość uwalniania, przez co dawki terapeutyczne mogą być obniżane.

Przykład takiego kompleksu żelaza stanowi Venofer® (cukrzan żelaza do wstrzykiwań USP), kompleks cukrzanu żelaza, dla którego częstość występowania reakcji anafilaktycznych wynosi 0,0046% (to znaczy, 1 na 20000 ludzi; IDI ma częstość anafilaksji wynoszącą 1,7%, lub prawie dwa 2 na 100 ludzi). Jednakże, jakikolwiek kompleks żelaza, który ma szybkość uwalniania większą niż ta dla IDI jest skutecznym środkiem do leczenia RLS.

Kompozycje żelaza do leczenia RLS

Kompleksy żelaza stanowią związki, które zawierają żelazo w stanie utlenienia (II) lub (III), skompleksowane ze związkiem organicznym. Obejmują one kompleksy żelazo polimer, kompleksy żelazo węglowodan kompleksy żelazo aminoglikozan. Kompleksy te są komercyjnie dostępne lub dobrze znane są ich syntezy (zobacz, przykładowo, (Andreasen i Christensen 2001, Andreasen i Christensen 2001, Geisser i wsp. 1992, Groman i Josephson 1990, Groman i wsp. 1989)).

Przykłady kompleksów żelazo węglowodan obejmują proste kompleksy sacharydowe, kompleksy żelazo oligosacharyd i kompleksy żelazo polisacharyd, takie jak: cukrzan żelaza (ang. iron sucrose), żelazo poliizomaltoza (ang. iron polyisomaltose) (dekstran żelaza), żelazo polimaltoza (ang. iron polymaltose) (dekstryna żelazo), glukonian żelaza, sorbital żelaza, uwodorniony dekstran żelaza, które mogą być dalej kompleksowane z innymi związkami, takimi jak sorbital, kwas cytrynowy i kwas glukonowy (przykładowo kompleks dekstryna-żelazo-sorbitol-kwas cytrynowy i kompleks cukrzan żelaza-kwas glukonowy), i ich mieszaniny.

Przykłady kompleksów żelazo aminoglikozan obejmują siarczan żelazawy chondroityny, siarczan żelazawy dermatyny, siarczan żelazawy keratanu, które mogą być dalej kompleksowane z innymi związkami, i ich mieszaniny.

Przykłady kompleksów żelazo polimer obejmują kompleks żelazo kwas hialuronowy, kompleksy żelazo białko, i ich mieszaniny. Kompleksy żelazo białko obejmują ferrytynę, transferynę, jak również ferrytynę lub transferynę z substytucjami aminokwasowymi, i ich mieszaniny. Zalecane kompleksy żelaza mają masę cząsteczkową wynoszącą przynajmniej 30000, zwłaszcza wynoszącą 30000 do 100000 przy oznaczaniu z użyciem HPLC/CPG (jak opisano w publikacji autorstwa Geisser i wsp.

PL 206 810 B1

1992). Zalecane kompleksy żelaza mają wielkość najwyżej 0,1 mikrometra, zwłaszcza 0,035 do 0,1 mikrometra, przy oznaczaniu z użyciem filtracji.

Najbardziej zalecanym kompleksem żelaza jest cukrzan żelaza (cukrzan żelaza do wstrzykiwań USP, Venofer®). Kompozycja ta pozwala również na uniknięcie kwestii toksyczności, które związane są z mniejszymi cukrami, zwłaszcza glukonianami, które mają wysokie szybkości uwalniania. Kompozycje cukrzanu żelaza równoważą te zagadnienia toksyczności z optymalnymi szybkościami uwalniania żelaza.

Oznaczanie szybkości uwalniania kompleksu żelaza

Sposoby tu opisane oparte są na stwierdzeniu, że kompleksy żelaza o większych szybkościach uwalniania żelaza niż IDI mogą być skutecznie podawane w niższych dawkach.

IDI ma szybkość uwalniania żelaza wynoszącą 69,5 - 113,5 μg/dl. W niniejszym wynalazku, kompleks żelaza musi mieć szybkość uwalniania żelaza wynoszący przynajmniej 115 μg/dl przy stężeniu wynoszącym przynajmniej 2000 μg/dl; włącznie z 2000, 3000, 3500, 5000 i 10000 μg/dl, korzystnie przynajmniej 120 μg/dl, korzystnie przynajmniej 140 μg/dl. Do określania szybkości uwalniania żelaza można zastosować dwa testy, jeden autorstwa Esposito i wsp. (2000) a drugi autorstwa Jacobs i wsp. (1990).

Test chelatorowy (Esposito i wsp. 2000)

Szybkość uwalniania kandydującego kompleksu żelaza stanowi zdolność kandydującego kompleksu do donorowania żelaza do apotransferyny lub do chelatora żelaza, takiego jak desferoksamina (ang. desferrioxamine). Do wykrywania takiego transferu można zastosować sondy fluoresceina-transferyna (Fl-Tf) i fluoresceina-desferoksamina (Fl-DFO), które ulegają wygaszeniu po związaniu się z żelazem (Breuer i Cabantchik 2001). W skrócie, sposób obejmuje mobilizację żelaza z surowicy przy pomocy 10 mM szczawianu i jego transfer do metalosensora apotransferyny z przyłączoną fluoresceiną (Fl-aTf). W tym oznaczeniu występuje Gal w celu zapobieżenia wiązania labilnego żelaza z osocza z nieznakowaną apotransferyną w próbce. Wartości labilnego żelaza w osoczu pochodzą z powiększenia wygaszania sygnału florescencji apotransferyny z przyłączoną fluoresceiną. Fluorescencja może być mierzona przy użyciu, przykładowo, płytek 96-studzienkowych i czytnika płytek działającego z parą filtrów wzbudzenia/emisji 485/538 nm (zysk = 25).

Kolumnowy test z tlenkiem glinu (Jacobs i wsp. 1990)

W tym teście próbki (surowicy i kandydującej kompozycji żelaza) przepuszcza się przez kolumnę z tlenkiem glinu w celu absorpcji żelaza organicznego i związanego z lekiem, elutanty zbiera się następnie i rekonstytuuje do wcześniej wybranej objętości (np. 1,5 ml), i określa się końcowe stężenie żelaza przy użyciu analizatora chemicznego, takiego jak analizator chemiczny Hitachi 717. Stosuje się odczynniki ferrozynowe, które obejmują detergenty, bufory kwasu cytrynowego i tiomocznika, askorbinian i ferrozynę. Test ten jest sposobem nie-proteinizującym, w którym detergent klaryfikuje próbki lipemiczne, bufory obniżają pH do < 2,0 dla uwolnienia wolnego żelaza jako Fe³⁺ z transferyny, askorbinian redukuje Fe³⁺ do Fe²⁺ a ferrozyna oddziaływuje z Fe z utworzeniem kolorowego kompleksu, który mierzy się spektrofotometrycznie przy 560 nm. Od tego wyniku odejmuje się wartość próbki kontrolnej (ślepej) z odczytów doświadczalnych, i wyniki zapisuje się jako ΔTf-żelazo związane (μ/dl).

Kompozycje farmaceutyczne

W wielu przypadkach kompleks żelaza może być dostarczany jako prosta kompozycja zawierająca kompleks żelaza i bufor, w którym jest on rozpuszczony. Jednakże, mogą być dodane inne produkty, jeżeli jest to wskazane, w celu maksymalizacji dostarczania żelaza, konserwacji lub optymalizacji poszczególnej metody dostarczania.

Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik obejmuje dowolne i wszystkie rozpuszczalniki, środki dyspergujące, powłoki, środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybowe, środki izotoniczne i opóźniające absorpcję, i tym podobne, kompatybilne z podawaniem farmaceutycznym (Gennaro 2000). Zalecane przykłady takich nośników lub rozcieńczalników obejmują, ale bez ograniczenia, wodę, roztwór soli fizjologicznej, roztwór Ringera, roztwory mleczanowe i roztwór dekstrozowy. Do kompozycji można dołączyć także uzupełniające związki aktywne. W przypadku podawania dożylnego, Venofer® dogodnie rozcieńcza się w normalnym roztworze soli fizjologicznej do w przybliżeniu 2-5 mg/ml. Objętość roztworu farmaceutycznego opiera się na bezpiecznej objętości dla poszczególnego pacjenta, określanej przez profesjonalnego lekarza.

Rozważania ogólne

Kompozycja kompleksu żelaza tu opisana preparowana jest do podawania tak, by była kompatybilna z zamierzoną drogą podawania, taką jak wstrzyknięcie dożylne. Roztwory i zawiesiny stosowaPL 206 810 B1 ne do podawania pozajelitowego, doskórnego lub podskórnego mogą zawierać jałowy rozcieńczalnik, taki jak woda do iniekcji, roztwór soli fizjologicznej, glikole polietylenowe, glicerol, glikol propylenowy lub inne rozpuszczalniki syntetyczne; środki przeciwbakteryjne takie jak alkohol benzylowy lub metyloparabeny; przeciwutleniacze takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczan (IV) sodu; bufory takie jak octanowe, cytrynianowe lub fosforanowe, i środki do dostosowywania toniczności takie jak chlorek sodu lub dekstroza. pH może być dostosowywane przy użyciu kwasów lub zasad, takich jak kwas chlorowodorowy lub wodorotlenek sodu. Preparaty mogą być zawarte w ampułkach, jednorazowych strzykawkach lub fiolkach z wielokrotnymi dawkami, wykonanych ze szkła lub plastiku.

Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do wstrzykiwań obejmują jałowe roztwory wodne lub dyspersje do przygotowania bezpośredniego jałowych roztworów lub dyspersji do wstrzykiwań. W przypadku podawania doż ylnego odpowiednie noś niki obejmują fizjologiczny roztwór soli, wodę bakteriostatyczną, CREMOPHOR EL™ (BASF; Parsippany, N.J.) lub roztwór soli fizjologicznej buforowany fosforanem (PBS). Kompozycja musi być jałowa i powinna być płynem po to by mogła być podawana przy użyciu strzykawki. Tego rodzaju kompozycje powinny być stabilne podczas wytwarzania i przechowywania oraz muszą być zabezpieczane przed zanieczyszczeniem drobnoustrojami, takimi jak bakterie i grzyby. Nośnik może stanowić ośrodek dyspersyjny zawierający, przykładowo, wodę, poliol (taki jak glicerol, glikol propylenowy, i płynny glikol polietylenowy), oraz inne kompatybilne, odpowiednie mieszaniny. Różne środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybowe, przykładowo, alkohol benzylowy, parabeny, chlorobutanol, fenol, kwas askorbinowy i timerosal, mogą zawierać zanieczyszczenia drobnoustrojami. Środki izotoniczne takie jak cukry, polialkohole, takie jak mannitol, sorbitol, i chlorek sodu mogą być włączane do kompozycji. Kompozycje, które mogą opóźniać absorpcję obejmują środki takie jak monostearynian glinu i żelatynę.

Jałowe roztwory do wstrzykiwań mogą być preparowane przez włączanie kompleksu żelaza w pożądanej iloś ci do odpowiedniego rozpuszczalnika z pojedynczym skł adnikiem lub zł o ż oną kombinacją składników jak jest to wskazane, a następnie jałowione. Sposoby preparowania jałowych ciał stałych do wytwarzania jałowych roztworów do wstrzykiwań obejmują suszenie próżniowe i liofilizację w celu uzyskania ciał a stał ego zawierają cego kompleks ż elaza i inny dowolny pożądany skł adnik.

Podawanie układowe

Podawanie układowe może być przezśluzówkowe lub przezskórne. W przypadku podawania przezśluzówkowego lub przezskórnego, wybiera się takie środki penetrujące, które mogą przenikać przez docelową barierę (docelowe bariery). Przezśluzówkowe środki penetrujące obejmują, ale bez ograniczenia, detergenty, sole żółciowe oraz pochodne kwasu fusydowego. Do podawania prześluzówkowego stosowane mogą być aerozole i czopki. W przypadku podawania przezskórnego stosowane mogą być związki aktywne preparowane do postaci maści, balsamów, żeli lub kremów.

Nośniki

Związki aktywne mogą być preparowane z nośnikami, które zabezpieczają związek przed szybkim usunięciem z organizmu, tak jak preparat o kontrolowanym uwalnianiu, włączając implanty i mikrokapsułkowane układy dostarczania. Zastosowane mogą być biodegradowalne lub biokompatybilne polimery, takie jak kopolimer eltylenu i octanu winylu, polibezwodniki, kwas poliglikolowy, kolagen, poliortoestry i kwas polimlekowy. Tego rodzaju materiały można komercyjnie uzyskać z ALZA Corporation (Mountain View, CA) i NOVA Pharmaceuticals, Inc. (Lake Elsinore, CA), lub mogą być one wytworzone przez specjalistę w dziedzinie.

Zestawy do kompozycji farmaceutycznych

Kompozycje kompleksu żelaza mogą być zawarte w zestawie, pojemniku, opakowaniu lub urządzeniu dozującym wraz z instrukcjami dotyczącymi podawania. W przypadku zestawu, różne składniki kompozycji mogą być pakowane w oddzielnych pojemnikach, takich jak ampułki lub fiolki, i mieszane ze sobą bezpośrednio przed zastosowaniem. Tego rodzaju oddzielne pakowanie składników może pozwalać na długoterminowe przechowywanie bez utraty aktywności związków.

Zestawy mogą również zawierać odczynniki w oddzielnych pojemnikach, które ułatwiają przeprowadzenie specyficznego testu, takiego jak testy diagnostyczne.

Pojemniki lub zbiorniki

Odczynniki zawarte w zestawach mogą być dostarczane w pojemnikach dowolnego rodzaju w taki sposób, że ż ywotność różnych składników zachowuje się i nie jest absorbowana lub zmieniana przez materiały pojemnika. Przykładowo, szczelnie zamknięte szklane pojemniki mogą zawierać liofilizowany kompleks żelaza lub bufor który pakowano w warunkach obojętnego niereagującego gazu, takiego jak azot. Ampułki mogą składać się z dowolnego obojętnego materiału, takiego jak poliwęglan,

PL 206 810 B1 polistyren, itp., ceramika, metal lub inny dowolny materiał zazwyczaj stosowany do przetrzymywania odczynników. Inne przykłady odpowiednich pojemników obejmują butelki, które wyprodukowane są z podobnych substancji jak ampuł ki oraz otoczki, którymi s ą wył o żone wnę trza, tak jak aluminium lub stopem. Inne pojemniki obejmują probówki, fiolki, kolby, butelki, strzykawki itp. Pojemniki mogą mieć jałowy port dostępu, tak jak butelka z zatyczką, którą można przekłuć igłą do wstrzyknięć podskórnych. Inne pojemniki mogą mieć dwa przedziały, które są oddzielone przez łatwą do usunięcia błonę, która po usunięciu pozwala na zmieszanie składników. Możliwe do usuwania błony mogą być szklane, plastikowe lub gumowe itp.

Materiały instruktażowe

Zestawy mogą być również wyposażone w materiały instruktażowe. Instrukcje mogą być nadrukowane na papierze lub innym substracie i/lub mogą być dostarczone na elektronicznie odczytywalnym nośniku, takim jak dyskietka, CD-ROM, DVD-ROM, mini-dysk, SACD, dysk Zip, taśma wideofoniczna, taśma audio itp. Szczegółowe instrukcje nie muszą być fizycznie związane z zestawem; zamiast tego, użytkownik może być kierowany do strony internetowej przez wytwórcę lub dystrybutora zestawu, albo mogą być one dostarczane w postaci poczty elektronicznej.

Sposoby leczenia RLS przy pomocy kompozycji o większych szybkościach uwalniania żelaza niż IDI

Sposoby leczenia RLS przy pomocy kompozycji o większych szybkościach uwalniania żelaza niż IDI obejmują podawanie kompleksu, albo jako dawki podawane przez określone wcześniej okresy czasu lub w odpowiedzi na powtórne pojawienie się objawów RLS. Ogólnie, dawkowanie zależy od drogi podawania. Zalecaną drogą podawania jest wlew dożylny; jednakże, pewne związki żelaza mogą być podawane domięśniowo, tak jak dekstran żelaza. Jednakże, dopuszczalna jest dowolna droga, pod warunkiem, że żelazo z kompleksu żelaza jest szybko uwalniane (szybciej niż IDI podawany dożylnie), tak że objawy RLS są leczone.

Odpowiedni poziom dawkowania będzie ogólnie wynosił około 10 mg do 1000 mg żelaza pierwiastkowego na dawkę, który może być podawany w pojedynczych lub wielokrotnych dawkach, zwłaszcza przynajmniej 1,0 5,0; 10,0; 15,0; 20,0; 25,0; 50,0; 75; 100,0; 150,0; 200,0; 250,0; 300,0; 400,0; 500,0, 600,0, 750,0 800,0; 900,0; 1000,0 i 2000,0 miligramów żelaza pierwiastkowego, a ponadto do maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) na podawanie. Zalecany poziom dawkowania będzie wynosił około 0,1 do około 1000 mg na dawkę; zwłaszcza około 100 mg do około 500 mg na dawkę. Związki mogą być podawane w różnych schematach (zobacz Przykład 3).

Przykładowo, 1000 mg żelaza pierwiastkowego z kompleksu cukrzanu żelaza do wstrzykiwań (Venofer®) podaje się pacjentom RLS jako pojedynczą dawkę (jako 1,5 - 5 mg żelaza/ml w normalnym roztworze soli fizjologicznej). Jednokrotne leczenie dożylne zapewni ulgę w objawach przez wydłużony okres czasu, w przybliżeniu przez dwa do dwunastu miesięcy (Nordlander 1953), chociaż ulga może trwać przez krótsze lub dłuższe okresy czasu. Jeżeli jest to wskazane, można monitorować zmiany w statusie żelaza w CNS występujące po wlewie przy użyciu pomiarów ferrytyny w CSF (i innych białek związanych z żelazem) oraz zapasów żelaza w mózgu przy użyciu MRI. Zmiany występujące po wlewie w RLS oceniane są w czasie standardowych subiektywnych (np. dziennik zapisów pacjenta, skala oceny) i obiektywnych (np P50, SIT, licznika ruchów nóg (ang. Leg Activity Meters)) pomiarów statusu klinicznego. Jeżeli jest to wskazane, w celu lepszej oceny łagodzenia objawów RLS uzyskuje się wartości żelaza w surowicy i w CSF, pomiary MRI żelaza w mózgu i pełne kliniczne oceny wraz z testami snu i czuwania przed leczeniem, w przybliżeniu dwa tygodnie po leczeniu, i ponownie dwanaście miesięcy później lub gdy powracają objawy. Oceny kliniczne, zapisy licznika aktywności nóg, oraz ferrytynę w surowicy uzyskuje się po leczeniu co miesiąc. Zmiany ferrytyny w CSF mogą być również stosowane do oceny zmian nasilenia objawów. Więcej szczegółów dostarczono w Przykładzie 2 i odniesieniach tam cytowanych.

Częstotliwość dawkowania zależy od odpowiedzi każdego poszczególnego pacjenta oraz podawanej ilości żelaza pierwiastkowego. Odpowiedni schemat dawkowania będzie stanowiło raz na tydzień do raz na osiemnaście miesięcy, zwłaszcza raz na dwa do dwunastu miesięcy, lub w dowolnych odstępach między nimi, tak jak raz na dwa miesiące i jeden dzień, trzy, cztery, pięć, sześć, siedem, osiem, dziewięć, dziesięć, jedenaście i dwanaście miesięcy. Ewentualnie, kompleksy żelaza mogą być podawane ad hoc, to znaczy, przy ponownym pojawieniu się objawów, dopóki bierze się pod uwagę środki ostrożności co do bezpieczeństwa jak to jest praktykowane przez profesjonalnych lekarzy.

PL 206 810 B1

Jednakże zrozumiałym będzie, że specyficzna dawka i częstotliwość podawania dla specyficznego pacjenta zależy od wielu różnych czynników, włącznie z aktywnością zastosowanego kompleksu żelaza, stabilnością metaboliczną i długością działania tego kompleksu, wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, trybu i czasu podawania, szybkości wydalania, skojarzenia leków, ciężkości specyficznego stanu i gospodarza przechodzącego leczenie.

P r z y k ł a d y

Następujące przykłady dostarczane są w celu zobrazowania wynalazku. Specjaliści w dziedzinie mogą z łatwością dokonać nieznaczących wariancji w kompozycjach i sposobach tu opisanych. Przykłady nie mają na celu ograniczenia wynalazku w jakikolwiek sposób.

P r z y k ł a d 1 Szybkości uwalniania żelaza

Dożylne środki żelaza są donorem żelaza dla transferyny pośrednio przed poborem wewnątrzkomórkowym, obróbką i kontrolowanym uwalnianiem. Jednakże, dowody, że wiele niepożądanych reakcji na dożylne środki żelaza jest zależnych od dawki, ograniczających zależności w odniesieniu dawki i różniących się w zależności od klasy środka, stanowią poparcie dla hipotezy, że bezpośrednie donorowanie może również mieć miejsce. Dożylne podawanie żelaza w wystarczających dawkach może przejściowo przesycić pojemność wiązania żelaza, oraz te środki mogą różnić się w ich potencjale do bezpośredniego donorowania żelaza.

Zdolność kandydujących kompleksów żelaza preparaty do wstrzykiwań dożylnych dla glukonianu żelazawego (znanego również jako kompleks glukonianu sodu żelazawego w sacharozie, Ferrlecit®), cukrzanu żelaza (cukrzan żelaza do wstrzykiwań USP, Venofer®) i obydwu dostępnych preparatów dekstranu żelaza (INFeD® i Dexferrum®) do donorowania żelaza dla transferyny oceniano również w surowicy in vitro. Seryjne rozcieńczenia środków żelaza dodawano do świeżej surowicy, przepuszczano przez kolumnę z tlenkiem glinu w celu usunięcia kompleksów żelazo-cukier i powstały tak elutant oceniano pod kątem żelaza związanego z transferyną.

Wiarygodność tego oznaczenia wyklucza zarówno interferencję środka żelaza jak i żelaza nieorganicznego w oznaczenie kolorymetryczne żelaza związanego z transferyną w surowicy (Jacobs i Alexander 1990).

Pozajelitowe preparaty żelaza

Zastosowano kompleks glukonianu żelazawego w sacharozie, Ferrlecit®, 12,5 mg/ml w 5 ml ampułkach (Watson Pharmaceuticals, Inc, Corona, CA), cukrzan żelaza (cukrzan żelaza do wstrzykiwań USP, Venofer®, 20 mg/ml w 5 ml fiolkach; American Regent Inc., Shirley, NY) oraz dwa preparaty dekstranu żelaza (INFeD®; Watson Pharmaceuticals, Inc, Corona, CA; i Dexferrum®; American Regent Inc., Shirley, NY; obydwa 100 mg/ml w 2 ml fiolkach).

Do każdego doświadczenia wszystkie odczynniki we wszystkich stężeniach doświadczalnych badano tego samego dnia. Dla każdego stężenia środka żelaza wytwarzano równomolarny roztwór wyjściowy w dniu zastosowania, przy użyciu kolejnych rozcieńczeń (< 1:10) w 0,9% NaCl.

Doświadczalne stężenia żelaza

Badano stężania preparatów żelaza w zakresie co do którego oczekiwano że obejmuje maksymalne stężenia w osoczu środka po dożylnym wstrzyknięciu (Cmax) 125 mg glukonianu żelazawego (1900 μg/dl; (anonimowe 2001)), 100 mg cukrzanu żelaza (3000 μg/dl (Danielson i wsp. 1996)) lub 100 mg dekstranu żelaza (3080 do 3396 μg/dl, dane w badaniu, American Regent Inc., Shirley, NY).

Oznaczanie żelaza związanego z transferyną

Do oznaczania w surowicy ilości żelaza związanego z transferyną zastosowano sposób Jacobsa i wsp. (Jacobs i Alexander 1990). Dodano 0,1 ml roztworów wyjściowego preparatu żelaza do 1,5 ml świeżej pulowanej surowicy i inkubowano przez 5 minut. Próbki przepuszczono przez kolumnę z 2,0 g tlenku glinu w celu absorpcji organicznego i związanego z lekiem żelaza, elutanty zebrano i rekonstytuowano do całkowitej objętości wynoszącej 1,5 ml, a końcowe stężenie żelaza oznaczano przy użyciu analizatora chemicznego Hitachi 717 (Boehringer Mannheim Corporation; Indianapolis, IN). Stosowano określone przez Hitachi odczynniki ferrozynowe (Boehringer), obejmujące detergent, bufory kwasu cytrynianowego i tiomocznika, askorbinian i ferrozynę. W skrócie, jest to sposób nieproteinizujący, w którym detergent klaryfikuje próbki lipemiczne, bufory obniżają pH do < 2,0 w celu uwolnienia żelaza jako Fe³⁺ z transferyny, askorbinian redukuje Fe³⁺ do Fe²⁺ a ferrozyna oddziaływuje z Fe²⁺ z utworzeniem kolorowego kompleksu mierzonego spektrofotometrycznie przy 560 nm. Od tego wyniku odjęto wartość próbki kontrolnej (ślepej) (0,1 ml 0,9% NaCl plus 1,5 ml surowicy, bez środka żelaza) od odczytów próbek doświadczalnych a wynik zapisano jako żelazo związane z Tf ^g/dl).

PL 206 810 B1

Zaobserwowano następujące wyniki, które przedstawione są poniżej w Tabeli 2 i graficznie na

Fig. 1 (oś X, dodane żelazo pierwiastkowe ^g/dl); oś y, Δ żelaza ^g/dl); G, glukonian; S, sacharoza; D, Dexferrum; I, INFeD):

(1) ekstrakcja kolumnowa usunęła > 99% wykrywalnego żelaza w próbkach wolnych od surowicy wszystkich dożylnych środków żelaza;

(2) Δ żelaza ulegała zwiększeniu wraz ze wzrostem dawki w każdego dodawanego środka żelaza (3) odpowiedź Δ żelaza wśród czterech środków na żelazo różniła się w sposób zależny od dawki.

T a b e l a 2

	Ferrlecit®t®	Venifer®	Dexferrum®	INFeD®
Stęż. pg/dl	Δ-G	Frx-G	Δ-S	Frx-S	Δ-D	Frx-D	Δ-I	Frx-I
859	58,0	0,068	88,8	0,103	64,0	0,075	74,7	0,087
1719	124,5	0,072	105,7	0,061	66,5	0,039	79,0	0,046
3438	177,3	0,052	142,7	0,041	69,5	0,020	113,5	0,033
6875	339,0	0,049	229,5	0,033	99,0	0,014	172,0	0,025

P r z y k ł a d 2 Testy do rozpoznawania i oceny objawów RLS oraz monitorowania leczenia

Dostarcza się następujące testy dla ułatwienia oceny rozpoznania i leczenia RLS. Profesjonalni lekarze wybiorą te testy, które są odpowiednie dla każdego poszczególnego pacjenta. W wielu przypadkach, monitorowanie pod kątem kryteriów diagnostycznych dla RLS będzie wystarczające dla oceny skuteczności leczenia.

Czynniki diagnostyczne

RLS jest rozpoznawane gdy spełnione są cztery kryteria diagnostyczne: (1) uczucie przymusu do poruszania kończynami (zazwyczaj nogami); (2) niepokój ruchowy w celu złagodzenia tego uczucia; (3) przy spoczynku, objawy powracają lub pogarszają się; i (4) znaczące zróżnicowanie okołodobowe w występowaniu lub ciężkości objawów RLS; to znaczy, objawy pogarszają się wieczorem i w nocy (Allen i Earley 2001a).

Skala ciężkości RLS Johna Hopkinsa (ang. The Johns Hopkins RLS Severity Scale, (JHRLSS)) (Allen i Earley 2001b).

Ta czteropunktowa skala (0-3, korespondująca z brakiem objawów do objawów ciężkich) opiera się na momencie dnia, kiedy objawy RLS zazwyczaj się pojawiają. Ciężkość oparta na tej skali może pochodzić z rozbudowanych wywiadów klinicznych (zobacz poniżej); skala ta jest najczęściej stosowana do charakteryzacji, a nie jako miernik wyniku leczenia.

Rozbudowane kliniczne wywiady diagnostyczne i kwestionariusze diagnostyczne

Stanowią one standaryzowane, zweryfikowane instrumenty stosowane do charakteryzowania objawów RLS przez wykwalifikowany personel lub pacjentów (samopodawane). Postaci i pytania o które mogą być zapytani potencjalni pacjenci RLS przywoływane są w Tabeli 3.

T a b e l a 3: Rozbudowane kliniczne wywiady diagnostyczne i kwestionariusze diagnostyczne Instrument do badania jakości życia w RLS (ang. RLS Quality of life instrument) (RLS-QLI, RLS Foundation, May 1, 2002)) May 1

IRLSSG Skala oceny zespołu niespokojnych nóg (ang. Restless legs syndrome rating scale)

Badanie stanu zdrowia SF-12

Skala ciężkości zmęczenia (ang. Fatigue severity scale)

Skala senności Epwortha (ang. Epworth sleepiness scale)

Logarytm snu w RLS (ang. Sleep-RLS Log) (Earley i wsp. 1998). Ten logarytm trzymany jest przez pacjentów RLS i zapisywany gdy występują objawy RLS oraz sen podczas okresów czasu zadanych przez klinicystę.

Zbieranie próbek do oceny statusu żelaza w CNS i krwi (Sposoby zbierania próbek przez punkcję lędźwiową i z krwi)

PL 206 810 B1

Punkcję lędźwiową przeprowadza się pomiędzy odstępami lędźwiowymi L4/L5 lub L5/S1 z zastosowaniem techniki jałowej. Dziesięć mililitrów CSF zbiera się w porcjach po 1 ml. Z tych próbek określa się stężenia żelaza, ferrytyny, ceruloplazminy i transferyny przy użyciu standardowych metod.

W tym samym czasie co punkcja lędźwiowa pobiera się również 10 ml krwi. Następnie stosuje się surowicę do określania żelaza, ferrytyny, całkowitej pojemności wiązania żelaza (TIBC), procentu nasycenia żelaza (% Sat) oraz stężenia receptorów transferynowych. Te zmienne stanowią najdokładniejsze wskaźniki z krwi do określania całkowitych zapasów żelaza w organizmie.

Dla wielu pacjentów pobieranie próbek krwi może być wystarczające do monitorowania pomyślności leczenia i jest zalecane, biorąc pod uwagę ryzyka, z którymi związana jest punkcja lędźwiowa.

Polisomnogram (PSG)

Nocne PSG dostarczają bezpośredniego pomiaru jakości snu oraz liczby PLMS na godzinę snu NREM. Obydwa te pomiary mogą być stosowane jako pierwotne miary ciężkości choroby. Sen można również oceniać punktowo wizualnie zgodnie z kryteriami Rechtschaffen i Kales (Rechtschaffen i Kales 1968), a PLMS można oceniać punktowo przy użyciu zaakceptowanych standardów (Force 1993).

Całkowite standardowe kliniczne polisomnogramy uzyskuje się w czasie dwóch kolejnych nocy zgodnie ze sposobami dobrze znanymi w tej dziedzinie (Montplaisir i wsp. 1998). Godziny które zazwyczaj monitoruje się to 23:00 do 07:00.

Sugerowany test immobilizacji (SIT) (Montplaisir i wsp. 1986, Pelletier i wsp. 1992, Montplaisir i wsp. 1998)

Podmiot leży z nogami rozłożonymi i tułowiem uniesionym pod kątem 60°. Podmiotów monitoruje się przy użyciu EEG aby zapobiegać uśnięciu, oraz EMG przez przedni mięsień piszczelowy w celu zapisu ruchów nóg. Podmiotów prosi się by nie ruszali się przez jedną godzinę. Podczas tego okresu wystąpią ruchy a liczba tych ruchów koreluje z ciężkością RLS. Godziny w których się zwykle monitoruje to 08:00 - 09:00, 16:00 - 17:00 i 22:00 - 23:00.

Liczniki/Monitory aktywności nóg (ang. Leg Activity Meters/Monitors (LAM))

Zapisy ambulatoryjne aktywności nóg można uzyskać przy użyciu LAM. LAM określa PLMS/godz. z błędem wynoszącym ± 5% w porównaniu z PSG dla pacjentów z bezsennością lub PLMS (Gorny i wsp. 1986). LAM są noszone przez pacjentów cały czas przez przynajmniej 3 kolejne noce dla każdego okresu bezwzględnego, który chciałby oceniać lekarz.

Pomiary MRI żelaza w mózgu (Allen i wsp. 2001)

W skrócie wielo-skrawkowe pomiary szybkości relaksacji R2* i R2 uzyskuje się z pojedynczego skanu przy użyciu próbkowania gradient-echo FID oraz sekwencji echo (GESFIDE) na GE 1. 5T Signa System (General Electric, Milwaukee, WI), zgodnie ze znanymi procedurami (Gelman i wsp. 1999). Obrazy R2* i R2 rekonstruuje się jako pojedynczy wielo-skrawkowy nakładający się w stos obraz w NIH Image 1.61, programu NIH Image (opracowanego w The U.S. National Institutes of Health i dostępnego od tego Instytutu) znajdującego się w domenie publicznej. Na obrazach R2* wyświetla się skrawki wykazujące struktury zawierające żelazo. Struktury te następnie są manualnie śledzone niezależnie przez dwóch wyszkolonych badaczy, przy użyciu standardowych wytycznych anatomicznych dla skrawków o najlepszej prezentacji z danego rejonu. Szybkości relaksacji są uśredniane zarówno dla lewej jak i prawej półkuli. R2' oblicza się następnie z różnicy pomiędzy R2* i R2.

P r z y k ł a d 3

Podawanie Venofer® oraz innych kompleksów żelaza (profetyczne)

Dawkowanie Venofer® może być dostosowane przez praktykującego lekarza zgodnie z masą ciała, ciężkością choroby i indywidualną odpowiedzią każdego z pacjentów na leczenie. Dożylne podawanie Venofer® lub innych preparatów żelaza podano w Tabeli 4.

Przykładowo 1000 mg Venofer® podaje się pacjentom RLS jako pojedynczą dożylną dawkę. Pojedyncze dożylne leczenie będzie zapewniało ulgę od objawów RLS przez wydłużony okres czasu, w przybliżeniu 2-12 miesięcy, chociaż ulga może mieć miejsce przez krótsze i dłuższe okresy czasu. Jeżeli jest to wskazane, można monitorować zmiany w statusie żelaza poprzez testy żelaza w krwi i w CNS (zobacz Przykład 2). Zmiany po wlewie w RLS oceniane są przy użyciu standardowych subiektywnych kryteriów (dzienniczek pacjenta, skala oceny) jak również obiektywnych (P50, SIT, Leg Activity Meters, zobacz Przykład 2) statusu klinicznego. Jeżeli jest to wskazane, w celu lepszej oceny łagodzenia objawów RLS określa się wartości żelaza w surowicy i CSF, jak również te dla żelaza w mózgu oraz pełnych ocen klinicznych z testami snu i unieruchomienia uzyskanymi przed leczeniem, w przybliżeniu dwa tygodnie po leczeniu oraz ponownie 12 miesięcy lub później gdy objawy powracają.

PL 206 810 B1

Przed podawaniem Venofer® [dostarczany jako 100 mg żelaza pierwiastkowego w ml (20 mg/ml] rozcieńcza się w normalnym roztworze soli fizjologicznej do 2 - 5 mg/ml. Roztwór ten następnie podaje się przez obwodowy lub układowy wlew dożylny o swobodnym przepływie. Objętość roztworu farmaceutycznego oparta jest na objętości bezpiecznej dla poszczególnego pacjenta, co jest określane przez profesjonalnego lekarza.

W przypadku wstrzyknięcia bezpośredniego można podawać 100 mg w czasie 2 minut i 200 mg przez 5 minut. Wstrzyknięcie powtarza się tydzień później lub jak jest to konieczne po ponownym wystąpieniu objawów RLS.

T a b e l a 4. Przykłady podawania Venofer® pacjentom RLS

Dawki Venofer® (żelazo pierwiastkowe, mg)	Czas podawania dożylnie	Powtarzanie	Całkowita dawka (żelazo pierwiastkowe, mg)
(1) 500	podczas 4 godzin	(A) w ciągu 1 tygodnia	(A)
(2) 250		gdy objawy nie zelżały;	(1) 1000 (2)
		ALBO,	500
		(B) po ponownym wystą-	(B)
		pieniu objawów RLS	(1) 500 (2)
			250
(1) 500	powolny wlew podczas	Powtarzany przez 4 do 7	(1) 1000
(2) 250	czterech godzin	dni	(2) 500
(1) 1000	Powolny wlew przez 4-6	Po ponownym wystąpie-	(1) 1000
(2) 500	godzin	niu objawów RLS	(2) 500
(3) 250			(3) 250
(4) 100			(4) 100

Odniesienia:

Allen RP, Barker PB, Wehrl F, Song HK, Earley CJ. (2001) MRI measurement of brain iron in patients with restless legs syndrome. Neurology 56: 263-265

Allen RP, Earley CJ. (1996) Augmentation of the restless legs syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep 19: 205-213

Allen RP, Earley CJ. (2001a) Restless legs syndrome: a review of clinical and pathophysiologic features. J Clin Neurophysiol 18: 128-147

Allen RP, Earley CJ. (2001b) Validation of the Jolins Hopkins restless legs severity scale. Sleep Medicine 2: 239-242

Anonymous, (2001) Ferrelecit insert; Revision 02/01.

Andreasen HB, Christensen L, (2001) Iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical Composition for prophylaxis or treatment of irondeficiency. Pharmacosmos Holding A/S

Ben-Shachar D, Finberg JP, Youdim MB, (1985) Effect of iron chelators on dopamine D2 receptors. JNeurochem 45: 999-1005

Breuer W, Cabantchik 71. (2001) A fluorescencebased one-step assay for serum nontransferrin-bound iron. Anal Biochem 299: 194-202

Chesson AL Jr, Wise M, Davila D, Johnson S, Littner M, Anderson WM, Hartse K, Rafecas J. (1999) Practice parameters for the treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Report. Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Sleep 22: 961-968

Conrad ME, Umbreit JN, Moore EG. (1999) Iron absorption and transport. Am J Med Sci 318: 213-229

Cooper J, Bloom F, Roth R, (1991) The biochemical basis of neuropharmacology. Oxford Universty Press, New York, NY

Danielson BG, Salmonson T, Derendorf H, Geisser P. (1996) Pharmacokinetics of iron(III)hydroxide sucrose complex after a single intravenous dose in healthy volunteers. Arzneimittelforschung 46: 615-21

Earley CJ, Allen RP. (1996) Pergolide and carbidopa/levodopa treatment of the restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep in a consecutive series of patients. Sleep 19:801-810

Earley CJ, Connor JR, Beard JL, Małecki EA, Epstein DK, Allen RP. (2000) Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restless legs syndrome. Neurology 54: 1698-700

PL 206 810 B1

Earley CJ, Yaffee JB, Allen RP. (1998) Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pergolide in restless legs syndrome. Neurology 51: 1599-602

Ekbom K. (1960) Restless legs syndrome. Neurology 10: 868-873

Esposito BP, Breuer W, Slotki I, Cabantchik ZI. (2002) Labile iron in parenteral iron formulations and its potential for generating plasma nontransferrinbound iron in dialysis patients. Eur J Clin Invest 32 Suppl 1: 42-9

Erikson KM, Jones BC, Beard JL. (2000) Iron deficiency alters dopamine transporter functioning in rat striatum. JNutr 130: 2831-2837

Fishbane S, Ungureanu VD, Maesaka JK, Kaupke CJ, 10 Lim V, Wish J. (1996) The safety of intravenous iron dextran in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 28: 529-534

Geisser P, Baer M, Schaub E. (1992) Structure/histotoxicity relationship of parenteral iron preparations. Arzneimittelforschung 42: 1439-1452

Gelman N, Goreli JM, Barker PB, Savage RM, Spickler EM, Windham JP, Knight RA. (1999) MR imaging of human brain at 3.0 T: preliminary report on transverse relaxation rates and relation to estimated iron content. Radiology 210: 759-767

Gennaro A, (2000) Remington : the science and practice of pharmacy. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD

Gorny S, Allen R, Krasuman D, Earley C. (1986) Evaluation of the PAM-RL system for the detection of periodic leg movements during sleep in the lab and home environments. S/eep21 (Suppl) 183

Groman E, Josephson L, (1990) Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions.

Groman, EV, Josephson, L, Lewis, JM, (1989) Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications.

Hamstra RD, Błock MH, Schocket AL. (1980) Intravenous iron dextran in clinical medicine. JAMA 243: 1726-1731

Hening WA, Walters A, KaveyN, Gidro-Frank S, Cote L, Fahn S. (1986) Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restless legs syndrome: treatment with opioids. Neurology 36: 1363-6

Hening W, Allen R, Earley C, Kushida C, Picchietti D, Silber M. (1999) The treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Review. Sleep 22: 970-999

Jacobs JC, Alexander NM. (1990) Colorimetry and constant-potential coulometry determinations of transferrin-bound iron, total iron-binding capacity, and total iron in serum containing iron-dextran, with use of sodium dithionite and alumina columns. Clin Chem 3 6: 1803-1807

Montplaisir J, Boucher S, Nicolas A, Lesperance P, Gosselm A, Rompre P, Lavigne G. (1998) Immobilization tests and periodic leg movements in sleep for the diagnosis of restless leg syndrome. Mov Disord 13: 324-329

Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bedard MA. (1986) Restless legs syndrome and periodic movements in sleep: physiopathology and treatment with L-dopa. Clin Neuropharmacol 9:456-463 Montplaisir J, Lorrain D, Godbout R. (1991) Restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep: the primary role of dopaminergic mechanism. Eur Neurol 31: 41-43

Nelson C, Erikson K, Pinero DJ, Beard JL. (1997) In vivo dopamine metabolism is altered in iron-deficient anemie rats. JNutr 127: 2282-2288

Nordlander N. (1953) Therapy in restless legs. Acta MedScand 145457

O'Keeffe ST, Gavin K, Lavan JN. (1994) Iron status and restless legs syndrome in the elderly. Age Ageing 23: 200-203

Pelletier G, Lorrain D, Montplaisir J. (1992) Sensory and motor components of the restless legs syndrome. Neurology 42: 1663-1666

Pollmacher T, Schulz H. (1993) Periodic leg movements (PLM): their relationship to sleep stages. Sleep 16:572-577

Rechtschaffen A, Kales A, (1968) A manual of standardized terminology, techniques and scoring system for sleep stages of human subjects. US Dept. of Health, Education and Welfare,

Public Healthservices, Bethesda, MD

Silber MH, Shepard J W Jr, Wisbey JA. (1997) Pergolide in the management of restless legs syndrome: an extended study. Sleep : 878-82

PL 206 810 B1

Staedt J5 Stoppe G, Kogler A, Riemann H, Hajak G, Munz DL, Emrich D, Ruther E. (1995) Nocturnal myoclonus syndrome (periodic movements in sleep) related to central dopamine D2-receptor alteration. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 245: 8-10

Sun ER, Chen CA, Ho G, Earley CJ, Allen RP. (1998) Iron and the restless legs syndrome. Sleep 21: 371-377

Force TA. (1993) Recording and scoring leg movements. Sleep 16: 748-759

Turjanski N, Lees A J, Brooks DJ. (1999) Striatal dopaminergic function in restless legs syndrome: 18F-dopa and 11 C-raclopride PET studies. Neurology 52: 932-937

Ward RJ, Dexter D, Florence A, Aouad F, Hider R, Jenner P, Crichton RR. (1995) Brain iron in the ferrocene-loaded rat: its chelation and influence on dopamine metabolism. Blochem Pharmacol 49: 1821-1826

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie kompleksu żelaza o większej szybkości uwalniania żelaza niż IDI (dekstran żelaza do wstrzyknięć), przy czym szybkość uwalniania żelaza określana jest przy stężeniu wynoszącym przynajmniej 2000 pg/dl, do wytwarzania leku do leczenia zespołu niespokojnych nóg.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek jest do podawania pozajelitowego.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosowana ilość żelaza wynosi 100 mg

- 2000 mg.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompleks żelaza stosowany jest drugi raz po ponownym wystąpieniu przynajmniej jednego objawu zespołu niespokojnych nóg.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompleks żelaza stosowany jest drugi raz po 4 dniach - 12 miesiącach po pierwszym podaniu.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jako kompleks żelaza stosowany jest cukrzan żelaza.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że jako cukrzan żelaza stosowany jest cukrzan żelaza do wstrzyknięć USP.
8. Zastosowanie kompleksu żelaza o szybkości uwalniania żelaza wynoszącej przynajmniej 115 pg/dl przy stężeniu wynoszącym 3438 pg/dl przy pomocy testu kolumnowego z tlenkiem glinu, do wytwarzania leku do leczenia zespołu niespokojnych nóg.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że szybkość uwalniania żelaza wynosi przynajmniej 120 pg/dl.
10. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że szybkość uwalniania żelaza wynosi przynajmniej 140 pg/dl.
11. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że lek jest do podawania dożylnego.
12. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że stosowana ilość żelaza wynosi 100 mg -2000 mg.
13. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że znamienny tym, że kompleks żelaza stosowany jest ponownie po ponownym wystąpieniu przynajmniej jednego objawu zespołu niespokojnych nóg.
14. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że kompleks żelaza stosowany jest drugi raz po 4 dniach - 12 miesiącach po pierwszym podaniu.
15. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że stosowana ilość żelaza wynosi 100 mg

- 2000 mg.
16. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że stosowana ilość żelaza wynosi 100 mg

- 2000 mg.
17. Zastosowanie kompleksu żelaza o szybkości uwalniania żelaza większej niż IDI (dekstran żelaza do wstrzyknięć) do wytwarzania leku do leczenia zespołu niespokojnych nóg.
18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że jako kompleks żelaza stosowany jest cukrzan żelaza.
19. Zestaw, znamienny tym, że zawiera: kompozycję kompleksu żelaza o szybkości uwalniania żelaza większej niż IDI, strzykawkę i igłę do strzykawki, przy czym szybkość uwalniania żelaza określana jest przy stężeniu wynoszącym przynajmniej 2000 pg/dl.
20. Zestaw według zastrz. 19, znamienny tym, że jako kompleks żelaza zawiera cukrzan żelaza.