ES2309403T3 - Composicion para la administracion de hierro para el tratamiento del sindrome de piernas inquietas. - Google Patents
Composicion para la administracion de hierro para el tratamiento del sindrome de piernas inquietas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2309403T3 ES2309403T3 ES03816391T ES03816391T ES2309403T3 ES 2309403 T3 ES2309403 T3 ES 2309403T3 ES 03816391 T ES03816391 T ES 03816391T ES 03816391 T ES03816391 T ES 03816391T ES 2309403 T3 ES2309403 T3 ES 2309403T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- iron
- administration
- use according
- complex
- spi
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7012—Compounds having a free or esterified carboxyl group attached, directly or through a carbon chain, to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. glucuronic acid, neuraminic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Uso de un complejo de hierro que tiene una tasa de liberación de hierro mayor que IDI (hierro-dextrano para inyección), en el que la tasa de liberación de hierro se determina a una concentración de al menos 2.000 mug/dl, para fabricar un medicamento para tratar el síndrome de piernas inquietas.
Description
Composición para la administración de hierro
para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas.
Las victimas seriamente afectadas con el
síndrome de piernas inquietas (SPI; también conocido como síndrome
de Ekborn), prácticamente no pueden permanecer sentadas o incluso
estar quietas. Las actividades que necesitan mantener el reposo
motor y la estimulación cognitiva limitada, tales como el transporte
(coche, avión, tren, etc.) o asistir a largas reuniones, lecturas,
películas u otras representaciones, se vuelven difíciles sino
imposibles. Los pacientes con SPI, torturados por esas sensaciones
que se vuelven más graves de noche, encuentran el sueño
prácticamente imposible, lo que se añade a la calidad en disminución
de sus vidas. El impulso de moverse, que aumenta durante los
periodos de descanso, puede disiparse completamente por el
movimiento, tal como caminar. Sin embargo, una vez cesa el
movimiento, los síntomas vuelven con un aumento de la intensidad.
Si un paciente con SPI se fuerza a permanecer quieto, los síntomas
continuarán en aumento como un resorte accionado y, finalmente, las
piernas se moverán involuntariamente, aliviando los síntomas
inmediatamente. Se observan movimientos rítmicos o semirrítmicos de
las piernas si el paciente intenta permanecer tumbado (Pollmacher y
Schulz 1993). Estos movimientos se denominan en lo sucesivo
discinesias mientras se está despierto (DWA,
dyskinesias-while-awake) (Hening et al.
1986) o más comúnmente, movimientos periódicos de las extremidades
mientras se está despierto (PLMW, periodic limb
movements while awake).
Clínicamente, se indica SPI cuando se cumplen
cuatro criterios de diagnóstico: (1) una sensación de un impulso de
mover las extremidades (normalmente las piernas); (2) inquietud
motora para reducir sensaciones; (3) cuando se está en reposo, los
síntomas vuelven o empeoran; y (4) variación circadiana marcada en
la aparición o severidad de síntomas del SPI; es decir, los
síntomas empeoran por la tarde y por la noche (Allen y Earley
2001a). El SPI, reconocido por primera vez por Willis en 1685, se
ha malinterpretado y confundido con los movimientos periódicos de
las extremidades en el sueño (PLMS, periodic limb
movements in sleep; que pueden ser parte del SPI,
pero que no definen el SPI), el trastorno de movimiento periódico de
las extremidades (PLMD, periodic limb movement
disorder; un trastorno del sueño) y la mioclonía nocturna (o
del sueño) (Allen y Earley 2001a).
La falta de hierro y la síntesis de dopamina
reducida en el cerebro son factores importantes en el SPI (Ekborn
1960, Nordlander 1953). La dopamina es un neurotransmisor
sintetizado en el cerebro que es esencial para la función apropiada
del sistema nervioso central (SNC). En la síntesis de dopamina, el
hierro es un cofactor para la enzima tirosina hidroxilasa, que es
la etapa limitativa de la velocidad en el metabolismo de dopamina
(Cooper et al. 1991). Parece que el hierro en el sistema
dopaminérgico es un componente importante en la patofisiología del
SPI (Chesson AL et al. 1999, Ekborn 1960, Hening et
al. 1999, Montplaisir et al. 1991).
Debido a que el hierro es un cofactor para
tirosina hidroxilasa en la síntesis de dopamina, se reduce la
dopamina. Cuando los queladores (sustancias que se unen a metales
tales como hierro, y los hacen fisiológicamente no disponibles) se
administran a ratas que tienen un exceso de hierro en el cerebro,
son eficaces para reducir dopamina y renovar dopamina (Ward et
al. 1995). Estudios en animales con deficiencia de hierro
también han demostrado descensos en receptores de dopamina
(Ben-Shachar et al. 1985, Ward et al.
1995), función transportadora de dopamina y densidad de receptores
con una elevación de la dopamina extracelular (Erikson et
al. 2000, Nelson et al. 1997). Estas observaciones en
ratas también se observan en los pacientes con SPI. Por ejemplo, se
ha observado una disminución en los receptores de dopamina en los
ganglios basales (Staedt et al. 1995, Turjanski et
al. 1999). Los pacientes con SPI tienen el 65% menos de
ferritina (una proteína de almacenamiento de hierro importante) en
el líquido cefalorraquídeo (LCR) y tres veces más transferrina
(proteína transportadora de hierro en sangre y fluidos corporales)
en el LCR, a pesar de los niveles de suero normal de ferritina y
transferrina tanto en SPI como controles (Earley et al.
2000). Las concentraciones de hierro varían por todo el cerebro;
los pacientes con SPI tienen menos hierro en la sustancia negra y
en las partes del putamen del cerebro, ambos sitios de síntesis de
dopamina (Allen et al. 2001). En general, la disminución de
los niveles de ferritina es indicativa de la gravedad del SPI
(O'Keeffe et al. 1994, Sun et al. 1998). Estas
observaciones indican que la capacidad del cerebro para transportar
o almacenar hierro es anómala en el SPI idiopático (SPI que no tiene
causa aparente)
Los tratamientos actuales para el SPI son
variados y plagados de efectos secundarios indeseables (véase la
tabla 1). Los tratamientos han incluido la administración de
agonistas de dopamina (sustancias que promueven la producción de
dopamina), otros agentes dopaminérgicos, benzodiazepinas, opiáceos y
anticonvulsivos. En los casos en los que el SPI resulta de un
estado secundario, tal como el embarazo, enfermedad renal en estadio
final, tratamiento con eritropoyetina (EPO) y deficiencia de
hierro, la eliminación del estado, tal como dar a luz o el
tratamiento con suplemento de hierro tradicional, puede reducir o
eliminar los síntomas en al menos algunos casos (Allen y Earley
2001a). Sin embargo, el SPI que resulta de estados no secundarios
(SPI "idiopático"), presenta un mayor reto de tratamiento.
Agentes dopaminérgicos tales como levodopa
generalmente proporcionan un tratamiento inicial eficaz, pero con
el uso continuado, se produce el aumento de síntomas y tolerancia en
aproximadamente el 80% de pacientes con SPI (Allen y Earley 1996);
esta complicación también es común para agonistas de dopamina
(Earley y Allen 1996, Silber et al. 1997). Las otras
alternativas, benzodiazepinas, opiáceos y anticonvulsivos no son tan
uniformemente eficaces como los agentes de dopamina (Chesson AL
et al. 1999, Hening et al. 1999). A pesar de cambios
en sus regímenes de tratamiento, el 15-20% de los
pacientes encuentran que todas las medicaciones son inadecuadas
debido a los efectos adversos y el beneficio limitado del
tratamiento (Earley y Allen 1996).
Debido a la conexión entre la síntesis de
dopamina y el hierro, la administración de hierro parecería que es
un tratamiento sencillo y seguro para aumentar las reservas de
hierro en el organismo. Una elección obvia es la administración
oral de hierro ya que tal administración es sencilla y barata. De
hecho, los pacientes con SPI con deficiencia de hierro responden
drásticamente a los suplementos de hierro orales (Ekbom 1960,
O'Keeffe et al. 1994). Sin embargo, en pacientes con SPI con
niveles de ferritina en suero normales, los beneficios del
tratamiento con hierro oral disminuyen inversamente con respecto a
los niveles de ferritina en suero iniciales: cuanto mayor sea la
ferritina en el momento de iniciar el tratamiento, menos
pronunciados serán los beneficios (O'Keeffe et al. 1994).
Este enfoque de elevar las reservas de hierro en el organismo es
ineficaz porque el epitelio intestinal controla la absorción de
hierro, no respondiendo a las órdenes de síntesis de dopamina, sino
a los niveles de hierro en suero (Conrad et al. 1999). Por lo
tanto, las dosis orales de hierro son ineficaces y no se toleran.
Para aumentar las reservas de hierro en el organismo cuando los
niveles de ferritina en suero son normales, se necesitarían usar
métodos que eviten la regulación del epitelio intestinal. Por
ejemplo, en la anemia de enfermedad crónica, la absorción y el
transporte de hierro se deterioran drásticamente y los niveles de
ferritina en suero que están elevándose no reflejan con exactitud
los niveles de hierro almacenados en el organismo. También en la
anemia de enfermedad crónica la única manera eficaz de suministrar
suficiente hierro para la eritropoyesis a un sistema privado es
mediante administración intravenosa.
La administración intravenosa de hierro salva
los problemas y la ineficacia de hierro administrado por vía oral
para aquellos pacientes con SPI con niveles de ferritina en suero
normales. De hecho, la administración intravenosa de disoluciones
de hierro-dextrano, tales como INFeD® (Watson
Pharma, Inc.; Corona, CA (que tiene un peso molecular aparente
promedio de 165.000 g/mol con un intervalo de aproximadamente \pm
10%), y Dexferrum® (American Regent Inc., Shirley, NY) (denominado
en lo sucesivo conjuntamente "IDI") trata el SPI
satisfactoriamente. Sin embargo, la dosificación es alta (1000
mg/administración); o aproximadamente de dos a diez veces más que
la dosis habitual cuando se usa para tratar otros estados. Mientras
que IDI ofrece esperanza a algunos pacientes con SPI, también
padece de desventajas significativas: no sólo la dosificación es
alta, sino también el dextrano provoca anafilaxis en
aproximadamente el 1,7% de la población (Fishbane et al.
1996), un estado potencialmente mortal; justo menos del 50% o
aquellos que padecen anafilaxis mueren.
En un primer aspecto, la presente invención es
un método de tratamiento del síndrome de piernas inquietas, que
comprende administrar a un sujeto un complejo de hierro que tiene
una tasa de liberación de hierro mayor que IDI. La tasa de
liberación de hierro se determina a una concentración de al menos
2.000 \mug/dl.
En un segundo aspecto, la presente invención es
un método de tratamiento del síndrome de piernas inquietas, que
comprende administrar a un sujeto un complejo de hierro que tiene
una tasa de liberación de hierro de al menos 115 \mug/dl a una
concentración de 3438 \mug/dl mediante la prueba de columna de
alúmina.
En un tercer aspecto, la presente invención es
un método de tratamiento del síndrome de piernas inquietas, que
incluye administrar IDI, comprendiendo la mejora sustituir IDI por
un complejo de hierro que tiene una mayor tasa de liberación que
IDI.
En un cuarto aspecto, la presente invención es
un kit, que comprende una composición de complejo de hierro que
tiene una tasa de liberación mayor que IDI, una jeringa y una aguja
para la jeringa. La tasa de liberación de hierro se determina a una
concentración de al menos 2.000 \mug/dl.
La figura 1 muestra el cambio en hierro unido a
transferrina en suero (\Delta hierro) de las preparaciones de
inyección intravenosa para gluconato férrico (también conocido como
complejo de gluconato férrico de sodio en sacarosa o Ferrlecit®;
Watson Pharma, Inc.; Corona, CA), hierro-sacarosa
(Venofer® (inyección USP de hierro-sacarosa);
American Regent Inc.; Shirley, NY), hierro-dextrano
(INFeD®; Watson Pharma, Inc.) y otro hierro-dextrano
(Dexferrum®; American Regent Inc.) tal como se refiere a la
cantidad de hierro añadida. Eje x, hierro elemental añadido
(\mug/dl); eje \gamma, \Delta hierro (\mug/dl).
La presente invención hace uso del
descubrimiento de que un complejo de hierro, que tiene una tasa de
liberación de hierro superior a IDI, tiene el mismo efecto para el
tratamiento del SPI que IDI, a una dosificación menor. Estos
complejos de hierro evitan los riesgos de anafilaxis asociada a IDI
cuando se administran por vía intravenosa debido a que no están
presentes anticuerpos frente al resto de dextrano en otros complejos
de hierro y, debido a la tasa de liberación superior, puede
disminuirse la dosificación terapéutica.
Un ejemplo de un complejo de hierro de este tipo
es Venofer® (inyección USP de hierro-sacarosa), un
complejo de hierro-sacarosa que tiene un índice de
reacciones anafilactoides del 0,0046% (es decir, 1 de cada 20.000
personas; IDI tiene una tasa de anafilaxis del 1,7%, o casi 2 de
cada 100 personas). Sin embargo, cualquier complejo de hierro que
tiene una tasa de liberación mayor que la de IDI es un agente
terapéutico de SPI eficaz.
Los complejos de hierro son compuestos que
contienen hierro en estado de oxidación (II) o (III), complejado
con un compuesto orgánico. Éstos incluyen complejos de
hierro-polímero, complejos de
hierro-hidrato de carbono y complejos de
hierro-aminoglicosano. Estos complejos están
comercialmente disponibles, o tienen síntesis bien conocidas
(véanse, por ejemplo, (Andreasen y Christensen 2001, Andreasen y
Christensen 2001, Geisser et al. 1992, Groman y Josephson
1990, Groman et al. 1989)).
Ejemplos de complejos
hierro-hidrato de carbono incluyen complejos de
hierro-sacáridos simples, complejos de
hierro-oligosacáridos y complejos de
hierro-polisacáridos, tales como:
hierro-sacarosa,
hierro-poliisomaltosa
(hierro-dextrano),
hierro-polimaltosa
(hierro-dextrina), hierro-gluconato,
hierro-sorbital, hierro-dextrano
hidrogenado, que pueden complejarse adicionalmente con otros
compuestos, tales como sorbital, ácido cítrico y ácido glucónico
(por ejemplo complejo de
hierro-dextrina-sorbitol-ácido
cítrico y complejo de hierro-sacarosa-ácido
glucónico) y mezclas de los mismos.
Ejemplos de complejos de
hierro-aminoglicosano incluyen
hierro-sulfato de condroitina,
hierro-sulfato de dermatina,
hierro-sulfato de queratano, que pueden complejarse
adicionalmente con otros compuestos y mezclas de los mismos.
Ejemplos de complejos de
hierro-polímero incluyen complejo de hierro-ácido
hialurónico, complejos de hierro-proteína y mezclas
de los mismos. Los complejos de hierro-proteína
incluyen ferritina, transferritina, así como ferritina o
transferritina con sustituciones de aminoácidos, y mezclas de los
mismos. Preferiblemente, los complejos de hierro tienen una masa
molecular de al menos 30.000, más preferiblemente de 30.000 a
100.000 tal como se determina mediante HPLC/CPG (tal como se
describe en Geisser et al. 1992). Preferiblemente, los
complejos de hierro tienen un tamaño de como máximo 0,1
micrómetros, más preferiblemente de 0,035 a 0,1 micrómetros, tal
como se determina mediante filtración.
El complejo de hierro más preferido es
hierro-sacarosa (inyección USP de
hierro-sacarosa, Venofer®). Esta composición
también evita los problemas de toxicidad que se asocian a azúcares
pequeños, especialmente gluconatos, que tienen altas tasas de
liberación de hierro. Las composiciones de
hierro-sacarosa equilibran estos problemas de
toxicidad con tasas de liberación de hierro óptimas.
Los métodos de la invención se aprovechan del
descubrimiento de que los complejos de hierro que tienen tasas de
liberación de hierro superiores a IDI pueden administrarse
eficazmente a dosis inferiores. IDI tiene una tasa de liberación de
hierro de 69,5-113,5 \mug/dl. En la presente
invención, el complejo de hierro debe tener una tasa de liberación
de al menos 115 \mug/dl a una concentración de al menos 2000
\mug/dl; incluyendo 2000, 3000, 3500, 5000 y 10.000 \mug/dl.
Preferiblemente, al menos 120 \mug/dl, más preferiblemente, al
menos 140 \mug/dl. Pueden realizarse dos pruebas para determinar
las tasas de liberación de hierro, la de en Esposito et al.
(2000) y en Jacobs et al. (1990).
La tasa de liberación de un complejo de hierro
candidato es la capacidad del complejo candidato para donar hierro
a apotransferrina o a un quelador de hierro, tal como
desferrioxamina. Para detectar tal transferencia, pueden usarse las
sondas de fluoresceína-transferrina
(F1-Tf) y
fluoresceína-desferrioxamina
(F1-DFO), que experimentan extinción tras la unión
al hierro (Breuer y Cabantchik 2001). En resumen, el método implica
la movilización de hierro del suero con oxalato 10 mM y su
transferencia a la apotransferrina con fluoresceína
(Fl-aTf) sensora de metales. El galio está presente
en el ensayo para prevenir la unión del hierro en plasma lábil a la
apotransferrina no marcada en la muestra. Los valores de hierro en
plasma lábil provienen de la magnitud de extinción de la señal de
fluorescencia de la apotransferrina con fluoresceína. Puede medirse
la fluorescencia usando, por ejemplo, placas de 96 pocillos y un
lector de placa que funciona con un par de filtros de
excitación/emisión a 485/538 nm (ganancia = 25).
En esta prueba, se hacen pasar muestras
(composición de hierro en suero y candidata) a lo largo de una
columna de alúmina para absorber hierro unido a fármaco y orgánico,
entonces se recogen los eluyentes y se reconstituyen hasta un
volumen preseleccionado (por ejemplo, 1,5 ml) y se determina la
concentración de hierro final usando un analizador químico, tal
como un analizador químico Hitachi 717. Se usan reactivos de
ferrocina, que incluían detergente, tampones de ácido cítrico y
tiourea, ascorbato y ferrocina. Esta prueba es un método no
proteinizante en el que el detergente aclara las muestras
lipémicas, los tampones disminuyen el pH hasta < 2,0 para liberar
hierro como Fe^{3+} de la transferrina, el ascorbato reduce el
Fe^{3+} a Fe^{2+} y la ferrocina reacciona con Fe^{2+} para
formar un complejo coloreado medido espectrofotométricamente a 560
nm. De este resultado se resta el valor de una muestra control
(blanco) de las lecturas de muestra experimentales y se registran
los resultados como el \Delta hierro unido a Tf (\mug/dl).
En muchos casos, el complejo de hierro puede
administrarse como una sola composición que comprende el complejo
de hierro y el tampón en el que se disuelve. Sin embargo, pueden
añadirse otros productos, si se desea, para maximizar el suministro
de hierro, la conservación, o para optimizar un método de suministro
particular.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable"
incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión,
recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes
retardadores de la absorción e isotónicos y similares, compatibles
con la administración farmacéutica (Gennaro 2000). Los ejemplos
preferidos de tales vehículos o diluyentes incluyen, pero no se
limitan a, agua, solución salina, soluciones de Ringer lactato y
disolución de dextrosa. De manera complementaria también pueden
incorporarse en las composiciones compuestos activos. Para la
administración intravenosa, Venofer® se diluye preferiblemente en
solución salina normal hasta aproximadamente 2-5
mg/ml. El volumen de la disolución farmacéutica se basa en el
volumen seguro para el paciente individual, tal como se determina
por un profesional médico.
Una composición de complejo de hierro de la
invención para la administración se formula para que sea compatible
con la vía de administración propuesta, tal como inyección
intravenosa. Las disoluciones y suspensiones usadas para aplicación
parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir un diluyente
estéril, tal como agua para inyección, solución salina,
polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes
sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o
metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o
bisulfito de sodio; tampones tales como acetatos, citratos o
fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como
cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o
bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. Las
preparaciones pueden estar incluidas en ampollas, jeringas
desechables o viales de múltiples dosis hechos de vidrio o
plástico.
\newpage
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
inyección incluyen dispersiones o disoluciones acuosas estériles
para la preparación extemporánea de dispersión o disoluciones
inyectables estériles. Para la administración intravenosa, los
vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua
bacteriostática, CREMOPHOR EL^{TM} (BASF; Parsippany, N.J.) o
solución salina tamponada con fosfato (PBS). La composición debe ser
estéril y debe ser fluida de modo que ha de administrarse usando
una jeringa. Tales composiciones deben ser estables durante su
fabricación y almacenamiento y deben preservarse frente a la
contaminación de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El
vehículo puede ser un medio de dispersión que contiene, por ejemplo,
agua, poliol (tal como glicerol, propilenglicol y polietilenglicol
líquido) y otras mezclas adecuadas, compatibles. Diversos agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, alcohol bencílico,
parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico y timerosal, pueden
contener contaminación por microorganismos. Agentes isotónicos
tales como azúcares, polialcoholes, tales como manitol, sorbitol y
cloruro de sodio pueden incluirse en la composición. Las
composiciones que pueden retrasar la absorción incluyen agentes
tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
Pueden prepararse disoluciones inyectables
estériles incorporando un complejo de hierro en la cantidad
necesaria en un disolvente apropiado con un único o combinación de
componentes tal como se necesite, seguido de esterilización. Los
métodos de preparación de sólidos estériles para la preparación de
disoluciones inyectables estériles incluyen secar a vacío y
liofilizar para proporcionar un sólido que contiene el complejo de
hierro y cualquier otro componente deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
La administración sistémica puede ser
transmucosa o transdérmica. Para la administración transmucosa o
transdérmica, se seleccionan sustancias penetrantes que pueden
penetrar la(s) barrera(s) diana. Las sustancias
penetrantes transmucosas incluyen, detergentes, sales biliares y
derivados del ácido fusídico. Pueden usarse pulverizaciones nasales
o supositorios para la administración transmucosa. Para la
administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en
pomadas, ungüentos, geles o cremas.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden prepararse compuestos activos con
vehículos que protejan el compuesto frente a la eliminación rápida
del organismo, tales como una formulación de liberación controlada,
incluyendo sistemas de suministro microencapsulados e implantes.
Pueden usarse polímeros biodegradables o biocompatibles, tales como
etileno-acetato de vinilo, polianhídridos,
poli(ácido glicólico), colágeno, poliortoésteres y poli(ácido
láctico). Tales materiales pueden obtenerse comercialmente de ALZA
Corporation (Mountain View, CA) y NOVA Pharmaceuticals, Inc. (Lake
Elsinore, CA), o prepararse por un experto en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden incluirse las composiciones de complejo
de hierro en un kit, recipiente, envase o dispensador, junto con
las instrucciones para la administración. Cuando la invención se
suministra como un kit, los diferentes componentes de la
composición pueden envasarse en recipientes separados, tales como
ampollas o viales, y mezclarse inmediatamente antes de su uso. Tal
envase de los componentes por separado puede permitir almacenamiento
a largo plazo sin perder la actividad de los componentes.
Los kits también pueden incluir reactivos en
recipientes separados que facilitan la ejecución de una prueba
específica, tal como pruebas de diagnóstico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los reactivos incluidos en kits pueden
suministrarse en recipientes de cualquier tipo de modo que se
preserve la vida de los diferentes componentes y no se absorban o
se alteren por los materiales del recipiente. Por ejemplo, viales o
ampollas de vidrio sellados pueden contener tampón o complejo de
hierro liofilizado que se han envasado en un gas no reactivo
neutro, tal como nitrógeno. Las ampollas pueden consistir en
cualquier material adecuado, tal como vidrio, polímeros orgánicos,
tales como policarbonato, poliestireno, etc., material cerámico,
metal o cualquier otro material empleado normalmente para portar
reactivos. Otros ejemplos de recipientes adecuados incluyen frascos
que se fabrican a partir de sustancias similares que las ampollas, y
sobres que consisten en interiores con revestimiento de lámina de
metal, tales como aluminio o una aleación. Otros recipientes
incluyen tubos de ensayo, viales, matraces, frascos, jeringas, etc.
Los recipientes pueden tener un orificio de acceso estéril, tales
como un frasco que tiene un tapón que puede atravesarse por una
aguja de inyección hipodérmica. Otros recipientes pueden tener dos
compartimentos que están separados por una membrana fácilmente
extraíble que, tras su eliminación, permite que se mezclen los
componentes. Las membranas extraíbles pueden ser de vidrio,
plástico, caucho, etc.
Los kits también pueden suministrarse con
materiales informativos. Las instrucciones pueden estar impresas en
papel u otro sustrato, y/o pueden suministrarse en un medio
electrónico legible, tal como un disquete, CD-ROM
DVD-ROM, mini-disco, SACD, disco
Zip, cinta de vídeo, cinta de audio, etc. Las instrucciones
detalladas no pueden asociarse físicamente al kit; en su lugar, un
usuario puede dirigirse a la página web en internet especificada
por el fabricante o distribuidor del kit, o suministrarse como
correo electrónico.
Los métodos de tratamiento del SPI con
composiciones de complejo de hierro que tienen tasas de liberación
de hierro mayores que IDI comprenden la administración del complejo,
o bien como dosis administradas a lo largo de intervalos de tiempo
predeterminados o bien en respuesta a la aparición o reaparición de
síntomas del SPI. En general, la dosificación depende de la vía de
administración. La vía de administración preferida es infusión
intravenosa; sin embargo, ciertos compuestos de hierro pueden
administrarse por vía intramuscular tales como
hierro-dextrano. Sin embargo, cualquier vía es
aceptable mientras se libere rápidamente el hierro a partir del
complejo de hierro (más rápidamente que IDI administrada por vía
intravenosa) de modo que se traten los síntomas del SPI.
Generalmente, un nivel de dosificación apropiado
será aproximadamente de 10 mg a 1000 mg de hierro elemental por
dosis, que puede administrarse en dosis individuales o múltiples,
particularmente al menos 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0,
75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0,
800,0, 900,0, 1000,0 y 2000,0 miligramos de hierro elemental, y
además hasta la dosis máxima tolerada (DMT) por administración.
Preferiblemente, el nivel de dosificación será aproximadamente de
0,1 a aproximadamente 1000 mg por dosis; de la manera más
preferible aproximadamente de 100 mg a aproximadamente 500 mg por
dosis. Los compuestos pueden administrarse en diversos regímenes
(véase el ejemplo 3).
Por ejemplo, 1000 mg de hierro elemental de un
complejo de hierro-sacarosa intravenoso inyectable
(Venofer®) se proporciona como una dosis individual (tal como
1,5-5 mg hierro/ml en solución salina normal) a
pacientes con SPI. Un tratamiento intravenoso individual
proporcionará alivio de los síntomas durante un periodo de tiempo
extenso, aproximadamente de dos a doce meses (Nordlander 1953),
aunque el alivio puede garantizarse para periodos más cortos o más
largos. Si se desea, pueden monitorizarse los cambios tras la
infusión en el estado del hierro en el SNC usando mediciones de
ferritina en LCR (y otras proteínas relacionadas con hierro) y de
reservas de hierro en el cerebro usando RMN. Los cambios tras la
infusión en el SPI se evalúan usando medidas subjetivas (por
ejemplo, diario del paciente, escala de valoración) y objetivas (por
ejemplo, P50, SIT, medidores de actividad de las piernas)
convencionales del estado clínico. Si se desea, para evaluar mejor
la mejora de los síntomas del SPI, se obtienen los valores de hierro
en suero y en LCR, medidas por RMN de hierro en el cerebro y
evaluaciones clínicas completas con pruebas de sueño e
inmovilización antes del tratamiento, aproximadamente dos semanas
tras el tratamiento y de nuevo doce meses después o cuando los
síntomas vuelven. Valoraciones clínicas. Se obtienen los registros
del medidor de actividad de las piernas y ferritina en suero una
vez al mes tras el tratamiento. Los cambios de ferritina en LCR
también pueden usarse para evaluar la disipación de los síntomas.
Se proporcionan más detalles en el ejemplo 2 y las bibliografías
citadas en el mismo.
La frecuencia de dosificación depende de la
respuesta de cada paciente individual y la cantidad administrada de
hierro elemental. Un régimen apropiado de dosificación será de una
vez cada semana a una vez cada dieciocho meses, más preferiblemente
de una vez cada dos a doce meses, o cualquier intervalo intermedio,
tal como una vez cada dos meses y un día, tres, cuatro, cinco,
seis, siete, ocho, nueve, diez y once meses. Alternativamente, los
complejos de hierro pueden administrarse según las necesidades, es
decir, si los síntomas reaparecen, siempre que se consideren
precauciones de seguridad tal como se práctica por profesionales
médicos.
Se entenderá, sin embargo, que la dosis
específica y la frecuencia de administración para cualquier paciente
particular puede variarse y depende de una variedad de factores,
incluyendo la actividad del complejo de hierro empleado, la
estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese complejo,
la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la
dieta, el modo y tiempo de administración, la tasa de excreción, la
combinación de fármacos, la gravedad del estado particular y el
tratamiento al que se está sometiendo el receptor.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar la invención. Los expertos en la técnica pueden preparar
fácilmente variaciones insignificantes en las composiciones y
métodos de esta invención. Los ejemplos no están destinados a
limitar la invención de ninguna manera.
Los agentes de hierro intravenoso donan hierro a
la transferrina indirectamente a través de la captación intracelular
previa, el procesamiento y la liberación controlada. Sin embargo,
pruebas de que muchas reacciones adversas con respecto a los
agentes de hierro intravenoso están relacionadas con la dosis, son
limitativas de la dosis y varían según el tipo de agente respaldan
la hipótesis de que también puede producirse la donación directa.
La administración de hierro intravenoso en dosis suficientes puede
sobresaturar de manera transitoria la capacidad de unión al hierro,
y esos agentes pueden variar en su potencial para donar hierro
directamente.
Se sometió a ensayo in vitro la capacidad
de los complejos de hierro candidatos (preparaciones de inyección
intravenosa para gluconato férrico (también conocido como complejo
de gluconato férrico de sodio en sacarosa, Ferrlecit®)),
hierro-sacarosa (inyección USP de
hierro-sacarosa, Venofer®) y ambas formulaciones
disponibles de hierro-dextrano (INFeD® y
Dexferrum®) para donar hierro a la transferrina en suero. Se
añadieron una serie de diluciones de los agentes de hierro al suero
fresco, se hicieron pasar por una columna de alúmina para eliminar
los complejos de hierro-azúcar y se sometió a ensayo
el eluyente resultante para determinar hierro unido a
transferrina.
Este ensayo fiable excluye que tanto el agente
de hierro como el hierro inorgánico interfieran con el ensayo
colorimétrico de hierro unido a transferrina en suero (Jacobs y
Alexander 1990).
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron complejo de gluconato férrico en
sacarosa, Ferrlecit®, 12,5 mg/ml en ampollas de 5 ml (Watson
Pharmaceuticals, Inc, Corona, CA), hierro-sacarosa
(inyección USP de hierro-sacarosa, Venofer®, 20
mg/ml en viales de 5 ml; American Regent Inc., Shirley, NY) y dos
formulaciones de hierro-dextrano (INFeD®; Watson
Pharmaceuticals, Inc, Corona, CA; y Dexferrum®; American Regent
Inc., Shirley, NY; ambas de 100 mg/ml en viales de 2 ml).
Para cada experimento, se examinaron todos los
agentes a todas las concentraciones experimentales en el mismo día.
Para cada concentración de agente de hierro, se preparó una
disolución madre equimolar en el día de su uso, usando diluciones
sucesivas (\leq 1:10) en NaCl al 0,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se examinaron las concentraciones de
formulaciones de hierro a lo largo de un intervalo que esperaba
incluir la concentración máxima en plasma de agente tras la
inyección en bolo intravenosa (C_{máx}) de 125 mg de gluconato
férrico (1900, \mug/dl; (anónimo 2001)), 100 mg de
hierro-sacarosa (3.000 \mug/dl (Danielson et
al. 1996)) o 100 mg de hierro-dextrano (de 3.080
a 3.396 \mug/dl, datos en fichero, American Regent Inc., Shirley,
NY).
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó el método de Jacobs et al. para
determinar la cantidad de hierro unido a transferrina en suero
(Jacobs y Alexander 1990). Se añadieron 0,1 ml de disoluciones madre
de formulación de hierro a 1,5 ml de suero fresco combinado y se
incubaron durante 5 minutos. Se hicieron pasar las muestras a través
de una columna de alúmina de 2,0 g para absorber el hierro unido a
fármaco y orgánico, se recogieron los eluyentes y se reconstituyeron
hasta un volumen total de 1,5 ml, y se determinó la concentración
de hierro final usando un analizador químico Hitachi 717
(Boehringer Mannheim Corporation; Indianápolis, IN). Se usaron
reactivos de ferrocina específicos de Hitachi (Boehringer), que
incluían detergente, tampones de ácido cítrico y tiourea, ascorbato
y ferrocina. En resumen, éste es un método no proteinizante en el
que el detergente aclara las muestras lipémicas, los tampones bajan
el pH hasta < 2,0 para liberar el hierro como Fe^{3+} de la
transferrina, el ascorbato reduce el Fe^{3+} a Fe^{2+} y la
ferrocina reacciona con Fe^{2+} para formar un complejo coloreado
medido espectrofotométricamente a 560 nm. A partir de este
resultado se resta el valor de una muestra control (blanco) (0,1 ml
de NaCl al 0,9% más 1,5 ml de suero, sin agente de hierro añadido)
de las lecturas de la muestra experimental, y se registra el
resultado como la \Delta hierro unido a Tf (\mug/dl).
\vskip1.000000\baselineskip
Se observaron los siguientes resultados y se
representan a continuación en la tabla 2 y gráficamente en la
figura 1 (eje x, hierro elemental añadido (\mug/dl); eje y,
\Delta hierro (\mug/dl); G, gluconato; S, sacarosa; D,
dexferrum; I, INFeD):
- (1)
- la extracción en columna eliminó > 99% de hierro detectable en muestras libres de suero de todos los agentes de hierro intravenoso;
- (2)
- \Delta hierro aumentó al aumentar la dosis de cada agente añadido; y
- (3)
- la respuesta de \Delta hierro difirió de una manera relacionada con la dosis entre los cuatro agentes.
Se proporcionan las siguientes pruebas para
ayudar en la evaluación del diagnostico y tratamiento del SPI. Los
profesionales médicos seleccionarán aquellas pruebas que sean
apropiadas para cada paciente particular. En muchos casos, la
monitorización de los criterios de diagnóstico para el SPI será
suficiente para evaluar la eficacia del tratamiento.
Factores de diagnóstico. Se indica SPI
cuando se cumplen cuatro criterios de diagnóstico: (1) una sensación
de un impulso de mover las extremidades (normalmente las piernas);
(2) inquietud motora para reducir sensaciones; (3) cuando se está
en reposo, los síntomas vuelven o empeoran; y (4) variación
circadiana marcada en la aparición o severidad de síntomas del SPI;
es decir, los síntomas empeoran por la tarde y por la noche (Allen y
Earley 2001a).
La escala de gravedad del SPI de Johns
Hopkins (JHRLSS, The Johns Hopkins RLS Severity Scale)
(Allen y Earley 2001b). Esta escala de cuatro puntos
(0-3, correspondiente a no síntomas hasta grave) se
basa en el momento del día en el que se producen normalmente los
síntomas del SPI. La severidad basada en esta escala puede provenir
de entrevistas clínicas de diagnóstico estructuradas (véase a
continuación); esta escala se usa más a menudo para la
caracterización, no como medida del resultado del tratamiento.
Estos son instrumentos normalizados, validados,
se usan para caracterizar la sintomatología del SPI administrados
por personal entrenado o pacientes (autoadministrados). Los
formularios y preguntas que pueden preguntarse de un posible
paciente con SPI se mencionan en la tabla 3.
Registro de SPI-sueño (Earley
et al. 1998). Este registro lo guardan los pacientes con SPI
y registran cuando se producen el sueño y los síntomas del SPI
durante los periodos de tiempo que el médico requiera.
Se realiza una punción lumbar entre el
interespacio lumbar L4/L5 o L5/S1 usando una técnica estéril. Se
recogen diez ml de LCR en alícuotas de 1 ml. A partir de estas
muestras, se determinan las concentraciones de hierro, ferritina en
ceruloplasma y transferrina usando técnicas convencionales.
En el momento del la punción lumbar, también se
toman 10 ml de sangre. Entonces se usa el suero para determinar el
hierro, la ferritina, la capacidad total de fijación del hierro
(CTFH), porcentaje de saturación del hierro (% Sat) y concentración
de receptores de transferrina. Estas variables son los índices de
sangre más precisos para determinar las reservas corporales totales
de hierro.
Para muchos pacientes, la toma de muestras de
sangre puede ser suficiente para monitorizar el éxito del
tratamiento y es deseable, dados los riesgos que están implicados
en las punciones lumbares.
Polisomnograma (PSG). Los PSG nocturnos
proporcionan una medición directa de la eficacia de sueño y el
número de PLMS por hora de sueño NREM. Ambas de estas mediciones
pueden usarse como medidas dependientes primarias de gravedad. El
sueño también puede clasificarse visualmente según los criterios de
Rechtschaffen y Kales (Rechtschaffen y Kales 1968), y los PLMS
pueden clasificarse usando patrones aceptados (Force 1993).
Los polisomnogramas clínicos convencionales
completos se obtienen durante dos noches consecutivas siguiendo los
métodos bien conocidos en la técnica (Montplaisir et al.
1998). Las horas que se monitorizan normalmente son de 23:00 a
07:00.
Prueba de inmovilización sugerida (SIT)
(Montplaisir et al. 1986, Pelletier et al. 1992,
Montplaisir et al. 1998).
El sujeto se tumba con las piernas fuera y la
parte superior del cuerpo con una inclinación de 60º. Se monitorizan
los sujetos mediante EEG para evitar que se duerman, y EMG a lo
largo del músculo tibial anterior para registrar los movimientos de
las piernas. Se solicita a los sujetos que no se muevan durante una
hora. Durante este periodo, se producirá el movimiento, y el número
de movimientos guarda relación con la gravedad del SPI. Las horas
que se monitorizan normalmente son de 08:00-09:00,
de 16:00-17:00 y de 22:00-23:00.
Monitores/Medidores de actividad de las
piernas (MAP). Pueden obtenerse registros ambulatorios de la
actividad de las piernas con el MAP. El MAP determina los PLMS/h
con un error de \pm 5% en comparación con los PSG para pacientes
con insomnio o PLMS (Gorny et al. 1986). Los MAP se llevan
normalmente al menos 3 noches consecutivas para cada periodo
arbitrario que el médico querrá evaluar.
Mediciones por RMN de hierro en el
cerebro (Allen et al. 2001). En resumen, se obtienen
mediciones de múltiples cortes de las tasas de relajación
R_{2}^{*} y R_{2} de una exploración individual
usando la toma de muestras de eco de gradiente de FID y secuencia de
eco (GESFIDE) en un sistema GE 1.5T Signa (General Electric,
Milwaukee, WI), siguiendo los procedimientos conocidos (Gelman et
al. 1999).
Se reconstruyen las imágenes de
R_{2}^{*} y R_{2} como un único "montón",
de múltiples cortes en NIH Image 1.61, programa de imágenes NIH de
dominio público (desarrollado en el U.S. National Institutes of
Health (Instituto nacional de salud estadounidense) y disponible del
instituto). Se representan los cortes que muestran las estructuras
que contienen hierro en las imágenes R_{2}^{*}. Entonces,
las estructuras se trazan manualmente de manera independiente por
dos investigadores entrenados, usando directrices anatómicas
convencionales para el corte con la mejor presentación del área. Se
calcula el promedio de las tasas de relajación para ambos
hemisferios derecho e izquierdo. Entonces se calcula R_{2}' a
partir de la diferencia de R_{2}^{*} y
R_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Puede ajustarse la dosificación de Venofer® por
un profesional médico según el peso corporal, la gravedad de la
enfermedad y la respuesta individual de cada paciente a la
medicación. La administración intravenosa de Venofer® u otros
complejos de hierro se facilita en la tabla 4.
Por ejemplo, se proporcionan 1000 mg de Venofer®
como una dosis intravenosa individual a pacientes con el SPI. Un
tratamiento intravenoso individual proporcionará alivio de los
síntomas del SPI durante un periodo de tiempo extenso,
aproximadamente de 2-12 meses, aunque puede
garantizarse el alivio para periodos más cortos o más largos. Si se
desea, pueden monitorizarse cambios tras la infusión en el estado
del hierro en el SNC usando pruebas de hierro en SNC y en sangre
(véase el ejemplo 2). Los cambios tras la infusión en el SPI se
evalúan usando medidas subjetivas (diario del paciente, escala de
valoración) así como objetivas (P50, SIT, medidores de actividad de
las piernas, véase el ejemplo 2) convencionales del estado clínico.
Si se desea, para evaluar mejor la mejora de los síntomas del SPI,
se determinan los valores de hierro en suero y en LCR, así como
aquéllas para hierro en el cerebro, y se obtienen evaluaciones
clínicas completas con sueño y pruebas de inmovilización antes del
tratamiento, aproximadamente dos semanas tras el tratamiento y de
nuevo 12 meses después o cuando los síntomas vuelvan.
Antes de la administración, se diluye Venofer®
[suministrado como 100 mg de hierro elemental en 5 ml (20 mg/ml)]
en solución salina normal hasta 2-5 mg/ml. Entonces
se administra la disolución a través de una infusión intravenosa
central o periférica que fluye fácilmente. El volumen de la
disolución farmacéutica se basa en el volumen seguro para el
paciente individual, tal como se determina por un profesional
médico.
Para la inyección directa, pueden administrarse
100 mg durante 2 minutos y 200 mg durante 5 minutos. Se repite la
inyección una semana después, o si es necesario tras la recidiva de
síntomas del SPI.
Allen RP, Barker PB, Wehrl
F, Song HK, Earley CJ. (2001) MRI measurement
of brain iron in patients with restless legs syndrome.
Neurology 56: 263-265
Allen RP, Earley CJ. (1996)
Augmentation of the restless legs syndrome with carbidopa/levodopa.
Sleep 19: 205-213
Allen RP, Earley CJ.
(2001a) Restless legs syndrome: a review of clinical and
pathophysiologic features. J Clin Neurophysiol 18:
128-147
Allen RP, Earley CJ.
(2001b) Validation of the Johns Hopkins restless legs
severity scale. Sleep Medicine 2:
239-242
Anonymous, (2001) Ferrelecit insert;
Revision 02/01.
Andreasen HB, Christensen L,
(2001) Iron-dextran compound for use as a
component in a therapeutical Composition for prophylaxis or
treatment of iron-deficiency. Pharmacosmos Holding
A/S
Ben-Shachar D,
Finberg JP, Youdim MB. (1985) Effect of iron
chelators on dopamine D2 receptors. J Neurochem 45:
999-1005
Breuer W, Cabantchik ZI.
(2001) A fluorescence-based
one-step assay for serum
nontransferrin-bound iron. Anal Biochem 299.
194-202
Chesson AL Jr, Wise M,
Davila D, Johnson S, Littner M, Anderson
WM, Hartse K, Rafecas J. (1999) Practice
parameters for the treatment of restless legs syndrome and periodic
limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine
Report. Standards of Practice Committee of the American Academy of
Sleep Medicine. Sleep 22: 961-968
Conrad ME, Umbreit JN,
Moore EG. (1999) Iron absorption and transport. Am
J Med Sci 318: 213-229
Cooper J, Bloom F, Roth R,
(1991) The biochemical basis of neuropharmacology. Oxford
Universty Press, New York, NY
Danielson BG, Salmonson T,
Derendorf H, Geisser P. (1996) Pharmacokinetics
of iron(III)-hydroxide sucrose complex after
a single intravenous dose in healthy volunteers.
Arzneimittelforschung 46: 615-21
Earley CJ, Allen RP. (1996)
Pergolide and carbidopa/levodopa treatment of the restless legs
syndrome and periodic leg movements in sleep in a consecutive
series of patients. Sleep 19: 801-810
Earley CJ, Connor JR, Beard
JL, Malecki EA, Epstein DK, Allen RP.
(2000) Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and
transferrin in restless legs syndrome. Neurology 54:
1698-700
Earley CJ, Yaffee JB, Allen
RP. (1998) Randomized, double-blind,
placebo-controlled trial of pergolide in restless
legs syndrome. Neurology 51: 1599-602
Ekbom K. (1960) Restless legs
syndrome. Neurology 10: 868-873
Esposito BP, Breuer W,
Slotki I, Cabantchik ZI. (2002) Labile iron in
parenteral iron formulations and its potential for generating
plasma nontransferrin-bound iron in dialysis
patients. Eur J Clin Invest 32 Suppl 1:
42-9
Erikson KM, Jones BC, Beard
JL. (2000) Iron deficiency alters dopamine transporter
functioning in rat striatum. J Nutr 130:
2831-2837
Fishbane S, Ungureanu VD,
Maesaka JK, Kaupke CJ, Lim V, Wish J.
(1996) The safety of intravenous iron dextran in
hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 28:
529-534
Geisser P, Baer M, Schaub
E. (1992) Structure/histotoxicity relationship of parenteral
iron preparations. Arzneimittelforschung 42:
1439-1452
Gelman N, Gorell JM, Barker
PB, Savage RM, Spiclder EM, Windham JP,
Knight RA. (1999) MR imaging of human brain at 3.0 T:
preliminary report on transverse relaxation rates and relation to
estimated iron content. Radiology 210:
759-767
Gennaro A, (2000) Remington: the
science and practice of pharmacy. Lippincott Williams & Wilkins,
Baltimore, MD
Gorny S, Allen R, Krasuman
D, Earley C. (1986) Evaluation of the
PAM-RL system for the detection of periodic leg
movements during sleep in the lab and home environments.
Sleep 21 (Suppl)183
Groman E, Josephson L,
(1990) Low molecular weight carbohydrates as additives to
stabilize metal oxide compositions.
Groman, EV, Josephson, L,
Lewis, JM, (1989) Biologically degradable
superparamagnetic materials for use in clinical applications.
Hamstra RD, Block MH,
Schocket AL. (1980) Intravenous iron dextran in
clinical medicine. JAMA 243: 1726-1731
Hening WA, Walters A, Kavey
N, Gidro-Frank S, Cote L, Fahn
S. (1986) Dyskinesias while awake and periodic movements in
sleep in restless legs syndrome: treatment with opioids.
Neurology 36: 1363-6
Hening W, Allen R, Earley
C, Kushida C, Picchietti D, Silber M.
(1999) The treatment of restless legs syndrome and periodic
limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine
Review. Sleep 22: 970-999
Jacobs JC, Alexander NM.
(1990) Colorimetry and constant-potential
coulometry determinations of transferrin-bound
iron, total iron-binding capacity, and total iron in
serum containing iron-dextran, with use of sodium
dithionite and alumina columns. Clin Chem 36:
1803-1807
Montplaisir J, Boucher S,
Nicolas A, Lesperance P, Gosselin A,
Rompre P, Lavigne G. (1998) Immobilization
tests and periodic leg movements in sleep for the diagnosis of
restless leg syndrome. Mov Disord 13:
324-329
Montplaisir J, Godbout R,
Poirier G, Bedard MA. (1986) Restless legs
syndrome and periodic movements in sleep: physiopathology and
treatment with L-dopa. Clin Neuropharmacol 9:
456-463
Montplaisir J, Lorrain D,
Godbout R. (1991) Restless legs syndrome and periodic
leg movements in sleep: the primary role of dopaminergic mechanism.
Eur Neurol 31: 41-43
Nelson C, Erikson K, Pinero
DJ, Beard JL. (1997) In vivo dopamine
metabolism is altered in iron-deficient anemic
rats. J Nutr 127: 2282-2288
Nordlander N. (1953) Therapy in
restless legs. Acta Med Scand 145457
O'Keeffe ST, Gavin K, Lavan
JN. (1994) Iron status and restless legs syndrome in the
elderly. Age Ageing 23: 200-203
Pelletier G, Lorrain D,
Montplaisir J. (1992) Sensory and motor components of
the restless legs syndrome. Neurology 42:
1663-1666
Pollmacher T, Schulz H.
(1993) Periodic leg movements (PLM): their relationship to
sleep stages. Sleep 16: 572-577
Rechtschaffen A, Kales A,
(1968) A manual of standardized terminology, techniques and
scoring system for sleep stages of human subjects. US Dept. of
Health, Education and Welfare, Public HealthServices, Bethesda,
MD
Silber MH, Shepard JW Jr,
Wisbey JA. (1997) Pergolide in the management of
restless legs syndrome: an extended study. Sleep 20:
878-82
Staedt J, Stoppe G, Kogler
A, Riemann H, Hajak G, Munz DL, Emrich
D, Ruther E. (1995) Nocturnal myoclonus syndrome
(periodic movements in sleep) related to central dopamine
D2-receptor alteration. Eur Arch Psychiatry clin
Neurosci 245: 8-10
Sun ER, Chen CA, Ho G,
Barley CJ, Allen RP. (1998) Iron and the
restless legs syndrome. Sleep 21: 371-377
Force TA. (1993) Recording and
scoring leg movements. Sleep 16: 748-759
Turjanski N, Lees AJ,
Brooks DJ. (1999) Striatal dopaminergic function in
restless legs syndrome: 18F-dopa and
11C-raclopride PET studies. Neurology 52:
932-937
Ward RJ, Dexter D, Florence
A, Aouad F, Hider R, Jenner P, Crichton
RR. (1995) Brain iron in the ferrocene-loaded
rat: its chelation and influence on dopamine metabolism. Biochem
Pharmacol 49: 1821-1826.
Claims (18)
1. Uso de un complejo de hierro que tiene una
tasa de liberación de hierro mayor que IDI
(hierro-dextrano para inyección), en el que la tasa
de liberación de hierro se determina a una concentración de al menos
2.000 \mug/dl, para fabricar un medicamento para tratar el
síndrome de piernas inquietas.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para administración parenteral.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
el complejo de hierro se selecciona del grupo que consiste en
complejos de hierro-polímero, complejos de
hierro-hidrato de carbono y complejos de
hierro-aminoglicosano.
4. Uso según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el
que una cantidad de hierro administrada es de 100 mg - 2000 mg por
dosis.
5. Uso según una o más de las reivindicaciones 1
a 4, que es para una administración adicional tras la recidiva de
al menos un síntoma del síndrome de piernas inquietas.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que la
administración adicional es tras 4 días-12 meses
tras la primera administración.
7. Uso según una o más de las reivindicaciones 1
a 6, en el que el complejo de hierro es
hierro-sacarosa.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que
hierro-sacarosa es una inyección USP de
hierro-sacarosa.
9. Uso de un complejo de hierro según la
reivindicación 7, que tiene una tasa de liberación de hierro de al
menos 115 \mug/dl a una concentración de 3438 \mug/dl mediante
la prueba de columna de alúmina, para fabricar un medicamento para
tratar el síndrome de piernas inquietas.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que la
tasa de liberación es de al menos 120 \mug/dl.
11. Uso según la reivindicación 9, en el que la
tasa de liberación es de al menos 140 \mug/dl.
12. Uso según la reivindicación 9, en el que el
medicamento es para aplicación intravenosa.
13. Uso según la reivindicación 9, en el que una
cantidad de hierro administrada es de 100 mg - 2000 mg por
dosis.
14. Uso según una o más de las reivindicaciones
8 a 13, que es para una segunda administración de dicho complejo de
hierro tras la recidiva de al menos un síntoma del síndrome de
piernas inquietas.
15. Uso según la reivindicación 14, en el que la
segunda administración de dicho complejo de hierro es tras 4
días-12 meses tras la primera administración.
16. Uso según una o más de las reivindicaciones
9 a 15, en el que una cantidad de hierro es de 100 mg - 2000
mg.
17. Kit, que comprende: una composición de
complejo de hierro que tiene una tasa de liberación mayor que IDI,
una jeringa y una aguja para la jeringa, en el que la tasa de
liberación de hierro se determina a una concentración de al menos
2.000 \mug/dl.
18. Kit según la reivindicación 17, en el que el
complejo de hierro es hierro-sacarosa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/389,228 US6960571B2 (en) | 2003-03-14 | 2003-03-14 | Methods and compositions for administration of iron for the treatment of restless leg syndrome |
| US389228 | 2003-03-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2309403T3 true ES2309403T3 (es) | 2008-12-16 |
Family
ID=32962229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03816391T Expired - Lifetime ES2309403T3 (es) | 2003-03-14 | 2003-05-13 | Composicion para la administracion de hierro para el tratamiento del sindrome de piernas inquietas. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6960571B2 (es) |
| EP (1) | EP1603580B1 (es) |
| JP (2) | JP2006520322A (es) |
| KR (1) | KR100978377B1 (es) |
| CN (1) | CN1771044B (es) |
| AT (1) | ATE400280T1 (es) |
| AU (1) | AU2003249635C1 (es) |
| BR (1) | BR0318185A (es) |
| CA (1) | CA2518971C (es) |
| CY (1) | CY1110407T1 (es) |
| DE (1) | DE60322121D1 (es) |
| DK (1) | DK1603580T3 (es) |
| ES (1) | ES2309403T3 (es) |
| HK (1) | HK1089666A1 (es) |
| HR (1) | HRP20050796A2 (es) |
| IL (1) | IL170386A (es) |
| MX (1) | MXPA05009786A (es) |
| NO (1) | NO20054728L (es) |
| PL (1) | PL206810B1 (es) |
| PT (1) | PT1603580E (es) |
| RS (1) | RS51823B (es) |
| RU (1) | RU2319490C2 (es) |
| SI (1) | SI1603580T1 (es) |
| UA (1) | UA83483C2 (es) |
| WO (1) | WO2004082693A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200508308B (es) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10249552A1 (de) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US20060116349A1 (en) * | 2003-03-14 | 2006-06-01 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for administration of iron for the treatment of restless leg syndrome |
| EP1655040A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-05-10 | Bracco Imaging, S.P.A. | Contrast agent formulations for the visualization of the lymphatic system |
| EP1790356A1 (de) * | 2005-11-24 | 2007-05-30 | Vifor (International) Ag | Präparat, umfassend Eisen(III)-Komplexverbindungen und redoxaktive Substanz(en) |
| KR20080078075A (ko) * | 2005-12-20 | 2008-08-26 | 세레우사이언스 아베 | 하지 불안 증후군의 치료 및 진단을 위한 방법 및 조성물 |
| CA2634751C (en) * | 2005-12-23 | 2017-10-31 | Ajay Gupta | Parenteral nutrition composition containing iron |
| AU2016205002C1 (en) * | 2006-01-06 | 2020-09-24 | Vifor (International) Ag | Methods and compositions for administration of iron |
| AU2013206429B2 (en) * | 2006-01-06 | 2016-04-28 | Vifor (International) Ag | Methods and compositions for administration of iron |
| KR20140117678A (ko) * | 2006-01-06 | 2014-10-07 | 루이트폴드 파머수티컬스, 인코퍼레이티드 | 철을 투여하기 위한 방법 및 조성물 |
| US20080132465A1 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-05 | Vincent Windisch | Apparatus and method for isolating iron components from serum |
| EP1941869A1 (en) * | 2007-01-04 | 2008-07-09 | Vifor (International) Ag | Multicompartment bag for storage of iron preparations |
| MX2010010390A (es) * | 2008-03-28 | 2011-02-22 | Chyna Llc | Uso de ferritina para tratar desordenes de deficiencia de hierro. |
| WO2009143439A1 (en) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | Hospira, Inc. | Packaged iron sucrose products |
| JP2012508186A (ja) * | 2008-11-06 | 2012-04-05 | バイオティ セラピーズ，インク． | むずむず脚症候群および睡眠障害の治療 |
| EP3156075B1 (en) | 2009-03-25 | 2020-10-14 | Pharmacosmos Holding A/S | An oligosaccharide and a process for preparation thereof |
| US8058076B2 (en) * | 2009-03-31 | 2011-11-15 | Astron Research Limited | In-vitro method for testing bioequivalence of iron-sucrose formulation |
| CN102440999A (zh) * | 2010-10-15 | 2012-05-09 | 天津瑞普生物技术股份有限公司 | 一种用于防治仔猪缺铁性贫血、低过敏反应的复方药物 |
| WO2012104204A1 (en) | 2011-01-31 | 2012-08-09 | Vifor (International) Ag | Iron-carbohydrate complex compounds for the intravenous therapy of malaria |
| DK2968503T3 (en) | 2013-03-15 | 2018-12-03 | Intrinsic Lifesciences Llc | ANTI-HEPCIDIN ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF |
| JP2014132029A (ja) * | 2014-04-03 | 2014-07-17 | Chyna Llc | 鉄欠乏性障害を治療するためのフェリチンの使用 |
| US10323088B2 (en) | 2014-09-22 | 2019-06-18 | Intrinsic Lifesciences Llc | Humanized anti-hepcidin antibodies and uses thereof |
| US20170304367A1 (en) * | 2014-10-29 | 2017-10-26 | University Of Utah Research Foundation | Methods of treating hypoxia-associated optical conditions with cartilage oligo matrix protein-angiopoietin 1 (comp-ang1) |
| EP2913054A1 (en) | 2015-03-19 | 2015-09-02 | Pharmacosmos Holding A/s | Iron carbohydrate complex for treatment of restless leg syndrome (rls) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5248492A (en) | 1986-07-03 | 1993-09-28 | Advanced Magnetics, Inc. | Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions |
| US4827945A (en) | 1986-07-03 | 1989-05-09 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications |
| US5700832A (en) * | 1994-10-19 | 1997-12-23 | Daewon Pharm. Co., Ltd. | Antianemic agent containing iron and difructose |
| SE9803760D0 (sv) | 1998-11-04 | 1998-11-04 | Jan Hedner | Sätt att behandla och diagnostisera syndromet restless legs och motsvarande medel |
| US6611707B1 (en) * | 1999-06-04 | 2003-08-26 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle drug delivery device |
| AU2001251306A1 (en) | 2000-04-04 | 2001-10-15 | Siegel, Jerome M. | Treatment of sleep disorders with hypocretin-1 |
-
2003
- 2003-03-14 US US10/389,228 patent/US6960571B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 WO PCT/US2003/015087 patent/WO2004082693A1/en active Application Filing
- 2003-05-13 SI SI200331383T patent/SI1603580T1/sl unknown
- 2003-05-13 RU RU2005131832/14A patent/RU2319490C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-13 CN CN038260972A patent/CN1771044B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-13 EP EP03816391A patent/EP1603580B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 PT PT03816391T patent/PT1603580E/pt unknown
- 2003-05-13 AT AT03816391T patent/ATE400280T1/de active
- 2003-05-13 DE DE60322121T patent/DE60322121D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 PL PL378875A patent/PL206810B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-05-13 ES ES03816391T patent/ES2309403T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 BR BRPI0318185-5A patent/BR0318185A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-05-13 UA UAA200508760A patent/UA83483C2/uk unknown
- 2003-05-13 KR KR1020057017249A patent/KR100978377B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-05-13 CA CA002518971A patent/CA2518971C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 RS YU20050695A patent/RS51823B/sr unknown
- 2003-05-13 MX MXPA05009786A patent/MXPA05009786A/es active IP Right Grant
- 2003-05-13 DK DK03816391T patent/DK1603580T3/da active
- 2003-05-13 JP JP2004569663A patent/JP2006520322A/ja active Pending
- 2003-05-13 AU AU2003249635A patent/AU2003249635C1/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-08-18 IL IL170386A patent/IL170386A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-12 HR HR20050796A patent/HRP20050796A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-10-13 ZA ZA200508308A patent/ZA200508308B/en unknown
- 2005-10-13 NO NO20054728A patent/NO20054728L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-09-11 HK HK06110065.3A patent/HK1089666A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-08 CY CY20081101119T patent/CY1110407T1/el unknown
-
2010
- 2010-05-26 JP JP2010120637A patent/JP2010180252A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2309403T3 (es) | Composicion para la administracion de hierro para el tratamiento del sindrome de piernas inquietas. | |
| Sakai et al. | Isoflurane provides long-term protection against focal cerebral ischemia in the rat | |
| Holowatz et al. | L‐Arginine supplementation or arginase inhibition augments reflex cutaneous vasodilatation in aged human skin | |
| Earley et al. | The treatment of restless legs syndrome with intravenous iron dextran | |
| FitzGerald et al. | Blunted serotonin response to fenfluramine challenge in premenstrual dysphoric disorder | |
| WO2007055804A2 (en) | Methods and compositions for administration of iron for the treatment of restless leg syndrome | |
| ES2819303T3 (es) | Agentes moduladores del glutamato en el tratamiento de trastornos mentales | |
| Dommisse | Subtle vitamin-B12 deficiency and psychiatry: a largely unnoticed but devastating relationship? | |
| Herbert et al. | Low serum vitamin B12 levels in patients receiving ascorbic acid in megadoses: studies concerning the effect of ascorbate on radioisotope vitamin B12 assay | |
| Preuss et al. | Enhanced insulin-hypoglycemic activity in rats consuming a specific glycoprotein extracted from maitake mushroom | |
| Reidenberg | Drugs in the elderly. | |
| Smith et al. | Long-term effects of alcohol drinking on cerebral glucose utilization in alcohol-preferring rats | |
| Langlass et al. | Standard gentamicin dosage regimen in neonates | |
| Lowe et al. | Folic acid and B12 in autism and neuropsychiatric disturbances of childhood | |
| Chen et al. | Effect of preoperative oral saline administration on postoperative delirium in older persons: a randomized controlled trial | |
| Beresford et al. | Clinical laboratory data in psychiatric outpatients | |
| Pearce et al. | Localized 7Li MR spectroscopy: In vivo brain and serum concentrations in the rat | |
| Kato et al. | Pediatric thioridazine poisoning as a result of pharmacy compounding error | |
| Watanabe et al. | Acute alcohol intoxication presenting acquired lesion of the corpus callosum in a young healthy woman: A case of possible Marchiafava–Bignami disease | |
| Leyden | Low Serum Iron Levels and Moderate Anemia in Severe Nodulocystic Acne: Reversal With Isotretinoin Therapy | |
| Tang et al. | Analysis of clinical characteristics of subacute combined degeneration in three cases of delayed diagnosis | |
| Harchelroad et al. | Toxicological screening of the trauma patient: A changing profile | |
| Cruickshank | Diabetic renal disease: differences between Asian and white patients | |
| Kaplan | Helping patients through a sickle cell crisis | |
| Hypokalemia et al. | 11. Patients who experienced the longest length of ED stay were triaged as ESI level A. 1. B. 3. C. 4. |