KR100978377B1

KR100978377B1 - 하지 불안 증후군 치료용 철 투여 조성물

Info

Publication number: KR100978377B1
Application number: KR1020057017249A
Authority: KR
Inventors: 메어리 제인 헬레넥; 랄프 에이. 레인지; 프레드 비. 올드함; 마크 엘. 토커스
Original assignee: 비포르 (인터내셔날) 아게
Priority date: 2003-03-14
Filing date: 2003-05-13
Publication date: 2010-08-30
Also published as: JP2010180252A; IL170386A; KR20060082032A; CY1110407T1; AU2003249635A1; PL206810B1; CN1771044A; US20040180849A1; PT1603580E; DE60322121D1; JP2006520322A; AU2003249635B2; RS20050695A; MXPA05009786A; RU2319490C2; ZA200508308B; ES2309403T3; RS51823B; EP1603580B1; ATE400280T1

Abstract

철 방출률이 IDI보다 더 큰 철 복합체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 하지 불안 증후군을 치료하는 방법이다. 상기 철 방출률은 최소 2,000 ㎍/dl의 농도에서 측정된다.

하지 불안 증후군, 철 방출률, IDI

Description

하지 불안 증후군 치료용 철 투여 조성물 {COMPOSITION FOR ADMINISTRATION OF IRON FOR THE TREATMENT OF RESTLESS LEGS SYNDROME}

하지 불안 증후군 (Restless Legs Syndrome)

하지 불안 증후군 (RLS; 에크봄 신드롬(Ekbom's syndrome)이라고도 알려져 있음)으로 심각하게 앓고 있는 사람들은 앉아 있거나, 가만히 서 있을 수조차 없다. 이동 (차, 비행기, 기차 등) 또는 장시간의 회의 참석, 강의, 영화 또는 기타 활동 등의 근육 운동의 휴식 유지와 제한된 정신 자극을 요하는 활동은 불가능하거나 곤란하다. 밤에 더욱 더 심해지는 이들 감각으로 고통받기 때문에, RLS 환자들은 잠을 취하기가 실질적으로 불가능하며, 그들의 삶의 질은 손상된다. 휴식기 중에 증가하는 움직이려는 충동은 걷기 등의 운동에 의하여 완전히 제거될 수 있다. 그러나, 운동이 중단되게 되면, 증후는 정도가 증가되게 된다. RLS 환자가 가만히 누워 있도록 강제되는 경우에는, 증후는 부하 (負荷)된 스프링처럼 계속해서 고조되고, 결국 하지는 무의식적으로 움직이며, 증상은 즉시 완화된다. RLS 환자가 계속 누워 있으려고 하는 경우에는, 하지의 주기적 또는 반(半)주기적 운동이 관찰된다 (Pollmacher et al.,(1993), Sleep, 16:572-577). 이러한 운동을 의식 (意識) 중의 운동 이상증 (dyskinesias-while-awake. DWA) (Hening et al., 1986), 또는 더 일반적으로는 의식 중의 주기적 사지 운동 (periodic limb movements while awake, PLMW)이라고 일컫는다.

임상적으로, 4 가지의 진단 기준을 만족할 때 RLS로 진단한다. 즉, (1) 사지 (일반적으로 다리)를 움직이려는 충동의 감각, (2) 감각을 완화하려는 운동 신경의 불안성, (3) 휴식기 중의 증상의 재발 또는 악화, (4) RLS 증후의 발현 또는 심각성에 있어서의 현저한 일주기성 (日周期性) 변동, 즉 저녁과 야간에 더 악화되는 증후 (Allen et al., (2001), J.Clin. Neurophysiol, 18:128-147). RLS는 1685년 윌린스에 의하여 처음 알려졌지만, RLS는 잘못 이해되었고, 수면시 주기적인 사지 운동 (PLMS, 이는 RLS의 일종이나, RLS와는 그 의미를 달리한다), 주기적인 사지 운동 장애 (PLMD; 수면 장애) 및 야간 (또는 수면중) 간대성 근경련과 혼동되어 왔다 (Allen et al., (2001), J. Clin. Neurophysiol, 18:128-147).

철과 도파민 농도는 RLS에서 상호 관련된 요인이다.

뇌에서의 철 부족과 도파민 합성의 감소가 RLS의 중요한 요인이다 (Ekbom K, (1960). Neurology, 10:868-873). 도파민은 뇌에서 합성되는 신경 전달 물질로서 적절한 중추 신경계 (CNS) 기능에 필수적이다. 도파민 합성시에, 철은 도파민 대사의 속도 조절 단계인 효소 타이로신 하이드록시라제 (tyrosine hydroxylase)의 보조 인자이다 (Copper et al., (1991), Oxford University Press). 도파민 계에 있어서 철은 RLS 병태 생리학의 중요한 요소로 판단된다 (Chesson et al., (1999), Sleep, 22:961-968, Ekbom K, (1960), Neurology, 10:868-873, Hening et al., (1999), Sleep, 22:970-999, Montplaisir et al., (1991), Eur Neurol, 31:41-43).

철은 도파민 합성에 있어서 타이로신 하이드록시라제의 보조 인자이기 때문에, 도파민은 감소된다. 킬레이터 (철 등의 금속을 결합하는 기질이며, 금속을 생리학적으로 이용 불가능하게 만듬)를 뇌의 철을 과량 보유하는 쥐에게 투여하는 경우, 도파민 및 도파민 전환을 효율적으로 감소시킨다 (Ward et al., (1995), Biochem Pharmacol, 49:1821-1826). 또한, 철 결핍 동물에 있어서의 연구 결과, 세포외 도파민 내에서의 상승과 함께, 도파민 내에서의 수용체 (Ben-Shachar et al., (1985), J Neurochem, 45:999-1005, Ward et al., (1995), Biochem pharmacol, 49:1821-1826), 도파민 운반자 기능 및 수용체 밀도에 있어서의 저하가 증명되었다 (Erikson et al., (2000), J Nutr., 130:2831-2837, Nelson et al., (1997), J Nutr., 127:2282-2288). 쥐에서의 이러한 현상은 RLS 환자에게서도 관찰되었다. 예를 들어, 도파민 수용체 감소는 기저핵에서 관찰되었다 (Staedt et al., (1995), Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 245:8-10, Turjanski et al., (1999), Neurology, 52:932-937). RLS 환자와 대조군의 양자에 있어서 페리틴과 트랜스페리틴이 정상 혈청 농도임에도 불구하고, RLS 환자는 65% 미만의 뇌척수액(CSF) 페리틴 (중요한 철 저장 단백질)과 3배 이상의 CSF 트랜스페린 (혈액 및 체액 중의 철 수송 단백질)을 가지고 있다 (Earley et al., (2000), Neurology, 54:1698-700). 철 농도는 뇌 전반에 걸쳐 다양하고, RLS 환자는 뇌의 도파민 합성 부위인 흑질부 (黑質部) 및 경막부 (硬膜部)의 양부위에서의 철 농도가 낮다 (Allen et al., (2001), Neurology, 56:263-265). 일반적으로, 감소된 페리틴 수치는 RLS의 심각성을 나타낸다 (O'Keeffe et al., (1994), Age Ageing, 23:200-203). 이러한 관찰은 뇌가 철을 수송 또는 저장하는 능력이 특발 RLS (뚜렷한 원인이 없는 RLS)에서 비정상적이라는 점을 나타낸다.

RLS의 치료법

현행 RLS 치료법의 부작용¹

약물	질병²	부작용	영향을 미친 %³
레보도파/칼비도파	파킨슨	운동 이상증(운동 조절 무력), 오심, 환각	4~17
페르골라이드 w/ 레보도파/칼비도파	파킨슨	운동 이상증, 오심, 환각, 비염 (점막 염증), 변비, 통증	7~62
프라미펙솔	파킨슨	졸음, 불면, 오심, 변비, 환각	9~28
마약성 진통제	통증제어	호흡 억제, 오심, 졸음, 소양감 (극심한 가려움), 변비, 요폐	보고되지 않음
클로나제팜	간질	졸음, 우울증, 협동 운동 실조	6~37
트리아졸람	불면증	졸음, 현기증, 기억력 손상	1~14
가바펜틴	간질	피로, 현기증, 졸음, 조화 운동 불능(근육 운동의 조화 불능)	11~19
칼바마제핀	간질	태아 기형, 발진, 저나트륨혈(혈중 나트륨 부족), 간독성, 혈액 장애, 조화 운동 불능, 위 및 소장 장애, 성기능 저하, 독성	1~33
클로니딘	고혈압	혈압 저하, 피부염, 전신 부작용(구강 건조, 졸음, 현기증, 두통)	8~89
정맥주사용 철 덱스트린	철부족(Fishbane et al., (1996), Am J Kidney Dis., 28:529-523) 및 부작위표본추출(Hamstra et al., (1980),JAMA, 243:1726-1731)	아나필락시스, 사망 가능성	0.3~1.7 (Fishbane et al., (1996), Am J Kidney Dis., 28:529-523, Hamstra et al., (1980), JAMA, 243:1726-1731)
¹이 표는 정맥 주사용 철 덱스트란을 제외하고는 문헌 (Chesson AL et al., (1999), Sleep, 22:961-968)으로부터 유도하였다. ²이 연구는 지시된 질환 (RLS가 아님) 환자를 대상으로 지시된 약물을 사용하여 수행되었다. ³문헌 (Chesson AL et al.)에 인용된 연구에서 보고된 바와 같음. 더 상세한 정보에 대하여는 문헌 (Chesson et al., (1999), Sleep, 22:961-968)을 참조할 것. 퍼센트(%) 범위는 각각의 부작용이 보고된 퍼센트로부터 얻은 것이고, 따라서 첫 번째 예에서, 운동 이상증이 12~17%, 오심 (惡心) 6% 및 환각 4%인 경우, 보고된 범위는 4~17%이다.

현행의 RLS 치료법은 다양하며, 불필요한 부작용을 수반한다 (표 1 참조). 이들 치료법은 도파민 작용제 (도파민의 생성을 증진시키는 물질), 기타의 도파민성 약제, 벤조디아제핀계, 아편제 및 항경련제의 투여를 포함하여 왔다. 임신, 말기 신장병, 에리스로포이에틴 (EPO) 치료 및 철 결핍 등의 2차 질환으로부터 생긴 RLS인 경우, 출산시키거나 또는 전통적인 철 보충 치료 등의 상기 증상을 제거하려면, 최소한 어떤 경우에는 증후를 완화 또는 제거시킬 수 있다 (Allen et al., (2001), J Clin Neurophysiol, 18:128-147). 그러나, 2차적 질환이 아닌 질환으로부터 생긴 RLS ("특발성" RLS)는 더 효율적인 치료 방법이 요구된다.

삭제

레보도파 등의 도파민성 약제는 일반적으로 초기 치료에 효율적이지만, 계속 사용할 경우, RLS 환자의 약 80%에서 내성과 증후의 악화를 유발하는데 (Allen et al., (1996), Sleep, 19:205-213), 이러한 합병증은 도파민 작용제에서도 흔히 나타난다 (Earley et al., (1996), Sleep, 19:801-810, Silber et al., (1997), Sleep, 20:878-82). 기타 대체 약물인 벤조디아제핀계, 아편계 및 항경련제들은 도파민 약제처럼 효율성이 일정하지 않다 (Chesson AL et al., (1999), Sleep, 22:961-968, Hening et al., (1999), Sleep, 22:970-999). 치료 요법에 있어서의 여러 가지 변화에도 불구하고, 환자의 15~20%는, 부작용과 제한된 치료 효과 때문에 모든 약물들이 부적절하다고 생각한다 (Earley et al., (1996), Sleep, 19:801-810).

철과 도파민 합성간의 관련성 때문에, 철의 투여는 철의 체내 저장량을 증가시키기 위한 간편하고 안전한 치료로 인식된다. 확실한 방법은 철의 구강 투여인데, 이러한 투여가 간단하고 비용이 저렴하기 때문이다. 사실상, 철 결핍증인 RLS 환자는 철의 경구 보충에 극적으로 반응한다 (Ekbom K, (1960), Neurology, 10:868-873, O'Keeffe et al., (1994), Age Ageing, 23:200-203). 그러나, 혈청 페리틴 수치가 정상인 RLS 환자에 있어서는, 철의 경구 보조 요법의 효과는 철 페리틴 수치의 기저선에 반비례하여 감소하고, 치료 초기에 페리틴의 수치가 더 높을수록 효과는 감소한다 (O'Keeffe et al., (1994), Age Ageing, 23:200-203). 철의 체내 저장량을 상승시키는 이러한 시도는 소장 상피가 도파민 합성 신호에 반응하는 것이 아니라, 혈청의 철 농도에 반응하여 철의 흡수를 조절하기 때문에 비효율적이다 (Conrad et al., (1999), Am J Med Sci, 318:213-229). 따라서, 철의 구강 투여는 비효율적이며, 좋지 않다. 혈청 페리틴 수치가 정상일 경우, 철의 체내 저장량을 높이기 위해서는, 소장 상피의 조절을 회피하는 방법을 사용할 필요가 있다. 예를 들어, 만성 질환인 빈혈의 경우, 철 흡수와 수송은 극히 손상되고, 상승된 혈청 페리틴 수치는 체내에 저장된 철 농도를 정확하게 반영하지 못한다. 또한, 만성 질환인 빈혈에 있어서, 적혈구 생성을 위하여 결핍된 조직에 충분한 철을 운반하는 유일한 효율적인 방법은 정맥내 투여이다.

철의 정맥내 투여에 의하여 혈청 페리틴 농도가 정상인 RLS 환자에게 철을 경구 투여한 경우에 발생하는 문제점과 비효율성을 피할 수 있다. 사실상, INFeD ^®(Watson Pharma, Inc.; Corona, CA) (겉보기 평균 분자량은 약 ±10% 오차 범위 내에서 165,000g/mole임) 및 Dexferrum^®(American Regent Inc., Shirley, NY) (총괄하여 "IDI"라 함) 등의 철 덱스트란 용액의 정맥내 투여에 의하여 RLS 환자는 성공적으로 치료된다. 그러나, 투여량은 투여당 1000 mg으로서 높거나, 또는 기타 질환의 치료에 사용되는 통상 투여량의 약 2 내지 10배이다. IDI가 어떤 RLS 환자에게는 희망을 주는 반면, 역시 결점이 매우 많다. 즉, 투여량이 많을 뿐만 아니라, 덱스트란이 인구의 약 1.7%에서 과민 반응 (Fishbane et al., (1996), Am J Kidney Dis, 28:529-534)을 일으키고, 과민 반응을 겪는 사람의 약 50% 이하가 죽음에 이르게 하는, 생명을 위협하는 질환을 일으키는 등의 상당한 결점이 있다.

발명의 요약

제1의 실시 형태로서, 본 발명은 철 방출률이 IDI보다 더 높은 철 복합체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 하지 불안 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 철 방출률은 최소 2,000 ㎍/dl의 농도에서 확인된다.

제2의 실시 형태로서, 본 발명은 알루미나 컬럼 테스트에 의하여 3438 ㎍/dl 농도에서 철 방출률이 최소 115 ㎍/dl인 철 복합체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 하지 불안 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.

제3의 실시 형태로서, 본 발명은 IDI의 투여를 포함하는 하지 불안 증후군을 치료하는 방법에 있어서, IDI를 철 방출률이 IDI보다 더 큰 철 복합체로 대체하는 것을 포함하는 향상된 치료 방법에 관한 것이다.

제4의 실시 형태로서, 본 발명은 철 방출률이 IDI보다 더 높은 철 복합체 조성물, 주사기 및 주사용 바늘을 포함하는 키트에 관한 것이다. 철 방출률은 최소 2,000㎍/dl의 농도에서 확인된다.

상세한 설명

본 발명은 철 방출률이 IDI보다 더 큰 복합체가 RLS의 치료에 더 소량의 투여량으로 IDI와 동일한 효과를 나타낸다는 발견을 이용한 것이다. 이들 철 복합체는 정맥내 투여시 다른 철 복합체에는 존재하지 않는 덱스트란 부위에 대한 항체로 인해 발생하는 IDI와 관련된 과민성 반응의 위험을 회피하고, 높은 방출률로 인하여 치료학적 투여량을 낮출 수 있다.

이러한 철 복합체의 예로서는 Venofer^® (철 수크로오스 주사 USP)가 있는데, 이러한 철 수크로오스 복합체는 과민성 반응 발생률이 0.0046%이다 (이는 과민성 반응 빈도가 20,000명당 1명에 해당하며, IDI는 1.7%의 또는 거의 100명당 2명이다). 그러나, 철 방출률이 IDI보다 더 큰 어떤 철 복합체라도 RLS 치료에 효율적이다.

RLS 치료용 철 조성물

철 복합체는 유기 화합물과 결합된 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 산화 상태의 철을 함유하는 화합물이다. 이러한 화합물로서는 철 고분자 복합체, 철 탄수화물 복합체 및 철 아미노글리코산 복합체가 있다. 이들 복합체는 시판 중에 있거나 또는 합성법이 잘 알려져 있다 (예컨대, Andreasen and Christensen, Pharmacosmos Holding A/S, (2001), Geisser et al., Arzneimittelforschung, (1992), 42:1439-1452, Groman et al., Low molecular weight carbohydrates as metal oxide compositions, (1990), Groman et al., Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applicaitons, (1989) 참조).

철 탄수화물 복합체의 예로서는, 철 수크로오스, 철 폴리이소말토오스 (철 덱스트란), 철 폴리말토오스 (철 덱스트린), 철 글루코네이트, 철 소르비톨, 철 수소화 덱스트란 등의 철 단순 사카라이드 복합체, 철 올리고사카라이드 복합체 및 철 폴리사카라이드 복합체가 있는데, 이들은 소르비톨, 구연산 및 글루콘산 (예를 들어, 철 덱스트린-소르비톨-구연산 복합체 및 철 수크로오스-글루콘산 복합체) 등의 기타 화합물 및 이들의 혼합물과 복합체를 더 형성할 수 있다.

철 아미노글리코산 복합체의 예로서는, 철 콘드로이친 설페이트, 철 데르마틴 (dermatin) 설페이트, 철 케라탄 설페이트가 있는데, 기타의 화합물 또는 이들의 혼합물과 복합체를 더 형성할 수 있다.

철 고분자 복합체의 예로서는, 철 히알루론산 복합체, 철 단백질 복합체 및 이들의 혼합물이 있다. 철 단백질 복합체로서는 페리틴, 트랜스페리틴 뿐 아니라, 아미노산 치환 페리틴 또는 트랜스페리틴 및 이들의 혼합물이 있다. 좋게는, HPLC/CPG로 확인되는 바와 같이 (Geisser et al., Arzneimittelforschung, (1992), 42:1439-1452), 철 혼합물은 분자량이 최소 30,000, 더 좋게는 30,000 내지 100,000 범위이다. 좋게는, 여과를 통해 확인되는 바와 같이, 철 복합체는 크기가 최대 0.1 마이크로미터, 더 좋게는 0.035 내지 0.1 마이크로미터이다.

가장 좋은 철 복합체는 철 수크로오스(철 수크로오스 주사 USP, Venofer^®)이다. 이 조성물은 또한 철 방출률이 높은 더 작은 당, 특히 글루코네이트와 관련된 독성 발현을 회피할 수 있다. 철 수크로오스 조성물은 최적의 철 방출률과 독성 발현의 균형을 맞춘다.

철 복합체의 철 방출률 확인

본 발명의 방법은 철 방출률이 IDI보다 더 큰 철 복합체가 더 적은 용량으로 효율적으로 투여될 수 있다는 발견을 이용한다. IDI는 철 방출률이 69.5 내지 113.5 ㎍/dl이다. 본 발명에 있어서, 철 복합체는 2000, 3000, 3500, 5000 및 10,000 ㎍/dl를 비롯한 최소 농도 2000 ㎍/dl에서 철 방출률이 최소 115 ㎍/dl이어야 한다. 좋게는, 최소 120 ㎍/dl, 더 좋게는, 최소 140 ㎍/dl이다. 에스포시토 등 (Esposito et al., (2000), Eur J Clin Invest 32 Suppl 1:42-9) 및 제이콥스 등 (Jacobs et al., Clin Chem, (1990), 36:1803-1807)의 두 가지 시험이 철 방출률 확인에 사용될 수 있다.

킬레이터 시험 (Esposito et al., (2000), Eur J Clin Invest 32 Suppl 1:42-9)

후보 철 복합체의 방출률은 아포트랜스페린 또는 데스페리옥사민 (desferrioxamine) 등의 철 킬레이터에 철을 전달하는 후보 복합체의 능력이다. 이러한 전달 속도를 확인하기 위하여, 탐침 형광-트랜스페린 (Fl-Tf) 및 형광-에스페리옥사민 (Fl-DFO)이 사용될 수 있는데, 이들은 철에 결합하면 소광 효과를 나타낸다 (Breuer et al., Anal Biochem, (2001), 299;194-202). 요약하면, 이 방법에는 10 mM 옥살레이트를 함유하는 혈청으로부터 철의 이동 및 그것의 금속 센서 형광 아포트랜스페린 (Fl-aTf)으로의 전달이 포함된다. 이 분석에서 불안정한 혈장 철이 샘플 내의 비표지화된 아포트랜스페린에 결합하는 것을 방지하기 위하여 갈륨이 사용된다. 불안정한 혈장 철 수치는 형광 아포트랜스페린의 형광 시그날의 소광도로부터 유도된다. 형광은, 예를 들어 96 웰 플레이트 및 485/538 nm 여기/발광 필터 페어에서 플레이트 리더 작동기를 사용하여 측정할 수 있다 (증폭 (gain)=25).

"알루미나 컬럼 시험" (Jacobs et al., Clin Chem, (1990), 36:1803-1807)

이 시험에 있어서, 유기 철 및 약물 결합 철을 흡착하기 위하여 샘플 (혈청 및 후보 철 조성물)을 알루미나 컬럼에 통과시키고, 이어서 용리액을 수집하고 미리 선택된 부피 (예컨대, 1.5 ml)로 재구성하고, 최종 철 농도를 히타치 (Hitachi) 717 화학 분석기 등의 화학 분석기를 이용하여 측정한다. 페로진 (ferrozine) 시약이 사용되는데, 이 시약은 세정제, 구연산 및 치오우레아 완충제, 아스코르베이트 및 페로진을 함유한다. 이 시험은 비(非)단백질화 (non-proteinizing) 방법인데, 여기서 세정제는 지방 샘플을 정화하고, 완충제는 pH를 2 미만으로 낮추어 트랜스페린으로부터 철을 Fe⁺³로 유리시키며, 또한 아스코르베이트는 Fe⁺³을 Fe⁺²로 환원시키고, 페로진은 Fe⁺²와 반응하여 560 nm에서 분광 광도기로 측정된 유색된 복합체를 형성한다. 이러한 결과로부터, 대조군 (맹검(盲檢)) 샘플의 수치를 실험군 샘플 수치로부터 감하고, 그 결과를 △ Tf 결합 철 (㎍/dl)로서 기록한다 .

의약 조성물

대다수의 경우, 철 복합체는, 철 복합체와 이 철 복합체가 용해되어 있는 완충액으로 이루어진 단순 조성물로서 공급될 수 있다. 그러나, 필요하다면, 철의 전달, 보존을 극대화하거나 특정의 전달 방법을 최적화하기 위하여 다른 제품을 첨가할 수도 있다.

"제약상 허용되는 담체"로서는 약학적 투여와 친화성이 있는 모든 용매, 분산 매질, 피복제, 항균제 및 항진균제, 등장제와 흡수 저지제 및 이와 동등한 것들이 있다 (Gennaro A, Remington:the science and practice of pharmacy,(2000). 이러한 담체 또는 희석제로서 좋은 예에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 물, 식염수, 링거 락테이트액 및 덱스트로오스 용액이 있다. 상기 조성물에는 보조 활성 화합물도 역시 추가될 수 있다. 정맥내 투여를 위하여, Venofer^®는 일반 식염수에 약 2~5 mg/ml로 희석하는 것이 좋다. 상기 의약 용액의 부피는 개별 환자에게 안전한 부피에 따르며, 의료 전문가에 의해 결정된다.

일반적인 고려 사항

본 발명의 투여용 철 복합체 조성물은 정맥 주사 등의 목적하는 투여 경로에 친화성이 있도록 제제된다. 비경구, 피내 (皮內) 또는 피하용 용액 및 현탁액은 주사용수, 식염수 용액, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매 등의 멸균된 희석제, 벤질 알콜 또는 메틸파라벤 등의 항균제, 아스코르빈산 또는 중황산나트륨 등의 항산화제, 아세테이트, 사이트레이트 또는 포스페이트 등의 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로오스 등의 등장화제를 함유할 수 있다. pH는 염산 또는 수산화나트륨 등의 산 또는 염기로 조절할 수 있다. 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만든 복수회 투여용 바이얼 내에 넣을 수 있다.

주사에 적합한 의약 조성물은 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액을 함유한다. 정맥내 투여에 적절한 담체로서는 생리 식염수, 정균수, 크레모포어 이엘 (CREMOPHOR EL^TM) (BASF; Parsippany, N.J.) 또는 인산염 완충 식염수 (PSB)를 들 수 있다. 상기 조성물은 멸균시켜야 하며, 주사기를 사용하여 투여하도록 유체이어야 한다. 이러한 조성물은 제조 및 보관 중에 안정하여야 하며, 세균이나 곰팡이 등의 미생물에 의한 오염으로부터 보호되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 폴리올 (글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등의) 및 기타 친화성이 있는 적합한 혼합액을 함유하는 분산 매질일 수 있다. 벤질 알코올, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르빈산 및 티메로살 등의 다양한 항균제 및 항진균제가 미생물 오염을 억제할 수 있다. 당, 만니톨, 소르비톨 등의 폴리알콜 및 염화나트륨 등의 등장화제가 조성물에 함유될 수 있다. 흡수 지연용 조성물로서는 알루미늄 모노스테아레이트와 젤라틴 등의 제제가 있다.

멸균 주사액은 적당한 용매 내에 철 복합체를 필요한 양만큼 단독으로 또는 필요한 성분과 함께 혼합하여 가하고, 이어서 멸균시켜 제조할 수 있다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 고제(固劑)의 제조 방법은 철 복합체 및 기타 필요한 성분을 함유하는 고제를 생산하기 위한 진공 건조 및 동결 건조를 포함한다.

전신 투여

전신 투여는 점막 또는 경피 투여일 수 있다. 점막 또는 경피 투여를 위하여, 표적 장벽을 투과할 수 있는 침투제가 선택된다. 점막 침투제로서는 세제, 담즙산 염 및 후시드 산 (fusidic acid) 유도체가 있다. 비강 스프레이 또는 좌약이 점막 투여에 사용될 수 있다. 경피 투여를 위하여, 활성 화합물은 연고제, 고약, 겔제 또는 크림제로 제제된다.

담체

활성 화합물은, 활성 화합물이 체내로부터의 급속히 소거되는 것을 막아주는 임플란트와 마이크로캡슐형 전달계를 비롯한 조절 방출 제제 등과 같은 담체와 함께 제조할 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콘산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스테르 및 폴리락트산 등의 생분해성 또는 생체 적합성 고분자가 사용될 수 있다. 이러한 물질은 알자사 (ALZA Corporation (Mountain View, CA)) 및 노바 제약사 (NOVA Pharmaceuticals, Inc.(Lake Elsinore, CA))로부터 구입하거나, 이 기술 분야의 숙련자에 의하여 제조될 수 있다.

의약 조성물 키트

철 복합체 조성물은 키트, 용기, 팩 또는 디스펜서 내에 투여용 설명서와 함께 포함할 수 있다. 본 발명이 키트로서 제공되는 경우, 상기 조성물의 상이한 성분을 앰플 또는 바이얼 등의 별도의 용기 내에 따로 포장할 수 있으며, 사용 전 즉시 혼합할 수 있다. 이와 같이 각 성분들을 분리하여 포장하면, 상기 성분들의 활성을 저하시키는 일이 없이 장기간 보관할 수 있다.

또한, 키트는 진단 테스트 등의 특정 테스트의 실행을 용이하게 하는 시약을 별도 용기 내에 포함할 수 있다.

용기

키트 내의 시약은 각각의 성분들의 활성이 보존되고 각 성분들이 용기 내의 물질에 의해 흡수되거나 변화되지 않게 하는 임의 종류의 용기 내에 포장되어 공급된다. 예를 들어, 밀봉된 유리 앰플 또는 바이얼은 질소 등의 중성 불활성 가스를 충전하여 포장시킨 동결 건조된 철 복합체 또는 완충제를 포함할 수 있다. 앰플은 유리, 폴리카르보네이트, 폴리스티렌 등의 유기 고분자, 세라믹, 금속 또는 시약을 보관하는 데 일반적으로 사용되는 물질 등의 임의의 적절한 물질로 이루어진다. 기타 적합한 용기의 예로는 앰플과 유사한 물질로 만든 병 및 알루미늄 또는 합금 등의 박막으로 내부를 감싼 봉투가 있다. 기타 용기로는 테스트 튜브, 바이얼, 플라스크, 병, 주사기 등이 있다. 용기에는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개가 있는 병처럼, 멸균된 접근구를 마련할 수 있다. 기타 용기에는 제거시 각 성분들이 섞이도록 하는, 제거가 용이한 막에 의하여 분리된 2개의 구획부가 마련될 수 있다. 제거 가능한 막으로는 유리, 플라스틱, 고무 등이 있다.

설명 자료

또한, 키트에는 설명 자료가 마련될 수 있다. 설명 자료는 종이 또는 기타 물질에 인쇄될 수 있고, 또는 플로피 디스트, CD-ROM, DVD-ROM, 미니디스크, SACD, Zip 디스크, 비디오테이프, 오디오테이프 등의 전자 판독 가능한 매체로서 제공될 수 있다. 상세한 설명서는 키트와 직접적으로 관련되지 않을 수 있고, 그대신 사용자들은 제조자나 키트의 판매자에 의해 제공되는 인터넷 웹 사이트에서 직접 제공받거나 또는 전자 메일을 통해서 제공받을 수 있다.

철 방출률이 IDI보다 더 큰조성물로 RLS를 치료하는 방법

철 방출률이 IDI보다 더 큰 철 복합체 조성물로 RLS를 치료하는 방법은 미리 정해진 시간 간격 동안 투여된 투여량 또는 RLS 증후의 발현 및 재발현에 대응하여 투여된 투여량으로 복합체를 투여하는 것을 포함한다. 일반적으로, 투여량은 투여 경로에 따라 다르다. 좋은 투여 경로는 정맥내 주입이지만, 철 덱스트란 등의 특정 철 화합물은 근육내로 투여될 수 있다. 그러나, 철 복합체로부터 철을 빨리 방출시켜 (정맥내 투여된 IDI보다 더 빠르게) RLS 증후를 치료할 수 있다면, 어떤 경로라도 허용된다.

적절한 투여량 수준은 일반적으로 1회 투여당 성분 철이 약 10 내지 1000 mg인데, 이는 1회 또는 수회 투여량, 특히 성분 철이 최소 0.1, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 1000.0, 내지 2000.0 mg 내에서 투여될 수 있으며, 투여당 최대 내용량 (maximal tolerated dose, MTD)까지 투여할 수 있다. 좋게는, 투여량은 1회 투여당 약 0.1 내지 약 1000 mg, 가장 좋게는 1회 투여당 약 100 mg 내지 약 500 mg이다. 화합물은 다양한 방법으로 투여될 수 있다 (실시예 3 참조).

예를 들어, 정맥 주사용 철 수크로오스 복합체 (Venofer^®)의 성분 철 1000 mg은 RLS 환자에게 1회 투여량 (통상의 식염수 1 ml당 철 1.5~5 mg 으로서)으로 할수 있다. 단일 정맥내 치료는 장기간 동안, 약 2 내지 12개월 동안 증후를 완화시킬 수 있는데, 다만 증후의 완화는 단축되거나 연장될 수 있다 (Nordlander N, Acta Med Scand 145457, (1953)). 필요하다면, CSF 페리틴 (및 기타의 철 관련 단백질)의 측정 및 MRI를 이용한 뇌의 철 저장량의 측정을 사용하여, 주입 후 CNS 철 상태의 변화를 관찰할 수 있다. RLS에 있어서 주입 후 변화는 임상 상태의 표준적인 자각 측정 (예를 들어, 환자 일지, 평가 척도) 및 타각 측정 (예를 들어, P50, SIT, 하지 활동 미터)을 이용하여 평가할 수 있다. 필요하다면, RLS 증후 개선을 더욱 효율적으로 평가하기 위하여, CSF 및 혈청 철 값, 뇌내의 철의 MRI 수치 및 수면과 부동화 시험을 수반하는 전체 임상 평가치를 치료 전, 치료 후 약 2 주, 그리고 다시 12 개월 후에 또는 증후가 재발할 때 얻을 수 있다. 임상 평가, 하지 활동 미터 기록 및 혈청 페리틴은 치료 후 매달 측정된다. CSF 페리틴 변화도 역시 증후의 소멸을 평가하는 데 사용될 수 있다. 더 자세한 내용은 실시예 2 및 본 명세서에 인용된 참고 문헌에 개시되어 있다.

투여 빈도는 각 개별 환자의 반응 및 투여된 성분 철의 양에 따라 달라진다. 적절한 투여 방법은 매주 1회 내지 매 18개월에 1회, 더 좋게는 2개월 내지 12개월에 1회 또는 2개월마다 1회 및 1일, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 및 11개월 등의 임의의 시간 간격 범위로 투여될 수 있다. 별법으로서는, 철 복합체를 임시 변통으로, 즉 의료 전문가에 의하여 실행된 바에 따라 안전한 처방이라고 여겨지는 한, 증상이 재발할 때 투여될 수 있다.

그러나, 어느 특정 환자에 대한 특정의 투여량과 투여 빈도는 변화될 수 있고, 사용된 철 복합체의 활성, 상기 복합체의 대사 안정성 및 작용 기간, 나이, 체중, 일반 건강 상태, 성별, 음식물, 투여 형식과 시간, 배출 속도, 약제의 배합, 특정 질환의 심각성 및 숙주의 진행 중인 요법을 비롯한 다양한 요인에 좌우된다는 사실을 이해하게 될 것이다.

삭제

도 1은 글루콘산제이철 (수크로오스 중의 글루콘산제이철나트륨 또는 페를레시트 (Ferrlecit^®) (Watson Pharma, Inc.; Corona, CA)으로도 알려져 있음), 철 수크로오스 (Venofer^®)(철 수크로오스 주사 USP; American Regent Inc.; Shirley, NY), 철 덱스트란 (INFeD^®; Watson Pharma, Inc.) 및 또 기타의 철 덱스트란 (Dexferrum^®; American Regent Inc.)을 위한 정맥 주사 제제들의 추가된 철의 양에 따른 혈청 트랜스페린 결합 철의 변화 (△철)를 나타낸다. x축은 추가된 성분 철 (㎍/㎗)이고, y축은 △철 (㎍/㎗)이다.

아래의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위하여 제공된다. 이 기술 분야의 숙련자들은 본 발명의 조성물 및 방법에 있어서 경미한 변경을 용이하게 행할 수 있다. 이들 실시예는 어떠한 형태로든 본 발명을 한정하려는 의미가 아니다.
실시예 1

철 방출률

정맥내 철 제제는 세포내 흡수, 처리 및 조절 방출 전에 철을 간접적으로 트랜스페린에 공여한다. 그러나, 정맥내 철 제제에 대한 다수의 부작용이 투여량과 관련되고, 투여량에 의하여 제한되며, 약제의 종류에 따라 변한다는 증거는 직접적 공여도 역시 일어난다는 가설을 뒷받침해준다. 충분한 투여량의 정맥내 철 투여는 철 결합 용량을 일시적으로 과포화시킬 수 있고, 이들 약제는 철을 직접 공여할 수 있는 이들의 잠재력을 변화시킬 수 있다.

후보 철 복합체 (글루콘산제이철의 정맥 주사 제제 (또한, 수크로오스 내 글루콘산제이철나트륨, Ferrlecit^®알려짐), 철 수크로오스 (수크로오스 주사 USP, Venofer^®) 및 철 덱스트란의 두 가지 이용 가능한 제제 (INFeD^® 및 Dexferrum^®))가 시험관내의 혈청 내에서 철을 트랜스페린에 제공하는 능력을 분석하였다. 철 제제의 희석액 계열을 신선한 혈청에 추가하고, 철-당 복합체를 제거하기 위해 알루미나 컬럼에 통과시킨 후, 얻은 용리액을 트랜스페린 결합 철에 대한 분석을 행하였다.

이 분석은 혈청 내의 트랜스페린 결합 철의 색채 분석을 방해하는 것으로부터 철 제제 및 무기 철 모두를 신뢰할 수 있을 정도로 배제하였다. (Jacobs and Alexander 1990 Clin Chem 36 ; 1803-1807)

비경구용 철 제제

5 mg 앰플 내에 수크로오스 중의 글루콘산제이철 복합체, Ferrlecit^®, 12.5 mg/ml (Watson Pharmaceuticals, Inc, Corona, CA), 철 수크로오스 (수크로오즈 주사 USP, Venofer^®, 5 ml 바이얼 내에 20 mg/ml; American Reagent Inc., Shirley, NY) 및 2종의 철 덱스트란 제제 (INFeD^®; Watson Pharmaceuticals, Inc., Corona, CA 및 Dexferrum^®; American Reagent Inc., Shirley, NY; 2종 모두 2 ml 바이얼 내에 100 mg/ml)를 사용하였다.

각 실험용으로, 모든 시험 농도에서 모든 제제를 같은 날에 시험하였다. 철 제제의 각 농도에 대하여, 0.9% NaCl 용액 중에서 연속적으로 희석 (≤1:10)하여 사용 당일에 같은 몰 농도의 표준 용액을 제조하였다.

실험 철의 농도

125 mg 글루콘산제이철 (1900 ㎍/dl; (별명, Revision 02/01)), 100 mg 철 수크로오스 (3,000 ㎍/dl, Danielson et al., Arzneimittelforschung, (1996), 46:615-21) 또는 100mg 철 덱스트란 (3,080 ㎍/dl 내지 3,396 ㎍/dl, data on file, American Reagent Inc., Shirley, NY)을 정맥 주사(Cmax)한 후, 제제의 최대 혈청 농도를 함유하는 것이 기대되는 범위에 걸쳐 철 제제의 농도를 시험하였다.

트랜스페린 결합 철의 정량

제이콥스 (Jacobs) 등의 방법을 결합된 철 혈청 트랜스페린 또는 그의 양의 확인에 사용하였다 (Jacobs and Alexander, Clin Chem,(1990), 36:1803-1807). 0.1 ml의 표준 철 제제 용액을 1.5 ml의 신선한 혈청에 넣고 5분간 항온 보관하였다. 샘플은 2.0 g 알루미나 컬럼에 통과시켜, 유기 및 약제 결합 철을 흡수시켰다. 용리액을 수집하고 총부피가 1.5 ml로 되게 하였다. 그 후, 최종 철 농도를 히타치 171 화학 분석기 (Boehringer Mannheim Corporation; Indianapolis, IN)를 이용하여 확인하였다. 히타치가 명시한 페로진 시약 (Boehringer)을 사용하였는데, 이 시약은 세정제, 구연산 및 치오우레아 완충제, 아스코르베이트 및 페로진을 함유한다. 간단하게 말하자면, 이는 비(非)단백질화 방법인데, 여기서 세정제는 지방 샘플을 정화하고, 완충제는 pH를 2 미만으로 낮추어 철을 트랜스페린으로부터 Fe⁺³로서 유리시키며, 또한 아스코르베이트는 Fe⁺³을 Fe⁺²로 환원시키고, 페로진은 Fe⁺²와 반응하여 560 nm에서 분광 광도기로 측정되는 유색 복합체를 형성한다. 이러한 결과로부터 대조군 (맹검) 샘플 (1.5 ml 혈청에 0.9% NaCl 0.1 ml 첨가. 철 제제 무첨가)의 수치는 실험군 샘플 수치로부터 감하고, 그 결과를 △ Tf 결합 철 (㎍/dl)로서 기록한다.

아래와 같은 결과가 확인되었으며, 표 2와 도 1 (x축은 첨가한 성분 철 (㎍/dl); y축은 △철 (㎍/dl); G는 글루코네이트; S는 수크로오스; D는 dexferrum, I는 INFeD임)에 나타내었다.

(1) 컬럼 추출은 모든 정맥 주사용 철 제제의 무혈청 샘플 내에서 99%를 초과하는 검출 가능한 철을 제거하였음.

(2) 각 첨가된 제제의 용량의 증가에 따라 △철이 증가하였음.

(3) △철 반응은 4개의 제제에서 용량과 관련하여 차이가 있었음.

	Ferrlecit^®		Venofer^®		Dexferrum^®		INFeD^®
농도(㎍/ml)	△-G	Frx-G	△-S	Frx-S	△-D	Frx-D	△-I	Frx-I
859	58.0	0.068	88.8	0.103	64.0	0.075	74.7	0.087
1719	124.5	0.072	105.7	0.061	66.5	0.039	79.0	0.046
3438	177.3	0.052	142.7	0.041	69.5	0.020	113.5	0.033
6875	339.0	0.049	229.5	0.033	99.0	0.014	172.0	0.025

실시예 2

RLS 증후를 진단하게 평가하는 시험 및 치료 모니터

아래의 시험들은 RLS 진단과 치료를 평가하는 데 있어서 유익하다. 의사들은 각 개별 환자들에게 적절한 이들 시험을 선택하게 될 것이다. 다수의 경우, RLS의 진단 기준에 대한 모니터링이 치료의 효율성을 평가하는 데 충분할 것이다.

진단 요소

RLS는 다음 4 가지 진단 기준을 만족할 때 진단된다. 즉, (1) 사지 (일반적으로 다리)를 움직이려는 충동의 감각, (2) 감각을 완화하려는 운동 신경의 불안성, (3) 휴식 중의 증상의 재발 또는 악화, (4) RLS 증후의 발현 또는 심각성에 있어서 현저한 일주기성 변동, 즉 저녁과 야간에 더 악화되는 증후 (Allen et al., J Clin Neurophysiol, (2001), 18:128-147).

존스 홉킨스 RLS 심각성 척도(JHRLSS) (Allen et al., Sleep Medicine, (2001), 2:239-242)

이 4 가지 척도 (0~3, 무증상으로부터 심각성에 대응함)는 RLS 증후가 보통 발생하는 그 날의 시간을 근거로 한 것이다. 이 척도에 근거한 심각성은 구조적 진단 임상 인터뷰 (아래 참조)로부터 유래할 수 있는데, 이 척도는 치료 결과의 측정값이 아닌, 특성화에 자주 사용된다.

구조적 진단 임상 인터뷰와 진단 질문 사항

이들은 표준화되어 있으며 검증된 수단들이, 훈련된 개인 또는 환자 (자기 관리)에 의하여 관리된 RLS 종합적 증상을 특성화 하는 데 사용된다. 잠재적인 RLS 환자에게 요구되는 형식과 질문은 표 3을 참조한다.

구조적 진단 임상 인터뷰와 진단 질문 사항

RLS 삶의 질 평가
(RLS Quality of life instrument;RLS-QLI, RLS Foundation, 2002년 5월 1일)

IRLSSG 하지 불안 증후군 평가 척도

SF-12 건강 설문 조사

피로 심각성 척도

Epworth 수면 척도

수면-RLS 일지 (Earley et al., Neurology, (1998), 51:1599-602)

이 일지는 RLS 증후와 수면이 임상의가 요구되는 시간 중에 일어날 때, RLS 환자와 기록에 의하여 유지된다.

CNS와 혈액 내의 철 상태 샘플링 (요추천자 및 혈액 샘플법)

멸균 기법을 이용하여, L4/L5 또는 L5/S1 요추 사이에서 요추 천차를 행한다. CSF 10 ml를 취하여 1 ml 분획량씩 수집한다. 표준법을 이용하여, 이들 샘플로부터 철, 페리틴, 세룰로플라즈마 및 트랜스페린 농도를 확인한다. 요추 천자시, 역시 혈액 10 ml를 취한다. 이어서, 이 혈청을 사용하여 철, 페리틴, 총철 결합 용량 (TIBC), 철 포화도 (포화%) 및 트랜스페린 수용체 농도를 측정한다. 이들 변수는 체내의 총저장량을 측정하는 데 가장 정확한 혈액 지수이다.

다수의 환자에 대하여, 요추 천자에 위험성이 발생한다는 사실을 고려하면, 혈액 샘플링은 치료 성공을 모니터링하는 데 효율적이다.

수면 다원 기록 (PSG)

야간의 PSG는 수면 효율의 직접적인 측정 값과 NREM 수면의 시간당 PLMS의 횟수를 제공한다. 이들 두 가지 측정 값은 심각성의 1차 의존 측정 값으로서 사용될 수 있다. 또한, 수면은 레흐트샤펜 및 칼즈의 기준 (Rechtschaffen and Kales (1968), A manual of standardized terminology, techniques and scoring system for sleep stages of human subject)에 따라서 시각적으로 기록될 수 있으며, PLMS는 인증된 표준을 사용하여 기록될 수 있다.

전체 표준 임상 수면 다원 기록은 연속 이틀간의 야간 중에 이 기술 분야에서 널리 알려져 있는 방법을 이용하여 측정할 수 있다 (Montplaisir et al., Mov Disord, (1998), 13:324-329). 모니터링하는 시간은 보통 23:00 내지 07:00시이다.

제안된 고정 테스트 (SIT) (Montplaisir et al., Clin Neuropharmacol, (1986), 9:456-463, Pelletier et al., Neurology, (1992), 42:1663-1666, Montplaisir et al., Mov Disord, (1998), 13:324-329)

환자는 다리를 뻗고 상체를 60^o 각도로 하여 눕는다. 환자를 EEG로 모니터링하여 잠에 빠지는 것을 예방하고, 전방 경골근에 걸친 EMG로 모니터링하여 다리 움직임을 기록한다. 환자는 1 시간 동안 움직이지 않아야 한다. 이 기간 중에, 움직임이 일어나게 되며, 움직임의 횟수는 RLS 심각성과 관련된다. 보통 모니터 시간은 08:00~09:00, 16:00~17:00 및 22:00~23:00이다.

하지 활동 미터/모니터 (LAM)

하지 활동의 보행 기록은 LAM으로 얻을 수 있다. LAM은 불면증이 있거나 PLMS가 있는 환자에 대한 PSG에 비하여 오차 ±5%의 PLMS/hr를 측정한다 (Gorny et al., (1986), Sleep 21 (Suppl) 183). LAM은 임상의가 평가하고자 하는 각 임의의 기간 동안 최소 3일간 연속된 야간 중에 일반적으로 약화된다.

뇌내의 철의 MRI 측정 (Allen et al., Neurology, (2001), 56:263-265).

간단하게는, 이완율 R₂* 및 R₂의 다중 절편 (multi-slice) 측정 값들은 잘 알려져 있는 방법으로 (Gelman et al., Radiology, (1999), 210:759-767) FID의 기울기-에코 샘플링법과 GE 1.5T 시그나 시스템 (Signa System) (General Electric, Milwaukee. WI) 상의 에코 (GESFIDE) 시퀀스를 사용하여 단일 스캔으로부터 얻는다.

R₂* 및 R₂ 이미지는 NIH 이미지 1.61, 공용 도메인 NIH 이미지 프로그램 (미국 국제 건강 연구소 (USNIH)에서 개발되었으며, 상기 연구소로부터 구득 가능함) 중의 단일한 다중 절편 "스택"으로서 재구성된다. R₂* 및 R₂ 이미지 위에 철 함유 구조를 보이는 단편이 전개된다. 이어서, 이들 구조는 각각 2명의 훈련된 조사자에 의해 영역이 가장 잘 표현된 단편에 대한 표준 해부 가이드라인을 이용하여, 손으로 추적하여 그려진다. 이완율은 왼쪽과 오른쪽 반구 양쪽을 모두 평균한 것이다. 이어서, R₂* 및 R₂의 차이로부터 R₂'가 계산된다.
실시예 3
Venofer^®와 기타의 철 복합체 투여
Venofer^®의 용량은 체중, 병의 중증도 및 약제에 대한 각 환자들의 개인적 반응에 따라 의료 전문가에 의하여 결정된다. Venofer^®또는 기타 복합체의 정맥 내 투여는 표 4에 나타나 있다.

삭제

예를 들어, Venofer^®1000 mg은 RLS 환자의 단일 정맥내 투여량으로서 표현된 것이다. 단일 정맥내 치료는 장기간, 대략 2 내지 12개월에 걸쳐 RLS 증후를 완화시키게 되지만, 그 완화 기간은 더 짧거나 더 길어질 수 있다. 필요한 경우, 주입 후 CNS 철 상태의 변화는 CNS와 혈액내 철 시험을 이용하여 모니터할 수 있다 (실시예 2 참조). 주입 후 RLS에서의 변화는 임상 상태의 객관적 척도 (P50, SIT, 하지 활동 미터, 실시예 2 참조) 뿐만 아니라, 표준 주관적 척도 (환자의 식사, 평가 척도)를 사용하여 평가할 수 있다. 필요한 경우, RLS 증후군 개선을 더 양호하게 평가하기 위하여, 뇌내의 철 수치뿐 아니라, CSF와 혈청의 철 수치를 측정하고, 수면 및 부동화 시험에 의한 전체 임상 평가를 치료 전, 치료 후 약 2주 및 12개월 후 다시 또는 증후의 재발시 수행할 수 있다.

투여 전, Venofer^®(5 ml 내에 성분 철 100 mg (20 mg/ml)으로서 공급)를 생리 식염수에 2~5 mg/ml로 희석한다. 이어서, 상기 용액은 자유 유동 말초 신경 또는 중추 정맥내 주입으로 투여한다. 상기 의약 용액의 양은 의료 전문가에 의하여 측정된 각 환자에 대하여 안전한 양에 기초한다.

직접 주사하기 위하여는, 100 mg을 2분 동안 투여하거나, 200 mg이 5분에 걸쳐 투여하여도 좋다. 주사는 1주일 후 또는 RLS 증후군의 재발에 따라 필요하면 다시 반복된다.

RLS 환자에 대한 Venofer^® 투여예

Venofer^® 투여량 (성분 철, mg)	정맥내 투여 시간	재주입	총사용량 (성분 철, mg)
(1) 500 (2) 250	4 시간 동안	(A) 증상이 완화되지 않은 1주 내; 또는 (B) RLS 증후군의 재발에 따라	(A) (1) 1,000 (2) 500 (B) (1) 500 (2) 250
(1) 500 (2) 250	4 시간 동안 느린 주입	4 내지 7일 사이에 반복	(1) 1000 (2) 500
(1) 1,000 (2) 500 (3) 250 (4) 100	4~6 시간에 걸친 느린 주 입	RLS 증후의 재발에 따라	(1) 1,000 (2) 500 (3) 250 (4) 100

Claims

알루미나 컬럼 시험에 의하여 2,000 ㎍/dl 이상의 농도에서 측정시 철 방출률이 주사용 철 덱스트란 (IDI: Iron dextran for injection) 보다 큰 철 복합체를 함유하는 것이 특징인, 하지 불안 증후군 환자에게 투여되기 위한 하지 불안 증후군 치료용 조성물.
제1항에 있어서, 비경구적으로 투여되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 투여되는 철의 양은 100 mg 내지 2000 mg인 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 하지 불안 증후군 중 1종 이상의 증상의 재발시에 2차로 더 투여되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 1차 투여 후 4일 내지 12개월 후에 2차 투여되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 철 복합체는 철 수크로오스인 것인 조성물.
제6항에 있어서, 철 수크로오스는 철 수크로오스 주사제 (USP)인 것인 조성물.
알루미나 컬럼 시험에 의한 3438 ㎍/dl의 농도에서의 철 방출률이 115 ㎍/dl 이상인 철 복합체를 함유하는 것이 특징인, 하지 불안 증후군 환자에게 투여되기 위한, 하지 불안 증후군 치료용 조성물.
제8항에 있어서, 방출률은 120 ㎍/dl 이상인 것인 조성물.
제8항에 있어서, 방출률은 140 ㎍/dl 이상인 것인 조성물.
제8항에 있어서, 정맥내 투여용인 것인 조성물.
제8항에 있어서, 투여되는 철의 양은 100 mg 내지 2000 mg인 것인 조성물.
제8항에 있어서, 상기 조성물은 하지 불안 증후군 중 1종 이상의 증상의 재발시에 2차로 더 투여되는 것인 조성물.
제8항에 있어서, 상기 조성물은 1차 투여 후 4일 내지 12개월 후에 2차 투여되는 것인 조성물.
제9항에 있어서, 철의 양은 100 mg 내지 2000 mg인 것인 조성물.
제10항에 있어서, 철의 양은 100 mg 내지 2000 mg인 것인 조성물.
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알루미나 컬럼 시험에 의하여 2,000 ㎍/dl 이상의 농도에서 측정시, 철 방출률이 주사용 철 덱스트란 (IDI: Iron dextran for injection) 보다 더 큰 철 복합체 조성물, 주사기 및 주사용 바늘을 포함하는 하지 불안 증후군 치료용 키트.
제19항에 있어서, 철 복합체는 철 수크로오스인 것인 키트.