HRP20050796A2 - Composition for administration of iron the treatment of restless legs syndrome - Google Patents
Composition for administration of iron the treatment of restless legs syndrome Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20050796A2 HRP20050796A2 HR20050796A HRP20050796A HRP20050796A2 HR P20050796 A2 HRP20050796 A2 HR P20050796A2 HR 20050796 A HR20050796 A HR 20050796A HR P20050796 A HRP20050796 A HR P20050796A HR P20050796 A2 HRP20050796 A2 HR P20050796A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- iron
- administration
- complex
- rls
- restless legs
- Prior art date
Links
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 263
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 134
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 26
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 28
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 12
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 9
- FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M disodium;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;trihydrate Chemical group O.O.O.[OH-].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Na+].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M 0.000 claims description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 8
- 229940032961 iron sucrose Drugs 0.000 claims description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 17
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 16
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 16
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 13
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 12
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 12
- 229940035081 venofer Drugs 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N iron;sulfuric acid Chemical compound [Fe].OS(O)(=O)=O MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- -1 sucrose iron complex Chemical class 0.000 description 6
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 5
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 5
- 229940076449 dexferrum Drugs 0.000 description 5
- 229940090441 infed Drugs 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 101710122057 Phospholemman-like protein Proteins 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 4
- 108010054176 apotransferrin Proteins 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 235000020796 iron status Nutrition 0.000 description 4
- 229940097452 iron sucrose injection Drugs 0.000 description 4
- 238000009593 lumbar puncture Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000766307 Gallus gallus Ovotransferrin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229940042644 ferrlecit Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 208000023515 periodic limb movement disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- MQBDAEHWGRMADS-XNHLMZCASA-M sodium;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;iron(3+);oxygen(2-);(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Fe+3].[Fe+3].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MQBDAEHWGRMADS-XNHLMZCASA-M 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 208000030760 Anaemia of chronic disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 2
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 2
- 235000012905 Brassica oleracea var viridis Nutrition 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000008705 Nocturnal Myoclonus Syndrome Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 2
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000022400 anemia due to chronic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 2
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001814 protein method Methods 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- WNDUPUMWHYAJOR-SADXPQEKSA-K (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WNDUPUMWHYAJOR-SADXPQEKSA-K 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- CZNVSLGYWMSMKE-OPDGVEILSA-K Ferric gluconate Chemical compound [Fe+3].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O CZNVSLGYWMSMKE-OPDGVEILSA-K 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000008575 Iron Assay Methods 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 108010066420 Iron-Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018434 Iron-Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OOIOHEBTXPTBBE-UHFFFAOYSA-N [Na].[Fe] Chemical compound [Na].[Fe] OOIOHEBTXPTBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940019765 dermatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002804 dopamine agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004222 ferrous gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013924 ferrous gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001645 ferrous gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940096010 iron polysaccharide Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031787 nutrient reservoir activity Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940062350 sodium ferric gluconate complex Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7012—Compounds having a free or esterified carboxyl group attached, directly or through a carbon chain, to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. glucuronic acid, neuraminic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Pozadina izuma
Sindrom nemirnih nogu
Žrtve ozbiljno zahvaćene sindromom nemirnih nogu (po eng. Restless Leg Syndrom, RLS) poznatim još pod nazivom Ekbornov sindrom su virtualno u nemogućnosti ostati sjediti ili čak sjediti mirno. Aktivnosti koje zahtijevaju motoričko mirovanje i ograničene kognitivne stimulacije, kao što su transport (autom, avionom, vlakom itd.) ili pak prisustvovanje dužim sastancima, predavanjima, filmskim predstavama ili drugim sličnim priredbama, postaju teške ako ne i nemoguće. Mućenje tim osjećajima koje se pojavljuju i nekoliko puta tijekom noći, dovodi do toga da samo spavanje RLS pacijenti smatraju virtualno nemogućim, čime se smanjuje kvaliteta njihovog življenja. Potreba za gibanjem, koja se povećava tijekom dužeg perioda mirovanja, može biti kompletno otklonjena kretanjem kao što je pješačenje. Međutim, kad kretanja prestane, simptomi se vraćaju s pojačanim intenzitetom. Ako je RLS pacijent prisiljen ležati mirno, simptomi će su nastaviti stvarati kao pojačani poticaji, a noge će se eventualno samovoljno pomicati pokazujući simptome. Ukoliko pacijent pokuša ležati primijećena su ritmička ili semi-ritmička pokretanja nogu (Pollmacher i Schulz 1993). Ti se pokreti označavaju kao po eng. diyskinesias-while-awake (DWA) (Hening i sur., 1986) ili češće po eng. periodic limb movements while awake (PLMW).
Klinički, RLS se dijagnosticira kad su zadovoljena četiri kriterija: (1) osjećaj potrebe da se pomaknu udovi (najčešće noge); (2) nemogućnost motoričkog mirovanja kako bi se smanjilo taj osjećaj (3) u mirovanju se simptomi vrate ili pogoršaju; i (4) prepoznatljiva cirkadijalna varijacija u pojavljivanju ili oštrini RLS simptoma; odnosno, simptomi se pogoršavaju navečer i tijekom noći (Allen i Earley 2001a). Prvi put uočeni od strane Willis 1985 god., RLS je bio neshvaćen i zbunjujući s periodic limb movement disorder tijekom spavanja (PLMD; poremećaj spavanja) i nokturalan (ili spavanje) myoclonus (Allen i Early 2001a).
Koncentracije željeza i dopamina su faktori u RLS koji se daju zaobići
Nedostatak željeza i smanjena sinteza dopamina u mozgu su važni faktori RLSa (Ekbom 1960, Nordlander 1953). Dopamin je neutralni transmiter koji se sintetizira u mozgu te je esencijalan za određenu funkciju centralnog živčanog sustava (CNS). U sintezi dopamina željezo je ko-faktor za enzim tirozin hidroksilazu koja je pak limitirajući korak u sintezi dopamina (Cooper is ur., 1991). Željezo je izgleda važna komponenta dopaminergičnog sustava u RLS patofiziologiji (Chesson AL i sur.. 1999, Ekbom 1960, Hening i sur., 1999, Montplaisir i sur., 1991).
Zbog razloga što je željezo ko-faktor za tirozin hidroksilazu u dopaminskom sustavu, dopamin je smanjen. Kada se helatori (tvari koje vežu metal kao što je željezo te ga čine fiziološki nepristupačnim) daju štakorima koji imaju pristupačno željezo oni su postali efektivni u smanjenju dopamina i dopaminskog ciklusa (Erikson i sur., 2000, Nelson i sur., 1997). Ta promatranja u štakorima također su uočena i kod RLS pacijenata. Npr. smanjenje receptora dopamina je uočeno kod bazalnih ganglija (Staedt i sur., 1995, Turjanski i sur., 1999). RLS pacijenti imaju 65% manje cerebrospinalne tekućine (CFS) feritina (važan protein za spremanje željeza) i tri puta više CSF transferina (transporter željeza u krvi i tjelesnim tekućinama), usprkos normalnim razinama feritina i transferina u serumu i u RLS pacijentima i kontroli (Early i sur., 2000). Koncentracije željeza variraju u mozgu; RLS pacijenti imaju manje željeza u sivoj tvari i u vanjskom dijelu lentiformne jezgre mozga, oba mjesta su mjesta sinteze dopamina (Allen i sur., 2001). Općenito, smanjene razine feritina je indikacija RLS (O'Keeffe i sur., 1994, Sun i sur., 1998). Ta promatranja pokazuju da je mogućnost mozga da transportira i sprema željezo u idiopatičkih RLS nenormalna (RLS nema općenit uzrok).
Tabela 1 Nusefekti trenutno korištenih tretmana sindroma nemirnih nogu (RLS)1
[image] Tretman RLSa
Trenutno korišteni tretmani RLSa su različiti i puni nepoželjnih nusefekata (vidi tabelu 1). Terapije uključuju davanje agonista dopamina (tvari koje potiču proizvodnju dopamina), ili dopaminergičnih tvari, benzodiazepina, opijata i anti-konvulzanata. U slučajevima gdje RLS nastaje kao rezultat sekundarnih stanja kao što su trudnoća, krajnji stadij bolesti bubrega, tretman eritropoetinom ili smanjenje željeza, otklanjanjem uzroka kao što je porod ili tretman tradicionalnim dodacima željeza moguće je, barem u nekim slučajevima, smanjiti ili potpuno ukloniti simptome (Allen i Earley 2001a). Međutim, RLS nastaje i kao rezultat ne sekundarnih uvjeta („idiopatski“ RLS) koji predstavlja puno jači izazov za tretman.
Dopaminergične tvari kao što je levodopa općenito osiguravaju efektivni inicijalni tretman, ali s kontinuiranom upotrebom u 80 % RLS pacijenata pojavljuje se tolerantnost i povećanje simptoma (Allen i Earley 1996); ta komplikacija je također česta za dopaminske agoniste (Earley i Allen 1996, Silber i sur., 1997). Ostale alternative, benzodiazepini, opijati i antikonvulanti nisu podjednako efektivni kao dopaminski agensi (Chesson AL i sur., 1999, Hening i sur., 1999). Usprkos promjenama u njihovom režimu tretmana, kod 15-20 % pacijenata ustanovi se da svi lijekovi nisu adekvatni zbog svojih neželjenih efekata i limitirajućih tretmanskih pogodnosti (Earley i Allen 1996).
Zbog veze između željeza i sinteza dopamina, davanje željeza pokazao bi se kao jednostavan i siguran tretman kojim bi se povećala količina rezervi željeza u tijelu. Očigledan izbor je oralno davanje željeza s obzirom da je takvo davanje jednostavno i jeftino. Ustvari, RLS pacijenti koji pokazuju smanjenje količine željeza dramatično odgovaraju na oralno davanje nadomjestaka željeza (Ekbom 1960, O'Keeffe i sur., 1994). Međutim, kod RLS pacijenata sa normalnom razinom feritina u serumu dobre strane oralne terapije smanjuju se inverzno s bazalnom razinom feritina u serumu: što je veća razina feritina u vrijeme inicijalne terapije to je manje izražena njena korisnost (O'Keeffe i sur., 1994). Ovaj pristup kojim se povećava razina zaliha željeza je neefikasan zbog toga što intestinalni epitel kontrolira apsorpciju željeza, neodgovarajući tako na sintezu dopamina,već na razinu željeza u serumu (Conrad i sur., 1999). Stoga su oralne doze željeza neefektivne i ne toleriraju se. Kako bi se povećala tjelesna zaliha željeza, kada je razina feritina u serumu normalna, moraju se upotrijebiti metode koje su u stanju premostiti regulaciju intestinalnog epitelija. Npr., kod anemije kroničnih bolesti, apsorpcija željeza i njegov transport je dramatično pogoršan, a povećana razina serumskog feritina nema utjecaj na razinu rezervnog željeza u tijelu. Također, kod anemije kroničnih bolesti jedini uspješni način dopremanja adekvatnog željeza za eritropoezu do uskraćenog sustava intravenozno davanje.
Intravenozno davanje željeza zaobilazi problem i neuspješnost oralnog davanja za one RLS pacijente čija je razina serumskog feritina normalna. Ustvari, intravenozno davanje otopine željeznog dekstrana, kao što je INFeD® (Watson Pharma, Inc.; Corona, CA (imajući srednju vrijednost molekularne težine od 165,000 g/mol s razinom od približno ± 10 %) i Dexferrum® (American Regent Inc., Shirley, NY) (odnosi se općenito kao „IDI“) uspješno tretira RLS. Međutim, doziranje je visoko –1000 mg/davanje; ili oko dva do deset puta više u odnosu na dozu, koja se najčešće koristi, kada se upotrebljava za tretman ostalih stanja. Iako IDI nudi nadu za neke RLS pacijente on također ima i neke nedostatke: ne samo u veličini doze već i što dekstran uzrokuje anafilaksiju u oko 1.7 % populacije (Fishbane i sur., 1996), dakle stanje koje može biti pogubno za život; samo manje od 50 % ili oni koji pate od anafilaksije, umiru.
Bit izuma
U prvom aspektu, ovaj izum opisuje metodu za tretman sindroma nemirnih nogu, koja sadrži opis davanja kompleksa željeza subjektu koje ima vrijednost otpuštanja željeza veći od IDI. Vrijednost otpuštanja željeza se određuje kao koncentracija od najmanje 2,000 μg/dl.
U drugom aspektu, ovaj izum opisuje metodu tretmana sindroma nemirnih nogu, koja sadrži opis davanja kompleksa željeza subjektu koji ima vrijednost otpuštanja željeza najmanje 115 μg/dl na koncentraciju od 3438 μg/dl po kolonskom glinica testu.
U trećem kompleksu, ovaj izum predstavlja metodu tretmana sindroma nemirnih nogu, uključujući davanje IDI, te unapređenje koje sadrži zamjenu IDI s kompleksom željeza koje ima veću razinu otpuštanja nego IDI.
U četvrtom aspektu, ovaj izum predstavlja kit koji sadrži kompleks željeza koji ima vrijednost otpuštanja veći nego IDI, injekciju te iglu za injekciju. Vrijednost otpuštanja željeza je određena na koncentraciji od najmanje 2,00 μg/dl.
Opis slika
Slika 1. pokazuje promjenu željeza vezanog na transferin u serumu (Δ željezo) intravenoznih injekcijskih preparacija za željezni glukonat (također poznat kao kompleks natrij željezni glukonat u sukrozi ili Ferrlecit®; Watson Pharma, Inc.; Corona, CA), željezo sukrozu (Venofer® (željezo sukrozna injekcija USP); American Regent Inc.; Shirley, NY), željezni dekstran (INFeD®; Watson Pharma, Inc.), i drugi željezo dekstran (Dexferrum®; American Regent Inc.) u odnosu na količinu dodanog željeza. x-os, dodano elementarno željezo (μg/dl); y-os, Δ željezo (μg/dl).
Detaljan opis
Ovaj izum opisuje upotrebu otkrića da kompleks željeza, koji ima razinu otpuštanja veću od IDI, ima isti efekt pri nižim dozama za tretman RLSa nego IDI. Ti kompleksi željeza omogućuju izbjegavanje rizika od anafilaksije povezane s IDI kad se daje intravenozno zbog antitijela na dekstran koji nije prisutan u drugim kompleksima željeza i zbog veće razine otpuštanja, terapeutske se doze mogu smanjiti.
Primjer takvog kompleksa željeza je Venofer® (injekcija sukroze s željezom USP), kompleks sukroze i željeza koji ima indiciju anafilaktičnih reakcija od 0.0046 % (to je 1 od 20000 ljudi; IDI ima razinu anafilaksije od 1.7 % ili pak 2 od 100 ljudi). Međutim, bilo koji kompleks željeza koji ima vrijednost otpuštanja veću od one IDIja je efektivan RLS terapeutik.
Kompozicije željeza za tretman RLS
Kompleksi željeza su spojevi koji sadrže željezo u (II) ili (III) oksidacijskom stanju, kompleks s organskim spojem. Taj uključuje komplekse polimera željeza, komplekse željeznog karbohidrata i komplekse željeznog aminoglikozana. Ti spojevi su komercijalno prisutni ili im je poznata sinteza (vidi npr. (Andersen i Christensen 2001, Andersen i Christensen 2001, Geisser i sur., 1992, Groman i Josephson 1990, Groman i sur., 1989)).
Primjeri kompleksa željezo karbohidrata uključuju jednostavne željezne komplekse saharida, komplekse željezo oligosaharida i komplekse željezo polisaharide kao npr.: željezo sukroza, željezo poliizomatoza (željezo dekstran), željezo polimatoza (željezo dekstrin), željezo glukonat, željezo sorbital, željezo hidrogenat dekstran, koji dalje mogu ulaziti u komplekse s drugim spojevima kao što su sorbital, limunska kiselina i glukonska kiselina (npr. kompleks željezo dekstrin-sorbitol-limunska kiselina i kompleks željezo sukrozno-glukonska kiselina) te njihove smjese.
Primjeri kompleksa željezo aminoglikozan uključuju željezo hondroitin sulfat, željezo dermatin sulfat, željezo keratan sulfat koji se dalje mogu kompleksirati s drugim spojevima i njihovim smjesama.
Primjeri kompleksa željezo polimera uključuju željezo hijaluronsku kiselinu, željezo protein komplekse i njihove smjese, komplekse željezo-protein koji uključuje feritin, transferitin kao i feritin ili transferitin sa supstitucijama amino kiselinama i njihove smjese. Poželjno je da kompleks željeza ima molekularnu težinu najmanje 30,000, a još poželjnije je od 30,000 do 100,000 kako je određeno HPLC/CPG ( kao što je opisano u Geisser i sur., 1992). Poželjno je da kompleks željeza ima veličinu od najviše 0.1 mikrometar, a još je poželjnije od 0.035 do 0.1 mikrometar, kao što je određeno filtracijom.
Najbolji kompleks željeza je onaj sa sukrozom (injekcija željezo sukroza USP, Venofer®). Ta kompozicija omogućava da je toksičnost, inače vezana za male šećere, posebice glukonati koji imaju visoku razinu otpuštanja željeza, izbjegnuta.
Određivanje mjere opuštanja željeza iz kompleksa željeza
Metode izuma koriste prednost otkrića da je mjera otpuštanja željeza kompleksa željeza veća od one IDIa te se efektivnije može davati u nižim dozama. IDI ima mjeru otpuštanja željeza od 69.5-113.5 μg/dl. U ovom izumu kompleks željeza mora imati mjeru otpuštanja željeza najmanje 115 μg/dl na koncentraciju od najmanje 2000 μg/dl; uključujući 2000, 3000, 3500, 5000 i 10,000 μg/dl. Posebice, najmanje 120 μg/dl, a još poželjnije najmanje 140 μg/dl. Uklopljena mogu biti dva testa kako bi se odredila mjera otpuštanja željeza i to onaj test od Esposito i sur. (2000) i onaj od Jacobs i sur. (1990).
“Helator test” (Esposito i sur., 2000)
Mjera otpuštanja kandidata kompleksa željeza je sposobnost kompleksa kandidata da donira željezo apotransferinu ili helatoru željeza, kao što je desferioksamin. Kako bi se odredio taj transfer, upotrebljavaju se probe fluorescein-transferin (FI-Tf) i fluorescein-desferioksamin (FI-DFO) čija se fluorescencija smanjuje nakon vezanja na željezo (Breuer i Cabantchik, 2001). Ukratko, metoda uključuje mobilizaciju željeza iz seruma s 10 mM oksalatom i njegov transfer na metalni senzor fluorescentni apotransferin (FI-aTf). Galij je prisutan u postupku kako bi spriječio vezanje labilnog željeza plazme na neobilježeni apotransferin u uzorku. Vrijednost labilnog željeza plazme je dobivena iz vrijednost smanjenog signala fluoresceniranog apotransferina. Fluorescencija se može mjeriti upotrebom, npr. pločica s 96 bunara i čitačem pločica s parom filtra ekscitacije/emisije od 485/538 nm.
“Kolonski test s glinicom” (Jacobs i sur.,1990)
U ovom testu se probe (serum i željezni spoj koji je kandidat) propuštaju preko kolone s glinicom kako bi se apsorbiralo organski- i na lijek vezano željezo nakon čega se eluanti sakupljaju i rekonstituiraju u prethodno određen volumen (npr. 1.5 ml) da bi se krajnja koncentracija željeza odredila upotrebom kemijskog analizatora kao npr. Hitachi 717 kemijski analizator. Upotrebljava se ferozinski reagensi koji uključuju detergent, puferere limunske kiseline i tioureu, askorbate i ferozin. Ovaj test je neproteinska metoda u kojoj detergent čisti lipičke probe, pufer smanjuje pH od < 2.0 do slobodnog željeza kao Fe3+ iz transferina, askorbat smanjuje Fe3+ na Fe2+, a ferozin reagira s Fe2+ kako bi se formirao obojeni kompleks čiji se intenzitet obojenja mjeri spektrofotometrijski na 560 nm. Iz tih vrijednost kontrolnog uzorka se oduzima od eksperimentalnih uzoraka, a rezultat se prezentira kao Δ Tf-vezano željezo (μg/dl).
Farmaceutska smjesa
U mnogim slučajevima se kompleks željeza može isporučiti kao jednostavna smjesa koja se sastoji od kompleksa željeza i pufera u kome je otopljen. Međutim, ukoliko se želi, mogu se dodati i druge komponente kao one za čuvanje ili one za optimiziranje određene metode isporuke.
“Farmaceutski prihvatljiv nosač” uključuje bilo koja sredstva za razrjeđivanje, disperzni medij, premaz, antibakterijalne i antifugalne agense, izotoničke i apsorpcijske agense i slično koji su kompatibilni načinu farmaceutske primjene (Gennaro 2000). Poželjni primjeri takvih nosača ili razrjeđivača uključuju, ali nisu limitirani na, vodu, solnu otopinu, Ringerovu laktoznu otopinu i otopinu dekstarna. Pomoćni aktivni spojevi mogu također biti inkorporirani u kompozicije. Za intravenozno davanje, Venofer® se najčešće razrjeđuje u normalnoj solnoj otopini do približno 2-5 mg/ml. Volumen farmaceutske otopine se bazira na volumenu specifičnom za svakog pacijenta individualno, što određuje medicinski profesionalac.
Opća razmatranja
Kompozicija kompleksa željeza izuma za davanje je tako pripremljena da bude kompatibilna s predviđenim putem davanja, kao što je intravenozno davanje. Otopine i suspenzije koje se upotrebljavaju za parateralno, intradermalno ili subkutano davanje mogu uključivati sterilne razrjeđivače, kao što je voda za injekciju, solna otopina, polietilen glikol ili druga sintetička otapala; antibakterijski agensi kao što su benzil alkohol ili etilparabeni; antioksidansi kao što je askorbinska kiselina ili natrij bisulfit; puferi kao što su acetati, citrati ili fosfati te agensi koji služe za podešavanje toničnosti kao što je natrij klorid ili dekstroza. pH se može podesiti s kiselinama ili bazama, kao što su klorovodična kiselina ili natrij hidroksid. Preparacije mogu biti spremljene u ampule, jednokratne šprice ili multiple doze u flašicama od plastike ili stakla.
Farmaceutske kompozicije pogodne za injekcije uključuju sterilne vodene otopine ili disperzije za improviziranu pripremu sterilnih uštrcavajućih otopina ili disperzije. Za intravenozno davanje pogodni su nosači npr. fiziološke solne otopine, bakteriostatična voda, CREMOPHOR ELTM (BASF; Persippany, N.J.) ili fosfatna solna otopina (PBS). Kompozicija mora biti sterilna i tekuća kako bi se mogla injektirati. Takve kompozicije moraju biti stabilne tijekom proizvodnje i skladištenja te također moraju biti očuvane od kontaminacije mikroorganizmima, kao što su bakterije i gljive. Nosač može biti disperzni medij koji npr. sadrži vodu, poliol (kao što je glicerol, propilen glikol i tekući polietilen glikol) te druge kompatibilne, pogodne smjese. Različiti antibakterijski i antifungalni agensi npr. benzil alkohol, perabeni, klorobutanol, fenol, askorbinska kiselina i timerozal mogu sadržavati kontaminaciju mikroorganizmima. Izotonični agensi kao što su šećeri, polialkoholi kao što je npr. manitol, sorbitol i natrij klorid mogu biti uključeni u kompoziciji. Kompozicije koje mogu odgoditi apsorpciju uključuju agense kao što su aluminij monostearat i želatina.
Sterilne injektibilne otopine mogu se pripremiti ugradnjom kompleksa željeza u potrebnu količinu odgovarajućeg razrjeđivača s jednim ili kombinacijom sastojaka koji su potrebni, nakon koje slijedi sterilizacija. Metode pripreme sterilne krutine za pripremu sterilne injektibilne otopine uključuju sušenje vakumom i hlađenjem kako bi se dobila krutina koja sadrži kompleks željeza te eventualno druge sastojke.
Sistemsko davanje
Sistemsko davanje može biti transmukozno ili transdermalno. Za transmukozno ili transdermalno davanje izabiru se penetranti koji mogu ulaziti kroz ciljnu barijeru. Transmukozni penetranti uključuju detergente, žučne soli i fuzijske kisele derivate. Nazalni sprejevi ili čepići se mogu koristiti za transmukozno davanje. Za transdermalno davanje aktivni spojevi se oblikuju u masti, pomasti, želei i kreme.
Nosači
Aktivni spojevi mogu se pripremiti s nosačima koji štite spoj od brzog uklanjanja iz tijela, kao što je kontrolirano otpuštanje formulacije, uključujući radijumske igle i mikroenkapsulirane sustave za oslobađanje. Mogu se upotrijebiti biorazgradivi ili biokompatibilni polimeri, kao što su etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, kolagen, poliortoesteri ili polilaktična kiselina. Takvi materijali se mogu komercijalno nabaviti od ALZA Corporation (Mountain View, CA) i NOVA Pharmaceuticals, Inc. (Lake Elsinore, CA) ili se mogu pripremiti od strane stručnjaka.
Kitovi za farmaceutske kompozicije
Kompozicije kompleksa željeza mogu biti uključene u kit, kutiju, paket ili raspršivač zajedno uputama za upotrebu. Kada se izum nalazi u obliku kita tada se pojedine komponente kita pakiraju u posebnu ambalažu kao što su bočice ili ampule koje se onda dodaju prije upotrebe. Takvo odvojeno pakiranje komponenata može omogućiti dugotrajno skladištenje čime se ne gubi aktivnost komponenata.
Kit može također sadržavati reagense u odvojenim ambalažama koji omogućavaju poboljšano djelovanje specifičnog testa, kao što su dijagnostički testovi.
Kontejneri ili posude
Reagensi uključeni u kitove mogu se dostaviti u raznim vrstama pakovanja pri čemu su komponente sačuvane te ih pakovanje i materijal ambalaže ne apsorbira i ne djeluje na njihovo starenje. Npr., hermetički zatvorene ampule i bočice mogu sadržavati liofiliziran kompleks željeza ili pufer koji su pakirani pod neutralnim plinom koji nije reaktivan, kao što je dušik. Ampule mogu biti od bilo kojeg pogodnog materijala kao što je staklo, organski polimeri, kao što je polikarbonat, polistiren itd. keramika, metal ili druge vrste materijala koje se tipično koriste za čuvanje reagenasa. Drugi primjeri pogodnih pakiranja uključuju flaše koje su proizvedene od sličnih tvari kao i ampule te omoti koji sadrže unutarnju foliju od aluminija ili legura. Ostala pakiranja uključuje testne tube, posudice, tikvice, boce, igle i slično. Pakiranja mogu imati sterilne ulaze, kao što je boca s čepovima koje je moguće probušiti hipodermičkom injekcijskom iglom. Druga pakiranja mogu imati dva odjeljka koja su odvojena membranom koja nakon otklanjanja omogućava komponentama da se pomiješaju. Takva membrana može biti od stakla, plastike, guma i slično.
Uputstva
Kit može također sadržavati i instrukcijska materijale. Uputstva se mogu štampati na papiru ili nekom drugom materijalu kao što mogu i/ili biti dostupna u elektronski čitljivom mediju kao što su diskete, CD-ROM, DVD-ROM, mini disk, SACD, zip diskete, video kazete, audio kazete itd. Detaljne konstrukcije ne moraju biti uključene u kit, ali korisnik može biti upućen na određenu web stranu koja je specificirana od strane proizvođača ili zastupnika kita ili do korisnika dolazi putem elektronske pošte.
Metode za tretman RLSa s kompozicijama koje imaju veću vrijednost otpuštanja željeza nego IDI
Metode tretmana RLSa kompozicijama s kompleksom željeza koje imaju vrijednost otpuštanja veću od IDI podrazumijevaju davanje kompleksa, bilo kao davanje doze u prethodno determiniranim vremenskim intervalima bilo kao odgovor na pojavu i ponovno pojavljivanje RLS simptoma. U osnovi, doziranje ovisi o načinu davanja. Najčešći način davanja je intravenozna infuzija, međutim određeni spojevi željeza mogu se davati intramuskularno kao što je željezo dekstran. Međutim, svaki način primjene je prihvatljiv sve dok se željezo iz kompleksa brzo otpušta (brže nego intravenozno davanje IDI) tijekom tretmana RLS simptoma.
Odgovarajuća razina doze će općenito biti od oko 10 mg do 1000 mg elementarnog željeza po dozi koja se može davati u jednostrukim ili višestrukim dozama posebice najmanje 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750., 800.0, 900.0, 1000.0 i 2000.0 mg elementarnog željeza te dalje do maksimalne tolerantne doze (MTD) po uštrcavanju. Najbolje je kad je razina doze oko 0.1 do oko 1000 mg po dozi; a još bolje je oko 100 mg do 500 mg po dozi. Spojevi se mogu uštrcati po različitom režimu (vidi primjer 3).
Npr. 1000 mg elementarnog željeza uklopljenog u uštrcavajući intravenozni željezo sukrozni kompleks (Venofer®) daje se RLS pacijentima kao jednostruka doza (kao 1.5-5 mg željezo/ml u normalnoj solnoj otopini). Jednostruki intravenozni tretman osigurava otpuštanje simptoma kroz duže vrijeme, u principu oko 2 do 12 mjeseci (Nordlander 1953) iako to otpuštanje može biti kroz duže ili kraće vrijeme. Ako se tako želi, postinfuzijske promjene u statusu željeza u CNSu mogu se pratiti upotrebom mjerenja CSF feritina (i drugih proteina srodnih željezu), a status željeza u mozgu prati se MRIom. Postinfuzijske promjene u RLSu su određene upotrebom standardnih subjektivnih mjerenja kliničkog statusa (npr. P50, SIT, Leg Activity Meters). Da bi se bolje procijenilo poboljšanje RLS simptoma, CSFa te vrijednosti serumskog željeza prije tretmana je potrebno izmjeriti MRI željeza u mozgu te napraviti potpunu kliničku evaluaciju sa testovima spavanja i imobilizacije, kao i dva tjedna nakon tretmana te ponovno 12 mjeseci kasnije ili kada se simptomi vrate. Klinička procjena, snimanje Leg Activity Meter i serumskog feritina se mjere mjesečno nakon tretmana. Promjene CFS feritina se također mogu upotrijebiti za procjenu simptomskog raspršivanja. Više detalja je navedeno u primjeru 2 i referencama koje su ovdje citirane.
Frekvencija doziranja ovisi o odgovoru svakog pacijenta individualno kao i danim količinama elementarnog željeza. Odgovarajući režim davanja bit će jednom tjedno do jednom svakih osamnaest mjeseci, ili još bolje jednom svaka dva do dvanaest mjeseci ili bilo koji termin između kao što je jednom svaka dva mjeseca i jedan dan, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset i jedanaest mjeseci. Alternativno se kompleks željeza može dati ad hoc, što znači da se daje, kako se simptomi ponovno javljaju sve dok je sve pod nadzorom profesionalnog medicinskog osoblja koji preuzima sve mjere opreza.
Treba svakako imati na umu da specifična doza i frekvencija davanja ovisi o svakom pacijentu posebice i može varirati ovisno o različitim faktorima uključujući aktivnost korištenog kompleksa željeza, metaboličkoj stabilnosti i dužini djelovanja kompleksa, o starosti, tjelesnoj težini, zdravlju, spolu, dijeti, načinu i vremenu uštrcavanja, vrijednosti sekrecije, kombinaciji lijekova, nekoliko posebnih uvjeta kao i terapije koja je trenutno aktualna kod pacijenta.
PRIMJERI
Sljedeći su primjeri navedeni kako bi se ilustrirao izum. Stručnjaci mogu napraviti mnogobrojne varijacije u kompozicijama i metodama ovog izuma. Primjeri isto tako ne ograničavaju niti na koji način ovaj izum.
Primjer 1 Vrijednosti otpuštanja željeza
Intravenozni agensi željeza mogu donirati željezo indirektno transferinu kroz prethodan ulazak u stanicu, procesiranje i kontrolirano otpuštanje. Međutim, dokaz da su mnoge nepovoljne reakcije intravenoznih agenasa željeza dozno ovisne, dozno limitirane i variraju ovisno o klasi agensa podržavaju hipoteze da se može javiti i direktno doniranje. Intravenozno davanje željeza u dostatnim dozama može transientno prezasititi kapacitet vezanja željeza čime agens može varirati u svom potencijalu da donira željezo direktno.
Određena je sposobnost kandidata kompleksa željeza (također znan pod nazivom natrij željezo glukonatni kompleks u sukrozi, Ferrlecit®), željezo sukroze (željezo sukrozna injekcija USP, Venofer®) i obje pristupačne formulacije željezo dekstrana (INFeD® i Dexferrum®) da doniraju željezo na transferin u serumu in vitro. Serija razrjeđenja agenasa željeza su dodana svježem serumu, propuštena kroz kolonu aluminija kako bi se uklonili kompleksi željezo-šećer, a nastali eluant je određen za mjerenje željeza vezanog na transferin.
Ovo određivanje pouzdano isključuje agens željeza i anorgansko željezo od miješanja s kolorimetrijski određenim željezom vezanim na transferin u serumu (Jacobs i Alexander, 1990).
Parenteralne formulacije željeza
Upotrijebljeni su kompleks željeza i glukonata u sukrozi, Ferrlecit®,12.5 ml/ml u 5 ml ampulama (Watson Pharmaceuticals, Inc, Corona, CA), željezo sukroza (željezo sekrozna injekcija USP, Venofer®, 20 mg/ml u 5ml bočicama; American Regent Inc., Shirley, NY) i dvije formulacije željezo dekstrana (INFeD®; Watson Pharmaceuticals, Inc., Corona, CA; i Dexferrum®; American Regent Inc., Shirley, NY; oba 100 mg/ml u 2 ml bočicama).
Isti dan su za svaki eksperiment ispitani svi agensi za sve koncentracije. Za svaku koncentraciju agensa željeza, pripremljena je ekvimolarna štok otopina na dan upotrebe upotrebom sukcesivnih razrjeđenja (≤1:10) u 0.9 % NaCl.
Eksperimentalne koncentracije željeza
Ispitali smo koncentracije formulacija željeza unutar spektra za kojeg se je pretpostavilo da uključuje maksimalnu koncentraciju agensa u plazmi nakon intravenozne injekcije (Cmax) od 125 mg željeznog glukonata (1900 μg/dl; (nepoznat, 2001)), 100 mg željezo sukroze (3,000 μg/dl; (Danielson et al., 1996) ili 100 mg željezo dekstrana (3,080 do 3,396 μg/dl, podatak u dokumentu, American Regent Inc., Shirley, NY).
Određivanje željeza vezanog na transferin
Metoda Jacobs i sur., je upotrijebljena kako bi se odredila količina željeza vezanog na transferin u serumu (Jacobs i Alexander, 1990). 0.1 ml formulacije štok otopina željeza je dodano u 1.5 ml svježeg seruma te je zatim sve inkubirano 5 minuta. Uzorci su propušteni preko 2.0 g kolone aluminija kao bi se apsorbiralo željezo koje je organski vezano i ono vezano na lijek, sakupljeni su eluati te rekonstituirani do ukupnog volumena od 1.5 ml, a krajnja koncentracija željeza je izmjerena Hitachi 717 kemijskim analizatorom (Boehringer Mannheim Corporation; Indinapolis, IN). Upotrijebljeni su Hitachi-specificirani ferozinski reagensi (Boehringer) koji uključuju detergente, pufere limunske kiseline, tioureu, askorbate i ferozine. Ukratko, to je neproteinska metoda u kojoj detergent pročišćuje lipičke uzorke, puferi niskog pH do <2.0 kako bi se oslobodilo Fe3* sa transferina, askorbat reducira Fe3* do Fe2*, a ferozin reagira s Fe2* kako bi se dobio obojeni kompleks koji se mjeri spektofotometrijski pri 560 nm. Iz tog rezultata vrijednost kontrole (slijepa) (0.1 ml 0.9 % NaCl plus 1.5 ml seruma, nije dodan agens željeza) je oduzeta od vrijednosti svakog uzorka, a rezultat je prikazan kao Δ Tf-vezanog željeza (μg/ml).
Sljedeći rezultati su dobiveni i prikazani ispod u tablici 2, a grafički na slici 1 (x-os, dodano elementarno željezo (μg/dl); y-os, Δ željezo (μg/dl);G, glukonat,; S, sukroza; D, Dexferrum; I, INFeD):
(1) kolonska ekstrakcija uklanjanja > 99 % detektibilnog željeza u uzorcima bez seruma svih intravenoznih agenasa željeza;
(2) Δ željeza se povećava kako se povećava doza svakog dodanog agensa; i
(3) Δ željeza odgovor se razlikuje ovisno o dozi između četiri agenasa.
Tabela 2
[image]
Primjer 2 Testovi za dijagnozu i evaluaciju RLS simptoma i nadgledanje tretmana
Sljedeći testovi su napravljeni kako bi se omogućila pomoć u evaluaciji RLS dijagnoza i tretmana. Medicinski praktikanti će selektirati one testove koji odgovaraju svakom pacijentu posebno. U mnogim slučajevima, monitoring za kriterij dijagnoze RLS će biti dovoljna za efikasnost tretmana.
Dijagnostički faktori RLS se dijagnosticira kada su zadovoljena četiri dijagnostička kriterija: (1) osjet za hitno micanje udova (najčešće nogu); (2) nemogućnost motoričkog smanjenja osjeta; (3) u stanju mirovanja simptomi se vrate ili pogoršaju; i (4) uočljive cirkadijalne varijacije u pojavi ili oštrini RLS simptoma, odnosno, simptomi se pojačavaju navečer i noću (Allen i Earley, 2001a).
RLS skala jakosti po John Hopkins-u (JHRLSS) (Allen i Early, 2001b) Ta skala od četiri točke (0-3, odgovaraju simptomima koji nisu jaki) je bazirana na vremenu tijekom dana kojem se simptomi uglavnom pojavljuju. Jakost bazirana na ovoj skali može biti dobivena od strukturalnih kliničkih dijagnostičkih razgovora (vidi dolje); ta skala se najčešće koristi za karakterizaciju, a ne za mjerenje tretmana koji zatim slijedi.
Strukturni dijagnostički klinički razgovori i dijagnostički upitnici Oni su standardizirani, valjani instrumenti koji se upotrebljavaju kako bi se okarakterizirala RLS simptomatologija davana od strane stručnjaka ili samog pacijenta (samo davanje). Formulari i upitnici koji se mogu koristiti za određivanje potencijalnog RLS pacijenta su dani u tabeli 3.
Tabela 3. Strukturalni dijagnostički klinički razgovori i dijagnostički upitnici
[image]
Log RLS-sna (Early i sur., 1998) Taj log se drži pored RLS pacijenata te se upisuju svaki puta, tijekom vremena koje je određeno od strane klinike, kada se pojave RLS simptomi i spavanje.
Status željeza u CNSu i krvi (lumbalna punkcija i metode uzorkovanja krvi) Lumbalna punkcija se radi između L4/L5 ili L5/S1 lumbalnog međuprostora upotrebom sterilne tehnike. Deset ml CSFa se uzme u 1 ml alikvotima. Upotrebom standardnih tehnika iz tih se uzoraka određuju koncentracije željeza, feritin stanične plazme i trensferin.
Tijekom lumbalne punkcije se uzme 10 ml krvi. Serum se zatim upotrijebi za određivanje željeza, feritina, ukupnog kapaciteta vezanja željeza (TIBC), postotaka zasićenja željeza (% zasićenja) i koncentracije receptorskog transferina. Te su varijable najčešći krvni pokazatelji za određivanje rezervi željeza u čitavom tijelu.
Za mnoge pacijente, krvno uzorkovanje može biti dovoljno za promatranje uspjeha tretmana, kao i poželjnije s obzirom da lumbalna punkcija može biti riskantna.
Polisomnogram (PSG) Noćni PSG osigurava direktno mjerenje efikasnosti spavanja, a broj PLMSa po satu određuje NREM spavanje. Oba mjerenja mogu se koristiti kao primarna ovisna mjerenja jakosti. San može također biti zabilježen virtualno i to prema kriteriju Rechtschaffena i Kalesa (Recgtschaffen i Kales, 1968), a PLMS može biti mjeren upotrebom prihvatljivih standarda (Force, 1993).
Potpuni standardni klinički polisomnogrami se dobivaju za dvije uzastopne noći tako da se koriste metode poznate stručnjacima (Montplaisir i sur., 1998). Sati koji se najčešće motre su 23:00 do 7:00.
Predloženi imobilizacijski test (SIT) (Montplasir i sur., 1986; Pelletier i sur., 1992; Montplaisir i sur., 1998)
Osoba leži sa nogama prema van, a gornjim dijelom tijela pod kutom od 60°. Osoba se promatra EEGom kako bi se spriječilo da zaspi te EMGom priključenim na anteriorni tibijalni mišić kako bi se snimala micanja noge. Objekt se zamoli da se ne pomiče sljedećih sat vremena. Tijekom tog perioda, doći će do pokreta, a broj pokreta korelira s RLS jakosti. Satovi u kojima se vrši promatranje su 08:00-09:00, 16:00-17.00 i 22:00-23:00.
Leg Activity Meters/promatranje (LAM) Ambulatorno snimanje aktivnosti nogu može se vršiti s LAMom. LAM određuje PLMS/hr s greškom od ± 5 % u usporedbi s PSGom za pacijente s insomijom ili PLMS (Gorny i sur., 1986). LAM se obično koristi za 3 uzastopne noći za svaki proizvoljni period koji klinika želi evaluirati.
MRI mjerenja željeza mozga (Allen i sur., 2001) ukratko, višestruka mjerenja relaksacijskih vrijednosti R2* i R2 su dobivene kroz jedno skeniranje upotrebom gradijentnog-eho uzorkovanja FIDa i eho (GESFIDE) sekvence na GE 1.5T Signa System (General Electronic, Milwaukee, WI) tako da se slijedio poznati postupak (Gelman i sur., 1999).
R2* i R2 slike su rekonstruirane kao jedna, višestruko slojna “hrpa” korištenjem NIH Image 1.61, javna domena NIH Image programa (razvijena pri U.S. National institute of Helth i dostupna preko tog instituta). Prikazuju se slojevi sa strukturama koje sadrže željezo na R2*. Strukture se zatim jedna po jedna manualno pretražuju od strane dva neovisna istraživača upotrebom standardni anatomskih vodiča kako bi se našao reprezentativni prerez za određenu regiju. Relaksacijska vrijednost je zapravo srednja vrijednost za obje hemisfere, lijevu i desnu. R2*se zatim izračunava iz razlike R2* i R2.
Primjer 3 Davanje Venofer®-a i drugih kompleksa željeza (profetski)
Doze Venofer®-a mogu se podesiti od strane stručnog medicinskog osoblja i to prema tjelesnoj težini, različitoj jakosti, te odgovoru svakog pacijenta zasebno na tretman.
Npr. 1000 mg Venofer®-a se daje kao jednostruka intravenozna doza pacijentu s RLSom. Jednostruki intravenozni tretman osigurava otpuštanje RLS simptoma za produženo vrijeme trajanja, po prilici 2-12 mjeseci, iako otpuštanje može biti dano za kraće ili duže periode. Ako se želi, post-infuzijske promjene u CNS statusu željeza mogu se mjeriti upotrebom CNS i krvnog testa za željezo (vidi primjer 2). Post-infuzijske promjene u RLSu su postignute upotrebom standardnih subjektivnih (pacijentove dijete, skale vrednovanja) kao i objektivnih (P50, SIT, Leg Activity Meter, vidi primjer 2) mjerenja kliničkog statusa. Ako se želi, da bi se bolje evaluiralo poboljšanje RLS simptoma, određuju se vrijednosti željeza u CSF, serumu kao i u mozgu prije tretmana, kao i oko dva tjedna nakon tretmana te se ponovno 12 mjeseci ili povratkom simptoma napravi potpuna klinička evaluacija sna i imobilizacijski testovi.
Prije davanja, Venofer® [dolazi kao 100 mg elementarno željezo u 5 ml (20 mg/ml)] je otopljen u normalnoj solnoj otopini do 2-5 mg/ml. Otopina se zatim daje kroz slobodno prolaznu perifernu i centralnu intravenoznu difuziju. Volumen farmaceutske otopine se bazira na sigurnom volumenu za svakog pacijenta individualno od strane medicinskog osoblja.
Za direktno uštrcavanje, 100 mg se može davati tijekom 2 minute, a 200 mg tijekom 5 minuta. Uštrcavanje se ponavlja tjedan kasnije ili ukoliko je potrebno nakon ponovnog povratka RLS simptoma.
Tabela 4 Primjeri davanja Venofer®-a pacijentima s RLSom
[image]
Reference:
Allen RP, Barker PB, Wehrl F, Song HK, Earley CJ. (2001) MRI measurement of brain iron in patient with restless legs syndrome. Neurology 56:263-265
Allen RP, Earley CJ. (1996) Augmentation o the restless legs syndrome with carbidopia/lavodopa. Sleep 19:205-213
Allen RP, Earley CJ. (2001a) Restless legs syndrome: a review of clinical and pathophysiologic features. J Clin Neurophysiol 18.128-147
Allen RP, Earley CJ. (2001b) Validation of the Johns Hopkins restless legs severity scale. Sleep Medicine 2:239-242
Anonymous (2001) Ferrelecit insert; Revision 02/01.
Andreasen HB, Christensen L, (2001) Iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron deficiency. Pharmacosmos Holding A/S
Ben-Shachar D, Finberg JP, Youdim MB. (1985) Effect of iron chelators on dopamine D2 receptors. J Neurochem 45:999-1005
Breuer W, Cabantchik ZI. (2001) A fluorescence-based one-step assay for serum non-trensferrin-bound iron. Anal Biochem 299:194-202
Chesson AL Jr, Wise M, Davila D, Johnson S, Littner M, Anderson WM, Hartse K, Rafecas J. (1999) Practice parameters for the treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Report. Standards of Practice Committee of the American Academy of sleep Medicine. Sleep 22:961-968
Conrad ME, Umbreit JN, Moore EG. (1999) Iron absorption and transport. Am J Med Sci 318:213-229
Cooper J, Bloom F, Roth R. (1991) The biochemical basis of neuropharmacology.Oxford University Press, New York, NY
Danielson BG, Salmonson T, derendorf H, geisser P. (1996) Pharmacokinetics of iron(III)-hydroxide sucrose complex after a single intravenous dose in healthy volunteers. Arzneimittelforschung 46:615-21
Earley CJ, Allen RP. (1996) Pergolide and carbidopa/levodopa treatment of the restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep in a consecutive series of patients. Sleep 19:801-810
Earley CJ, Connor JR, Beard JL, Malecki EA, Epstein DK, Allen RP. (2000) Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restless legs syndrome. Neurology 54:1698-700
Earley CJ, Yaffee JB, Allen RP. (1998) Randomized, double-blind, placebo.controlled trial of pergolide in restless legs syndrome. Neurology 51:1599-602
Ekbom K. (1960) Restless legs syndrome. Neurology 10:868-873
Esposito BP, Breuer W, Slotki I, Cabantchik ZI. (2002) Labile iron in parenteral iron formulations and its potential for generating plasma nontransferrin-bound iron in dialysis patients. Eur J Clin Invest 32 Suppl 1:42-9
Erikson KM, Jones BC, Beard JI. (2000) Iron deficiency alters dopamine transporter functioning in the rat striatum. J Nutr 130:2831-2837
Fishbane S, Ungureanu VD, Maesaka JK, Kaupke CJ, Lim V, Wish J. (1996) The safty of intravenous iron dextran in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 28:529-534
Geisser P, Baer M, Schaub E. (1992) Structure/histotoxicity relationship of parenteral iron preparations. Arzneimittelforschung 42:1439-1452
Gelman N, Gorell JM, Barker PB, Savage RM, Spickler EM, Windham JP, Knight RA. (1999) MR imaging of human brain at 3.0 T: preliminary report on transverse relaxation rates and relation to estimated iron content. Radiology 210:759-767
Gennaro A. (2000) Remington: the science and practice of pharmacy. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD
Gorny S, Allen R, Krasuman D, Earley C. (1986) Evaluation of the PAM-RI, system for the detection of periodic leg movements during sleep in the lab and home environments. Sleep 21 (Suppl) 183
Groman E, Josephson L. (1990) Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions.
Groman EV, Josephson L, Lewis JM. (1989) Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications.
Hamstra RD, Block MH, Schocket AL. (1980) Intravenous iron dextran in clinical medicine. JAMA 243:1726-1731
Hening WA, Walters A, Kavey N, Gidro-Frank S, Cote L, Fahn S. (1986) Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restless legs syndrome: treatment with opioids. Neurology 36:1363-6
Hening W, Allen R, Early C, Kushida C, Picchietti D, Silber M. (1999) The treatment of restless legs syndrome and periodic limb movements disorder. An American Academy of Sleep Medicine Review. Sleep 22:970-999
Jacobs JC, Alexander NM. (1990) Colorimetry and constant-potential colorimetry determinations of transferrin-bound iron, total iron-binding capacity, and total iron in serum containing iron-dextran, with use of sodium dithionite and alumina columns. Clin Chem 36:324-329
Montplaisir J, Boucher S, Nicolas A, Lesperance P, Gosselin A, Rompre P, Lavigne G. (1998) Immobilisation tests and periodic leg movements in sleep for the diagnosis of restless leg syndrome. Mov Disord 13:324-329
Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bedard MA. (1986) Restless leg syndrome and periodic movements in sleep: physiopathology and treatment with L-dopa. Clin Neuropharmacol 9:456-463
Montplaisir J, Lorrain D, Godbout R. (1991) Restless leg syndrome and periodic movements in sleep: the primary role of dopaminergic mechanism. Eur Neurol 31:41-43
Nelson C, Erikson K, Pinero DJ, Beard JL. (1997) In vivo dopamine metabolism is altered in iron-deficient anemic rats. J Nutr 127:2282-2288
Nordlander N. (1953) Therapy in restless legs. Acta Med Scand 145457
O’Keeffe ST, Gavin K, Lavan JN. (1994) Iron status and restless legs syndrome in the elderly. Age Ageing 23:200-203
Pelletier G, Lorrain D, Montplaisir J. (1992) Sensory and motor components of the restless legs syndrome. Neurology 42:1663-1666
Pollmacher T, Schulz H. (1993) Periodic leg movements (PLM): their relationship to sleep stages. Sleep 16:572-577
Rechtschaffen A, Kales A. (1968) A manual of standardized terminology, techniques and scoring system for sleep stages of human subjects. US Dept. of Health, education and welfare, Public Health Services, Bethesda, MD
Silber MH, Shepard JW Jr, Wisbey JA. (1997) Pergolide in the management of restless legs syndrome: an xtended study. Sleep 20:878-82
Staedt J, Stoppe G, Kogler A, Riemann H, Hajak G, Munz DL, Emrich D, Ruther E. (1995) Nocturnal myoclonus syndrome (periodic movements in sleep) related to central dopamine D2-receptor alteration. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 245:8-10
Sun ER, Chen CA, Ho G, Earley CJ, Allen RP. (1998) Iron and the restless legs syndrome. Sleep 21:371-377
Force TA. (1993) Recording and scoring leg movements. Sleep 16:748-759
Turjanski N, Lees AJ, Brooks DJ. (1999) Striatal dopaminergic function in restless legs syndrome: 18F-dopa and 11C-raclopride PET studies. Neurology 52:932-937
Ward RJ, Dexter D, Florence A, Aouad F, Hider R, Jenner P, Crichton RR. (1995) Brain iron in the ferrocene-loaded rat: its chelation and influence on dopamine metabolism. Biochem Pharmacol 49:1821-1826
Claims (20)
1. Metoda tretmana sindroma nemirnih nogu, naznačen time, da sadrži davanje subjektu kompleks željeza koje ima veću vrijednost otpuštanja u odnosu na vrijednost IDI-a, s time da je vrijednost otpuštanja željeza određena koncentracijom od najmanje 2,000 μg/dl.
2. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time da je davanje parenteralno.
3. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time da je količina davanog željeza od 100-200 mg.
4. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time da podrazumijeva sekundarno davanje spomenutog kompleksa željeza nakon povratka simptoma nemirnih nogu.
5. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time da podrazumijeva sekundarno davanje spomenutog kompleksa željeza 4 dana do 12 mjeseci nakon prvog davanja.
6. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time da je kompleks željeza željezo sukroza.
7. Metoda prema zahtjevu 6, naznačena time da je željezo sukroza injekcija USP.
8. Metoda tretmana sindroma nemirnih nogu, naznačena time da se sastoji od davanja kompleksa željeza subjektu pri čemu kompleks željeza ima vrijednost otpuštanja željeza najmanje 115 μg/dl s koncentracijom od 3438 μg/dl dobivenom aluminijskim kolonskim testom.
9. Metoda prema zahtjevu 8, naznačena time da je vrijednost otpuštanja najmanje 120 μg/dl.
10. Metoda prema zahtjevu 8, naznačena time da je vrijednost otpuštanja najmanje 140 μg/dl.
11. Metoda prema zahtjevu 8, naznačena time da je davanje intravenozno.
12. Metoda prema zahtjevu 8, naznačena time da je količina željeza koje se daje od 100-2000 mg.
13. Metoda prema zahtjevu 8, naznačena time da podrazumijeva sekundarno davanje spomenutog kompleksa željeza nakon povratka simptoma nemirnih nogu.
14. Metoda prema zahtjevu 8, naznačena time da podrazumijeva sekundarno davanje spomenutog kompleksa željeza 4 dana do 12 mjeseci nakon prvog davanja.
15. Metoda prema zahtjevu 9, naznačena time da je količina željeza od 100-2000 mg.
16. Metoda prema zahtjevu 10, naznačena time da je količina željeza od 100-2000 mg.
17. Unapređenje u metodi za tretman sindroma nemirnih nogu, uključujući davanje IDI-a, naznačeno time da je IDI zamijenjen kompleksom željeza zbog njegove veće vrijednosti otpuštanja željeza u odnosu na IDI.
18. Metoda prema zahtjevu 17, naznačena time da je kompleks željeza željezo sukroza.
19. Kit, koji se sastoji od kompleksa željeza koje ima veću vrijednost otpuštanja željeza u odnosu na IDI, injekcije, injekcijske igle, naznačen time da je vrijednost otpuštanja željeza određena pri koncentraciji od 2,000 μg/dl.
20. Kit prema zahtjevu 19, naznačen time da je kompleks željeza željezo sukroza.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/389,228 US6960571B2 (en) | 2003-03-14 | 2003-03-14 | Methods and compositions for administration of iron for the treatment of restless leg syndrome |
| PCT/US2003/015087 WO2004082693A1 (en) | 2003-03-14 | 2003-05-13 | Composition for administration of iron for the treatment of restless legs syndrome |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20050796A2 true HRP20050796A2 (en) | 2005-12-31 |
Family
ID=32962229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20050796A HRP20050796A2 (en) | 2003-03-14 | 2005-09-12 | Composition for administration of iron the treatment of restless legs syndrome |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6960571B2 (hr) |
| EP (1) | EP1603580B1 (hr) |
| JP (2) | JP2006520322A (hr) |
| KR (1) | KR100978377B1 (hr) |
| CN (1) | CN1771044B (hr) |
| AT (1) | ATE400280T1 (hr) |
| AU (1) | AU2003249635C1 (hr) |
| BR (1) | BR0318185A (hr) |
| CA (1) | CA2518971C (hr) |
| CY (1) | CY1110407T1 (hr) |
| DE (1) | DE60322121D1 (hr) |
| DK (1) | DK1603580T3 (hr) |
| ES (1) | ES2309403T3 (hr) |
| HK (1) | HK1089666A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20050796A2 (hr) |
| IL (1) | IL170386A (hr) |
| MX (1) | MXPA05009786A (hr) |
| NO (1) | NO20054728L (hr) |
| PL (1) | PL206810B1 (hr) |
| PT (1) | PT1603580E (hr) |
| RS (1) | RS51823B (hr) |
| RU (1) | RU2319490C2 (hr) |
| SI (1) | SI1603580T1 (hr) |
| UA (1) | UA83483C2 (hr) |
| WO (1) | WO2004082693A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200508308B (hr) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10249552A1 (de) * | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US20060116349A1 (en) * | 2003-03-14 | 2006-06-01 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for administration of iron for the treatment of restless leg syndrome |
| EP1655040A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-05-10 | Bracco Imaging, S.P.A. | Contrast agent formulations for the visualization of the lymphatic system |
| EP1790356A1 (de) * | 2005-11-24 | 2007-05-30 | Vifor (International) Ag | Präparat, umfassend Eisen(III)-Komplexverbindungen und redoxaktive Substanz(en) |
| JP2009520023A (ja) * | 2005-12-20 | 2009-05-21 | セリュウサイエンス エイビー | 下肢静止不能症候群を治療及び診断するための方法及び組成物 |
| BRPI0620425B8 (pt) * | 2005-12-23 | 2021-06-22 | Gupta Ajay | composição para nutrição parenteral, método para preparar a mesma, uso, e, kit |
| KR101905340B1 (ko) | 2006-01-06 | 2018-10-05 | 루이트폴드 파머수티컬스, 인코퍼레이티드 | 철을 투여하기 위한 방법 및 조성물 |
| AU2013206429B2 (en) * | 2006-01-06 | 2016-04-28 | Vifor (International) Ag | Methods and compositions for administration of iron |
| AU2016205002C1 (en) * | 2006-01-06 | 2020-09-24 | Vifor (International) Ag | Methods and compositions for administration of iron |
| US20080132465A1 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-05 | Vincent Windisch | Apparatus and method for isolating iron components from serum |
| EP1941869A1 (en) * | 2007-01-04 | 2008-07-09 | Vifor (International) Ag | Multicompartment bag for storage of iron preparations |
| EP2265113B1 (en) * | 2008-03-28 | 2014-07-16 | Chyna Llc | Use of ferritin to treat iron deficiency disorders |
| WO2009143439A1 (en) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | Hospira, Inc. | Packaged iron sucrose products |
| EP2356130A4 (en) * | 2008-11-06 | 2012-05-02 | Biotie Therapies Ag | TREATMENT OF NON-REST LEG SYNDROME AND OTHER SLEEP DISORDERS |
| HUE030866T2 (en) | 2009-03-25 | 2017-06-28 | Pharmacosmos Holding As | Stable iron-oligosaccharide compound |
| US8058076B2 (en) * | 2009-03-31 | 2011-11-15 | Astron Research Limited | In-vitro method for testing bioequivalence of iron-sucrose formulation |
| CN102440999A (zh) * | 2010-10-15 | 2012-05-09 | 天津瑞普生物技术股份有限公司 | 一种用于防治仔猪缺铁性贫血、低过敏反应的复方药物 |
| WO2012104204A1 (en) | 2011-01-31 | 2012-08-09 | Vifor (International) Ag | Iron-carbohydrate complex compounds for the intravenous therapy of malaria |
| CA2904357C (en) | 2013-03-15 | 2020-09-22 | Intrinsic Lifesciences Llc | Anti-hepcidin antibodies and uses thereof |
| JP2014132029A (ja) * | 2014-04-03 | 2014-07-17 | Chyna Llc | 鉄欠乏性障害を治療するためのフェリチンの使用 |
| NZ730186A (en) | 2014-09-22 | 2020-04-24 | Intrinsic Lifesciences Llc | Humanized anti-hepcidin antibodies and uses thereof |
| US20170304367A1 (en) * | 2014-10-29 | 2017-10-26 | University Of Utah Research Foundation | Methods of treating hypoxia-associated optical conditions with cartilage oligo matrix protein-angiopoietin 1 (comp-ang1) |
| EP2913054A1 (en) | 2015-03-19 | 2015-09-02 | Pharmacosmos Holding A/s | Iron carbohydrate complex for treatment of restless leg syndrome (rls) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4827945A (en) | 1986-07-03 | 1989-05-09 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications |
| US5248492A (en) | 1986-07-03 | 1993-09-28 | Advanced Magnetics, Inc. | Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions |
| US5700832A (en) * | 1994-10-19 | 1997-12-23 | Daewon Pharm. Co., Ltd. | Antianemic agent containing iron and difructose |
| SE9803760D0 (sv) | 1998-11-04 | 1998-11-04 | Jan Hedner | Sätt att behandla och diagnostisera syndromet restless legs och motsvarande medel |
| US6611707B1 (en) * | 1999-06-04 | 2003-08-26 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle drug delivery device |
| AU2001251306A1 (en) | 2000-04-04 | 2001-10-15 | Siegel, Jerome M. | Treatment of sleep disorders with hypocretin-1 |
-
2003
- 2003-03-14 US US10/389,228 patent/US6960571B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 MX MXPA05009786A patent/MXPA05009786A/es active IP Right Grant
- 2003-05-13 RS YU20050695A patent/RS51823B/sr unknown
- 2003-05-13 EP EP03816391A patent/EP1603580B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 JP JP2004569663A patent/JP2006520322A/ja active Pending
- 2003-05-13 BR BRPI0318185-5A patent/BR0318185A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-05-13 DE DE60322121T patent/DE60322121D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 SI SI200331383T patent/SI1603580T1/sl unknown
- 2003-05-13 CA CA002518971A patent/CA2518971C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 AT AT03816391T patent/ATE400280T1/de active
- 2003-05-13 AU AU2003249635A patent/AU2003249635C1/en not_active Ceased
- 2003-05-13 DK DK03816391T patent/DK1603580T3/da active
- 2003-05-13 CN CN038260972A patent/CN1771044B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-13 UA UAA200508760A patent/UA83483C2/uk unknown
- 2003-05-13 KR KR1020057017249A patent/KR100978377B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-05-13 PL PL378875A patent/PL206810B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-05-13 RU RU2005131832/14A patent/RU2319490C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-13 PT PT03816391T patent/PT1603580E/pt unknown
- 2003-05-13 WO PCT/US2003/015087 patent/WO2004082693A1/en active Application Filing
- 2003-05-13 ES ES03816391T patent/ES2309403T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-08-18 IL IL170386A patent/IL170386A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-12 HR HR20050796A patent/HRP20050796A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-10-13 NO NO20054728A patent/NO20054728L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-10-13 ZA ZA200508308A patent/ZA200508308B/en unknown
-
2006
- 2006-09-11 HK HK06110065.3A patent/HK1089666A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-08 CY CY20081101119T patent/CY1110407T1/el unknown
-
2010
- 2010-05-26 JP JP2010120637A patent/JP2010180252A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20050796A2 (en) | Composition for administration of iron the treatment of restless legs syndrome | |
| Lindenbaum et al. | Diagnosis of cobalamin deficiency: II. Relative sensitivities of serum cobalamin, methylmalonic acid, and total homocysteine concentrations | |
| Tarim et al. | Effects of iron deficiency anemia on hemoglobin A1c in type 1 diabetes mellitus | |
| Hundal et al. | Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes. | |
| FitzGerald et al. | Blunted serotonin response to fenfluramine challenge in premenstrual dysphoric disorder | |
| CA2626352A1 (en) | Methods and compositions for administration of iron for the treatment of restless leg syndrome | |
| Denne et al. | Skeletal muscle proteolysis is reduced in noninsulin-dependent diabetes mellitus and is unaltered by euglycemic hyperinsulinemia or intensive insulin therapy | |
| Friberg et al. | Cerebral blood flow and end-tidal PCO2 during prolonged acetazolamide treatment in humans | |
| Koup et al. | Chloramphenicol pharmacokinetics in hospitalized patients | |
| Wilens et al. | Case study: nefazodone for juvenile mood disorders | |
| SHIGETA et al. | Effects of aspartame on diabetic rats and diabetic patients | |
| Langlass et al. | Standard gentamicin dosage regimen in neonates | |
| Miller et al. | Central, renal and adrenal effects of lithium in man | |
| Brandão-Neto et al. | Zinc kinetics in insulin-dependent diabetes mellitus patients | |
| Tishkoff et al. | Excretion of δ-aminolevulinic acid in lead intoxication | |
| Macdonald et al. | The potential toxicity to neonates of multivitamin preparations used in parenteral nutrition | |
| Lewis et al. | Hypophosphatemia and respiratory failure: prolonged abnormal energy metabolism demonstrated by nuclear magnetic resonance spectroscopy | |
| Bartsocas et al. | ORAL D‐PENICILLAMINE AND INTRAMUSCULAR BAL+ EDTA IN THE TREATMENT OF LEAD ACCUMULATION | |
| Foltin et al. | A novel protocol for studying food or drug seeking in rhesus monkeys | |
| Baranao et al. | Evaluation of neutrophil activity and circulating immune complexes levels in diabetic patients | |
| Callaghan et al. | The effects of toxic and non‐toxic serum phenytoin levels on carbohydrate tolerance and insulin levels | |
| Brewer et al. | Zinc therapy of Wilson's disease: two views | |
| Nahata et al. | Stability of propylthiouracil in extemporaneously prepared oral suspensions at 4 and 25 C | |
| Macías Konstantopoulos et al. | Case 22-2012: A 34-Year-Old Man with Intractable Vomiting after Ingestion of an Unknown Substance | |
| Zawalich et al. | Influence of mebendazole on insulin secretion from isolated rat islets. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20120507 Year of fee payment: 10 |
|
| OBST | Application withdrawn |