JP2023500360A - Ｎ－アセチルシステインの鼻腔内投与のための用量、製剤、およびデバイスを較正および選択するための磁気共鳴分光法の使用 - Google Patents

Abstract

本開示は、鼻腔内投与によりＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）を投与する方法を記載する。鼻腔内ＮＡＣ投与の効果は、分析技術、例えば、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）を使用してモニタリングすることができる。一部の実施形態では、鼻腔内ＮＡＣは、ある状態を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、ＭＲＳは、鼻腔内ＮＡＣ投与の効果をモニタリングするため、またはある状態を処置するための鼻腔内ＮＡＣ投与の投薬量を修正するために使用することができる。

Description

相互参照
本願は、２０１９年１１月４日出願の米国仮出願第６２／９３０，４７３号の利益を主張するものであり、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

背景
ＮＡＣは、グルタチオン上昇生合成をもたらすＬ－システインの前駆体である。ＮＡＣは、フリーラジカル、例えば、酸素フリーラジカルのスカベンジャーとして直接作用する、強力な抗酸化物質である。ＮＡＣは、遊離酸素ラジカルの発生から生じる障害のための処置オプションとして使用することができる。ＮＡＣは、急性および慢性中枢神経系（ＣＮＳ）障害に対する、様々な多面的な有益な効果を有する。ＮＡＣを投与し、脳に対するＮＡＣの効果を定量する方法が、ＮＡＣの治療上の使用を改善するために必要である。

参照による組み込み
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、各個々の刊行物、特許、または特許出願が、参照により組み込まれることがあたかも具体的かつ個々に示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

発明の概要
本明細書では、ある状態を処置する方法であって、ａ）それを必要とする対象に、治療有効量の治療剤を投与するステップであって、投与するステップが鼻腔内である、ステップと、ｂ）投与するステップの後、脳領域内のグルタチオンの濃度を磁気共鳴分光法によって定量するステップとを含む方法が開示される。

図１は、Ｎ－アセチルシステインの生物学的活性を示す。

図２は、Ｎ－アセチルシステインの鼻腔内投与についての単回漸増用量研究の概略図を示す。

図３は、デバイスの比較研究の概略図を示す。

図４は、ＩＰ投与中の対象の体位の効果を研究するための概略図を示す。

図５は、鼻腔内Ｎ－アセチルシステイン投与の反復投薬の効果を研究するための概略図を示す。

図６は、Ｎ－アセチルシステインの鼻腔内、静脈内、および経口投与の効果を比較するための概略図を示す。

図７Ａは、脳の背外側前頭前野（ＤＬＰＦ）、後頭葉（ＯＣＣ）、および線条体領域におけるＧＳＨ／水（Ｉ．Ｕ．）比の変化を示す。図７Ｂは、ＤＬＰＦ、ＯＣＣ、および線条体におけるＧＳＨ／水比の変化パーセントを示す。

図８Ａは、脳の背外側前頭前野（ＤＬＰＦ）、後頭葉（ＯＣＣ）、および線条体領域におけるＧＳＨ／クレアチン比の変化を示す。図８Ｂは、脳のＤＬＰＦ、ＯＣＣ、および層領域におけるＧＳＨ／クレアチン比の変化パーセントを示す。

図９Ａは、脳の背外側前頭前野（ＤＬＰＦ）、後頭葉（ＯＣＣ）、および線条体領域におけるＮ－アセチルアスパラギン酸（ＮＡＡ）／水比を示す。図９Ｂは、脳の背外側前頭前野（ＤＬＰＦ）、後頭葉（ＯＣＣ）、および線条体領域におけるＮＡＡ／水比の変化パーセントを示す。

図１０Ａは、脳の背外側前頭前野（ＤＬＰＦ）、後頭葉（ＯＣＣ）、および線条体領域におけるＮ－アセチルアスパラギン酸（ＮＡＡ）／クレアチン比を示す。図１０Ｂは、脳の背外側前頭前野（ＤＬＰＦ）、後頭葉（ＯＣＣ）、および線条体領域におけるＮＡＡ／クレアチン比の変化パーセントを示す。

図１１Ａは、脳の背外側前頭前野（ＤＬＰＦ）領域におけるＧＳＨ／クレアチンの変化パーセントおよびＮＡＡ／クレアチンの変化パーセントを示す。図１１Ｂは、脳の後頭葉（ＯＣＣ）領域におけるＧＳＨ／クレアチンの変化パーセントおよびＮＡＡ／クレアチンの変化パーセントを示す。図１１Ｃは、脳の線条体領域におけるＧＳＨ／クレアチンの変化パーセントおよびＮＡＡ／クレアチンの変化パーセントを示す。

詳細な説明
軽度外傷性脳傷害（ｍＴＢＩ）としても公知の脳振盪は、脳に伝わった機械的傷害により生じる、脳機能の一過性の臨床的に検出可能な変化である。ｍＴＢＩの世界的発生数は、１年におよそ４２００万人であり、年間１００，０００個体当たり１００～３００が、医療を必要としている。ｍＴＢＩ、ならびに反復性ｍＴＢＩおよび亜脳振盪性傷害のリスクは、軍人、アスリートおよび家庭内暴力の犠牲者などの亜集団で増大する。一般民のｍＴＢＩは、事故、暴行、または競技活動への参加において持続した鈍的外傷から生じ得る。疾病管理センター（ＣＤＣ）は、米国で毎年１６０～３８０万人が、スポーツおよびレクリエーション関連脳振盪を起こしていると推定している。脳振盪に起因する直接的および間接的費用は、米国だけで年間１７０億ドルを超えると推定された。

軍人では、爆風損傷が、脳振盪およびより重症の頭部傷害の原因になることが多い。爆風による頭部傷害の７５パーセントは、軽度と分類される。１９９７～２００７年の間の軍でのｍＴＢＩの発生数は、人員１０００人年当たりおよそ６．６人であり、イラクまたはアフガニスタンから帰国した陸軍退役軍人の１７％が、持続的脳振盪を有すると報告しており、その過半数が、２回またはそれよりも多い持続的脳振盪を報告した。

Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）は、合成小分子である。図１は、Ｎ－アセチルシステインの生物学的活性を示している。ＮＡＣは、活性酸素種（ＲＯＳ）のクエンチング、酸化的反応性金属イオンのキレート化、抗炎症、およびシスチン－グルタミン酸アンチポーターを介する神経調節を含めた様々な生化学的および薬理学的作用機序により、急性および慢性中枢神経系（ＣＮＳ）障害に対して様々な多面的な有益な効果を有する。ＮＡＣはまた、内因性抗酸化物質グルタチオン（ＧＳＨ）の濃度およびバイオアベイラビリティー、抗興奮毒性活性、ならびに重金属キレート活性を増大することができる。

本明細書では、本開示の化合物を鼻腔内投与し、分析技術を使用してＣＮＳ内の神経代謝産物（ｎｅｕｒｏｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）を定量する方法が開示される。本明細書では、ある状態を処置する方法であって、ａ）それを必要とする対象に、治療有効量の治療剤を投与するステップであって、投与するステップが鼻腔内である、ステップと、ｂ）投与するステップの後、脳領域内のＮＡＣまたはＮＡＣ－神経代謝産物の濃度を磁気共鳴分光法によって定量するステップとを含む方法が開示される。本明細書では、ある状態を処置する方法であって、ａ）それを必要とする対象に、治療有効量の治療剤を投与するステップであって、投与するステップが鼻腔内である、ステップと、ｂ）投与するステップの後、脳領域内のグルタチオンの濃度を磁気共鳴分光法によって定量するステップとを含む方法が開示される。一部の実施形態では、治療剤は、ＮＡＣである。一部の実施形態では、治療剤は、ＮＡＣＡである。一部の実施形態では、治療剤は、ＮＡＣ誘導体または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、ＮＡＣ誘導体は、ＧＳＨである。一部の実施形態では、治療剤は、ＮＡＣ同族体または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、治療剤は、ＮＡＣデンドリマー（Ｄ－ＮＡＣ）または薬学的に許容されるその塩である。

一部の実施形態では、本開示は、ＣＮＳ内のＮＡＣ由来の神経代謝産物を、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）を使用して定量する方法を提供する。一部の実施形態では、ＭＲＳは、健康なボランティアにおけるＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の薬物動態および薬力学を、ＮＡＣ由来の神経代謝産物を定量することによって決定するために使用される。一部の実施形態では、ＭＲＳは、鼻腔内ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の安全な耐容量（ｔｏｌｅｒａｂｌｅ ｄｏｓｅ）を、ＮＡＣ由来の神経代謝産物を定量することによって決定するために使用される。

本開示はまた、炎症、興奮毒性、および細胞死を引き起こす酸化ストレスまたは活性酸素種（ＲＯＳ）を伴う様々な脳障害を処置する方法を記載する。一部の実施形態では、耐容量－体積のＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の水溶液を投与して、脳の生物活性の十分な尺度を達成することができる。一部の実施形態では、耐容量－体積のＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の水溶液は、生物活性の十分な尺度を達成することができず、代替の送達技術および／または製剤の使用を必要とする場合がある。一部の実施形態では、新規な製剤とデバイスの組合せは、脳内のＭＲＳ－ＧＳＨレベルをモニタリングすることによって試験される。

本明細書に記載される方法は、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することができる。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣアミド、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、またはそのＮＡＣ同族体は、鼻腔内投与される。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣアミド、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、またはそのＮＡＣ同族体は、アトマイザー、例えば、Ｔｅｌｅｆｌｅｘ ＬＭＡ（登録商標）ＭＡＤ Ｎａｓａｌ（商標）鼻腔内粘膜噴霧デバイスを使用して、鼻腔内投与される。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩は、鼻ポンプ、例えば、Ａｐｔａｒ ＣＰＳ ５ｍＬ鼻ポンプを使用して、鼻腔内投与される。

一部の実施形態では、本開示の方法は、脳の状態を処置することができる。一部の実施形態では、脳の状態は、軽度外傷性脳傷害（ｍＴＢＩ）である。一部の実施形態では、脳の状態は、がんである。一部の実施形態では、脳の状態は、中枢神経系障害である。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、パーキンソン病である。

作用機序
ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩は、システインまたはＧＳＨ前駆体として作用することによって、ある状態を処置することができる。ＧＳＨは、酸化的損傷に対する細胞内防御に必須の内因性化合物である。ＧＳＨは、フリーラジカルスカベンジャーであり、ＣＮＳ内の細胞の酸化還元状態を維持する非常に重要な構成成分である。ＧＳＨは、グルタミン酸、グリシンおよびシステインの３種のアミノ酸を含有する。システインは、細胞内では最も低い濃度で存在する。酸化ストレスがあると、システイン濃度は、ＧＳＨの合成に関して律速的であり、したがって、脳振盪誘発性の興奮毒性および結果として生じた細胞代謝の変化が原因で、枯渇するようになる。

ＮＡＣの主な作用機序は、細胞のＧＳＨ貯蔵の合成および補充のための前駆体として働く、ＮＡＣ由来のシステインの能力である。ＧＳＨ濃度に対するＮＡＣの効果の強さは、内因性細胞システイン利用可能性の度合いおよび内因性ＧＳＨ枯渇の度合いによって、部分的に制御される。細胞のＧＳＨ枯渇の補正は、精神医学的および神経変性の障害におけるＮＡＣの推定上の神経保護効果の、主な構成要素である。ＮＡＣの神経保護効果は、ＮＡＣおよび／またはＮＡＣ由来の還元型スルフヒドリル等価物が、中枢神経系に接近して、内因性抗酸化活性を増強することができる程度に応じて変わる。

ＮＡＣはまた、タンパク質におけるジスルフィド結合を還元し、リガンド結合を破壊し、タンパク質構造を変えることができる。粘液溶解タンパク質におけるジスルフィド結合を還元するＮＡＣの能力は、有効な粘液溶解剤としてのＮＡＣの作用の原因となっている。ＮＡＣはまた、グルタミン酸作動性モジュレーターとして作用することができる。神経系におけるシステインは、グリア細胞上に優先的に位置するシスチン－グルタミン酸アンチポーターを介して、グルタミン酸の神経細胞の細胞内および細胞外交換の調節を補助し得る。グリア細胞は、ＮＡＣ由来のシスチンに応答して、グルタミン酸を細胞外空間に放出し、グルタミン酸作動性神経終末上の阻害性代謝型グルタミン酸受容体を刺激し、それによってグルタミン酸のシナプス放出を低減し、それによってグルタミン酸作動性シナプス機能に影響を及ぼし、潜在的に、傷害後の神経興奮毒性を改善する。

ＮＡＣは、フリーラジカルスカベンジャーとして作用し、ヒドロキシル、二酸化窒素、炭酸およびチイルラジカルなどのフリーラジカルを直接クエンチし、セミキノン、次亜塩素酸、およびニトロシルヒドリドを解毒することができる。生理条件下では、ＮＡＣは、一酸化窒素、スーパーオキシド、過酸化水素またはペルオキシ亜硝酸とは反応しない。ＮＡＣは、抗炎症剤として作用することができる。ＮＡＣは、ヒトの自己免疫障害、例えばシェーグレン症候群および全身性エリテマトーデスを含めた様々な実験的および臨床的炎症促進状態における、免疫調節活性を示している。

本発明の化合物
Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）は、アセトアミノフェン誘発性肝不全を処置するため、および嚢胞性線維症または慢性閉塞性肺疾患を有する、粘液の濃い個体を和らげるために使用される、グルタチオンプロドラッグである。ＮＡＣは、静脈内に、口から、またはミストとして吸入することにより、摂取することができる。ＮＡＣの一般的副作用には、ＮＡＣを経口投与する場合の悪心および嘔吐が含まれる。ＮＡＣはまた、皮膚発赤およびそう痒、ならびに非免疫タイプのアナフィラキシーを引き起こす場合がある。ＮＡＣは、複数の推定上の作用標的を有し、ＮＡＣは、ＣＮＳに浸透しにくい。ＮＡＣは、用量依存的に、悪心および嘔吐を引き起こし、気管支けいれんを誘発し、凝血を遅延し、神経毒性を誘発することが報告されている。これらの問題は、出血性脳卒中を有する患者に問題を生じる場合がある。

本開示は、ある状態を処置するための少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を記載する。一部の実施形態では、化合物は、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）、ＮＡＣアミド（ＮＡＣＡ）、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＮＡＣデンドリマー（Ｄ－ＮＡＣ）、または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、化合物は、ＮＡＣプロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、化合物は、ＮＡＣである。一部の実施形態では、化合物は、ＮＡＣ誘導体である。一部の実施形態では、ＮＡＣ誘導体は、ＧＳＨである。

一部の実施形態では、化合物は、ＮＡＣデンドリマーである。デンドリマー－ＮＡＣ（Ｄ－ＮＡＣ）は、ＮＡＣがジスルフィド連結によってデンドリマーの表面に共有結合している、デンドリマーコンジュゲートである。一部の実施形態では、Ｄ－ＮＡＣは、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）ヒドロキシルデンドリマーを含む。一部の実施形態では、Ｄ－ＮＡＣは、硫酸ポリグリセロールデンドリマーを含む。一部の実施形態では、Ｄ－ＮＡＣは、ポリアミンデンドリマーを含む。一部の実施形態では、Ｄ－ＮＡＣは、ポリアミドデンドリマーを含む。一部の実施形態では、Ｄ－ＮＡＣは、リンカーを含む。一部の実施形態では、ＧＡＢＡは、ガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）リンカーを含む。一部の実施形態では、Ｄ－ＮＡＣは、スクシンイミジル３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）リンカーを含む。

一部の実施形態では、Ｄ－ＮＡＣは、式：

を有する。

一部の実施形態では、Ｄ－ＮＡＣは、式：

を有する。

本発明の化合物の純度
本開示の任意の化合物は、精製することができる。本明細書の化合物は、少なくとも１％純粋、少なくとも２％純粋、少なくとも３％純粋、少なくとも４％純粋、少なくとも５％純粋、少なくとも６％純粋、少なくとも７％純粋、少なくとも８％純粋、少なくとも９％純粋、少なくとも１０％純粋、少なくとも１１％純粋、少なくとも１２％純粋、少なくとも１３％純粋、少なくとも１４％純粋、少なくとも１５％純粋、少なくとも１６％純粋、少なくとも１７％純粋、少なくとも１８％純粋、少なくとも１９％純粋、少なくとも２０％純粋、少なくとも２１％純粋、少なくとも２２％純粋、少なくとも２３％純粋、少なくとも２４％純粋、少なくとも２５％純粋、少なくとも２６％純粋、少なくとも２７％純粋、少なくとも２８％純粋、少なくとも２９％純粋、少なくとも３０％純粋、少なくとも３１％純粋、少なくとも３２％純粋、少なくとも３３％純粋、少なくとも３４％純粋、少なくとも３５％純粋、少なくとも３６％純粋、少なくとも３７％純粋、少なくとも３８％純粋、少なくとも３９％純粋、少なくとも４０％純粋、少なくとも４１％純粋、少なくとも４２％純粋、少なくとも４３％純粋、少なくとも４４％純粋、少なくとも４５％純粋、少なくとも４６％純粋、少なくとも４７％純粋、少なくとも４８％純粋、少なくとも４９％純粋、少なくとも５０％純粋、少なくとも５１％純粋、少なくとも５２％純粋、少なくとも５３％純粋、少なくとも５４％純粋、少なくとも５５％純粋、少なくとも５６％純粋、少なくとも５７％純粋、少なくとも５８％純粋、少なくとも５９％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６１％純粋、少なくとも６２％純粋、少なくとも６３％純粋、少なくとも６４％純粋、少なくとも６５％純粋、少なくとも６６％純粋、少なくとも６７％純粋、少なくとも６８％純粋、少なくとも６９％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも７１％純粋、少なくとも７２％純粋、少なくとも７３％純粋、少なくとも７４％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも７６％純粋、少なくとも７７％純粋、少なくとも７８％純粋、少なくとも７９％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８１％純粋、少なくとも８２％純粋、少なくとも８３％純粋、少なくとも８４％純粋、少なくとも８５％純粋、少なくとも８６％純粋、少なくとも８７％純粋、少なくとも８８％純粋、少なくとも８９％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９１％純粋、少なくとも９２％純粋、少なくとも９３％純粋、少なくとも９４％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、少なくとも９９％純粋、少なくとも９９．１％純粋、少なくとも９９．２％純粋、少なくとも９９．３％純粋、少なくとも９９．４％純粋、少なくとも９９．５％純粋、少なくとも９９．６％純粋、少なくとも９９．７％純粋、少なくとも９９．８％純粋、または少なくとも９９．９％純粋であってよい。

検出方法および臨床評価ツール
磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）と関連する技術である。ＭＲＳは、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法としても公知であり、臓器、例えば脳内の代謝的変化を検出および測定することができる、電離放射線を用いない非侵襲性の分析技術である。ＭＲＳは、ＭＲＳを用いて検出された分子よりもおよそ千倍豊富な、水および脂肪における水素プロトンからのシグナルを取得する。一部の実施形態では、ＭＲＳは、「ボクセル」と呼ばれる脳の局在化された単一領域からのシグナルを取得するために使用される。一部の実施形態では、ＭＲＳは、脳の領域内の生化学的物質の相対濃度を決定するために使用することができる。一部の実施形態では、ＭＲＳは、脳の領域の物理的特性を決定するために使用することができる。

一部の実施形態では、ＭＲＳは、脳の領域内の代謝産物の相対濃度を決定するために使用することができる。一部の実施形態では、本開示の方法は、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の鼻腔内投与後の、神経代謝マーカーの濃度を測定する。一部の実施形態では、本開示の方法は、ＮＡＣの鼻腔内投与後のＧＳＨの濃度を測定する。一部の実施形態では、本開示の方法は、ＮＡＣの鼻腔内投与後のＧＳＨの濃度変化を測定する。

また本明細書では、本開示の化合物の吸収をモニタリングすることによって脳障害を処置する方法が開示される。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩は、対象に投与され、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の投薬は、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の鼻腔内投与後の神経代謝産物の濃度を決定するための脳のＭＲＳ分析に基づいて、変化する。一部の実施形態では、ＮＡＣ誘導体は、ＧＳＨである。

一部の実施形態では、神経代謝マーカーは、ＮＡＣ神経代謝産物である。一部の実施形態では、神経代謝産物は、Ｎ－アセチルアスパラギン酸、乳酸、グルタミン酸、ガンマ－アミノ酪酸、またはグルタチオンである。一部の実施形態では、ＮＡＣ神経代謝産物は、グルタチオンである。一部の実施形態では、ＮＡＣ神経代謝産物は、Ｎ－アセチルアスパラギン酸である。

一部の実施形態では、本開示の方法は、システイン前駆体としてのＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の作用を検出することができる。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩は、ＧＳＨ合成を増大することができる。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩は、ガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）神経伝達をモジュレートすることができる。一部の実施形態では、システイン前駆体としてのＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の作用は、システイン部分からのβ－ＣＨ_２のＭＲＳシグネチャーを定量することによりＧＳＨの変化を測定することによって、評価することができる。

本開示の方法は、Ｍｅｓｈｃｈｅｒ－Ｇａｒｗｏｏｄポイント分解分光法（ＭＥＧＡ－ＰＲＥＳＳ）をさらに含むことができる。一部の実施形態では、本開示の方法は、ＮＡＣおよびＧＳＨの両方に共通するβ－ＣＨ２のＭＲＳシグネチャーの、薬物投与後の変化を別個に、ただし同時に測定するために、ＭＥＧＡ－ＰＲＥＳＳを使用することができる。一部の実施形態では、本開示の方法は、投薬後のβ－ＣＨ２のＭＲＳシグネチャーの相対的増大を決定するために、ＭＥＧＡ－ＰＲＥＳＳを使用することができる。一部の実施形態では、本開示の方法は、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の、ＮＡＣ－代謝産物への変換を領域特異的に決定するために、ＭＥＧＡ－ＰＲＥＳＳを使用することができる。一部の実施形態では、本開示の方法は、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の、ＧＳＨへの変換を領域特異的に決定するために、ＭＥＧＡ－ＰＲＥＳＳを使用することができる。一部の実施形態では、本開示の方法は、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の、ＧＳＨへの変換を時間特異的に決定するために、ＭＥＧＡ－ＰＲＥＳＳを使用することができる。

一部の実施形態では、本開示の方法は、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与する送達パラメーターを少なくとも最適化するために、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の投与後のＮＡＣ－神経代謝産物の濃度変化を検出および定量する。一部の実施形態では、送達パラメーターは、用量である。一部の実施形態では、送達パラメーターは、投薬間隔である。一部の実施形態では、送達パラメーターは、用量送達系である。

一部の実施形態では、本開示の方法は、脳内のＮＡＣの存在を最適化するために、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の投与後のＮＡＣ－神経代謝産物の濃度変化を検出および定量する。一部の実施形態では、本開示の方法は、脳内のＧＳＨの存在を最適化するために、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の投与後のＮＡＣ－神経代謝産物の濃度変化を検出および定量する。一部の実施形態では、本開示の方法は、脳内のＮＡＣおよびＧＳＨの存在を最適化するために、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の投与後のＮＡＣ－神経代謝産物の濃度変化を検出および定量する。

一部の実施形態では、本開示の方法は、脳の領域内のＮＡＣの存在を最適化するために、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の投与後のＮＡＣ－神経代謝産物の濃度変化を検出および定量する。一部の実施形態では、本開示の方法は、脳の領域内のＧＳＨの存在を最適化するために、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の投与後のＮＡＣ－神経代謝産物の濃度変化を検出および定量する。一部の実施形態では、本開示の方法は、脳の領域内のＮＡＣおよびＧＳＨの存在を最適化するために、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩の投与後のＮＡＣ－神経代謝産物の濃度変化を検出および定量する。

本開示の方法は、分析のために生体試料を得るステップをさらに含むことができる。一部の実施形態では、方法は、血漿試料中の遊離ＮＡＣの量を定量するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、血漿試料中の全ＮＡＣの量を定量するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、血漿ＧＳＨの量を定量するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、還元型ＧＳＨの酸化型ＧＳＨに対する比（ＧＳＨ／ＧＳＳＧ）を定量するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、脳脊髄液試料中のＮＡＣまたはＮＡＣ代謝産物の量を定量するステップをさらに含む。

いくつかのツールを利用して、脳の状態、例えば軽度外傷性脳傷害の臨床的および神経心理学的特色を診断、および評価することができる。一部の実施形態では、標準的な身体および神経学的検査、ならびにより広範な適用性を有する神経精神測定バッテリー（ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ ｂａｔｔｅｒｙ）およびスケール（例えば、グラスゴー・コーマ・スケール）を使用して、ＣＮＳ状態を有する対象を診断、および評価することができる。

脳振盪後の症状スコア（ＰＣＳＳ）：ＰＣＳＳスコアは、７ポイントスケールで症状を評価する２２項目からなる。０は、症状なしに対応し、６は、重症症状に対応する。ＰＣＳＳスコアは、１１歳およびそれよりも高い年齢の対象について、臨床的に診断された脳振盪を有する個体を特定することおよび回復の長期化を予測することにおいて実用性がある。ＰＣＳＳスコアはまた、再検査信頼性（ｔｅｓｔ－ｒｅｔｅｓｔ ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ）が実証されている。

グレードに分けられた症状チェックリスト（ｇｒａｄｅｄ ｓｙｍｐｔｏｍ ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ）（ＧＳＣ）：ＧＳＣは、７ポイントスケールでスコア化される１６項目からなる。ＧＳＣスケールは、１３歳およびそれよりも高い年齢の対象に適用することができ、三因子構造（認知、身体、および神経行動学）を組み込む。ＧＳＣスケールは、平衡および認知能力に関して、内部妥当性、再検査信頼性、および収束性妥当性が実証されている。

標準化脳振盪評価ツール（ｓtandardized concussion assessment tool）（ＳＣＡＴ）：ＳＣＡＴは、ヘルスケア専門家によって使用される標準化ツールであり、ＧＣＳ、記憶評価のためのＭａｄｄｏｃｋｓの質問、ＰＣＳＳ、ならびに他の神経学的および認知検査などの他の評価スケールを組み込む。

即時脳振盪後評価および認知検査（Immediate post-concussion assessment and cognitive testing）（ＩｍＰＡＣＴ）：ＩｍＰＡＣＴは、人口統計データ、神経心理学的検査、およびＰＣＳＳなどの３つの構成成分を含む、コンピューター化検査バッテリーである。ＩｍＰＡＣＴは、認知（例えば、注意力、処理速度、衝動性、および反応時間）の評価を含むという利点を有する。ＩｍＰＡＣＴは、ｍＴＢＩ症状のためのスケールとの組合せにおいて、８１．９％の感度および８９．４％の特異度を有する。ＩｍＰＡＣＴには、実質的な実施効果はない。

Ｋｉｎｇ－Ｄｅｖｉｃｋスケール：Ｋｉｎｇ－Ｄｅｖｉｃｋスケールは、頭部傷害後に急性的に施行される簡単な試験であり、この試験では、対象は、試験カード上の文字および数のパターンを読み取らなければならない。Ｋｉｎｇ－Ｄｅｖｉｃｋスケールは、言語、注意力、および眼球運動を評価するものであり、それらはすべて、ＣＮＳ状態、例えば脳振盪において損なわれるおそれがある。１～２年間にわたるＫｉｎｇ－Ｄｅｖｉｃｋスケールの再検査信頼性は、他の標準評価方法と同等である。

バイオマーカーおよびイメージング：電気生理学的技術、イメージング技術、および血液検査を使用して、対象のＣＮＳ状態を評価することができる。事象関連電位（ＥＰＲ）は、恒久的または認知的な作業に時間を固定した、コンピューター処理された脳波（ＥＥＧ）シグナルを評価するために使用することができる。一部の実施形態では、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を使用して、ＣＮＳ状態の進行を診断または追跡することができる。一部の実施形態では、拡散テンソルイメージングを使用して、ＣＮＳ状態の進行を診断または追跡することができる。

投与方法
本開示の化合物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経口、非経口、眼、皮下、経皮、経鼻、膣、および局所投与を含めた、様々な形態および経路によって、医薬組成物として治療有効量で投与することができる。一部の実施形態では、治療有効量の本開示の化合物は、鼻腔内投与することができる。

本開示の化合物または医薬組成物は、局部的に、例えば鼻腔内投与することができる。鼻腔内投与は、薬物が鼻を通して吹送される投与経路である。一部の実施形態では、鼻腔内投与は、本開示の化合物または医薬組成物を局所投与することができる。一部の実施形態では、鼻腔内投与は、本開示の化合物または医薬組成物を全身投与することができる。

容易に到達可能な鼻腔の豊富な血管網により、局所投与された薬物が治療上有効な血中レベルを急速に達成すると同時に、静脈内カテーテルを回避することが可能になる。一部の実施形態では、経鼻投与は、本開示の化合物または医薬組成物を血流に送達するために使用することができる。一部の実施形態では、経鼻投与は、本開示の化合物または医薬組成物を血液に送達するために使用することができる。一部の実施形態では、経鼻投与は、本開示の化合物または医薬組成物を血液に送達し、それによって、次に脳内に入れる。本明細書で開示される化合物または医薬組成物の鼻腔内投与は、胃腸管の破壊および肝臓の初回通過代謝を回避し、それによって、化合物または医薬組成物は、最も対費用効果が高く、経口投与と比較して急速に生体利用可能であることが可能になる。一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物の鼻腔内投与は、化合物または医薬組成物のバイオアベイラビリティーを、経口投与と比較して、より予測可能にすることができる。

一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物の鼻腔内投与は、皮下または筋肉内投与よりも高い吸収率を有することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物の鼻腔内投与は、皮下または筋肉内投与よりも高い、結果として生じる血漿濃度を有することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物の鼻腔内投与は、脳および脊髄の治療薬物濃度を急速に達成することができる。

本開示の液体医薬組成物は、デバイスを使用して対象に鼻腔内投与することができる。一部の実施形態では、液体製剤は、ピペットを用いて液滴として送達することができる。一部の実施形態では、液体製剤は、カテーテルおよび噴出管、例えばｒｈｉｎｙｌカテーテルおよび噴出管を用いて送達することができる。一部の実施形態では、液体製剤は、スクイーズボトルを使用して送達することができる。

一部の実施形態では、液体製剤は、機械式スプレーポンプを使用して鼻腔内投与することができる。一部の実施形態では、液体製剤は、定量スプレーポンプを使用して鼻腔内投与することができる。一部の実施形態では、液体製剤は、単回用量または二回用量のスプレーデバイスを使用して送達することができる。一部の実施形態では、液体製剤は、鼻用加圧式定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）を使用して送達することができる。

一部の実施形態では、液体製剤は、ガス駆動式スプレーシステムまたはアトマイザーを使用して鼻腔内投与することができる。一部の実施形態では、液体製剤は、窒素ガス駆動式システムを使用して鼻腔内投与することができる。一部の実施形態では、液体製剤は、粉末化ネブライザーまたはアトマイザーを使用して鼻腔内投与することができる。一部の実施形態では、液体製剤は、ＶｉｂｒＥＮＴ拍動膜ネブライザーを使用して鼻腔内投与することができる。一部の実施形態では、液体製剤は、Ａｅｒｏｎｅｂ Ｓｏｌｏ振動メッシュネブライザーを使用して鼻腔内投与することができる。一部の実施形態では、液体製剤は、ＶｉａＮａｓｅアトマイザーを使用して鼻腔内投与することができる。一部の実施形態では、液体製剤は、Ｔｅｌｅｆｌｅｘ ＬＭＡ（登録商標）ＭＡＤ Ｎａｓａｌ（商標）鼻腔内粘膜噴霧デバイスを使用して鼻腔内投与することができる。一部の実施形態では、液体製剤は、Ａｐｔａｒ ＣＰＳ ５ｍＬ鼻ポンプを使用して鼻腔内投与することができる。

一部の実施形態では、粉末製剤は、デバイスを使用して鼻腔内投与することができる。一部の実施形態では、粉末製剤は、鼻用散剤吸入器を使用して鼻腔内投与することができる。一部の実施形態では、粉末製剤は、鼻用散剤噴霧器を使用して鼻腔内投与することができる。一部の実施形態では、粉末製剤は、鼻用散剤吹送器を使用して鼻腔内投与することができる。一部の実施形態では、粉末製剤は、呼吸によって駆動するＢｉ－Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ（商標）技術デバイスを使用して鼻腔内投与することができる。

本開示の化合物または医薬組成物は、様々な体位で投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、仰臥位の対象に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、座位の対象に投与することができる。
医薬組成物

本発明の医薬組成物は、本明細書に記載される任意の医薬化合物の、他の化学的構成成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤との組合せであってよい。医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。本発明の医薬組成物は、例えば、別の医薬剤での、例えば対象の処置の前、その間、またはその後に使用することができる。

対象は、例えば、高齢者、成人、青年、思春期前の青年、子供、幼児、乳児、新生児、および非ヒト動物であってよい。一部の実施形態では、対象は、患者である。

本明細書で提供される処置または使用の方法を実施することにおいて、治療有効量の本明細書に記載される化合物は、処置されるべき疾患または状態を有する対象に、医薬組成物で投与される。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えばヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、ならびに他の因子に応じて広く変動し得る。化合物は、単一で、または混合物の構成成分としての１種もしくは複数の治療剤と組み合わせて使用することができる。

医薬組成物は、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の加工を促進する、賦形剤および助剤を含む１種または複数の生理的に許容される担体を使用して、製剤化することができる。製剤は、選択された投与経路に応じて修正することができる。本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、例えば、混合、溶解、乳化、被包、封入、または圧縮プロセスによって製造することができる。

医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および遊離塩基または薬学的に許容される塩形態としての本明細書に記載される化合物を含むことができる。医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、緩衝液および保存剤を含有することができる。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、安定剤を含むことができる。一部の実施形態では、安定剤は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、Ｍｏｎｏｓｔｅｏｌ（商標）、Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）ＭＣＧ５９１Ｐ、Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）ＭＣＧ６１１Ｐ、Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）ＭＣＧ８１１Ｐ、Ｎｅｏｓｏｒｂソルビトール溶液甘味料コーティング、ＨｉＣｅｌ ＭＣＧ５８１、ＨｉＣｅｌ ＭＣＧ５９１、またはＨｉＣｅｌ ＭＣＧ６１１である。

一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、吸収促進薬を含むことができる。一部の実施形態では、吸収促進薬は、ペプチドまたはタンパク質である。一部の実施形態では、吸収促進薬は、カルシトニン、デスモプレシン、インスリン、ロイプロリド、またはオクトレオチドである。一部の実施形態では、吸収促進薬は、非ペプチド巨大分子である。一部の実施形態では、吸収促進薬は、ヘパリン、低分子量ヘパリン、エノキサパリン、フォンダパリナックス、オリゴヌクレオチド、またはバンコマイシンである。一部の実施形態では、吸収促進薬は、親水性小分子である。一部の実施形態では、吸収促進薬は、アミノグリコシド、アミカシン、ゲンタマイシン、アンホテリシンＢ、またはビスホスホネートである。

本明細書に記載される化合物を含む組成物の調製のための方法は、化合物を、１種または複数の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体と共に製剤化して、固体、半固体、または液体組成物を形成するステップを含む。固体組成物には、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、およびカシェ剤が含まれる。液体組成物には、例えば、化合物が溶解している溶液剤、化合物を含むエマルション剤、または本明細書で開示される化合物を含むリポソーム、ミセルもしくはナノ粒子を含有する溶液剤が含まれる。半固体組成物には、例えば、ゲル剤、懸濁剤およびクリーム剤が含まれる。組成物は、液体の溶液剤もしくは懸濁剤、使用前の液体中の溶解もしくは懸濁に適した固体形態、またはエマルション剤として存在することができる。これらの組成物はまた、少量の非毒性の補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、および他の薬学的に許容される添加剤を含有することができる。

本発明における使用に適した剤形の非限定的な例として、液剤（liquid）、散剤、ゲル剤、ナノ懸濁剤、ナノ粒子剤、ミクロゲル剤、水性または油性懸濁剤、エマルション剤、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。

本発明における使用に適した薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例として、結合剤、崩壊剤、付着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化物質、コーティング剤、着色剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、抗菌剤、球形化剤（spheronization agent）、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。

本開示の医薬組成物は、水溶液の形態であってよい。一部の実施形態では、医薬組成物は、水溶液中に、約５％～約１０％、約１０％～約１５％、約１５％～約２０％、約２０％～約２５％、または約２５％～約３０％のＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、水溶液中に、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、または約３０％のＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、水溶液中に、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％のＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、水溶液中に、約１５％のＮＡＣ、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、水溶液中に、約２０％のＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、水溶液中に、約２５％のＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。

本開示の医薬組成物は、乾燥粉末の形態であってよい。一部の実施形態では、医薬組成物は、乾燥粉末製剤中に、約５％～約１０％、約１０％～約１５％、約１５％～約２０％、約２０％～約２５％、または約２５％～約３０％のＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、乾燥粉末製剤中に、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、または約３０％のＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、乾燥粉末製剤中に、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％のＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、水溶液中に、約１５％のＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、乾燥粉末製剤中に、約２０％のＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、乾燥粉末製剤中に、約２５％のＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。

薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は、例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.：Mack Publishing Company, 1995)、Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975、Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980、およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)に見出すことができ、それらは、それぞれその全体が参照により組み込まれる。

複数の治療剤は、任意の順序でまたは同時に投与することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、別の治療剤を用いる処置と組み合わせて、その前に、またはその後に投与される。同時の場合、複数の治療剤は、統合された単一形態で、または複数の形態で、例えば複数の別個の丸剤として提供することができる。薬剤は、単一パッケージまたは複数のパッケージに、一緒にまたは別個にパッケージングすることができる。治療剤の１つまたはすべては、複数回の用量で与えることができる。同時でない場合、複数回の用量間のタイミングは、約１カ月もの期間まで変動する場合がある。

本明細書に記載される治療剤は、疾患または状態の発生前、その間、またはその後に投与することができ、治療剤を含有する組成物の投与のタイミングは、変動する場合がある。例えば、組成物は、疾患または状態の発生の可能性を下げるために、予防薬として使用することができ、状態または疾患の傾向を有する対象に、連続的に投与することができる。組成物は、症状の開始中、または症状開始後可能な限り速やかに、対象に投与することができる。治療剤の投与は、症状開始の最初の４８時間以内、症状開始の最初の２４時間以内、症状開始の最初の６時間以内、または症状開始の３時間以内に、始めることができる。初期投与は、実用的な任意の経路を介して、例えば、本明細書に記載される任意の経路によって、本明細書に記載される任意の製剤を使用してであり得る。

化合物は、疾患または状態の開始が検出されるかまたは疑われた後、できるだけ速やかに、疾患の処置に必要な期間、例えば約１カ月間～約３カ月間など、投与することができる。一部の実施形態では、化合物を投与することができる期間は、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１カ月間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２カ月間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約３カ月間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約４カ月間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約５カ月間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約６カ月間、約７カ月間、約８カ月間、約９カ月間、約１０カ月間、約１１カ月間、約１年間、約１３カ月間、約１４カ月間、約１５カ月間、約１６カ月間、約１７カ月間、約１８カ月間、約１９カ月間、約２０カ月間、約２１カ月間、約２２カ月間、約２３カ月間、約２年間、約２．５年間、約３年間、約３．５年間、約４年間、約４．５年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、または約１０年間であってよい。処置期間の長さは、対象ごとに変動し得る。

本開示の化合物または医薬組成物は、２回以上投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、１日１回投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、１日２回投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、１日３回投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物を投与することができ、投与は、少なくとも１回反復することができる。一部の実施形態では、化合物または医薬組成物の投与は、１回反復することができる。一部の実施形態では、化合物または医薬組成物の投与は、２回反復することができる。一部の実施形態では、化合物または医薬組成物の投与は、３回反復することができる。

一部の実施形態では、化合物または医薬組成物の投与は、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、または約３１日後に反復することができる。一部の実施形態では、化合物または医薬組成物の投与は、約７日後に反復することができる。一部の実施形態では、化合物または医薬組成物の投与は、約１４日後に反復することができる。

本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形であってよい。単位剤形において、製剤は、適切な量の１つまたは複数の化合物を含有する単位用量に分割される。単位投薬量は、別々の量の製剤を含有するパッケージの形態であってよい。非限定的な例は、パッケージングされた注射剤、バイアル、またはアンプルである。水性懸濁組成物は、単回用量の再密封できない容器にパッケージングすることができる。多回用量の再密封できる容器は、例えば保存剤と組み合わせて、または保存剤なしに使用することができる。注射のための製剤は、単位剤形で、例えばアンプルで、または保存剤を伴う多回用量容器で提示することができる。

本明細書で提供される医薬組成物は、他の治療、例えば、化学療法、放射線、外科手術、抗炎症剤、および選択されたビタミンと併せて投与することができる。他の薬剤は、医薬組成物の前、その後またはそれと同時に投与することができる。

意図された投与方式に応じて、医薬組成物は、例えば正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形の、固体、半固体または液体剤形の形態、例えば、散剤、液剤、懸濁剤、ローション剤、クリーム剤、またはゲル剤などであってよい。

固体組成物では、非毒性の固体担体には、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムが含まれる。

本開示における使用に適した剤形の非限定的な例として、液剤、エリキシル剤、ナノ懸濁剤、水性または油性懸濁剤、液滴剤、シロップ剤、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。本開示における使用に適した薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例として、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、付着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化物質、ガム、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、植物セルロース材料および球形化剤、ならびにそれらの任意の組合せが挙げられる。

本発明の組成物は、キットとしてパッケージングすることができる。一部の実施形態では、キットは、組成物の投与／使用に関する書面での指示を含む。書面の資料は、例えばラベルであってよい。書面の資料は、投与の条件および方法を示唆し得る。指示は、対象および監督する医師に、治療の投与からの最適な臨床アウトカムを達成するための最良の指針を提供する。書面の資料は、ラベルであってよい。一部の実施形態では、ラベルは、監督機関、例えば米国食品医薬局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）、または他の監督機関によって承認することができる。

投薬
本明細書に記載される化合物または医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形であってよい。単位剤形において、製剤は、適切な量の１つまたは複数の化合物を含有する単位用量に分割される。単位投薬量は、別々の量の製剤を含有するパッケージの形態であってよい。非限定的な例は、バイアルまたはアンプル中の液剤である。水性懸濁組成物は、単回用量の再密封できない容器にパッケージングすることができる。多回用量の再密封できる容器は、例えば保存剤と組み合わせて使用することができる。非経口注射のための製剤は、単位剤形で、例えばアンプルで、または保存剤を伴う多回用量容器で提示することができる。

用量は、対象の質量によって除算された薬物の量に関して、例えば対象の体重１キログラム当たりの薬物のミリグラムで表すことができる。本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲で存在することができる。一部の実施形態では、本開示の方法は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの治療有効量を投与する。

一部の実施形態では、化合物は、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ～約２０００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約２０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇの範囲で存在することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約２０ｍｇ／ｋｇ～約２４０ｍｇ／ｋｇの範囲で存在することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約７５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇの範囲で存在することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約７５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇの範囲で存在することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇの範囲で存在することができる。

一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約７５ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約１００ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約１５０ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約２００ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約２５０ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約４００ｍｇ／ｋｇの量で存在することができる。

本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇの量で存在することができる。

一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、または約３００ｍｇの量で存在することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約１５０ｍｇの量で存在することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約１７０ｍｇの量で存在することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約２８０ｍｇの量で存在することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約３００ｍｇの量で存在することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約３５０ｍｇの量で存在することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、組成物中に、約４００ｍｇの量で存在することができる。

併用療法
本開示の化合物または医薬組成物は、少なくとも１種の追加の治療剤と共に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、１種の追加の治療剤と共に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、２種の追加の治療剤と共に投与することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、３種の追加の治療剤と共に投与することができる。

一部の実施形態では、治療剤は、５－リポゲナーゼ（ｌｉｐｏｇｅｎａｓｅ）活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害薬である。一部の実施形態では、ＦＬＡＰ阻害薬は、ＭＫ－８６６（Ｌ６６３５３６）、キフラポン（ｑｕｉｆｌａｐｏｎ）（ＭＫ－５９１）、フィボフラポン（ｆｉｂｏｆｌａｐｏｎ）（ＧＳＫ２１９０９１５、ＡＭ－８０３）、ベリフラポン（ＢＡＹ Ｘ１００５、ＤＧ－０３１）、ＡＭ６７９、または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、治療剤は、グルタチオンである。一部の実施形態では、治療剤は、グルタチオンで装飾されたナノ粒子である。

一部の実施形態では、治療剤は、カテプシンＢ阻害薬である。一部の実施形態では、カテプシンＢ阻害薬は、アンチパインジヒドロクロリド、ＣＡ－０７４、ＣＡ－０７４メチルエステル、カルパイン阻害薬Ｉ、カルパイン阻害薬ＩＩ、キモスタチン、シスタチン、Ｅ－６４、ロイペプチントリフルオロ酢酸塩、プロカテプシンＢフラグメント、Ｚ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕフルオロメチルケトンである。一部の実施形態では、カテプシンＢ阻害薬は、アンチパインジヒドロクロリドである。一部の実施形態では、カテプシンＢ阻害薬は、ＣＡ－０７４である。一部の実施形態では、カテプシンＢ阻害薬は、シスタチンである。一部の実施形態では、カテプシンＢ阻害薬は、キモスタチンである。

一部の実施形態では、治療剤は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬である。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害薬は、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、パミパリブ、ルカパリブ、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、イニパリブ、または３－アミノベンズアミドである。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害薬は、オラパリブである。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害薬は、ルカパリブである。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害薬は、ニラパリブである。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害薬は、タラゾパリブである。

一部の実施形態では、治療剤は、プロベネシドである。一部の実施形態では、治療剤は、フェンセリンである。一部の実施形態では、治療剤は、ドーパミン作用剤である。

処置方法
本開示は、脳の状態を処置するための化合物の使用を記載する。一部の実施形態では、脳の状態は、神経学的障害である。神経学的障害は、神経系の任意の障害である。脳、脊髄、または他の神経の構造的、生化学的、または電気的異常は、様々な症状をもたらすことができる。神経学的障害から生じる症状の例として、麻痺、筋力低下、協調運動不全（ｐｏｏｒ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）、感覚喪失、発作、錯乱、疼痛、および意識レベルの変化が挙げられる。一部の実施形態では、本開示は、脳損傷、例えば脳葉（例えば、基底核、小脳、または脳幹）損傷、前頭葉損傷、頭頂葉損傷、側頭葉損傷、または後頭葉損傷を処置するための化合物の使用を記載する。一部の実施形態では、本開示は、失語症（言語）、書字障害（筆記）、構音障害（発話）、失行（運動順序のパターン）、失認（物事または人の特定）、または健忘症（記憶）のタイプによる脳機能不全を処置するための化合物の使用を記載する。一部の実施形態では、本開示は、脊髄障害、末梢神経障害および他の末梢神経系障害、脳神経障害（例えば、三叉神経痛）、自律神経系障害（例えば、自律神経障害、多系統萎縮症）、または発作障害（すなわち、てんかん）を処置するための化合物の使用を記載する。

一部の実施形態では、脳の状態は、中枢および末梢神経系の運動障害、例えば、本態性振戦、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、トゥーレット症候群、多発性硬化症、パーキンソン病、または末梢神経障害である。一部の実施形態では、運動障害は、パーキンソン病である。一部の実施形態では、本開示は、睡眠障害（例えば、ナルコレプシー）、片頭痛および他のタイプの頭痛、または中枢神経障害を処置するための化合物の使用を記載する。一部の実施形態では、本開示は、精神神経系疾病、例えば、注意欠陥多動性障害、自閉症、または強迫性障害を処置するための化合物の使用を記載する。

一部の実施形態では、脳の状態は、ＣＮＳ状態である。ＣＮＳ障害は、集合的にＣＮＳを形成する脳または脊髄の構造または機能に影響を及ぼす、神経学的障害の群である。本開示は、外傷性脳傷害、脳振盪、脳振盪後症候群、感染症、変性（例えば、変性脊椎障害）、構造的欠損（例えば、無脳症、尿道下裂、二分脊椎症、小脳回症、多小脳回症、両側前頭頭頂多小脳回症（ｂｉｌａｔｅｒａｌ ｆｒｏｎｔｏｐａｒｉｅｔａｌ ｐｏｌｙｍｉｃｒｏｇｙｒｉａ）、または厚脳回症（ｐａｃｈｇｙｒｉａ））、腫瘍、自己免疫障害、または脳卒中によって引き起こされたＣＮＳ障害を処置するための化合物の使用を記載する。一部の実施形態では、本開示は、外傷性脳傷害を処置するための化合物の使用を記載する。一部の実施形態では、本開示は、くも膜下出血を処置するための化合物の使用を記載する。一部の実施形態では、本開示は、脳振盪を処置するための化合物の使用を記載する。一部の実施形態では、本開示は、脳振盪後症候群を処置するための化合物の使用を記載する。

一部の実施形態では、本開示は、脳卒中を処置するための化合物の使用を記載する。脳卒中は、脳への血流の低下が細胞死をもたらす病状である。２つの主なタイプの脳卒中は、血流の欠乏から生じる虚血性脳卒中、および出血から生じる出血性脳卒中である。脳卒中の徴候および症状には、身体の片側を動かすまたは感じることができなくなること、理解または発話の問題、および片目の失明が含まれ得る。一部の実施形態では、本開示は、出血性脳卒中を処置するための化合物の使用を記載する。一部の実施形態では、本開示は、ＩＣＨ脳卒中を処置するための化合物の使用を記載する。

一部の実施形態では、本開示の化合物は、脳機能不全を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、失語症（言語）、書字障害（筆記）、構音障害（発話）、失行（運動の順序パターン）、失認（物事または人の特定）、または健忘症（記憶）を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、脊髄障害、末梢神経障害、末梢神経系障害、脳神経障害、自律神経系障害、または発作障害を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、脳神経障害、例えば三叉神経痛を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、自律神経系障害、例えば自律神経障害または多系統萎縮症を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、発作障害、例えばてんかんを処置するために使用することができる。

一部の実施形態では、本開示は、脳がんを処置するための化合物の使用を記載する。一部の実施形態では、脳がんは、脳または脊髄の星状細胞腫である。一部の実施形態では、脳がんは、脳幹神経膠腫である。一部の実施形態では、脳がんは、多形神経膠芽腫である。一部の実施形態では、脳がんは、髄膜腫である。一部の実施形態では、脳がんは、上衣腫である。一部の実施形態では、脳がんは、乏突起神経膠腫である。一部の実施形態では、脳がんは、混合神経膠腫である。一部の実施形態では、脳がんは、下垂体がんである。一部の実施形態では、脳がんは、頭蓋咽頭腫である。一部の実施形態では、脳がんは、胚細胞腫瘍、松果体領域の腫瘍、髄芽腫、または原発性ＣＮＳリンパ腫である。

ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳領域内のＮＡＣ神経代謝産物の濃度を変化させることができる。一部の実施形態では、投与することは、脳領域内のＮＡＣ神経代謝産物の濃度を増大する。一部の実施形態では、投与することは、脳領域内のＮＡＣ神経代謝産物の濃度を約２０％～約３００％増大した。一部の実施形態では、投与することは、脳領域内のＮＡＣ神経代謝産物の濃度を約５％～約１０％、約１０％～約１５％、約１５％～約２０％、約２０％～約２５％、約２５％～約３０％、約３０％～約３５％、約３５％～約４０％、約４０％～約４５％、約４５％～約５０％、約５０％～約５５％、約５５％～約６０％、約６０％～約６５％、約６５％～約７０％、約７０％～約７５％、約７５％～約８０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９５％、または約９５％～約１００％増大した。一部の実施形態では、投与することは、脳領域内のＮＡＣ神経代謝産物の濃度を約１００％～約１１０％、約１１０％～約１２０％、約１２０％～約１４０％、約１４０％～約１６０％、約１６０％～約１８０％、約１８０％～約２００％、約２００％～約２２０％、約２２０％～約２４０％、約２４０％～約２６０％、約２６０％～約２８０％、または約２８０％～約３００％増大した。

一部の実施形態では、投与することは、脳領域内のＮＡＣ神経代謝産物の濃度を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２１０％、約２２０％、約２３０％、約２４０％、約２５０％、約２６０％、約２７０％、約２８０％、約２９０％、または約３００％増大した。一部の実施形態では、投与することは、脳領域内のＮＡＣ神経代謝産物の濃度を約２０％増大した。一部の実施形態では、投与することは、脳領域内のＮＡＣ神経代謝産物の濃度を約５０％増大した。一部の実施形態では、投与することは、脳領域内のＮＡＣ神経代謝産物の濃度を約１００％増大した。一部の実施形態では、投与することは、脳領域内のＮＡＣ神経代謝産物の濃度を約１５０％増大した。一部の実施形態では、投与することは、脳領域内のＮＡＣ神経代謝産物の濃度を約２００％増大した。

一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳領域内のＮＡＣ神経代謝産物／水比をモジュレートする。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳領域内のＧＳＨ／水比をモジュレートする。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳領域内のＧＳＨ／水比を増大する。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳領域内のＮＡＡ／水比をモジュレートする。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳領域内のＮＡＡ／水比を増大する。

一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳の領域内のＧＳＨ／水比を約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％増大する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＧＳＨ／水比を約１０％増大する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＧＳＨ／水比を約２０％増大する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＧＳＨ／水比を約３０％増大する。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳の領域内のＧＳＨ／水比を約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％低減する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＧＳＨ／水比を約１０％低減する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＧＳＨ／水比を約２０％低減する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＧＳＨ／水比を約３０％低減する。

一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳の領域内のＮＡＡ／水比を約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％増大する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＮＡＡ／水比を約１０％増大する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＮＡＡ／水比を約２０％増大する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＮＡＡ／水比を約３０％増大する。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳の領域内のＮＡＡ／水比を約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％低減する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＮＡＡ／水比を約１０％低減する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＮＡＡ／水比を約２０％低減する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＮＡＡ／水比を約３０％低減する。

一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳領域内のＮＡＣ神経代謝産物／クレアチン比をモジュレートする。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳領域内のＧＳＨ／クレアチン比をモジュレートする。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳領域内のＧＳＨ／クレアチン比を増大する。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳領域内のＮＡＡ／クレアチン比をモジュレートする。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳領域内のＮＡＡ／クレアチン比を増大する。

一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳の領域内のＧＳＨ／クレアチン比を約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％増大する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＧＳＨ／クレアチン比を約１０％増大する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＧＳＨ／クレアチン比を約２０％増大する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＧＳＨ／クレアチン比を約３０％増大する。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳の領域内のＧＳＨ／クレアチン比を約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％低減する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＧＳＨ／クレアチン比を約１０％低減する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＧＳＨ／クレアチン比を約２０％低減する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＧＳＨ／クレアチン比を約３０％低減する。

一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳の領域内のＮＡＡ／クレアチン比を約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％増大する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＮＡＡ／クレアチン比を約１０％増大する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＮＡＡ／クレアチン比を約２０％増大する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＮＡＡ／クレアチン比を約３０％増大する。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳の領域内のＮＡＡ／クレアチン比を約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％低減する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＮＡＡ／クレアチン比を約１０％低減する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＮＡＡ／クレアチン比を約２０％低減する。一部の実施形態では、投与することは、脳の領域内のＮＡＡ／クレアチン比を約３０％低減する。

一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳の領域内のＧＳＨ／クレアチン比を増大し、ＮＡＡ／クレアチン比を低減することができる。一部の実施形態では、ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩を投与することは、脳の領域内のＧＳＨ／クレアチン比を約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％増大し、ＮＡＡ／クレアチン比を約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％低減することができる。

（実施例１：鼻腔内ＮＡＣの脳バイオアベイラビリティーおよび安全性の第Ｉ相研究）
単一施設での単盲検オープンラベルの６つのパートによる第１相研究を、健康なボランティアで実施して、ＩＮ ＮＡＣの脳バイオアベイラビリティー、安全性、および忍容性を、ＮＡＣ由来の神経代謝産物の^１Ｈ－ＭＲＳ測定を利用して評価する。ＮＡＣ由来の神経代謝産物の脳バイオアベイラビリティーを、３つの用量のＩＮ ＮＡＣについて評価し、ＩＮ ＧＳＨの効果と比較する。加えて、様々な製剤、投薬デバイスおよびＩＮ投与中の体位決めの効果を評価する。ＮＡＣの比較脳バイオアベイラビリティーを、ＩＮ、ＩＶ、または経口投与によるＮＡＣの投与後に測定する。ＩＮ、ＩＶ、または経口投与によるＮＡＣの７日間の反復投薬の効果を、^１Ｈ－ＭＲＳを使用して決定する。

測定値は、ＩＮ ＮＡＣの単回漸増反復投薬の研究中に、ＮＡＣ由来の脳内代謝産物の投薬前および投薬後の^１Ｈ－ＭＲＳによって得る。また、ＮＡＣ（遊離および全体）、システイン、ＧＳＨの血中レベルおよびＧＳＨ／ＧＳＳＧ比を得、脳脊髄液（ＣＳＦ）ＮＡＣの測定値を、７日間の反復投薬の前および後に得る。安全性および忍容性を、有害事象、身体的神経学的検査での知見、臨床検査結果、心電図（ＥＣＧ）での知見、および鼻の忍容性についての特定の評価の報告により評価する。

研究の各パートでは、参加者は、１日目のＩＰ投与の２８日前までに開始されるスクリーニングを受ける。対象は、研究に特異的な任意の手順または評価を受ける前に、インフォームドコンセント書式（ＩＣＦ）に署名するよう求められる。組み入れおよび除外基準に基づいて、研究に適任である参加者が登録される。研究の各パートにおいて、安全性を、有害事象（ＡＥ）の評価、脆弱性評価採点ツール（ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｓｃｏｒｉｎｇ ｔｏｏｌ）（ＶＡＳ－Ｔ）、および修正全鼻症状（ＴＮＳＳ－Ｍ）スコア、心電図（ＥＣＧ）結果、バイタルサイン、身体および神経学的検査、血液検査、ならびに尿検査によってモニタリングする。

単回用量のＩＮ ＧＳＨおよび単回漸増用量のＩＮ ＮＡＣの薬物動態（ＰＫ）および薬力学的（ＰＫ）特性を、１）背外側前頭前野（ＤＬＰＦ）、後頭葉および線条体におけるボクセルの水またはクレアチン共鳴に対する比として表される、ＧＳＨおよびＮＡＣのＮ－システイニル共鳴ならびにＮＡＣおよびＮ－アセチルアスパラギン酸（ＮＡＡ）のＮ－アセチル共鳴の^１Ｈ－ＭＲＳ測定値、ならびに２）ＧＳＨ、遊離および全ＮＡＣ、システインの末梢血濃度、ならびにＲＢＣのＧＳＨ／ＧＳＳＨ比によって評価される通り、ＮＡＣ由来の神経代謝産物に対する用量の効果を測定することによって決定する。研究の各パートにおいて、ＭＲＳ分析を完了し、ＰＫ試料を、投薬前、ならびに投薬の１、３、６および２４時間後に採取する。

異なる投薬条件、製剤下で、様々なデバイスおよびＩＰ投与中の参加者の体位決めを使用して投与したＩＮ ＮＡＣの効果を、ＭＲＳを使用して目的のボクセルにおけるＮＡＣ由来の神経代謝産物を測定することによって決定する。ＩＮ ＮＡＣの１日２回による７日間の投薬の、１）目的のボクセルにおける前述のＮＡＣ由来の神経代謝産物、２）ＣＳＦのＮＡＣレベル、ならびに３）ＧＳＨ、遊離および全ＮＡＣ、システインの末梢血濃度、ならびにＲＢＣのＧＳＨ／ＧＳＳＨ比の、ＭＲＳにより決定されたレベルに対する効果を測定する。

参加者集団：研究を、インフォームドコンセント時に含まれた７２人の健康な男性および女性ボランティアで実施する。妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）は含まれてもよく、スクリーニングからフォローアップ期間を含めた研究完了までの研究中、およびＩＰの最終投薬後少なくとも９０日間は、避妊要件に従う。ＷＯＣＢＰは、スクリーニング時およびＩＰの投与前に、妊娠検査の陰性を実証しなければならない。スクリーニングから研究完了までの、各参加者の最大関与期間は、およそ６４～７８日間である。

組み入れ基準：１）インフォームドコンセント時に健康な、１８～４５歳（両端の値を含む）の間のボランティア；２）病歴、身体検査、バイタルサイン、臨床検査、およびＥＣＧによって決定される一般健康状態が良好であること。治験責任者（ＰＩ）または指定された医師によって臨床的有意性がないものとして判断された、孤立した範囲外の値は、許可することができる。この決定についての理論的根拠は、参加者の原資料に記録されなければならない；３）スクリーニング時に、５０～１２０ｋｇ（両端の値を含む）の範囲の体重および１９～２８ｋｇ／ｍ^２（両端の値を含む）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有していること；４）ＩＰ投与前２４時間およびすべての他の外来診療の来院前２４時間、アルコール摂取を控えることに同意すること；５）ＰＩおよびスポンサーの医療モニターによって承認される場合を除いて、ＩＰ投与前１４日間以内および研究期間中、処方薬（受胎調節を除く）の使用しないことに同意すること；６）医療モニターによって承認される場合を除いて、ＩＰ投与前１４日間以内から７日目のフォローアップ来院まで、市販（ＯＴＣ）医薬品（コルチコステロイド、アスピリン、鎮痛薬（ｐａｉｎ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬を含む）および生薬（ｈｅｒｂａｌ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）（セイヨウオトギリソウを含む）を使用しないことに同意すること。パラセタモール（最大２ｇ／日）の時折の使用は許容される；７）スクリーニング期間の開始から２８日目のフォローアップまで、衝突を伴う競技への参加を控えることに同意すること；８）ＷＯＣＢＰは、スクリーニングから、フォローアップ期間を含めた研究完了まで、妊娠してはならず、許容される高度に有効な二重バリア避妊法を使用しなければならない。二重バリア避妊法とは、コンドームの使用（男性または女性、自己申告による）、および以下の１つの形態と定義される：確立されているホルモン避妊法（例えば、経口避妊ピル［ＯＣＰ］、長時間作用性の埋め込み型ホルモン、注射用ホルモン、膣リングまたは子宮内デバイス［ＩＵＤ］）、スクリーニングの少なくとも６カ月前の避妊手術（例えば、卵管閉塞術、子宮摘出術、両側卵管摘除術、または両側卵巣摘出術）の証拠記録。同性間関係にあるか、または性的関係が全くない（異性との性交渉の禁欲、自己申告による）ＷＯＣＢＰは、避妊法を使用しないことが彼女らの好ましい通常のライフスタイルである場合、避妊法を使用する必要はない。これらのＷＯＣＢＰは、スクリーニングから、研究薬物の最終投薬後９０日までに、異性関係を始めるかまたは始める計画がある場合、前述の許容される高度に有効な避妊方法を使用することに同意しなければならない。ＷＯＣＢＰは、スクリーニング時および－１日目に妊娠検査の陰性を有し、研究を通して、必要に応じて追加の妊娠検査を受ける意志がないといけない。

妊娠の可能性がない女性（非ＷＯＣＢＰ）は、閉経後、≧１２カ月でなければならない。閉経後状態は、無月経女性参加者のためのスクリーニング時に、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルの検査により≧４０ＩＵ／ｍＬで確認される。非ＷＯＣＢＰは、避妊法を使用する必要はない。周期的禁欲（例えば、カレンダー、排卵、症状体温（ｓｙｍｐｔｏｔｈｅｒｍａｌ）、排卵後法）および膣外射精（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）は、高度に有効な受胎調節方法とは考えられていない。ＷＯＣＢＰとの性的関係に関与する男性参加者は、スクリーニングから、研究薬物の最終投薬後少なくとも９０日間まで、許容される高度に有効な二重バリア避妊方法を使用しなければならない。二重バリア避妊法は、コンドームの使用（男性または女性、自己申告による）として、およびＷＯＣＢＰについては、ＯＣＰ、長時間作用性の埋め込み型ホルモン、注射用ホルモン、膣リングもしくはＩＵＤ（自己申告による）、または避妊手術（例えば、卵管閉塞術、子宮摘出術、両側卵管摘除術、または両側卵巣摘出術）を受けていることを含めた有効な避妊の使用（自己申告による）として定義される。

同性間関係にあるか、または性的関係が全くない（異性との性交渉の禁欲、自己申告による）男性は、避妊法を使用しないことが彼らの好ましい通常のライフスタイルである場合、避妊法を使用する必要はない。これらの男性は、スクリーニングから、研究薬物の最終投薬後９０日間までに、ＷＯＣＢＰとの異性関係を始めるかまたは始める計画がある場合、前述の許容される高度に有効な避妊方法を使用することに同意しなければならない。

除外基準：１）スクリーニング時に妊娠中または授乳中である女性；２）鼻中隔の公知の逸脱である鼻腔の変形、急性もしくは慢性副鼻腔炎、または鼻腔および／もしくは鼻咽頭の最近（＜５年）の手術歴を有する；３）過去５年以内の発作またはてんかんの病歴；４）中程度から重症の外傷性脳傷害の病歴；５）過去１年以内の脳振盪の病歴；６）現在、心血管、神経、筋骨格、血液、呼吸器、皮膚、肝臓もしくは新生物疾患または免疫不全状態（それらに限定されない）を含めた、研究者が参加者を除外すべきと考える任意の臨床的に有意な医学的疾病または医学的障害の病歴を有している；７）研究への参加を妨げるおそれがある精神医学的または行動学的状態；８）ＩＰ投与前１４日以内の感冒を含めた急性上気道疾病、またはスクリーニングの１カ月以内に重病を有していたもしくは入院していた；９）スクリーニングの１２週間以内の大手術；１０）ＩＰ投与前４週間以内およびフォローアップ期間を含めた研究の最後までに、待機的手術を受ける計画がある任意の参加者；１１）スクリーニング時にＨＩＶ抗体、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体についての血清学的検査の陽性；１２）最近のアルコールまたは薬物乱用歴（過去６カ月以内）；１３）投薬前３カ月以内にタバコまたは関連製品を喫煙していた；１４）スクリーニング時および／または研究中の任意の時点で、それらに限定されるものではないが、コカイン、カンナビノイド、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、オピエート、三環系抗うつ薬、およびメタドンを含めた乱用物質についての尿中薬物検査が陽性である。参加者は、研究者の裁量で、陽性の結果の後に１回、再スクリーニングすることができる；１５）スクリーニング時および／または研究中の任意の時点で、アルコール呼気検査が陽性である。患者は、１日目のＩＰ投与および研究評価日の前少なくとも２４時間、アルコールを控えるよう求められる；１６）１日当たり平均でおよそ５００ｍｇ／日を超えるカフェイン（茶もしくはコーヒー５杯、またはソーダもしくは他のカフェイン入り製品８缶に含有される）を消費している；１７）スクリーニング前６０日以内に献血した；１８）医薬品の一定の使用を必要とする活性薬物および／もしくは食品アレルギーもしくは他の活性なアレルギー性疾患の病歴、または重症アレルギー反応、血管浮腫もしくはアナフィラキシーの病歴を有している；１９）ＩＰ投与の３０日または５半減期（いずれかのより長い方）以内に、デバイスまたは治験薬剤を含めた任意の他の実験的治療を受けていた；２０）それらに限定されるものではないが、外科手術ステープル、ペースメーカー、鋼製ＩＵＤなどを含めた取り外し不可能な金属インプラントの存在、閉所恐怖症または任意の他の禁忌症に起因して、ＭＲＩスキャンを受けることができない。

統計方法
薬物動態：ベースラインから投薬後の各時点までの標的とした代謝産物のＭＲＳスペクトルの変化および薬物動態評価（遊離および全ＮＡＣ、システインおよびＧＳＨの濃度、ならびにＧＳＨ／ＧＳＳＧ比、ならびにＣＳＦのＮＡＣレベル）を、記述統計学を使用してまとめる。

安全性および忍容性：参加者は、０の値が非常に良好な忍容性を示し、１０の値が非常に低い忍容性を示す視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を使用して、研究中に数回、ＩＰ忍容性について評定する。対象はまた、ＴＮＳＳ－Ｍを完了し、それによって、５つの特定の鼻症状（すなわち、うっ滞、鼻汁、そう痒、疼痛および無痛性の灼熱感）を０～３スケールで評価する。ＴＮＳＳ－Ｍで「３」（重症）としてスコア化された項目だけを、有害事象として報告する。

有害事象は、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ（登録商標））の最新版を使用してコード化される。報告者の用語、優先使用語（ＰＴ）、器官別大分類（ＳＯＣ）、重症度およびＩＰとの関係を含めた、参加者別のＡＥデータの一覧を提供する。処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した参加者の数、および個々のＴＥＡＥの数を、ＳＯＣ、ＰＴ、ならびに重症度およびＩＰとの関係によってまとめる。臨床検査評価、バイタルサイン評価、およびＥＣＧパラメーターを、予定された来院ごとにまとめる。プロトコールにより特定された各時点におけるベースラインからの変化の概要を提示する。

以前の医薬品および併用医薬品は、研究開始時に入手可能な世界保健機関（ＷＨＯ）薬物辞書の最新版を使用してコード化され、参加者によって列挙され、解剖治療化学（ＡＴＣ）（レベル２）を使用する処置および基本語（ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ ｎａｍｅ）によってまとめられる。病歴、妊娠／ＦＳＨ検査、尿中薬物スクリーニング／アルコール呼気検査、身体および神経学的検査、ならびに血清学（ＨＩＶ、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎スクリーニング）は、参加者によって列挙される。

主要目的：研究の主要目的は、健康な成人ボランティアにおけるＮＡＣ由来の代謝マーカーのベースラインからの変化のプロトン磁気共鳴分光法（^１Ｈ－ＭＲＳ）評価を使用して、鼻腔内（ＩＮ）ＮＡＣの脳バイオアベイラビリティーを評価することである。

副次的目的：研究の副次的目的には、以下が含まれる。１）ＩＮ ＮＡＣの安全性および忍容性を評価すること、２）ＩＮ ＮＡＣの時間経過および局所ＣＮＳ薬力学的活性を評価すること、３）ＩＮ ＧＳＨに対してＩＮ ＮＡＣの薬物動態および薬力学的活性を比較すること、４）ＩＮ ＮＡＣの鼻から脳への最適な送達について、治験製品（ＩＰ）投与中のデバイスおよび体位決めを比較すること、５）ＩＮ投薬を複数回反復した後の、ＩＮ ＮＡＣの局所ＣＮＳ薬力学的活性および安全性および忍容性を評価すること、ならびに６）ＩＮ投与後の血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＮＡＣの薬物動態プロファイルを評価すること。

スクリーニング不適格（ｓｃｒｅｅｎ ｆａｉｌｕｒｅ）：スクリーニング不適格とは、臨床研究への参加に同意しているが、その後登録されなかったボランティアと定義される。スクリーニング不適格参加者の透明性のある報告が、確実に臨床試験報告に関する統合基準の公開要件を満たし、規制当局からの質問に応答するようにするために、最小限の一連のスクリーニング不適格情報が必要である。最小限の情報には、スクリーニング不適格の詳細、適格性基準、および任意の重篤な有害事象（ＳＡＥ）が含まれる。この研究への参加基準を満たしていない（スクリーニング不適格）個体は、研究者の判断に基づいて、医療モニター（ＭＭ）と協議の上で再スクリーニングされる。研究の募集期間内に再スクリーニングが可能である。再スクリーニングを受けた参加者は、初期スクリーニングと同じ参加者数で割り当てられる。

参加者交代：インフォームドコンセント書式（ＩＣＦ）に署名し登録されているが、ＩＰを受けていない参加者は、交代させられる場合がある。ＩＣＦに署名し登録され、ＩＰを受けているが、その後離脱するか、または研究から離脱させられるもしくは中止されられる参加者は、スポンサーの裁量で交代させられる。

参加者離脱基準：参加者は、研究参加への同意をいつでも取り下げることができる。参加者が同意を取り下げる場合、同意の取り下げの日付および理由を記録する。参加者は、必要なすべての評価が完了し、退院することが安全である研究者がみなすまで、院内に留まることが推奨される。参加者データは、同意の取り下げの日まで、分析に含まれる。

離脱の主な理由を特定し、離脱日と共に適切なｅＣＲＦで記録する。適用される規則に従って、参加者は、いつでもいかなる理由でも、将来的な医療を受ける権利を損なうことなく、研究から離脱する権利を有する。参加者が、ＡＥが原因で離脱する場合、研究者は、ＡＥが解消されるかまたは安定化するまで、参加者が適切なフォローアップケアを受けられるよう手配する。解消されないＡＥは、予定されたフォローアップ最終来院まで、またはさらなるフォローアップがそれ以上示されないことをＰＩおよびＭＭが決定するまで追跡される。ＡＥに加えて、研究からの参加者の解任の他の理由には、同意の取り下げ、研究者もしくはスポンサーによる管理上の決定、プロトコールの逸脱、または参加者の不履行が含まれる場合があるが、それらに限定されない。

参加者が研究からの離脱を求めるまたは決定する場合、離脱日まで可能な限り完全に、観察を、特に列挙された主要および副次的目的を完了し、報告するためのあらゆる努力がなされる。可能であればいつでも、研究完了前に中止するすべての参加者について、フォローアップ来院について列挙されたものを含めた検査および評価を実施する。

参加者終了基準：個々の参加者の早期終了の理由には、プロトコールの逸脱もしくは参加者の不履行（適切な電子症例報告書［ｅＣＲＦ］で特定しなければならない）；妊娠；重篤もしくは重症ＡＥ；研究者もしくはスポンサーによる管理上の決定；死亡；または他のもの（特定しなければならない）が含まれる場合がある。

ロストフォローアップ（ｌｏｓｔ ｔｏ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ）：参加者は、予定された来院のうちの１つに戻って来られず、研究スタッフによって連絡が取れない場合、ロストフォローアップと考えられる。参加者が、必要な研究来院のために戻って来られない場合、以下の行動が取られる。施設は、参加者に連絡を取るよう試み、２日以内にできなかった来院を再調整し、割り当てられた来院スケジュールを維持する重要性について参加者に助言し、参加者が研究を継続したいかどうかを確認する。参加者がロストフォローアップとみなされる前に、研究者または被指名人は、参加者との連絡を回復するためのあらゆる努力を行う（３回の電話連絡、ならびに電子メールおよびテキストメッセージによる連絡）。これらの連絡の試みは、参加者の医療記録または研究ファイルに記録される。参加者は、スタッフが参加者と連絡が取れない場合、ロストフォローアップという主な理由で研究から離脱したとみなされる。

（実施例２：治験製品、投薬量、および投与方式）
参加者は、ＮＡＣのＩＰ製剤および投薬量の１つまたは複数を受ける。脳内ＧＳＨのおよそ１３％の増大をもたらすＩＮ ＮＡＣの用量は、最小有効用量と考えられる。

鼻腔内ＮＡＣ：ＮＡＣのＩＮ投与では、吸入のための２０％ＮＡＣ水溶液または当量を、以下の用量で鼻腔内投与する。ｉ）１００ｍｇ（０．５ｍＬ）－１用量当たり各鼻孔におよそ０．２５ｍＬ、ｉｉ）２００ｍｇ（１．０ｍＬ）－１用量当たり各鼻孔におよそ０．５０ｍＬ、またはｉｉｉ）４００ｍｇ（２．０ｍＬ）－各鼻孔に１回およそ０．５０ｍＬで、５分後に投与を反復する。２０％ＮＡＣ溶液は、４ｍＬまたは３０ｍＬガラスバイアル中、無色透明溶液として供給される。溶液は、２００ｍｇ／ｍＬ（２０％ｗ／ｖ）のアセチルシステインを、エデト酸二ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水と共に含有する。生成物は、ｐＨ調整のために塩酸を含有することもできる。ｐＨは、６．０～７．５の範囲に維持する。ＮＡＣの２０％溶液を、ａ）Ｔｅｌｅｆｌｅｘ ＬＭＡ（登録商標）ＭＡＤ Ｎａｓａｌ（商標）鼻腔内粘膜噴霧デバイス、またはｂ）Ａｐｔａｒ ＣＰＳ ５ｍＬ鼻ポンプの２つのデバイスの一方により投与する。

鼻腔内ＧＳＨ：ＧＳＨのＩＮ投与では、２０％ＧＳＨ水溶液または当量を、２００ｍｇ（１．０ｍＬ）の用量で、各鼻孔におよそ０．５０ｍＬを鼻腔内投与する。ＩＮ ＧＳＨは、Ｔｅｌｅｆｌｅｘ ＭＡＤデバイスを使用して投与する。

経口ＮＡＣ：ＮＡＣの経口投与では、２００ｍｇ／ｍＬのＮＡＣ溶液（２０％ｗ／ｖ）を使用する。経口投与のためのＮＡＣは、２０ｍＬの２０％ＮＡＣ溶液を６０ｍＬのダイエットソフトドリンクで希釈することによって調製し、それによって５％溶液中４，０００ｍｇのＮＡＣの用量を提供する。

ＩＶ ＮＡＣ：注射のための２００ｍｇ／ｍＬのＮＡＣ溶液または当量を、ＩＶ投与のために使用する。１５０ｍｇ／ｋｇのＮＡＣに等価な量のＮＡＣ溶液を、２００ｍＬの０．４５％食塩水溶液で希釈し、１時間にわたってＩＶによって投与する。２００ｍｇ／ｍＬのＮＡＣ（アセチルシステイン）注射液を、３０ｍＬバイアル中、２０％ｗ／ｖアセチルシステインを含有する無色透明の滅菌溶液として提供する。溶液は、ｐＨ調整のための水酸化ナトリウムおよび注射用の滅菌水も含有する。

投与のためのデバイス：ＩＰは、１）ＬＭＡ（登録商標）ＭＡＤ Ｎａｓａｌ（商標）鼻腔内粘膜噴霧デバイス、または２）Ａｐｔａｒ ＣＰＳ ５ｍＬ鼻ポンプを使用して投与する。

治験製品の貯蔵：吸入のためのアセチルシステイン２０％溶液を受け取ったら、光から保護されたエリアにおいて制御された室温で貯蔵し、２５℃未満の温度で維持する。開封したバイアルに残った未希釈溶液は、冷蔵下で貯蔵し、９６時間以内に使用する。ＧＳＨ溶液は、制御された室温で貯蔵する。未開封のＩＶ ＮＡＣ溶液は、制御された室温で貯蔵し、既に開封したＩＮ ＮＡＣバイアルは、ＩＶ投与には使用しない。

（実施例３：研究評価および測定）
薬力学的評価：薬力学的評価には、健康なボランティアへの単回用量のＩＮ ＮＡＣ後、投薬の１、３、６および２４時間後に^１Ｈ－ＭＲＳを使用する、３つの脳領域（すなわち、後頭葉皮質、線条体およびＤＬＰＦ）におけるＮＡＣ由来の神経代謝産物の濃度のベースラインからの変化が含まれる。

^１Ｈ－ＭＲＳ分析は、レンズ核、後頭葉皮質、および背外側前頭前野（ＤＬＰＦ）のレベルで左背側線条体に置かれた３．０ｃｍ×３．０ｃｍ×２．５ｃｍのボクセルを使用して実施する。Ｊ変調スピンエコー差法（Ｊ－ｅｄｉｔｅｄ ｓｐｉｎ ｅｃｈｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｍｅｔｈｏｄ）は、ボクセル１つ当たり１２．５分の取得時間の間に２４０の交互的励起（合計４８０）を使用して、７０ｍｓのエコー時間（ＴＥ）および１５００ｍｓの反復時間（ＴＲ）で実施する。一対の周波数選択的逆パルスを、標準ポイント分解分光法に挿入し、３．２８ｐｐｍのグルタチオンα－システイニル共鳴の酸化形態の励起を回避しながら、４．５６ｐｐｍのグルタチオンα－システイニル共鳴の還元形態の周波数で交互スキャンに適用する。結果として生じる２つのＧＳＨの逆サブスペクトルを減算することにより、２．９８ｐｐｍのＧＳＨβ－システイニル共鳴だけからなる^１Ｈ－ＭＲＳが得られる。３２チャネルフェーズドアレイコイルＧＳＨデータを、各レシーバーコイル要素からの非抑制ボクセル組織水シグナルを使用して、単一規定時間領域の自由誘導減衰シグナル（ｓｉｎｇｌｅ ｒｅｇｕｌａｒ ｔｉｍｅ－ｄｏｍａｉｎ ｆｒｅｅ－ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｄｅｃａｙ ｓｉｇｎａｌ）と合わせて、必要とされる相対的フェーズドアレイコイル感度を得る。代謝産物濃度は、レーベンバーグ－マーカート非線形最小二乗法アルゴリズムを使用して、各共鳴をガウス－ローレンツ線形関数（Ｇａｕｓｓ－Ｌｏｒｅｎｔｚ ｌｉｎｅｓｈａｐｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）に周波数ドメインでフィッティングすることによって得られた個々のスペクトルピークの面積を計算することによって推定する。

薬物動態評価：薬物動態評価には、ＩＮ ＮＡＣまたはＧＳＨ投与の１時間後、３、６および２４時間後のＧＳＨ、システイン、遊離および全ＮＡＣの末梢血測定値、ならびに還元型ＧＳＨ対酸化型ＧＳＨ比（ＧＳＨ／ＧＳＳＧ比）、ならびに研究のパート５および６におけるＩＰ投与の６時間後に腰椎穿刺により得られたＣＳＦのＮＡＣレベルが含まれる。

血液ＰＫ試料収集：血液ＰＫ試料は、可能な限り、評価スケジュールの特定された各時点におけるＭＲＳデータの取得の直前に収集する。血液ＰＫは、遊離および全ＮＡＣ、システインおよびＧＳＨの濃度、ならびにＧＳＨ／ＧＳＳＧ比を測定する。ＧＳＨ／ＧＳＳＧは、質量分析計（ＭＳ）に接続した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、全血中で測定する。ＮＡＣ、ＣｙｓおよびＧＳＨの全タンパク質結合および全タンパク質非結合濃度は、妥当性を検証されたＨＰＬＣ－ＭＳアッセイを使用して、血漿中で測定する。

薬力学的エンドポイント：ベースライン、ならびにＩＮ ＮＡＣの１、３および６時間後の、目的の３つの領域（後頭葉皮質、線条体、ＤＬＰＦ）におけるＮＡＣ由来の脳内代謝産物のＭＲＳを、記述統計学を使用してまとめる。ベースラインから各投薬後の測定までの変化を、記述的にまとめる。先験的な推論による統計試験は計画されない。目的の脳領域およびＭＲＳのタイミングは、初期結果に基づいて修正される。

薬物動態エンドポイント：標的とした代謝産物の定量化できる濃度の記述的要約を、特定された時点について報告して、遊離および全ＮＡＣ、システインおよびＧＳＨの濃度、ならびに還元型ＧＳＨ対酸化型ＧＳＨ比（ＧＳＨ／ＧＳＳＧ）を評価する。

安全性および忍容性：以前の医薬品および併用医薬品、ＡＥ、臨床検査評価、バイタルサイン、ＥＣＧ、ならびに他の安全性評価を含めたすべての安全性評価を、安全性集団を使用してまとめる。

以前の医薬品および併用医薬品：以前の医薬品および併用医薬品は、研究の開始時に入手可能なＷＨＯ薬物辞書の最新版を使用してコード化される。以前の医薬品および併用医薬品は、参加者によって列挙され、ＡＴＣ（レベル２）を使用する処置および基本語によってまとめられる。

有害事象：有害事象は、入手可能なＭｅｄＤＲＡ（登録商標）の最新版を使用してコード化される。報告者の用語、ＰＴ、ＳＯＣ、重症度およびＩＰとの関係を含めた、参加者別のＡＥデータの一覧を提供する。ＴＥＡＥを経験している参加者の数および個々のＴＥＡＥの数を、ＳＯＣ、ＰＴ、重症度およびＩＰとの関係によってまとめる。

他の安全性評価：参加者によって列挙される他の安全性評価には、病歴、妊娠検査、尿中薬物スクリーニング、アルコール呼気検査、身体および神経学的検査、ならびに血清学（例えば、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎）が含まれる。

安全性パラメーター：研究手順を、評価スケジュールに記述される通り完了する。参加者が、特定された時間枠以内に来院することができない場合、研究者または被指名人は、適切な予定設定について、スポンサーのＭＭまたは適切な被指名人と議論する。安全性の懸念の緊急評価に必要な、予定されていないあらゆる手順は、予定されたすべての日常的手順に優先する。

人口統計および病歴：病歴（例えば、併用医薬品、アルコールおよび喫煙状態、ならびに薬物使用）、生年月日、年齢（数え）、性別、民族性、および人種を、スクリーニング時に記録する。

バイタルサイン：バイタルサイン（例えば、血圧［収縮期および拡張期］、脈拍数、呼吸数、および体温）を列挙し、プロトコールにより特定された収集時点にまとめる。観察されたベースラインからの変化を、プロトコールにより特定された各収集時点にまとめる。バイタルサインの測定時間が採血と同時である場合、バイタルサインは、可能であれば予定された採血の前に取って、採血が、プロトコールにおいて特定された時間枠内に確実に行われるようにする。必要であるとみなされる場合、追加のバイタルサインを他の時間に取る。

体重および身長：身長および体重を、スクリーニング時に測定し、ＢＭＩを計算するために使用する。ＢＭＩは、参加者のキログラムでの体重を、参加者のメートルでの身長の二乗で割ることによって計算する（ｋｇ／ｍ２）。体重および身長は、参加者の靴およびジャケットまたはコートを脱いだ状態で得る。

身体および神経学的検査：全身のおよび簡単な身体および神経学的検査は、評価スケジュールの特定された時点において、有資格医師によって実施される。全身の身体検査には、全体的外観、頭部、耳、目、鼻、喉、歯列、甲状腺、胸部（心臓、肺）、腹部、皮膚、神経、四肢、背部、頸部、筋骨格、およびリンパ節が含まれる。神経学的検査には、精神状態および脳神経機能、運動および感覚系、歩行／協調運動、ならびに深部腱反射の評価が含まれる。簡単な身体検査には、任意の過去の知見に基づく、頭部、耳、目、鼻、喉、胸部（心臓、肺）、腹部、皮膚、筋骨格、ならびにリンパ節および任意の関連系が含まれる。簡単な神経学的検査には、眼球運動、顔の対称性、上肢のドリフト（ｄｒｉｆｔ ｏｆ ｕｐｐｅｒ ｅｘｔｒｅｍｉｔｉｅｓ）、協調運動（指鼻および踵－つま先試験）および深部腱反射の評価が含まれる。身体および神経学的検査は、研究者によって必要とみなされる場合、予定されていない様々な時点で実施される。

忍容性評価：参加者は、研究中の特定された時間において、非常に良好な忍容性を示す０の値および非常に低い忍容性を示す１０の値を用いるＶＡＳ－Ｔを使用して、ＩＰ忍容性について評定する。参加者はまた、ＴＮＳＳ－Ｍを完了し、それによって、５つの特定の鼻症状（うっ滞、鼻汁、そう痒、疼痛および無痛性の灼熱感）を０～３スケールで評価する。ＴＮＳＳ－Ｍで「３」（重症）としてスコア化された項目だけを、有害事象として報告する。

心電図：ＥＣＧ値を列挙し、プロトコールにより特定された収集時点にまとめる。観察されたベースラインからの変化を、プロトコールにより特定された各収集時点にまとめる。１２誘導ＥＣＧを、評価スケジュールに記述されている時点に取る。必要であるとみなされる場合、追加のＥＣＧモニタリングを他の時間に実施する。ＥＣＧは、バイタルサインの前に、仰臥位の参加者で実施する。参加者は、読取りを行う前に少なくとも５分間、仰臥位にある。すべてのＥＣＧトレーシングが、ＰＩまたは被指名人によって審査される。ＥＣＧモニタリングの時間が採血と同時である場合、ＥＣＧを、予定された採血の前に行うと同時に、採血が、プロトコールにおいて特定された時間枠内に確実に行われるようにする。

臨床検査評価：血液学、血清生化学および尿検査を含めた臨床検査評価を列挙し、プロトコールにより特定された各収集時点にまとめる。観察されたベースラインの臨床検査データからの変化を、プロトコールにより特定された各収集時点にまとめる。安全性臨床検査（血液学、血清生化学、および尿検査）のための血液試料を、評価スケジュールの特定された時点に採取する。参加者の臨床状態に基づいて必要であるとみなされる場合、追加の臨床検査を他の時間に実施する。

検査される血液学的パラメーターは、ヘモグロビン（ＨＧＢ）；ヘマトクリット（ＨＣＴ）；赤血球（ＲＢＣ）；血小板（ＰＬＡＴ）；好酸球（ＥＳＮ）、好中球（ＮＥＵＴ）、好塩基球（ＢＡＳＯ）、リンパ球（ＬＹＭ）、および単球（ＭＯＮＯ）を含めた白血球分画である。検査される血清生化学パラメーターは、尿素（ＢＵＮ）、クレアチニン（ＣＲＥＡＴ）、総ビリルビン（ＢＩＬＩ）および直接ビリルビン（ＢＩＬＩＤＩＲ）、尿酸（ＵＲＡＴＥ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グロブリン（ＧＬＯＢＵＬ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ガンマ－ＧＴ（ＧＧＴ）、グルコース（ＧＬＵ）、ナトリウム（ＮＡ）、カリウム（Ｋ）、カルシウム（ＣＡ）、クロライド（ＣＬ）、ホスフェート（ＰＨＯＳ）、炭酸水素（ＢＩＣＡＲＢ）、ならびに乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）である。

尿検査：尿検査試験（尿試験紙）を、各参加者に実施する。検尿を、スクリーニング時に実施する。タンパク質、血液、亜硝酸塩または白血球エステラーゼについて異常が認められる場合（研究者の裁量で）、赤血球、白血球細胞、細菌および円柱の顕微鏡検査を実施する。検査されるべき巨視的尿検査パラメーターは、ｐＨ（ＰＨ）、比重（ＳＰＧＲＡＶ）、クレアチニン（ＣＲＥＡＴＩＮＩＮＥ）、タンパク質（ＰＲＯＴ）、グルコース（ＧＬＵＣ）、ケトン（ＫＥＴＯＮＥＳ）、総ビリルビン（ＢＩＬＩ）、潜血（ＯＣＣＢＬＤ）、亜硝酸塩（ＮＩＴＲＩＴＥ）、ウロビリノーゲン（ＵＲＯＢＩＬ）、および白血球（ＷＢＣ）である。

ウイルス血清学：ＨＢｓＡｇ、抗ＨＣＶおよびＨＩＶ抗体検査を、スクリーニング時に実施する。

尿中薬物スクリーニングおよびアルコール呼気検査：尿中薬物スクリーニングを、スクリーニング時、１日目の投薬の前、および７日目のフォローアップ来院時に実施する。尿中薬物スクリーニングには、コカイン、カンナビノイド、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、オピエート、三環系抗うつ薬およびメタドンが含まれるが、それらに限定されない。アルコール呼気検査を、スクリーニング時、１日目の投薬の前、および７日目のフォローアップ来院時に実施する。

妊娠検査および卵胞刺激ホルモン検査：血清妊娠検査を、ＷＯＣＢＰについてだけスクリーニング来院時に実施する。尿妊娠検査を、１日目の投薬前に実施する。結果が陽性である場合、確認のために血清検査を実施する。妊娠の可能性がない女性は、閉経後でなくてはならない（少なくとも１２カ月間の通常の月経周期の休止と定義される）。閉経後状態は、スクリーニング時に、ＦＳＨレベルの検査により≧４０ＩＵ／ｍＬで確認される。

有害なおよび重篤な有害事象：ＡＥは、同意時からフォローアップ来院の完了まで、すべての参加者について報告される。重篤な有害事象は、同意時からフォローアップ来院の完了まで、すべての参加者（登録済みおよび未登録）について報告される。同意時から投薬までに報告された有害事象は、処置前のＡＥとして記録される。処置により現れたＡＥ（ＴＥＡＥ）は、ＩＰの初回投与からフォローアップ来院まで、または処置に関係するとみなされたＡＥのための３０日間のフォローアップ期間まで評価される。最終フォローアップ時に進行中の有害事象は、ＡＥのｅＣＲＦページに、回復せず／解消せずとしてマークを付けられる。自発的に申し出られ、問い合わせられたすべてのＡＥ、ならびに観察されたＡＥは、参加者の医療記録およびｅＣＲＦに記録される。

ＡＥとは、この処置との因果関係を有すると考えられるかどうかに関わらず、ヒトにおける医薬製品の使用と関連して生じる任意の事象、副作用、または他の不都合な医療上の出来事である。ＡＥは、医薬製品と関係すると考えられるかどうかに関わらず、医薬製品の使用と時間的に関連する臨床的に有意な異常臨床検査知見、症状、または疾患を含むことができる、任意の好ましくない意図せぬ徴候であってよい。

ＡＥの定義を満たす事象には、１）状態の頻度および／または強度の増大のいずれかを含む、既存の慢性または間欠性状態の増悪、２）たとえ研究開始前に存在していたとしても、ＩＰ投与後に検出または診断された、報告期間中に生じる新しい状態、３）疑わしい相互作用の徴候、症状、または臨床的後遺症、ならびに４）ＩＰまたは併用医薬品のいずれかの疑わしい過剰投薬の徴候、症状、または臨床的後遺症（過剰投薬自体はＡＥ／ＳＡＥとして報告される）が含まれる。

ＡＥの定義を満たさない事象には、１）医学的または外科的手技（例えば、内視鏡検査、虫垂切除術）、手技に至る状態は、ＡＥの基準を満たす場合、ＡＥとして報告される、２）不都合な医療上の出来事が生じなかった状況（例えば、社会的および／または便宜的入院）、および３）研究の開始時において存在するかまたは検出された、悪化しない既存の疾患または状態の予想される日常的ゆらぎが含まれる。報告または観察によるＡＥの証拠がある場合、研究者または被指名人は、以下の情報：開始および解消の時間、重症度、重篤度、研究処置との因果関係／関係、ＩＰに関して取られた行動、ＡＥに関して取られた行動、ならびにアウトカムをさらに評価し、記録する。ＴＮＳＳ－Ｍで「３」（重症）としてスコア化された項目だけを、有害事象として報告する。

有害事象の重症度：ＡＥの重症度は、研究者によって、以下の１つとしてグレードに分けられる。１）軽度（グレード１）：通常、一過性であり、ごく最小限の処置または治療介入を必要とし得るタイプのＡＥ。事象は、一般に、日常生活の通常の活動を妨害しない、２）中程度（グレード２）：通常、追加の特定の治療介入で軽減されるタイプのＡＥ。事象は、日常生活の通常の活動を妨害し、不快感を引き起こすが、研究参加者に対する著しいまたは恒久的な害のリスクを有していない、３）重症（グレード３）：日常生活の通常の活動を妨害するか、または臨床状態に著しく影響を及ぼすか、または集中的治療介入を必要とし得るタイプのＡＥ、４）生命を脅かす（グレード４）：参加者を差し迫った死亡リスクにさらすタイプのＡＥ、および５）死亡（グレード５）：死亡をもたらす事象。

有害事象の因果関係：研究者は、ＩＰと各ＡＥの発生の間の関係を評価する。各ＡＥとＩＰの関係の研究者による評価は、原資料およびｅＣＲＦに記録される。適切な場合、病歴、併用治療、他のリスク因子、および事象のＩＰとの時間関係などの別の原因が考えられ、調査される。以下の定義は、属性のグレードの割当ての一助にするための一般的指針である。１）無関係：事象が、参加者の環境もしくは臨床状態、治療介入、または参加者に投与された併用薬物などの他の因子と明らかに関係している。これは特に、事象が、ＩＰを用いる処置の開始前に生じる場合に当てはまる、２）可能性が低い：時間的関連、参加者の病歴、および／または周囲の事情が、観察された事象にＩＰが関連していた可能性が低いようなものである。併存疾病、病状の進行もしくは出現、または投与された併用薬物に対する反応を含めた他の状態は、事象を説明すると思われる、３）可能性がある：事象が、ＩＰ投与時からの妥当な時系列に従うか、またはＩＰに対する公知の応答に従っているが、参加者の臨床状態、他の治療介入、または参加者に投与された併用薬物などの他の因子によって生じた可能性がある、４）可能性が高い：事象が、ＩＰ投与時からの妥当な時系列に従い、かつＩＰに対する公知の応答に従い、参加者の臨床状態、他の治療介入、または参加者に投与された併用薬物などの他の因子によっては合理的に説明することができない、ならびに５）確定的：事象が、ＩＰの投与時からの妥当な時系列に従うか、または中止すると制御により緩解するか、または参加者の臨床状態の公知の特徴によっては説明することができない。

予測可能：ＭＭは、ＡＥが予測されるかまたは予測されないかを決定するのに関与する。事象の性質、重症度、または頻度が、リスク情報と一致しない場合、ＡＥは予測されないと考えられる。

アウトカム：ＡＥのアウトカムは、以下の通りＡＥのｅＣＲＦに記録される。回復した／解消した、回復中／解消中、回復した／解消したが後遺症を伴う、回復せず／解消せず、致命的、および不明。

重篤な有害事象の定義：ＳＡＥは、任意の研究段階中に（すなわちベースライン、処置、またはフォローアップ）、任意の用量のＩＰにおいて生じるＡＥであり、以下の１つまたは複数を満たす：死亡をもたらすこと、すぐに生命を脅かすこと、入院患者の再入院または既存の入院の延長を必要とすること、持続的なまたは著しい能力障害または不能状態をもたらすこと、先天性異常または先天性欠損をもたらすこと、参加者を危険にさらし得るか、または先に列挙したアウトカムの１つを防止するために医療介入を必要とし得る、重要な医学的事象であること。ＡＥは、研究者またはスポンサーのいずれかの意見により、発生が、参加者を差し迫った死亡リスクにさらす場合、「生命を脅かす」と考えられる。ＳＡＥは、より重症形態で生じていたら、死亡を引き起こしていたかもしれないＡＥは含まない。

重篤な有害事象の通知：すべてのＳＡＥは、施設調査チームが、該当の規制当局および施設内倫理委員会にＳＡＥを緊急報告するための要件を満たす事象を承知した時間から、２４時間以内に報告される。初期報告は、ＳＡＥ報告書式を完了し、研究設立時に提供された、割り当てられたプロジェクトの電子メールアドレスに電子メールで送信することによって達成される。ＳＡＥ書式および電子メール送信の完了が不可能である場合、電話による報告が求められ、完了したＳＡＥ書式は、最初の機会に電子メールで送信されなければならない。電話によるＳＡＥの初期通知は、施設調査チームが、最初に事象を承知した時間から２４時間以内に、前述のＳＡＥ報告書式を使用して書面で確認される。ＳＡＥに関するさらなる情報が入手可能になる場合、このようなフォローアップ情報は、新しいＳＡＥ報告書式で記録され、フォローアップ報告としてマークを付けられ、精査され、報告書式の最下部にあるアドレスに電子メールで送信される。

ＳＡＥの事象における研究からの離脱および取られる治療手段は、研究者の裁量で行われる。研究の中止についての十分な説明は、参加者の医療記録およびＣＲＦで行われる。スポンサーまたは彼らの被指名人は、ある特定の事象を関連規制当局に通知する責任がある。研究者にも、臨床試験中に生じる、予期されなかった薬物に関係するすべての重篤な事象が通知される。治験施設は、必要に応じて、これらの追加のＳＡＥをそのＩＲＢ／ＥＣに通知する責任がある。

臨床検査異常、ならびに有害事象および重篤な有害事象としての他の異常な評価：異常臨床検査知見（例えば血清生化学および血液学）または他の異常な評価（例えばＥＣＧおよびバイタルサイン）自体は、ＡＥとして報告されない。しかし、ＰＩおよび／もしくは代理人によって臨床的に有意であるとみなされる、または徴候および／もしくは症状と関連している異常知見は、それらがＡＥの定義を満たす場合、既に記載されている通りＡＥとして記録される（重篤とされる基準を満たす場合、ＳＡＥとして記録される）。同意後に検出されるか、またはベースライン時に存在し、同意後に悪化している、臨床的に有意な異常臨床検査または他の異常知見は、ＡＥ（重篤な場合はＳＡＥ）として含まれる。研究者は、異常臨床検査知見または他の異常な評価が臨床的に有意であるかどうかの決定において、医学的および科学的判断を行う。臨床的に有意であると考えられるためには、異常は、臨床的に明らかな徴候もしくは症状と関連しているか、または近いうちに明らかな徴候もしくは症状をもたらす可能性がある。臨床症状がない場合の、臨床的に有意な臨床検査異常は、参加者を危険にさらす場合があり、直接的な結果を防止するための介入を必要とする場合がある。例えば、著しく低い血清グルコース濃度は、昏睡またはけいれんを伴うことはないものの、このような後遺症を防止するためにグルコース投与を必要とする大きさのものであり得る。

有害事象を記録する：参加者によって自発的にかつ／もしくは研究員からのオープンクエスチョンに応答して報告された、または観察によって明らかになった有害事象は、研究者の通常の臨床診療に従って、治験施設における研究中にｅＣＲＦのＡＥページに記録される。ＳＡＥを構成するか、またはＩＰの投与中止をもたらす異常値は、ＡＥとして報告され、記録されなければならない。ＡＥおよびＳＡＥに関する情報は、同意時から研究の最後まで収集される。ＡＥ用語は、可能な場合には標準医学用語で報告される。ＡＥごとに、研究者は、開始（日時）、解消（日時）、強度、因果関係、取られた行動、重篤なアウトカム（適用できる場合）、およびＡＥにより参加者が研究を中止したかどうかを評価し、報告する。研究中に生じるＡＥは、参加者の医療記録に、ＡＥのｅＣＲＦおよびＳＡＥ報告書式で記録される。ＳＡＥ報告が完了した場合、関連臨床検査データは、ＳＡＥ書式で、好ましくはベースライン値および臨床検査報告のコピーと共に記録される。

異常評価が重篤であるとの基準を満たす場合、ＳＡＥ書式も完了される。既知である場合は診断、または診断が不明の場合は臨床徴候もしくは症状を使用して、ＡＥ／ＳＡＥページを完了する。診断が不明、および臨床徴候または症状が存在しない場合には、異常知見が記録される。

有害事象および重篤な有害事象のフォローアップ：ＩＰに関係する、関係するかもしれない、または関係する可能性があるとみなされるすべてのＡＥおよびＳＡＥは、解消まで、状態が安定するまで、事象がその他の点で説明されるまで、または参加者が死亡するもしくはロストフォローアップまで、追跡される。研究者は、ＡＥ／ＳＡＥの性質および／または因果関係をできるだけ完全に解明するために示され得る任意の補足的調査を、フォローアップが確実に含むようにする責任がある。追加の臨床検査または調査または他の医療専門家による助言も含まれる。スポンサーは、研究者が、補足的測定および／または評価を実施するか、またはその遂行を手配するよう、要求することができる。研究への参加中または認識されているフォローアップ期間中に、参加者が死亡した場合、スポンサーには、組織病理学を含めた任意の死後知見のコピーが提供される。

妊娠：妊娠検査は、評価スケジュール通り、スクリーニング時および１日目にすべてのＷＯＣＢＰで実施され、妊娠結果は、ｅＣＲＦに取り込まれる。すべてのＷＯＣＢＰは、治験中の任意の時間において妊娠している可能性があると疑われる場合（例えば、月経周期の喪失または遅延）、すぐに研究者に連絡するように指示される。男性参加者は、研究処置期間中、子どもの父親になったと疑われる場合、すぐに研究者に連絡する。可能であれば、パートナーの妊娠は、アウトカムを決定するために追跡される（出産まで）。妊娠が生じていれば、報告され、妊娠書式に記録されなければならない。ＩＰが、避妊薬の有効性を妨害していたという疑いがある場合を除いて、妊娠はＡＥとはみなされない。研究者は、妊娠が分かって２４時間以内に、スポンサー／割り当てられた被指名人に、詳細を妊娠書式で報告する。参加者が臨床試験から離脱するまたは臨床試験を終了することに同意するとしても、研究者は、すべての妊娠の過程および結果をフォローアップし、記録する。

男性参加者の女性パートナーが、治験に登録している間に妊娠した場合、緊急報告するための基準を満たすかどうかに関係なく、迅速に妊娠書式を完了し、臨床研究組織（ＣＲＯ）に送る。流産（自発的、偶発的、または治療的）も報告される。先天性異常／先天性欠損は、常にＳＡＥ基準を満たし、したがって、既に記載されているＳＡＥを報告するためのプロセスを使用して、ＳＡＥとして迅速に報告される。妊娠書式は、妊娠のアウトカムを反映するように更新される。研究者は、ＡＥが生じていなくても、研究者が妊娠を承知して２４時間以内に、任意の妊娠（男性参加者のパートナーの妊娠を含む）を妊娠報告書式で報告する。

（実施例４：単回漸増用量研究）
単回漸増用量研究を、単盲検研究として、処置の割当てに対して盲検にされた研究参加者で実施する。図２は、Ｎ－アセチルシステインの鼻腔内投与についての単回漸増用量研究の概略図を示す。ＭＲＳ研究の審査および解釈を提供する放射線科医は、処置の割当て、投与されるＩＰ、ＭＲＳのタイミングおよびＩＰ投与の他の詳細に対して盲検にされる。２０人の対象を、２つの投薬コホートの一方に、１：１様式で無作為化する。

ＩＮ ＮＡＣおよびＩＮ ＧＳＨを、Ｔｅｌｅｆｌｅｘ ＭＡＤデバイスを使用して投与する。被験薬、ＩＮ ＧＳＨ ２００ｍｇ、ならびにＩＮ ＮＡＣ １００、２００および４００ｍｇは、外観が同一の経鼻投与デバイスで供給される。投薬手順は、ＮＡＣおよびＧＳＨについて２００ｍｇ用量（各鼻孔１回０．５ｍＬ）で同一である。投薬手順は、ＮＡＣ １００ｍｇ用量については各鼻孔に０．２５ｍＬ、ＮＡＣ ４００ｍｇ用量については各鼻孔に０．５ｍｌを２回である。参加者は、４回の逐次的な用量の被験薬を受け、各投薬間の間隔は１週間である。その他の点では、対象は、処置の割当てに対して盲検にされる。

２０人の健康なボランティアを、７日間隔で８、１５および２２日目に与えられる、低用量のＩＮ ＮＡＣ（１００ｍｇ）またはＩＮ ＧＳＨ ２００ｍｇのいずれかに続いて、漸増する逐次的な単回用量のＩＮ ＮＡＣ ２００ｍｇおよびＩＮ ＮＡＣ ４００ｍｇからなる２つのレジメンのうちの１つに、１：１比で無作為化する（表１）。コホート１Ａは、ＩＮ ＧＳＨ ２００ｍｇ、続いて１週間間隔で、逐次的な用量のＩＮ ＮＡＣ １００ｍｇ、ＩＮ ＮＡＣ ２００ｍｇおよびＩＮ ＮＡＣ ４００ｍｇを受ける。コホート１Ｂは、ＩＮ ＮＡＣ １００ｍｇ、続いて１週間間隔で、逐次的な用量のＩＮ ＧＳＨ ２００ｍｇ、ＩＮ ＮＡＣ ２００ｍｇおよびＩＮ ＮＡＣ ４００ｍｇを受ける。ＮＡＣおよびＧＳＨは共に、２０％水溶液として投与される。被験薬の各投薬日に、ＭＲＳを実施し、被験薬を投与する前、ならびにその１、３、６および２４時間後に血液試料を収集して、ＧＳＨ、システイン、遊離および全ＮＡＣの末梢血濃度、ならびにＲＢＧのＧＳＨ／ＧＳＳＧ比を決定する。
表1

ＮＡＣ由来の神経代謝産物の相対的なレベルのベースラインからの変化を、単回用量のＩＮ ＮＡＣまたはＩＮ ＧＳＨ、続いて１週間間隔での単回漸増用量のＩＮ ＮＡＣの投与後に評価し、またＰＫ臨床検査の末梢血測定値の変化も評価する。

参加者は、ベースライン走査から最終の６時間の走査まで、可能な限り横臥位を維持するよう求められる。安全性および忍容性を、表２に概説される通りモニタリングする。忍容性が許容される場合、参加者は、計画された次の用量の被験薬に進む。処置を制限する有害効果を経験している参加者は、研究を中止し、次の用量には進まない。参加者は、ＩＰの最終投薬の７日後にフォローアップ来院のために戻り（３０日目±３日）、安全性評価のために５１日目（±２日）にフォローアップの電話連絡を受ける。
表2

略語:ECG、心電図;GSH、グルタチオン;GSH/GSSG、還元型グルタチオン対酸化型グルタチオン;MRS、磁気共鳴分光法;NAC、N-アセチルシステイン;TNSS-M、修正全鼻症状スケール(Modified Total Nasal Symptom Scale);VAS-T、忍容性についての視覚的アナログスケール
¹ スクリーニング手順は、1日目のIP投薬の28日以内に行わなければならない
² 完了されるべき検査一覧についての臨床検査評価を参照
³ NAC、システイン、GSHおよびRBCのGSH/GSSGのための血液試料は、各MRセッション前に採取する
⁴ MRSは、投薬前、ならびに投薬の1、3、6および24時間後

（実施例５:デバイスの比較）
図３は、デバイスの比較研究の概略図を示す。１０人の研究参加者を、１日目にＴｅｌｅｆｌｅｘ ＬＭＡ（登録商標）ＭＡＤ Ｎａｓａｌ（商標）鼻腔内粘膜噴霧デバイスまたはＡｐｔａｒ ＣＰＳ ５ｍＬ鼻ポンプのいずれかを使用してＩＮ ＮＡＣ（アセチルシステイン２０％水溶液）を受けるように、１：１比で無作為化する。各コホートは、８日目にデバイスを交換してＩＮ ＮＡＣを受ける。１００、２００または４００ｍｇのＩＮ ＮＡＣの用量は、単回漸増用量研究の結果に基づいて選択する。表３は、デバイスの比較研究のために使用した投薬コホートを示す。
表3

ＭＲＳを実施し、ＩＰ投与前に、ＧＳＨ、システイン、遊離および全ＮＡＣの末梢血濃度、ならびにＲＢＧのＧＳＨ／ＧＳＳＧ比を決定するために採血する。ＭＲＳを、投薬の１、３、６、および２４時間後に反復する。ＮＡＣ由来の神経代謝産物の相対的なレベルのベースラインからの変化を、Ｔｅｌｅｆｌｅｘ ＬＭＡ（登録商標）ＭＡＤ Ｎａｓａｌ（商標）鼻腔内粘膜噴霧デバイスまたはＡｐｔａｒ ＣＰＳ ５ｍＬ鼻ポンプを使用して単回用量のＩＮ ＮＡＣを投与した後に評価する。

ＩＮ ＮＡＣは、それぞれのデバイスを使用するための指示に従って、ＮＡＣ２０％溶液として投与される。各投与に続いて、およそ２００ｍＬの水で口をすすいでもよい。安全性および忍容性を、表４の評価スケジュールに従ってモニタリングする。処置を制限する有害効果を経験している参加者は、研究を中止する。参加者は、ＩＰの最終投薬の７日後にフォローアップ来院のために戻り（１５日目±３日）、安全性評価のために３６日目（±２日）にフォローアップの電話連絡を受ける。
表4

略語:ECG、心電図;GSH、グルタチオン;GSH/GSSG、還元型グルタチオン対酸化型グルタチオン;MRS、磁気共鳴分光法;NAC、N-アセチルシステイン;TNSS-M、修正全鼻症状スケール;VAS-T、忍容性についての視覚的アナログスケール
¹ スクリーニング手順は、1日目のIP投薬の28日以内に行わなければならない
² 完了されるべき検査一覧についての臨床検査評価を参照
³ MRSは、投薬前、ならびに投薬の1、3、6および24時間後

（実施例６：製剤の比較研究）
１０人の研究参加者を、２つの投薬コホートに１：１比で無作為化する。一方のコホートは、１日目にアセチルシステイン２０％溶液、続いて７日後にＩＶ ＮＡＣを受け、他方のコホートは、逆順の製剤投薬に割り当てられる。１００、２００または４００ｍｇのＩＮ ＮＡＣの用量、およびＩＰ投与のために利用するデバイスは、単回漸増用量研究および用量比較研究の結果に基づいて選択する。２００ｍｇ／ｍＬのＮＡＣ注射または当量が、施設スタッフによって投与される。ＮＡＣは、高浸透圧性であり（２０００ｍＯｓｍ／Ｌ）、したがってＮＡＣは注射前に希釈される。ＮＡＣは、０．４５％食塩水溶液（１／２生理食塩水）で希釈される。投与されるＩＶ ＮＡＣの投薬量は、１５０ｍｇ／ｋｇであり、これを２００ｍＬの０．４５％食塩水溶液で希釈し、１時間にわたって注入する。表５は、２００ｍｇ／ｍＬのＩＶ ＮＡＣの、体重による例示的な投薬量を列挙する。
表5

ＭＲＳを実施し、ＩＰ投与前に、血液試料を収集して、ＧＳＨ、システイン、遊離および全ＮＡＣの末梢血濃度、ならびにＲＢＧのＧＳＨ／ＧＳＳＧ比を決定する。ＭＲＳを、投薬の１、３、６、および２４時間後に反復する。ＮＡＣ由来の神経代謝産物の相対的なレベルのベースラインからの変化を、ＮＡＣ２０％溶液としての単回用量のＩＮ ＮＡＣまたはＩＶ ＮＡＣの投与後に評価する。

２０％ＮＡＣ溶液を、指示される通り仰臥位または座位にある参加者に鼻腔内投与する。研究中、参加者は、０．５ｍＬ、１ｍＬもしくは２ｍＬの２０％ＮＡＣ溶液、または１ｍＬの２０％ＧＳＨ溶液のいずれかを受ける。すべての用量について、全用量のおよそ半分を、各鼻孔に投与する。Ｔｅｌｅｆｌｅｘ ＭＡＤデバイスを使用して、ＮＡＣ用量を以下の通り投与する：１）ＩＮ ＮＡＣ １００ｍｇ（０．５ｍＬ）：スプレー１回当たり０．２５ｍＬ、各鼻孔にスプレー１回、２）ＩＮ ＮＡＣ ２００ｍｇ（１ｍＬ）もしくはＩＮ ＧＳＨ ２００ｍｇ（１ｍＬ）：スプレー１回当たり０．２５ｍＬ、各鼻孔にスプレー２回、または３）ＩＮ ＮＡＣ ４００ｍｇ（２ｍＬ）：スプレー１回当たり０．５ｍＬ、各鼻孔にスプレー２回、５分後に各鼻孔にスプレー２回を反復投与する。Ａｐｔａｒ ＣＰＳ鼻ポンプを使用して、ＮＡＣ用量を、以下の通り投与する：１）ＩＮ ＮＡＣ １００ｍｇ（０．５ｍＬ）：スプレー１回当たり０．１４ｍＬ、各鼻孔にスプレー２回、２）ＩＮ ＮＡＣ ２００ｍｇ（１ｍＬ）もしくはＩＮ ＧＳＨ ２００ｍｇ（１ｍＬ）：スプレー１回当たり０．１４ｍＬ、各鼻孔にスプレー４回、または３）ＩＮ ＮＡＣ ４００ｍｇ（２ｍＬ）：スプレー１回当たり０．１４ｍＬ、各鼻孔にスプレー４回、５分後に各鼻孔にスプレー４回を反復投与する。

参加者は、Ａｐｔａｒ ＣＰＳ鼻ポンプを使用して、ＩＮ ＮＡＣ最大４００ｍｇを１日１～３回、自己投与する。評価日に、ＩＮ ＮＡＣが、施設スタッフによって投与される。参加者は、Ａｐｔａｒ ＣＰＳ鼻ポンプの使用について、施設スタッフから訓練を受ける。

安全性および忍容性を、表６に概説される通りモニタリングする。処置を制限する有害効果を経験している参加者は、研究を中止する。参加者は、ＩＰの最終投薬の７日後にフォローアップ来院のために戻り（３６日目±３日）、安全性評価のために５７日目（±２日）にフォローアップの電話連絡を受ける。

また、ＮＡＣの経口投与の効果を、ＩＮ ＮＡＣと比較する。２０％ｗ／ｖ溶液としての２００ｍｇ／ｍＬのアセチルシステインを使用する。ＮＡＣは、ＮＡＣ溶液をダイエットソフトドリンクで５％の濃度に希釈することによって、経口投与される。研究される経口用量は、４，０００ｍｇ用量であり、これは、２０ｍＬの２０％ＮＡＣ溶液を６０ｍＬのダイエットソーダに添加して、８０ｍＬの５％ＮＡＣ溶液を得ることによって調製する。
表6

略語:ECG、心電図;GSH、グルタチオン;GSH/GSSG、還元型グルタチオン対酸化型グルタチオン;MRS、磁気共鳴分光法;NAC、N-アセチルシステイン;TNSS-M、修正全鼻症状スケール;VAS-T、忍容性についての視覚的アナログスケール
¹ スクリーニング手順は、1日目のIP投薬の28日以内に行わなければならない
² 完了されるべき検査一覧についての臨床検査評価を参照
³ ECGは、1および7日目の投薬前に実施する
⁴ BIDまたはTID投薬は、パート1および2に応じて決まる
⁵ MRSは、投薬前、ならびに1日目朝の投薬および7日目の朝の投薬の1、3、6および24時間後
⁶ CSFサンプリングは、1日目および7日目の投薬の6時間後のMRS後
⁷ NAC、システイン、GSHおよびRBCのGSH/GSSGの血液試料は、各MRSセッション前に採血する

参加者が研究の組み入れに適しているかどうかを決定するために、初回ＮＡＣ投与前の３０日間に摂取された市販医薬品、ビタミン、および草本サプリメント（ｈｅｒｂａｌ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）を含めたすべての医薬品が、研究者によって記録され、審査される。過去の治療、または処方薬および非処方薬の両方を含めた任意の医薬品との併用治療は、ＡＥの処置が必須である場合、または適切な医療により、研究者がＭＭと相談することができる前に治療を始めることが必要とされる場合を除いて、ＩＰ投与前に、研究者およびスポンサーのＭＭと議論される。スクリーニング前３０日以内のあらゆるＮＡＣまたは治験医療デバイスの使用は、禁止される。パラセタモール／アセトアミノフェン（１週間に１～２回の治療投薬）は、研究過程中、スポンサーのＭＭとの事前相談なしに、研究者の裁量で軽度の病気のために使用することができる。

（実施例７：投与中の参加者の異なる体位によるＩＮ ＮＡＣの脳バイオアベイラビリティーの比較）
図４は、ＩＰ投与中の対象の体位の効果を研究するための概略図を示す。ＩＮ ＮＡＣのための製剤、用量、および投与は、実施例１～６の結果に基づいて決定する。参加者を、ＩＰ投与中の頭部の位置が異なる、異なる順序のＩＮ ＮＡＣ投薬パラメーターに、１：１比で無作為化する。参加者は、投薬後に許可される活動が制限される仰臥位で、または座位でＩＮ ＮＡＣを受け、座位ではその後、研究参加者は、ＭＲＳセッション間に、座ったままであるか、立ち上がるか、もしくは歩くことを許可される。一方のコホートは、１日目にＩＰの仰臥位投与に、８日目に座位投与に割り当てられ、他方のコホートは、順序を交換した投薬条件を割り当てられる。

仰臥位でＩＰを受ける参加者は、ベースライン走査時から投薬の６時間後のＭＲＳの完了まで、可能な限り横臥位を維持するよう求められる。座位のときにＩＰを受ける参加者は、ＭＲセッション間に、座ったり、立ち上がったり、または歩いたりしてもよく、投薬の１時間後のＭＲＳの完了から投薬の６時間後の走査の完了まで、１時間ごとに１０分間、立ち上がるまたは歩くよう促される。

ＭＲＳを実施し、ＩＰ投与前に、血液試料を収集して、ＧＳＨ、システイン、遊離および全ＮＡＣの末梢血濃度、ならびにＲＢＧのＧＳＨ／ＧＳＳＧ比を決定し、ＭＲＳおよび血液試料分析を、投薬の１、３、６、および２４時間後に反復する。ＩＰ投与後のＮＡＣ由来の神経代謝産物の相対的なレベルのベースラインからの変化を、ＩＮ ＮＡＣ投与中、以下の２つの体位のうち１つにある参加者で評価する：１）仰臥位－ＩＰを、仰臥位の参加者に投与し、参加者は、ＩＰの６時間後のＭＲＳ後まで、可能な限り横臥位のままである。および２）座位－ＩＰを、座位の参加者に投与し、その後参加者は、ＩＰの６時間後のＭＲＳの完了まで、１時間当たり少なくとも１０分間、立ち上がるまたは歩くよう促される。表７は、ＮＡＣ投与中の参加者の体位決めの比較のための投薬コホートを示す。
表7

投与のためのＮＡＣ用量、製剤、およびデバイスは、実施例１～６の結果に基づいて決定する。安全性および忍容性を、表８に概説される通りモニタリングする。処置を制限する有害効果を経験している参加者は、研究を中止する。参加者は、ＩＰの最終投薬の７日後にフォローアップ来院のために戻り（３６日目±３日）、安全性評価のために５７日目（±２日）にフォローアップの電話連絡を受ける。
表8

¹ スクリーニング手順は、研究薬物投与の21日以内に行わなければならない
² 完了されるべき検査一覧についての臨床検査評価を参照
³ 5分間の安静時の仰臥位バイタルサインには、入院時ならびに各MRS走査の前および後の体温、脈拍、血圧が含まれる
⁴ MRSは、投薬前、ならびに投薬の1、3、6および24時間後
⁵ NAC、システイン、GSHおよびRBCのGSH/GSSGのための血液試料は、各MRセッション前に採取する

（実施例８：反復投薬研究）
図５は、鼻腔内Ｎ－アセチルシステイン投与の反復投薬の効果を研究するための概略図を示す。１０人の健康なボランティアを、ＩＮ ＮＡＣ最大４００ｍｇの１日１～３回の７日間の反復投薬の前および後に、ＮＡＣ由来の神経代謝産物の相対的なレベルのベースラインからの変化について評価する。１０人の研究参加者は、ＩＮ ＮＡＣ最大４００ｍｇの１日１～３回の７日間の反復投薬の前および後に、ＭＲＳおよび他の評価を受ける。ＮＡＣの用量、製剤、および投与は、実施例１～６の結果に基づいて決定する。

１日目に、ＭＲＳを実施し、投薬前、ならびにＩＰ投与の１、３および６時間後に、ＧＳＨ、システイン、遊離および全ＮＡＣの末梢血濃度、ならびにＲＢＧのＧＳＨ／ＧＳＳＧ比の決定のために、血液試料を収集する。ＣＳＦ試料を、ＩＮ ＮＡＣ投薬の６時間後に２２ゲージの非侵襲針を使用して収集して、ＮＡＣ濃度を測定する。２日目に、投薬の２４時間後のＭＲＳおよび他の評価を実施し、参加者は、ＩＮ ＮＡＣを最大４００ｍｇの用量で１日１～３回、自己投与し始める。参加者は、３～８日目にＩＮ ＮＡＣの自己投与を継続し、合計７日間反復投薬する。９日目に、研究参加者は、１日目と同じスケジュールに従って、ＩＮ ＮＡＣ投与、ＭＲＳ、および他の評価のために戻る。投薬の２４時間後のＭＲＳおよび臨床検査のための採血を、１０日目に実施する。

安全性および忍容性を、表９の評価スケジュールに概説される通りモニタリングする。処置を制限する有害効果を経験している参加者は、研究を中止する。ＩＰの最終投薬の７日後にフォローアップ来院があり（１７日目±３日）、対象は、安全性評価のために３８日目（±２日）にフォローアップの電話連絡を受ける。
表9

¹ スクリーニング手順は、研究薬物投与の21日以内に行わなければならない
² 完了されるべき検査一覧についての臨床検査評価を参照
³ 5分間の安静時の仰臥位バイタルサインには、入院時ならびに各MRS走査の前および後の体温、脈拍、血圧が含まれる
⁴ MRSは、投薬前、ならびに投薬の1、3、6および24時間後
⁵ NAC、システイン、GSHおよびRBCのGSH/GSSGのための血液試料は、各MRセッション前に採取する

（実施例９：ＮＡＣのＩＮ、ＩＶ、および経口投薬の比較）
図６は、Ｎ－アセチルシステインの鼻腔内、静脈内、および経口投与の効果を比較するための概略図を示す。ＩＮ、経口、またはＩＶ ＮＡＣの投与後の、ＮＡＣ由来の神経代謝産物の相対的なレベルのベースラインからの変化を決定する。１２人の研究参加者を、３種の異なる製剤：ＩＮ ＮＡＣ、４，０００ｍｇの経口ＮＡＣ用量、または１５０ｍｇ／ｋｇのＩＶ ＮＡＣによる、異なる順序の毎週のＮＡＣ投薬に１：１：１比で無作為化する。４，０００ｍｇの経口ＮＡＣ用量は、２０ｍＬの２００ｍｇ／ｍＬアセチルシステイン（２０％ｗ／ｖ）溶液として与えられる。ＩＶ ＮＡＣ製剤は、２００ｍＬの滅菌水中、０．４５％生理食塩水、または水中５％グルコース中、１５０ｍｇ／ｋｇの用量のＮＡＣとして与えられる。間隔を置いた投与順は、表１０に概説される。ＩＮ ＮＡＣのための製剤、用量および投与は、実施例１～６の結果に基づいて決定する。

各投薬日にＭＲＳを実施し、投薬前、ならびにＩＰ投与の１、３、６および２４時間後に血液試料を収集して、ＧＳＨ、システイン、遊離および全ＮＡＣの末梢血濃度、ならびにＲＢＧのＧＳＨ／ＧＳＳＧ比を決定する。ＣＳＦ試料を、ＩＰ投与の６時間後に、腰椎穿刺によって２２ゲージ非侵襲針を使用して収集する。ＣＳＦ試料は、投薬の６時間後に、ＮＡＣ濃度を測定するために使用する。
表10

安全性および忍容性を、ＡＥ報告、ＥＣＧ、バイタルサイン、身体および神経学的検査、ならびに安全性の血液および尿検査によってモニタリングする。ＩＰのＩＮ投与の忍容性を、忍容性についての視覚的アナログスケール（ＶＡＳ－Ｔ）および修正全鼻症状スコア（ＴＮＳＳ－Ｍ）を用いてさらに評価する。処置を制限する有害効果を経験している参加者は、研究を中止する。ＩＰの最終投薬の７日後にフォローアップ来院があり（２２日目±３日）、患者は、安全性評価のために４３日目（±２日）にフォローアップの電話連絡を受ける。表１１は、ＩＮ、ＩＶ、および経口ＮＡＣ投与の比較のための評価スケジュールを示す。
表11

¹ スクリーニング手順は、研究薬物投与の21日以内に行わなければならない
² 完了されるべき検査一覧についての臨床検査評価を参照
³ 5分間の安静時の仰臥位バイタルサインには、入院時ならびに各MRS走査の前および後の体温、脈拍、血圧が含まれる
⁴ MRSは、投薬前、ならびに投薬の1、3、6および24時間後
⁵ NAC、システイン、GSHおよびRBCのGSH/GSSGのための血液試料は、各MRセッション前に採取する

（実施例１０：ＭＥＧＡ－ＰＲＥＳＳを使用する治療剤および薬物送達の最適化）
パーキンソン病を有する患者を、鼻腔内ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩で処置する。ＭＥＧＡ－ＰＲＥＳＳを使用して、脳の黒質および層領域におけるＧＳＨの量を定量する。治療剤、用量、投薬間隔、および用量送達系を最適化して、最大量のＧＳＨを脳の黒質および層領域に送達して、パーキンソン病を処置する。

出血性脳卒中を有する患者を、鼻腔内ＮＡＣ、ＮＡＣＡ、ＮＡＣ誘導体、ＮＡＣ代謝産物、ＮＡＣ同族体もしくはＤ－ＮＡＣ、または薬学的に許容されるその塩で処置する。ＭＥＧＡ－ＰＲＥＳＳを使用して、脳の領域内のＮＡＣの量を定量する。治療剤、用量、投薬間隔、および用量送達系を最適化して、最大濃度のＮＡＣを出血部位に送達する。

（実施例１１：ＮＡＣ代謝産物の局所的および時間的変化）
１ｍＬの２００ｍｇ／ｍＬ ＮＡＣ溶液を、Ｔｅｌｅｆｌｅｘ粘膜アトマイザー（ＭＡＤ）を使用して、５人の対象に、鼻孔１つ当たり０．５ｍＬで鼻腔内送達した。ＭＲＳ分析を使用して、投薬前、ＮＡＣ投与の１時間後、３時間後、および６時間後に、ＧＳＨ、ＮＡＡ、水、およびクレアチンの濃度を決定した。ＧＳＨ／水（Ｉ．Ｕ．）、ＧＳＨ／クレアチン、ＮＡＡ／水、およびＮＡＡ／クレアチンの比を決定した。

図７Ａは、脳の背外側前頭前野（ＤＬＰＦ）、後頭葉（ＯＣＣ）、および線条体領域におけるＧＳＨ／水（Ｉ．Ｕ．）比の変化を示す。図７Ｂは、ＤＬＰＦ、ＯＣＣ、および線条体におけるＧＳＨ／水比の変化パーセントを示す。

図８Ａは、脳の背外側前頭前野（ＤＬＰＦ）、後頭葉（ＯＣＣ）、および線条体領域におけるＧＳＨ／クレアチン比の変化を示す。図８Ｂは、脳のＤＬＰＦ、ＯＣＣ、および層領域におけるＧＳＨ／クレアチン比の変化パーセントを示す。

図９Ａは、脳の背外側前頭前野（ＤＬＰＦ）、後頭葉（ＯＣＣ）、および線条体領域におけるＮ－アセチルアスパラギン酸（ＮＡＡ）／水比を示す。図９Ｂは、脳の背外側前頭前野（ＤＬＰＦ）、後頭葉（ＯＣＣ）、および線条体領域におけるＮＡＡ／水比の変化パーセントを示す。

図１０Ａは、脳の背外側前頭前野（ＤＬＰＦ）、後頭葉（ＯＣＣ）、および線条体領域におけるＮ－アセチルアスパラギン酸（ＮＡＡ）／クレアチン比を示す。図１０Ｂは、脳の背外側前頭前野（ＤＬＰＦ）、後頭葉（ＯＣＣ）、および線条体領域におけるＮＡＡ／クレアチン比の変化パーセントを示す。

図１１Ａは、脳の背外側前頭前野（ＤＬＰＦ）領域におけるＧＳＨ／クレアチンの変化パーセントおよびＮＡＡ／クレアチンの変化パーセントを示す。図１１Ｂは、脳の後頭葉（ＯＣＣ）領域におけるＧＳＨ／クレアチンの変化パーセントおよびＮＡＡ／クレアチンの変化パーセントを示す。図１１Ｃは、脳の線条体領域におけるＧＳＨ／クレアチンの変化パーセントおよびＮＡＡ／クレアチンの変化パーセントを示す。

実施形態
以下の非限定的な実施形態は、本発明の説明的な例を提供するが、本発明の範囲を制限するものではない。

実施形態１．ある状態を処置する方法であって、ａ）それを必要とする対象に、治療有効量の治療剤を投与するステップであって、投与するステップが鼻腔内である、ステップと、ｂ）投与するステップの後、脳領域内のグルタチオンの濃度を磁気共鳴分光法によって定量するステップとを含む、方法。

実施形態２．治療剤が、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）である、実施形態１の方法。

実施形態３．治療剤が、ＮＡＣアミド（ＮＡＣＡ）である、実施形態１の方法。

実施形態４．治療剤が、ＮＡＣ誘導体または薬学的に許容されるその塩である、実施形態１の方法。

実施形態５．治療剤が、ＮＡＣ同族体または薬学的に許容されるその塩である、実施形態１の方法。

実施形態６．治療剤が、ＮＡＣデンドリマーまたは薬学的に許容されるその塩である、実施形態１の方法。

実施形態７．状態が、脳の状態である、実施形態１～６のいずれか１つの方法。

実施形態８．脳の状態が、軽度外傷性脳傷害（ｍＴＢＩ）である、実施形態１～７のいずれか１つの方法。

実施形態９．脳の状態が、がんである、実施形態１～７のいずれか１つの方法。

実施形態１０．脳の状態が、中枢神経系（ＣＮＳ）障害である、実施形態１～７のいずれか１つの方法。

実施形態１１．ＣＮＳ障害が、パーキンソン病である、実施形態１～７および１０のいずれか１つの方法。

実施形態１２．治療有効量が、約１００ｍｇ～約４００ｍｇである、実施形態１～１１のいずれか１つの方法。

実施形態１３．治療有効量が、約１００ｍｇである、実施形態１～１２のいずれか１つの方法。

実施形態１４．治療有効量が、約２００ｍｇである、実施形態１～１２のいずれか１つの方法。

実施形態１５．治療有効量が、約４００ｍｇである、実施形態１～１２のいずれか１つの方法。

実施形態１６．治療剤が、鼻ポンプを使用して投与される、実施形態１～１５のいずれか１つの方法。

実施形態１７．治療剤が、アトマイザーを使用して投与される、実施形態１～１５のいずれか１つの方法。

実施形態１８．投与するステップが、仰臥位で実施される、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。

実施形態１９．投与するステップが、座位で実施される、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。

実施形態２０．血漿試料中の遊離ＮＡＣの量を定量するステップをさらに含む、実施形態１～１９のいずれか１つの方法。

実施形態２１．血漿試料中の全ＮＡＣの量を定量するステップをさらに含む、実施形態１～２０のいずれか１つの方法。

実施形態２２．血漿ＧＳＨの量を定量するステップをさらに含む、実施形態１～２１のいずれか１つの方法。

実施形態２３．還元型ＧＳＨの酸化型ＧＳＨに対する比（ＧＳＨ／ＧＳＳＧ）を定量するステップをさらに含む、実施形態１～２２のいずれか１つの方法。

実施形態２４．脳脊髄液試料中のＮＡＣまたはＮＡＣ代謝産物の量を定量するステップをさらに含む、実施形態１～２３のいずれか１つの方法。

実施形態２５．投与するステップが、１日１回である、実施形態１～２４のいずれか１つの方法。

実施形態２６．投与するステップが、１日２回である、実施形態１～２４のいずれか１つの方法。

実施形態２７．投与するステップが、１日３回である、実施形態１～２４のいずれか１つの方法。

実施形態２８．投与するステップが、少なくとも１回反復される、実施形態１～２７のいずれか１つの方法。

実施形態２９．投与するステップが、１回反復される、実施形態１～２８のいずれか１つの方法。

実施形態３０．投与するステップが、２回反復される、実施形態１～２８のいずれか１つの方法。

実施形態３１．投与するステップが、約７日後に反復される、実施形態１～３０のいずれか１つの方法。

実施形態３２．治療剤が、医薬組成物中にある、実施形態１～３１のいずれか１つの方法。

実施形態３３．治療剤が、水溶液である、実施形態１～３２のいずれか１つの方法。

実施形態３４．医薬組成物が、約５％～約４０％の治療剤を含む、実施形態１～３３のいずれか１つの方法。

実施形態３５．医薬組成物が、約２０％の治療剤を含む、実施形態１～３４のいずれか１つの方法。

実施形態３６．医薬組成物が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態１～３５のいずれか１つの方法。

実施形態３７．薬学的に許容される賦形剤が、エデト酸二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｅｄａｔｅ）である、実施形態１～３６のいずれか１つの方法。

実施形態３８．薬学的に許容される賦形剤が、水酸化ナトリウムである、実施形態１～３７のいずれか１つの方法。

実施形態３９．医薬組成物が、ｐＨ調整剤をさらに含む、実施形態１～３８のいずれか１つの方法。

実施形態４０．ｐＨ調整剤が、塩酸である、実施形態３９の方法。

実施形態４１．脳領域が、大脳である、実施形態１～４０のいずれか１つの方法。

実施形態４２．脳領域が、脳幹である、実施形態１～４０のいずれか１つの方法。

実施形態４３．脳領域が、小脳である、実施形態１～４０のいずれか１つの方法。

実施形態４４．脳領域が、脳橋である、実施形態１～４０のいずれか１つの方法。

実施形態４５．脳領域が、髄質である、実施形態１～４０のいずれか１つの方法。

実施形態４６．脳領域が、前頭葉である、実施形態１～４０のいずれか１つの方法。

実施形態４７．脳領域が、頭頂葉である、実施形態１～４０のいずれか１つの方法。

実施形態４８．脳領域が、後頭葉である、実施形態１～４０のいずれか１つの方法。

実施形態４９．脳領域が、側頭葉である、実施形態１～４０のいずれか１つの方法。

実施形態５０．脳領域が、左背側線条体である、実施形態１～４０のいずれか１つの方法。

実施形態５１．脳領域が、後頭葉皮質である、実施形態１～４０のいずれか１つの方法。

実施形態５２．脳領域が、背外側前頭前野（ＤＬＰＦ）である、実施形態１～４０のいずれか１つの方法。

実施形態５３．ある期間にわたる脳領域内のグルタチオンの濃度の変化を決定するステップをさらに含む、実施形態１～５２のいずれか１つの方法。

実施形態５４．投与するステップが、グルタチオンの濃度を約２０％～約３００％増大する、実施形態１～５３のいずれか１つの方法。

実施形態５５．投与するステップが、グルタチオンの濃度を約３０％増大する、実施形態１～５４のいずれか１つの方法。

実施形態５６．投与するステップが、グルタチオンの濃度を約５０％増大する、実施形態１～５４のいずれか１つの方法。

実施形態５７．投与するステップが、グルタチオンの濃度を約１００％増大する、実施形態１～５４のいずれか１つの方法。

実施形態５８．ある状態を処置する方法であって、ａ）それを必要とする対象に、治療有効量の治療剤を投与するステップと、ｂ）投与するステップの後、少なくとも２つの磁気共鳴分光法シグナルによって、対象の脳領域内の治療剤または治療剤の代謝産物の濃度を定量するステップとを含む、方法。

実施形態５９．治療剤が、Ｎ－アセチルシステイン（ａｃｅｔｙｌｅｃｙｓｔｅｉｎｅ）（ＮＡＣ）である、実施形態５８の方法。

実施形態６０．治療剤が、ＮＡＣアミド（ＮＡＣＡ）である、実施形態５８の方法。

実施形態６１．治療剤が、ＮＡＣ誘導体である、実施形態５８の方法。

実施形態６２．治療剤が、ＮＡＣ同族体または薬学的に許容されるその塩である、実施形態５８の方法。

実施形態６３．治療剤が、ＮＡＣデンドリマーまたは薬学的に許容されるその塩である、実施形態５８の方法。

実施形態６４．治療剤の代謝産物が、グルタチオンである、実施形態５８～６３のいずれか１つの方法。

実施形態６５．状態が、脳の状態である、実施形態５８～６４のいずれか１つの方法。

実施形態６６．状態が、軽度外傷性脳傷害（ｍＴＢＩ）である、実施形態５８～６４の方法。

実施形態６７．状態が、がんである、実施形態５８～６４の方法。

実施形態６８．状態が、出血性脳卒中である、実施形態５８～６４の方法。

実施形態６９．状態が、中枢神経系（ＣＮＳ）障害である、実施形態５８～６４の方法。

実施形態７０．ＣＮＳ障害が、パーキンソン病である、実施形態６９の方法。

実施形態７１．治療有効量が、約１００ｍｇ～約４００ｍｇである、実施形態５８～７０のいずれか１つの方法。

実施形態７２．治療有効量が、約１００ｍｇである、実施形態５８～７１のいずれか１つの方法。

実施形態７３．治療有効量が、約２００ｍｇである、実施形態５８～７１のいずれか１つの方法。

実施形態７４．治療有効量が、約４００ｍｇである、実施形態５８～７１のいずれか１つの方法。

実施形態７５．投与するステップが、鼻ポンプによる、実施形態５８～７４のいずれか１つの方法。

実施形態７６．投与するステップが、アトマイザーによる、実施形態５８～７４のいずれか１つの方法。

実施形態７７．投与するステップが、仰臥位の対象で行われる、実施形態５８～７６のいずれか１つの方法。

実施形態７８．投与するステップが、座位の対象で行われる、実施形態５８～７６のいずれか１つの方法。

実施形態７９．投与するステップの後に対象の血漿試料を得、血漿試料中の遊離ＮＡＣの量を定量するステップをさらに含む、実施形態５８～７８のいずれか１つの方法。

実施形態８０．投与するステップの後に対象の血漿試料を得、血漿試料中の全ＮＡＣの量を定量するステップをさらに含む、実施形態５８～７９のいずれか１つの方法。

実施形態８１．投与するステップの後に対象の血漿試料を得、血漿試料中のＧＳＨの量を定量するステップをさらに含む、実施形態５８～８０のいずれか１つの方法。

実施形態８２．投与するステップの後の脳領域内の還元型ＧＳＨの酸化型ＧＳＨに対する比（ＧＳＨ／ＧＳＳＧ）を定量するステップをさらに含む、実施形態５８～８１のいずれか１つの方法。

実施形態８３．投与するステップの後に対象の脳脊髄液試料を得、脳脊髄液試料中のＮＡＣまたはＮＡＣ代謝産物の量を定量するステップをさらに含む、実施形態５８～８２のいずれか１つの方法。

実施形態８４．投与するステップが、１日１回である、実施形態５８～８３のいずれか１つの方法。

実施形態８５．投与するステップが、１日２回である、実施形態５８～８４のいずれか１つの方法。

実施形態８６．投与するステップが、１日３回である、実施形態５８～８５のいずれか１つの方法。

実施形態８７．投与するステップが、少なくとも１回反復される、実施形態５８～８６のいずれか１つの方法。

実施形態８８．投与するステップが、１回反復される、実施形態５８～８７のいずれか１つの方法。

実施形態８９．投与するステップが、２回反復される、実施形態５８～８７のいずれか１つの方法。

実施形態９０．投与するステップが、約７日後に反復される、実施形態５８～８９のいずれか１つの方法。

実施形態９１．治療剤が、医薬組成物中にある、実施形態５８～９０のいずれか１つの方法。

実施形態９２．治療剤が、水溶液である、実施形態５８～９１のいずれか１つの方法。

実施形態９３．医薬組成物の約５％～約４０％が、治療剤である、実施形態５８～９２のいずれか１つの方法。

実施形態９４．医薬組成物の約２０％が、治療剤である、実施形態５８～９３のいずれか１つの方法。

実施形態９５．医薬組成物が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態５８～９４のいずれか１つの方法。

実施形態９６．薬学的に許容される賦形剤が、エデト酸二ナトリウムである、実施形態９５の方法。

実施形態９７．薬学的に許容される賦形剤が、水酸化ナトリウムである、実施形態９６の方法。

実施形態９８．医薬組成物が、ｐＨ調整剤をさらに含む、実施形態５８～９７のいずれか１つの方法。

実施形態９９．ｐＨ調整剤が、塩酸である、実施形態９８の方法。

実施形態１００．脳領域が、大脳である、実施形態５８～９９のいずれか１つの方法。

実施形態１０１．脳領域が、脳幹である、実施形態５８～９９のいずれか１つの方法。

実施形態１０２．脳領域が、小脳である、実施形態５８～９９のいずれか１つの方法。

実施形態１０３．脳領域が、脳橋である、実施形態５８～９９のいずれか１つの方法。

実施形態１０４．脳領域が、髄質である、実施形態５８～９９のいずれか１つの方法。

実施形態１０５．脳領域が、前頭葉である、実施形態５８～９９のいずれか１つの方法。

実施形態１０６．脳領域が、頭頂葉である、実施形態５８～９９のいずれか１つの方法。

実施形態１０７．脳領域が、後頭葉である、実施形態５８～９９のいずれか１つの方法。

実施形態１０８．脳領域が、側頭葉である、実施形態５８～９９のいずれか１つの方法。

実施形態１０９．脳領域が、左背側線条体である、実施形態５８～９９のいずれか１つの方法。

実施形態１１０．脳領域が、後頭葉皮質である、実施形態５８～９９のいずれか１つの方法。

実施形態１１１．脳領域が、背外側前頭前野（ＤＬＰＦ）である、実施形態５８～９９のいずれか１つの方法。

実施形態１１２．脳領域が、黒質である、実施形態５８～９９のいずれか１つの方法。

実施形態１１３．脳領域が、線条体である、実施形態５８～９９のいずれか１つの方法。

実施形態１１４．ある期間にわたる投与後の対象の脳領域内のグルタチオンの濃度の変化を決定するステップをさらに含む、実施形態５８～１１３のいずれか１つの方法。

実施形態１１５．ある期間にわたる投与後の対象の脳領域内のＮＡＣの濃度の変化を決定するステップをさらに含む、実施形態５８～１１４のいずれか１つの方法。

実施形態１１６．投与するステップが、脳領域内のグルタチオンの濃度を約２０％～約３００％増大する、実施形態５８～１１５のいずれか１つの方法。

実施形態１１７．投与するステップが、脳領域内のＮＡＣの濃度を約２０％～約３００％増大する、実施形態５８～１１６のいずれか１つの方法。

実施形態１１８．投与するステップが、脳領域内のグルタチオンの濃度を約３０％増大する、実施形態５８～１１７のいずれか１つの方法。

実施形態１１９．投与するステップが、脳領域内のＮＡＣの濃度を約３０％増大する、実施形態５８～１１７のいずれか１つの方法。

実施形態１２０．投与するステップが、脳領域内のグルタチオンの濃度を約５０％増大する、実施形態５８～１１７のいずれか１つの方法。

実施形態１２１．投与するステップが、脳領域内のＮＡＣの濃度を約５０％増大する、実施形態５８～１１７のいずれか１つの方法。

実施形態１２２．投与するステップが、脳領域内のグルタチオンの濃度を約１００％増大する、実施形態５８～１１７のいずれか１つの方法。

実施形態１２３．投与するステップが、脳領域内のＮＡＣの濃度を約１００％増大する、実施形態５８～１１７のいずれか１つの方法。

Claims (20)

1. ある状態を処置する方法であって、
   ａ）それを必要とする対象に、治療有効量の治療剤を投与するステップであって、前記投与するステップが鼻腔内である、ステップと、
   ｂ）前記投与するステップの後、脳領域内のＮＡＣまたはグルタチオンの濃度を磁気共鳴分光法によって定量するステップと
   を含む、方法。
2. 前記治療剤が、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
3. 前記治療剤が、ＮＡＣ誘導体である、請求項１に記載の方法。
4. 前記状態が、脳の状態である、請求項１に記載の方法。
5. 前記脳の状態が、軽度外傷性脳傷害である、請求項４に記載の方法。
6. 前記脳の状態が、がんである、請求項４に記載の方法。
7. 前記脳の状態が、中枢神経系（ＣＮＳ）障害である、請求項４に記載の方法。
8. 前記ＣＮＳ障害が、パーキンソン病である、請求項６に記載の方法。
9. 前記治療有効量が、約１００ｍｇ～約４００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
10. 前記治療剤が、鼻ポンプを使用して投与される、請求項１に記載の方法。
11. 前記治療剤が、アトマイザーを使用して投与される、請求項１に記載の方法。
12. 前記投与するステップが、少なくとも１回反復される、請求項１に記載の方法。
13. 前記治療剤が、医薬組成物中にあり、前記医薬組成物が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
14. 前記治療剤が、水溶液である、請求項１２に記載の方法。
15. 前記脳領域が、大脳である、請求項１に記載の方法。
16. 前記脳領域が、前頭葉である、請求項１に記載の方法。
17. 前記脳領域が、後頭葉である、請求項１に記載の方法。
18. 前記脳領域が、後頭葉皮質である、請求項１に記載の方法。
19. ある期間にわたる前記脳領域内のグルタチオンの濃度の変化を決定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
20. 前記投与するステップが、グルタチオンの濃度を約２０％～約３００％増大する、請求項１９に記載の方法。

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