PL203758B1 - Zastosowanie peptydu o aktywności przeciwko zwłóknieniu - Google Patents
Zastosowanie peptydu o aktywności przeciwko zwłóknieniuInfo
- Publication number
- PL203758B1 PL203758B1 PL350860A PL35086000A PL203758B1 PL 203758 B1 PL203758 B1 PL 203758B1 PL 350860 A PL350860 A PL 350860A PL 35086000 A PL35086000 A PL 35086000A PL 203758 B1 PL203758 B1 PL 203758B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fibrosis
- treatment
- phe
- mice
- mucus
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 29
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 14
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 10
- GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N Phe-Phe Chemical group C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims abstract description 5
- FSXRLASFHBWESK-HOTGVXAUSA-N Phe-Tyr Chemical group C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims abstract description 5
- CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N Tyr-Phe Chemical group C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims abstract description 5
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Chemical group C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000002300 anti-fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 abstract description 31
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000008439 repair process Effects 0.000 abstract description 7
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract description 6
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 abstract description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 abstract description 4
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 abstract description 4
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 abstract description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 abstract description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 abstract description 3
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 abstract description 3
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 abstract description 3
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 abstract description 3
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 abstract description 3
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 abstract description 2
- 241001269524 Dura Species 0.000 abstract 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 51
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 48
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 46
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 40
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 40
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 24
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 24
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 20
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 17
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 11
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 10
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 10
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 10
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 9
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 7
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 7
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 7
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000003550 mucous cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 5
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 5
- -1 N-formyl-methionyl-leucyl Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 3
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJENNOWAVBNNNE-CQJMVLFOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-formamido-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PJENNOWAVBNNNE-CQJMVLFOSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000008369 airway response Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical class C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000033687 granuloma formation Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108700042498 N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Chemical class 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Chemical class 0.000 description 1
- 208000021945 Tendon injury Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 description 1
- 229940082484 carbomer-934 Drugs 0.000 description 1
- 229940043234 carbomer-940 Drugs 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035567 cellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012085 chronic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- OPGYRRGJRBEUFK-UHFFFAOYSA-L disodium;diacetate Chemical compound [Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPGYRRGJRBEUFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004980 monocyte derived macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100001092 no hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Chemical class 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229950003429 sorbitan palmitate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania peptydu o aktywności przeciwko zwłóknieniu do wytwarzania leku do leczenia zwłóknienia płuc, i tym samym zahamowania, zapobiegnięcia lub nawet zlikwidowania stanu zwłóknienia. Dokładniej, takie leczenie ssaków wykazujących zmiany zwłóknieniowe w światłach przewodów tętnic lub dróg oddechowych powoduje przebudowę światła przewodów, w wyniku której następuje redukcja obszaru zwłóknienia.
Zakłócenie funkcji śródbłonka będące skutkiem urazu prowadzi do odpowiedzi kompensującej, która zmienia normalne właściwości homeostatyczne śródbłonka. Zatem, różnorodne formy urazów zwiększają adhezyjność śródbłonka względem leukocytów lub płytek krwi, jak również jego przepuszczalność. Uraz indukuje również właściwości prokoagulacyjne nabłonka, zamiast właściwości antykoagulacyjnych i wpływa na tworzenie cząsteczek naczyniowo-aktywnych, cytokin i czynników wzrostu.
Gdy odpowiedź zapalna nie powoduje skutecznego zneutralizowania lub usunięcia czynników ją wywołujących, stan ten może przybrać formę przewlekłą. W takim przypadku, odpowiedź zapalna wpływa na pobudzenie procesu migracji i proliferacji komórek mięśni gładkich, włączonych w obszar stanu zapalnego i tworzących pośrednie zmiany chorobowe. W przypadku gdy odpowiedź pozostaje niewytłumiona, może ona prowadzić do zwężenia ścian tętnicy, dróg oskrzelowych lub innych świateł przewodów w stanie zapalnym.
Zwykle, w przypadku miażdżycy tętnic, światło przewodu jest kompensowane przez rozszerzenie przekroju, aż do momentu, w którym światło przewodu pozostaje niezmienione. Odnośnie komórek zapalnych, granulocyty są rzadko obecne w dowolnej fazie miażdżycy tętnic. Zamiast tego na każdym etapie tej choroby odpowiedź przebiega za pośrednictwem makrofagów pochodzących od monocytów i specyficznych podtypów limfocytów T.
Przewlekły stan zapalny powoduje zwiększenie liczby makrofagów i limfocytów, które migrują z krwi i dzielą się w miejscu zapalenia. Aktywacja tych komórek prowadzi do uwalniania enzymów hydrolitycznych, cytokin, chemokin, i czynników wzrostu, które mogą indukować dalsze uszkodzenia, a nawet prowadzić do ogniskowej martwicy. Zatem cykle akumulacji komórek jednoją drzastych, migracji i proliferacji komórek mięśni gładkich i tworzenie tkanki włóknistej prowadzi do dalszego powiększania i przebudowy tkanek w zmianie, co prowadzi do pokrycia jej włóknistym czopem śluzowym, który nakrywa rdzeń lipidowy i tkankę martwiczą, tak zwanej zmiany zaawansowanej/powikłanej. W pewnym momencie tętnica nie może już kompensować poprzez rozszerzanie. Wtedy zmiana dociera do światła tętnicy i zmienia przepływ krwi.
Oddziaływania międzykomórkowe w procesie powstawania miażdżycy tętnic zasadniczo nie różnią się od procesów występujących w chorobach zapalno-zwłóknieniowych, takich jak marskość wątroby, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie kłębków nerkowych, zwłóknienie płuc i przewlekłe zapalenie trzustki. Odpowiedź każdej tkanki lub narządu zależy od cech jej komórek i budowy, jej zaopatrzenia w krew i limfę oraz rodzaju czynników powodujących uraz. Stąd też, odpowiedź komórkowa w tętnicach (miażdżyca tętnic), wątrobie (marskość wątroby), stawach (reumatoidalne zapalenie stawów), nerkach (stwardnienie kłębków nerkowych), płucach (zwłóknienie płuc), i trzustce (zapalenie trzustki) są podobne lecz charakterystyczne dla każdego narządu.
Astma charakteryzuje się kompleksową odpowiedzią zapalną w postaci eozynofilii, obrzęku, nadmiernego wydzielania śluzu, uszkodzenia nabłonka oskrzeli i nadczynności dróg oddechowych. Prowokacja wziewnym alergenem wywołuje w przypadku astmy alergicznej natychmiastową reakcję nadczynności dróg oddechowych, wczesną odpowiedź dróg oddechowych (an. early airway response, EAR), która często poprzedza o kilka godzin późniejszą reakcję dróg oddechowych, odpowiedź dróg oddechowych późnej fazy (ang. late phase airway response, LAR).
Poznanie mechanizmów przewlekłego zapalenia w astmie nastąpiło poprzez badanie LAR na modelach zwierzęcych. Liczne modelowe układy zwierzęce okazały się być zdolne do wykazywania typowych cech LAR w różnych gatunkach obejmujących myszy, szczury, świnki morskie i naczelne z wyłączeniem człowieka.
Myszy Balb/C okazały się być zdolne do przechodzenia alergicznych chorób płuc przypominających ludzkie alergiczne choroby płuc obejmujących eozynofilię dróg oddechowych/śródmiąższa, wydzielanie śluzu, obrzęk i skurcz dróg oddechowych w odpowiedzi na immunizację owoalbuminą (OVA) po kilkukrotnej prowokacji. Struktura i funkcja zmian tkanki płucnej w przewlekłej astmie została wykazana poprzez dokonywanie biopsji płuc i w oparciu o materiały z sekcji. Zmiany strukturalne cechuje przewlekłe zapalenie, zaleganie kolagenu włóknikowego w śródmiąższu i zwężenia
PL 203 758 B1 dróg oddechowych. Wiodącą zmianą funkcjonalną związaną z przewlekłą astmą jest zmniejszona wydolność płuc. Pokazano, że immunizacja myszy Balb/C za pomocą OVA prowadzona przez trzy miesiące lub dłużej powoduje podobną patologię do występującej u ludzi przewlekłej astmy ze zwłóknieniem, zwężeniem dróg oddechowych i przewlekłym zapalnym naciekiem.
W miaż dż ycy tę tnic, marskoś ci wątroby, stwardnieniu kłębków nerkowych i przewlekłym zapaleniu trzustki granulocyty występują rzadko. Występują one tylko w reumatoidalnym zapaleniu stawów i zwłóknieniu płuc. W przypadku reumatoidalnego zapalenia płuc, pomimo, że wczesna odpowiedź rozpoczynana jest przez granulocyty, występują one głównie w jamie stawu. Makrofagi i limfocyty przeważają w błonie maziowej, prowadząc do erozji chrząstki i kości, które są zastępowane przez tkankę włóknistą (łuszczkę, ang. pannus). W zwłóknieniu płuc granulocyty początkowo występują w przestrzeni pęcherzyków płuc; jednakże parenchyma płucna, gdzie najczęściej dochodzi do zwłóknienia, ulega naciekowi przez makrofagi i limfocyty. Zatem wśród tych chorób zapalnych istnieją podobieństwa. Zidentyfikowano przynajmniej trzy różne typy makrofagów, każdy regulowany przez różne T-komórkowe cytokiny (interferon-7, interleukina-2, interleukina-4, i interleukina-10).
Przewlekłe odpowiedzi zapalne są często związane ze specyficznymi typami czynników indukujących uszkodzenia lub ziarniniaki. Gdy czynnik lub czynniki wywołujące uszkodzenie nie zostaną usunięte lub zneutralizowane przez odpowiedź zapalną i zapalenie postępuje, odpowiedź zamienia się z ochronnej w szkodliwą . Takie stał e lub nawrotowe uszkodzenia mog ą prowadzić do stymulowania każdej tkanki do naprawy lub zabudowywania uszkodzeń przez czynniki związane z odpowiedzią fibroproliferacyjną, która, gdy występuje w namiarze, ogranicza wydolność funkcjonalną tkanki lub narządu i staje się częścią procesu chorobowego.
Widoczną cechą tkanki w stanie przewlekłego zapalenia jest zwłóknienie. Cechuje się ono stałą i postę pują c ą akumulacją zewną trzkomórkowej macierzy kolagenowej w wyniku zwię kszonej proliferacji fibroblastów (główny typ komórek mezenchymalnych odpowiedzialnych za syntezę kolagenu śródmiąższowego). Cechą tkanki płucnej pochodzącej od pacjentów cierpiących na zwłóknienie płuc jest zwiększona liczba komórek tucznych, z których duża ilość jest w stadium częściowej degranulacji znajdujących się w pobliżu proliferujących fibroblastów.
Kolageny typu I, II, III, V i XI, reprezentujące większość kolagenu śródmiąższowego, są złożone z jednego do trzech ł a ń cuchów α , każ dy o masie czą steczkowej 95-100kD, połączonych w postaci pojedynczej struktury potrójnej helisy. Kolagen typu I posiada asymetryczną konfigurację heterotrimerową złożoną z łańcuchów α1 i α2 w proporcji stechiometrycznej 2:1, odpowiadając składowi łańcucha (a1[I]2, a2[I]), natomiast kolagen typu III, homotrimer z trzech łańcuchów α1 posiada oznaczenie [a1(I)]3. Łańcuchy α1 i α2 kolagenu typu I migrują w nieco inny sposób w warunkach redukujących. Kolagen stymulowany przez traktowanie tryptazą został zidentyfikowany jako typ I w oparciu o skład łańcucha α, oraz przez immunobloting za pomocą przeciwciał specyficznych wobec kolagenu typu I.
Kolageny tworzą integralną część macierzy zewnątrzkomórkowej, a ilość kolagenu deponowanego w płucach jest ściśle regulowana w celu zapewnienia całkowitej równowagi pomiędzy biosyntezą a degradacją. Niewłaściwa kontrola tej równowagi może prowadzić do nasilenia odkładania kolagenu prowadząc do zwłóknienia. Stwierdzono obecnie, że każda zmiana czy to ilości kolagenu co stwierdzono w ostrym zespole niewydolności oddechowej, skrytopochodnym włókniejącym zapaleniu pęcherzyków płucnych, sarkoidozie, lub typu kolagenu, może prowadzić do zaburzeń komórkowych w płucach.
Zdrowe płuco ludzkie składa się z 65% kolagenu typu I i 30% kolagenu typu III. Specyficzny wzrost ilości kolagenu typu I, z towarzyszącym mu spadkiem typu III, został stwierdzony w idiopatycznym przewlekłym zwłóknieniu płuc i w zwłóknieniu towarzyszącym miażdżycy tętnic oraz marskości wątroby. Ogólnie, tkanki podatne posiadają niski stosunek kolagenu typu I do typu III. Mniej podatne tkanki, takie jak stwierdzane w przypadku zwłóknienia płuc, posiadają wyższą wartość tego stosunku.
Komórki mięśni gładkich w podłożu tętnic oraz w zmianach są otoczone różnymi typami tkanki łącznej. W podłożu tętnic macierz składa się głównie z typu I i typu III włóknistego kolagenu, natomiast w zmianach miażdżycowych składa się ona głównie z proteoglienu, z domieszką luźno rozmieszczonych włókien kolagenowych.
Obecnie poszukuje się nowych metod leczenia zwłóknień będących wynikiem zapaleń wywoływanych przez różne stany chorobowe, urazy lub zabiegi chirurgiczne.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie peptydu o wzorze f-Met-Leu-X, w którym X wybrany jest z grupy składającej się z Tyr, Tyr-Phe, Phe-Phe i Phe-Tyr, lub jego soli, w dawce skutecznej przeciwko zwłóknieniu, do wytwarzania leku do leczenia zwłóknienia płuc u ssaka.
PL 203 758 B1
Stwierdzono, że zwłóknienie u ssaków może być leczone poprzez podawanie tym ssakom kompozycji farmaceutycznych zawierających w odpowiednim nośniku farmaceutycznym mały peptyd posiadający aktywność przeciwzwłóknieniową. Może to zahamować włóknienie. W zalecanej realizacji wynalazku, i zwłóknienie jest redukowane lub eliminowane, zapewniając, że światło przewodu ma niewielkie ograniczenie drogi przepływu i przepływu płynów.
Zatem zastosowanie według wynalazku może być użyteczne do leczenia zwłóknienia u ssaków za pomocą kompozycji farmaceutycznych zawierających w odpowiednim nośniku farmaceutycznym przeciwzwłóknieniowo skuteczną ilość peptydu N-formylo-metionylo-leucylu („f-Met-Leu”) posiadającego aktywność przeciwzwłóknieniową. Szczególnie przydatne są peptydy o wzorze f-Met-Leu-X, w którym X jest wybrany z grupy skł adają cej się z Tyr, Tyr-Phe, Phe-Phe i Phe-Tyr.
Zastosowanie według wynalazku może być przydatne w leczeniu ssaków cierpiących na wiele schorzeń zwłóknieniowych, obejmujących, przykładowo, miażdżycę tętnic, marskość wątroby, stwardnienie kłębków nerkowych, przewlekłe zapalenie trzustki i chorobę wieńcową (taką jak wywoływane przez bakterię Chlamydia pneumoniae). Rozległe zwłóknienie będące wynikiem urazu lub zabiegów chirurgicznych może być także leczone z wykorzystaniem zastosowania według wynalazku, przykładowo, pooperacyjne zwłóknienie okołonerwowe w oponie twardej lub korzeni nerwowych po operacji kręgosłupa, uwolnienie ścięgna ze zrostów po uszkodzeniu lub naprawie ścięgien z adhezją, uwolnienie ze zrostów uszkodzonych lub leczonych nerwów obwodowych z adhezją, pooperacyjne adhezje po operacjach ginekologicznych lub brzusznych, operacje naprawcze nasieniowodów lub jajowodów służące cofnięciu sterylizacji kobiecej lub męskiej oraz operacje naprawcze innych struktur przewodowych, takich jak cewka moczowa, jelito lub przełyk.
W leczeniu błon dróg oddechowych zalecanym sposobem podawania jest inhalacja. W leczeniu zmian powierzchniowych zalecane jest podawanie powierzchniowe z uż yciem odpowiedniego nośnika farmaceutycznego. W podawaniu układowym mogą być stosowane wstrzyknięcia śródskórne lub tabletki.
W pewnej zalecanej realizacji pacjent może być leczony poprzez podawanie peptydu tu opisanego w połączeniu z innym czynnikiem aktywnym. Szczególnie zalecane inne czynniki aktywne w takich kombinacjach to w szczególności, przykładowo, antyleukotrieny, agoniś ci beta2, kortykosterydy i tym podobne.
Na Fig. 1 przedstawiono schematycznie proces immunizacji wywołujący przewlekłą astmę oraz późniejsze leczenie, zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku.
Na Fig. 2A i 2B przedstawiono fotografie ilustrujące porównanie cech patologicznych tkanki płucnej myszy z przewlekłą astmą po leczeniu (A) zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, i bez leczenia (B).
Na Fig. 3A i 3B przedstawiono fotografie ilustrujące porównanie tkanki płucnej myszy wykazującej związane ze zwłóknieniem nagromadzenie kolagenu po leczeniu (A) zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, bez leczenia (C) i kontrolę (B).
Na Fig. 4A i 4B przedstawiono fotografie ilustrujące porównanie tkanki płucnej myszy wykazującej związane ze zwłóknieniem nagromadzenie kolagenu po leczeniu (B) zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, bez leczenia (C) i kontrolę (A).
Na Fig. 5 przedstawiono wykres ilustrujący wpływ leczenia, zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, na zaczopowanie śluzowe w drogach oddechowych i akumulację komórek zapalnych u myszy z indukowaną przewlekłą astmą.
Na Fig. 6 przedstawiono wykres ilustrujący wpływ leczenia przeprowadzonego zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, na ilość płucnych komórek śluzowych w drogach oddechowych myszy z indukowaną przewlekłą astmą.
Na Fig. 7 przedstawiono wykres obrazujący wpływ leczenia przeprowadzonego zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, na ilość granulocytów kwasochłonnych i granulocytów obojętnochłonnych w drogach oddechowych myszy z indukowaną przewlekłą astmą.
Na Fig. 8 przedstawiono wykres obrazujący wpływ leczenia przeprowadzonego zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, na ilość ziarniniaka w płucach myszy z indukowaną przewlekłą astmą.
Na Fig. 9A - 9C przedstawiono fotografie wykazujące brak toksyczności wobec wątroby indukowanej przez leczenie zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku u myszy z indukowaną przewlekłą astmą, po leczeniu zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku (A), bez leczenia (C) i kontrolę (B).
PL 203 758 B1
Na Fig. 10 przedstawiono schematycznie immunizację indukującą przewlekłą astmę i przebieg dalszego leczenia, zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, przed dodatkowymi prowokacjami donosowymi.
Na Fig. 11A - 11C przedstawiono fotografie obrazujące porównanie tkanki płucnej myszy z przewlekłą astmą, następnie poddanych prowokacji donosowej, po leczeniu (A) zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, bez leczenia (C) i kontrolę (B).
Na Fig. 12A - 12C przedstawiono fotografie obrazujące porównanie kolagenu w tkance płucnej myszy z przewlekłą astmą, następnie poddanych prowokacji donosowej, po leczeniu (A) zgodnie z zastosowaniem wedł ug niniejszego wynalazku, bez leczenia (C) i kontrolę (B).
Na Fig. 13A - 13C przedstawiono fotografie obrazujące porównanie występowania komórek śluzowych w tkance płucnej myszy z przewlekłą astmą, następnie poddanych prowokacji donosowej, po leczeniu (A) zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, bez leczenia (C) i kontrolę (B).
Na Fig. 14 przedstawiono wykres obrazujący wpływ leczenia zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, na ilość granulocytów kwasochłonnych i granulocytów obojętnochłonnych obecnych w drogach oddechowych myszy z indukowaną przewlekłą astmą i poddanych wielokrotnej prowokacji alergenem.
Na Fig. 15 przedstawiono wykres obrazujący wpływ leczenia, zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, na poziom akumulacji czopów śluzowych dróg oddechowych i komórek zapalnych u myszy z indukowaną przewlekłą astmą i poddanych wielokrotnej prowokacji alergenem.
Na Fig. 16 przedstawiono wykres obrazujący wpływ leczenia, zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, na ilość powstających czopów śluzowych w drogach oddechowych myszy z indukowaną przewlekłą astmą i poddanych wielokrotnej prowokacji alergenem.
Na Fig. 17 przedstawiono, wykres obrazujący wpływ leczenia, zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, na ilość płucnych komórek śluzowych obecnych w drogach oddechowych myszy z indukowaną przewlekłą astmą i poddanych wielokrotnej prowokacji alergenem.
Na Fig. 18 przedstawiono wykres obrazujący wpływ leczenia, zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, na obecność ziarniniaka w płucach myszy z indukowaną przewlekłą astmą i poddanych wielokrotnej prowokacji alergenem.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem wykazano, że pewne małe peptydy o wzorze f-Met-Leu-X, w którym X wybrany jest z grupy sk ł adają cej się z Tyr, Tyr-Phe, Phe-Phe i Phe-Tyr, charakteryzują się zaskakującą aktywnością hamującą zwłóknienie a, w zalecanych realizacjach, powodują ograniczenie zmian zwłóknieniowych i przebudowę światła przewodu. Zgodnie z wynalazkiem termin „przebudowa” odnosi się do przebudowy światła przewodu, np. dróg oddechowych lub tętnicy, itp., w celu odtworzenia pierwotnego stanu sprzed zmian patologicznych. W szczególnie zalecanych realizacjach przywracany jest początkowy, występujący przed pojawieniem się schorzenia, stan przewodu.
W konsekwencji takie peptydy mogą być użyteczne w leczeniu ssaków wykazujących zmiany zwłóknieniowe, spowodowane, na przykład, zwłóknieniem płuc, miażdżycą tętnic, marskością wątroby, stwardnieniem kłębków nerwowych, przewlekłym zapaleniem trzustki oraz chorobą wieńcową. Rozległe zwłóknienie wywołane urazem lub zabiegiem chirurgicznym może być również leczone zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, włączając, na przykład, pooperacyjne zwłóknienie okołonerwowe opony twardej lub korzeni nerwowych, występujące po operacji kręgosłupa, uwolnienie ścięgna ze zrostów po uszkodzeniu ścięgna lub naprawie ścięgna z adhezją po operacji, uwolnienie ze zrostów uszkodzonych nerwów lub leczonych nerwów obwodowych z adhezją, pooperacyjne adhezje związane z operacjami ginekologicznymi lub brzusznymi, zabiegi naprawcze nasieniowodów lub jajowodów, służące cofnięciu sterylizacji mężczyzn lub kobiet oraz zabiegi naprawcze innych struktur przewodowych, takich jak cewka moczowa, jelito lub przełyk.
Peptydy do zastosowania według wynalazku mogą być wytwarzane za pomocą konwencjonalnych technik chemicznych, pozwalających na uzyskanie krótkich peptydów. Stosowane do podawania peptydy wytwarzane są w sterylnych warunkach, wraz z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Dawki kompozycji farmaceutycznych będą zależeć od podmiotu i stosowanej drogi podawania leku. Dawki mogą mieścić się w zakresie od 0,1 do 100000 μg/kg na dzień, zwłaszcza 1 do 10000 μg/kg. Najbardziej zalecane dawki mieszczą się w zakresie od około 1 do 100 μg/kg masy ciała, zwłaszcza, od około 1 do 10 μg/kg i w szczególności, 1,0 do 2,0 μg/kg. Dawki podawane są zazwyczaj od raz dziennie do co 4 - 6 godzin, zależnie od stanu zaawansowania schorzenia. W ostrych stanach
PL 203 758 B1 chorobowych zalecane jest podawanie peptydu co 4 - 6 godzin. W celu zachowawczym lub terapeutycznym zalecane może być podawanie jedynie raz lub dwa razy dziennie. Dogodnie dzienne podawanie stanowi od około 0,18 do około 16 mg peptydu, zależnie od drogi podawania i stanu zaawansowania schorzenia. Pożądane przerwy w przyjmowaniu wielokrotnych dawek poszczególnej kompozycji mogą zostać ustalone przez specjalistę w dziedzinie na podstawie rutynowych doświadczeń.
Drogi podawania leku obejmują podawanie doustne, pozajelitowe, doodbytnicze, dopochwowe, miejscowe, donosowe, dooczne, bezpośrednie wstrzyknięcie, itp. W zalecanej realizacji peptydy do zastosowania według niniejszego wynalazku podawane są pacjentowi w ilości przeciwzapalnie skutecznej lub w dawce hamującej degranulację komórek tucznych. Przykładową kompozycję farmaceutyczną stanowi terapeutycznie skuteczna ilość peptydu, zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, wywierająca wpływ przeciwzapalny lub hamująca degranulację komórek tucznych, zawarta zazwyczaj w farmaceutycznie akceptowalnym nośniku.
Stosowany tu termin „farmaceutycznie akceptowalny nośnik”, opisany bardziej szczegółowo poniżej, dotyczy jednego lub więcej zgodnych, stałych lub ciekłych wypełniających rozcieńczalników lub substancji do enkapsuacji, odpowiednich do podawania ludziom lub innym zwierzętom. W niniejszym wynalazku terminem „nośnik” określany jest zatem składnik organiczny lub nieorganiczny, naturalny lub syntetyczny, z którym, w celu ułatwienia podawania, łączone są cząsteczki jakich dotyczy wynalazek. Termin „terapeutycznie skuteczna ilość” dotyczy ilości niniejszych kompozycji farmaceutycznych, zapewniających pożądany skutek lub wywierających pożądany wpływ na poszczególny stan zdrowia podlegający leczeniu.
Do wytwarzania kompozycji możliwe jest zastosowanie różnych stężeń tego samego składnika w celu dostosowania dawki odpowiedniej dla wieku leczonego pacjenta, stanu zaawansowania choroby, czasu trwania leczenia i sposobu podawania leku.
Nośnik musi być zgodny z pozostałymi składnikami. Termin „zgodny” oznacza, że składniki kompozycji farmaceutycznych wykazują zgodność po wymieszaniu z małymi peptydami do zastosowania według wynalazku, nie wpływając w istotny sposób na skuteczność farmaceutyczną leku.
Małe peptydy do zastosowania według wynalazku, podawane są zazwyczaj per se (bez domieszek). Jednakże, mogą być one podawane w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli. Takie farmaceutycznie akceptowalne sole obejmują, ale bez ograniczenia, sole następujących kwasów: chlorowodorowego, bromowodorowego, siarkowego, azotowego, fosforowego, maleinowego, octowego, salicylowego, p-tolueno-sulfonowego, winowego, cytrynowego, metanosulfonowego, mrówkowego, malonowego, bursztynowego, naftaleno-2-sulfonowego i benzenosulfonowego. Farmaceutycznie akceptowalne sole mogą być również wytwarzane w postaci soli metali zasadowych lub metali ziem alkalicznych, takich jak sole sodowe, potasowe lub wapniowe grupy kwasu karboksylowego. Zatem zgodnie z niniejszym wynalazkiem możliwe jest wytwarzanie kompozycji farmaceutycznych do zastosowania medycznego, zawierających opisane tu peptydy wraz z jednym lub więcej farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem, i, ewentualnie inne składniki terapeutyczne.
Kompozycje obejmują kompozycje odpowiednie do podawania drogą doustną, pozajelitową, doodbytniczą, dopochwową, miejscowo, donosowo, do oczu, przez bezpośrednie wstrzyknięcie, z których wszystkie mogą być stosowane jako drogi podawania materiałów opisanych w niniejszym wynalazku. Kompozycje farmaceutyczne zawierające peptydy do zastosowania według wynalazku mogą również zawierać jeden lub więcej farmaceutycznie akceptowalnych nośników, które mogą obejmować zarobki, takie jak środki stabilizujące (pozwalające na długoterminowe przechowywanie), środki emulgujące, środki wiążące, środki zagęszczające, sole, środki konserwujące, rozpuszczalniki, środki do dyspersji, powłoki, środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, środki izotoniczne i opóźniające absorbcję, itp. Zastosowanie takich podłóż i środków do wytwarzania farmaceutycznie aktywnych substancji jest dobrze znane w dziedzinie. Zgodnie z wynalazkiem do wytwarzania preparatów farmaceutycznych mogą być wykorzystane jakiegokolwiek podłoża lub środki za wyjątkiem podłóż lub środków niezgodnych z peptydami do zastosowania według wynalazku. Do kompozycji tu opisanych można także włączać dodatkowe czynniki aktywne.
W leczeniu astmy zalecane są kompozycje przeznaczone do podawania drogą doustną . Zazwyczaj, kompozycje takie przygotowywane są w postaci aerozoli inhalacyjnych, do nebulizacji, syropu lub tabletki. W leczeniu zapalenia stawów zalecane są kompozycje do podawania miejscowego, jednak również odpowiednie jest w tym wypadku podawanie leku drogą doustną. Zazwyczaj, takie kompozycje do podawania miejscowego wytwarzane są w postaci kremu, maści lub roztworu. StężePL 203 758 B1 nie aktywnego składnika peptydowego w tych kompozycjach jest zazwyczaj niższe niż 50 μg/ml, zwłaszcza niższe niż 30 μg/ml, w szczególności wynosi od około 5 do 10 μg/ml.
Kompozycje mogą mieć dogodnie postać dawkowania jednostkowego i mogą być wytwarzane dowolnym sposobem znanym w farmacji. Sposoby te zazwyczaj obejmują etap łączenia składników aktywnych tu opisanych z nośnikiem zawierającym jeden lub więcej składników pomocniczych.
Kompozycje tu opisane odpowiednie do podawania drogą inhalacji mogą mieć postać, na przykład, aerozoli lub roztworów inhalacyjnych. Przykładowa, typowa, kompozycja aerozolowa zawiera pożądaną ilość mikrokrystalicznej formy peptydu, zawieszoną w mieszaninie trichloromonofluorometanu i dichlorodifluorometanu wraz z kwasem oleinowym. Przykładowy typowy roztwór zawiera pożądaną ilość peptydu, rozpuszczonego lub zawieszonego w sterylnym fizjologicznym roztworze soli (dowolnie około 5% obj. dimetylosulfotlenku („DMSO”) zwiększającego rozpuszczalność), chlorek benzalkoniowy oraz kwas siarkowy (w celu ustalenia pH).
Kompozycje tu opisane odpowiednie do podawania drogą doustną mogą być wytwarzane w postaci odrębnych jednostek, takich jak kapsułki, opłatki, tabletki lub pastylki do ssania, z których każda zawiera ustaloną uprzednio ilość peptydu do zastosowania według wynalazku. Kompozycje też mogą być zawarte w liposomach lub zawieszone w roztworach wodnych, lub innych, takich jak syropy, eliksiry lub emulsje. Przykładowa masa tabletkowa zawiera jako czynniki nieaktywne skrobię kukurydzianą, laktozę i stearynian magnezu. Przykładowa podstawa syropu zawiera kwas cytrynowy, barwnik, środek zapachowy, hydroksypropylometylocelulozę, sacharynę, benzoesan sodu, cytrynian sodu i oczyszczoną wodę.
Kompozycje odpowiednie do podawania drogą pozajelitową dogodnie zawierają sterylny preparat wodny cząsteczki do zastosowania według wynalazku, dogodnie izotoniczny z krwią biorcy. Taka postać wodnego preparatu może być wytwarzana za pomocą znanych metod, w których wykorzystywane są odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające oraz zawieszające. Sterylne preparaty do wstrzyknięć mogą być również sterylnym roztworem lub zawiesiną w nietoksycznym, dopuszczalnym do podawania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład w roztworze 1,3-butanodiolu. Spośród akceptowalnych podłoży i rozpuszczalników można wykorzystać wodę, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. W roztworach wodnych, w celu utrzymania rozpuszczalności pewnych peptydów, można wykorzystać DMSO lub Trappsol w stężeniu do 10% obj. Podobnie, sterylne zestalone oleje można wykorzystać jako rozpuszczalnik lub podłoże zawiesin. W tym celu można dogodnie wykorzystać sterylne zestalone oleje, włączając syntetyczne mono- lub diglicerydy. Ponadto, do wytwarzania preparatów do wstrzyknięć można wykorzystać kwasy tłuszczowe (takie jak oleinowy lub obojętne kwasy tłuszczowe). Ponadto kopolimery blokowe Pluronic mogą być preparowane z lipidami w 4°C w celu wytwarzania preparatu w postaci stałej do uwalnia w 37°C przez okres kilku tygodni lub miesięcy.
Kompozycje odpowiednie do podawania miejscowego mogą mieć postać roztworu peptydu w Trappsol lub DMSO, lub kremu, maści czy lotionu. Zazwyczaj do podstawy lub nośnika wprowadza się około 0,1 do około 2,5% składnika aktywnego. Przykładowa podstawa kremu zawiera oczyszczoną wodę, wazelinę, alkohol benzylowy, alkohol stearylowy, glikol propylenowy, mirystynian izopropylu, stearynian polioksylu 40, karbomer 934, siarczan laurylowo-sodowy, octan disodowy, wodorotlenek sodu i ewentualnie DMSO. Przykładowa podstawa maści zawiera wazelinę białą i ewentualnie olej mineralny, seskwiskwoleinian sorbitanu i DMSO. Przykładowa podstawa lotionu zawiera Karbomer 940, glikol propylenowy, polisorbat 40, stearynian glikolu propylenowego, cholesterol i pochodne sterole, mirystynian izopropylu, palmitynian sorbitanu, alkohol acetylowy, trietanolaminę, kwas askorbinowy, simetikon i oczyszczoną wodę.
Model mysi astmy oskrzelowej indukowanej OVA
W celu określenia skutków działania f-Met-Leu-Phe-Phe (HK-X) na przewlekłą astmę, zastosowano model mysi przewlekłej astmy. W tym modelu mysim astmy przewlekłej ma miejsce intensywny naciek komórek zapalnych w zewnętrznej granicy blaszki podstawnej dróg oddechowych. Stan przewlekłej astmy u myszy wywołano poprzez immunizację w okresie 5 miesięcy, podczas których myszy poddawano wstępnej immunizacji w pierwszym miesiącu, a następnie poddawano cotygodniowej prowokacji donosowej OVA. W przypadku immunizowanych myszy obserwowano podwyższony poziom akumulacji kolagenu wokół naczyń krwionośnych i dróg oddechowych, wykazujący zwłóknienie. Immunizowane myszy poddawano działaniu HK-X osiem razy w okresie 16 dni leczenia (tj. co drugi dzień).
PL 203 758 B1
P r z y k ł a d 1
Materiały i metody
Odczynniki: krystaliczną OVA otrzymaną z Pierce Chem. Co. (Rockford, IL), ałun (siarczan potasowo-glinowy, ang. alum) z Sigma Chem. Co. (St. Louis, MO) oraz wolną od pirogenu wodę destylowaną z Baxter, Healthcare Corporation (Deerfield, IL). OVA (500 μg/ml) mieszano z równymi objętościami 10% (wag./obj.) ałunu w wodzie destylowanej. Po upływie 60-minutowej inkubacji mieszaniny (doprowadzonej do pH 6,5 stosując 10 N NaOH) w temperaturze pokojowej, mieszaninę wirowano przy 750 g przez 5 min; uzyskany osad zawieszano ponownie w objętości początkowej w wodzie destylowanej i stosowano w ciągu godziny.
Samice myszy BALB/c (w wieku 6-8 tyg. w momencie zakupu; D and K, Seattle WA) hodowano w konwencjonalnych warunkach do badań.
Immunizacja alergenem/ protokoły prowokacji do indukcji przewlekłej astmy:
W pierwszym dniu myszom wstrzykiwano dootrzewnowo („i.p.”) 0,2 ml (100 μg) OVA w ałunie a w dniu 14, również dootrzewnowo, (100 μg OVA w ałunie), wraz z donosowym podaniem OVA (100 μg w fizjologicznym roztworze soli). W 25, 26 i 27 dniu myszy poddawano prowokacji OVA, drogą donosową (100 μg w fizjologicznym roztworze soli). Następnie, co tydzień przez kolejnych pięć miesięcy myszy poddawano donosowej prowokacji OVA (100 μg w fizjologicznym roztworze soli). Patrz, Fig. 1.
Leczenie przewlekłej astmy
Jak przedstawiono na Fig. 1, 50 μg HK-X podawano donosowo („IN”), w 8 dawkach podawanych w okresie 16 dni. Myszy uśmiercano 1 dzień po podaniu ostatniej dawki HK-X.
Przygotowanie HK-X do podawania μg HK-X (w 50 μl fizjologicznego roztworu soli zawierającego mniej niż 2,5% DMSO). Zastosowano ilość DMSO wystarczającą do rozpuszczenia związku, jednakże nie przekroczono poziomu 2,5% objętościowych DMSO. Roztwór ten dostarczano do płuc poprzez nos, stosując znieczulenie biorcy.
W przypadku kontrolnej zaróbki znieczulone zwierzęta otrzymywały drogą donosową taką samą ilość fizjologicznego roztworu soli.
Histologia
Wszystkie zwierzęta uśmiercano drogą uśpienia po podaniu ostatniej dawki HK-X lub ostatniej prowokacji OVA. Wycinano płuca i utrwalano w 10% formalinie. Do badań immunocytochemicznych przeznaczano jeden płat płuc, który umieszczano w środku utrwalającym Carnoy'a. Po 24-godzinnym utrwalaniu płuca odwadniano i umieszczano w bloczkach parafinowych. Wszystkie bloczki parafinowe oznaczano numerami laboratorium i przeznaczano do analizy ślepej.
Bloczki parafinowe cięto na skrawki i wybierano 2 poziomy dla każdego płuca, oddzielone odległością 1 mm, a następnie sporządzano dla każdego poziomu 8 szkiełek. Szkiełka barwiono hematoksyliną i eozyną w celu wizualizacji ogólnej struktury komórkowej i tkankowej. Do identyfikacji komórek zawierających śluz i śluzu wydzielanego do dróg oddechowych stosowano błękit Alcian, do określenia złogów kolagenowych w zwłóknieniu wykorzystano trichrom Masona, natomiast eozynę zastosowano w celu wykazania obecności granulocytów kwasochłonnych w tkance płucnej.
Analiza morfometryczna
Analizowano następujące parametry alergicznego, przewlekłego schorzenia płuc.
1. Ocena zaczopowania dróg oddechowych - poprzez zastosowanie systemu oceny punktowej od + do ++++, można mierzyć z wykorzystaniem wcześniejszego doniesienia (Henderson et al., J.Exp.Medicine, tom 1-84, str. 1483-94, paźdz. 1996) stopień wydzielania śluzu do podłoża i szerokich fragmentów dróg oddechowych.
2. Frakcje komórek nabłonka zawierających ziarna śluzu - oceniano poprzez losowe zliczanie liczby komórek nabłonka zawierających śluz na 100 komórek nabłonka w podłożu dróg oddechowych (średnicy 600 μm do 1,000 μm). Komórki zliczano w 10 polach dla dwóch różnych płatów płuc i przedstawiano średni wynik.
3. Gęstość komórek naciekających - nagromadzone komórki zapalne (granulocyty kwasochłonne, granulocyty obojętnochłonne, monocyty i limfocyty) obecne w drogach oddechowych oraz w przedziale okołonaczyniowym oceniano stosując punktową skalę oceny od + do ++++. Ocena + wskazywała na gęstość warstwy komórek zapalnych, składającą się z 3 ale mniej niż 5 komórek; ocena ++ wskazywała na gęstość 5-10 komórek zapalnych; ocena +++ wskazywała na gęstość 10-20 komórek zapalnych; a ocena + + + + wskazywała na gęstość 20-40 komórek zapalnych.
PL 203 758 B1
4. Liczba różnego typu komórek - liczbę granulocytów kwasochłonnych i granulocytów obojętnochłonnych określano ilościowo poprzez zliczanie ich w polu mikroskopowym przy dużym powiększeniu (40x) w obszarze 2,200 μ2 pochodzącym z dróg oddechowych.
5. Ocena ziarniniaków - struktury ziarniniako-podobne zliczano w polu mikroskopowym o małym powiększeniu (5x). Skupiska komórek związanych z drogami oddechowymi lub naczyniami krwionośnymi traktowano jako ziarniniaki.
Analiza statystyczna danych histomorfologicznych
Do statystycznej analizy porównawczej grupy eksperymentalnej i kontrolnej zastosowano program SigmaStat, wersję 2.0. Różnice analizowano pod kątem istotności różnicy (p < 0,05) za pomocą programu ANOVA. Program SigmaPlot, wersję 4.0 lub GraphPad Prism wykorzystano do przygotowania graficznej prezentacji danych.
Wyniki
Podczas immunizacji myszy za pomocą OVA i następnie podczas etapu leczenia HK-X nie zaobserwowano żadnych działań ubocznych lub objawów choroby. Myszy pozostały aktywne podczas całego okresu trwania eksperymentu.
Jednakże, po uśmierceniu zwierząt i dokonaniu badań histologicznych tkanek płuc zaobserwowano, że zwierzęta immunizowane jedynie za pomocą OVA charakteryzowały się poważnymi zmianami patologicznymi płuc zbieżnymi ze zmianami w przewlekłej astmie u ludzi. Zatem, ten model mysi jest modelem astmy przewlekłej, w którym występuje ogromny naciek komórek zapalnych związanych z zewnętrzną warstwą blaszki podstawnej dróg oddechowych (patrz, Fig. 2A).
W przypadku gdy zwierzę tom podawano 8 dawek HK-X w okresie 16 dni, liczba komórek zapalnych wokół dróg oddechowych i naczyń krwionośnych została wyraźnie zredukowana (patrz, Fig. 2A).
Jak przedstawiono na Fig. 3, myszy immunizowane za pomocą OVA charakteryzowały się podwyższonym poziomem nagromadzonego kolagenu (kolor niebieski) wokół naczyń i dróg oddechowych (patrz, Fig. 3C). Jednakże, w płucach leczonych za pomocą HK-X wykazano zredukowany poziom złogów kolagenowych (patrz, Fig. 3A). U myszy kontrolnych (HK-X podawany w fizjologicznym roztworze soli) tkanka płucna pozbawiona była komórek zapalnych i związanych ze zwłóknieniem złogów kolagenu (patrz, Fig. 3B).
Podobne wyniki uzyskano stosując barwienie błękitem Aliacianu o pH 2,3, uwidaczniające komórki zawierające śluz. U myszy immunizowanych OVA odnotowano bardzo duży udział komórek nabłonka zawierających ziarna śluzu (patrz, Fig. 4C). Natomiast, leczenie za pomocą HK-X wywołało silną redukcję liczby komórek zawierających śluz w drogach oddechowych (patrz, Fig. 4B). W istocie, częstotliwość ich występowania nie różniła się od kontroli lub nieimmunizowanych zwierząt, otrzymujących jedynie fizjologiczny roztwór soli zawierający HK-X (patrz, Fig. 4A).
W pięćdziesięciu do sześćdziesięciu procentach dróg oddechowych u tych 6-miesięcznych myszy z przewlekłą astmą występowały czopy śluzowe (Fig. 5). Po podaniu donosowym 8 dawek HK-X w okresie 16 dni odnotowano znaczną redukcję poziomu nagromadzenia ś luzu i komórek ś luzowych w drogach oddechowych (Fig. 6). Podobnie, została zredukowana liczba przypadających na jednostkę powierzchni naciekających komórek zapalnych - w tym granulocytów kwasochłonnych i granulocytów obojętnochłonnych (Fig. 7). Obserwacje histopatologiczne myszy immunizowanych OVA i leczonych za pomocą HK-X były podobne do wyników uzyskanych dla zwierząt otrzymujących jedynie fizjologiczny roztwór soli lub jedynie fizjologiczny roztwór soli zawierający HK-X.
Jedną z istotnych cech związanych z przewlekłą astmą w modelu mysim jest pojawianie się struktur ziarniniakowych w płucach. Zastosowanie HK-X powodowało redukcję liczby i wielkości tych struktur w płucach leczonych zwierząt (Fig. 8).
Porównanie wyników histopatologicznych wątroby dla myszy z przewlekłą astmą i leczonych HK-X oraz zwierząt otrzymujących fizjologiczny roztwór soli nie wykazało jasnych różnic (Fig. 9). Zatem zgodnie z tym co tu określono nie występuje toksyczność wobec wątroby na skutek częstego donosowego podawania dawek HK-X.
Badania zaplanowano w celu określenia czy podawanie HK-X ogranicza stan zapalny dróg oddechowych i nadczynność komórek śluzowych w modelu mysim indukowanej alergenem przewlekłej astmy. W modelu tym myszy uwrażliwiano na OVA i poddawano donosowej ekspozycji na OVA drogą donosową co tydzień przez 5 miesięcy OVA, a następnie leczono za pomocą HK-X podawanego donosowo 8 razy w okresie 16 dni. Taka immunizacja alergenem i schemat prowokacji prowadziły do stanu przewlekłego nacieku dróg oddechowych komórkami granulocytów kwasochłonnych i innymi
PL 203 758 B1 typami komórek zapalnych, gromadzenia śluzu w drogach oddechowych i zwiększenia liczby komórek wydzielających śluz.
Pod wpływem podawania HK-X ulegały redukcji nadmierne procesy wydzielnicze dróg oddechowych, zwiększenie liczby komórek śluzowych i wykorzystanie granulocytów kwasochłonnych i granulocytów obojętnochłonnych. Wyniki te wskazują, że HK-X pełni istotną rolę zarówno w ograniczeniu nadmiernego wydzielania śluzu przez drogi oddechowe, jak i przebiegu późnej fazy stanu zapalnego, występujących w modelu astmy przewlekłej indukowanej alergenem. W wyniku zastosowania HK-X obserwowano złagodzenie stanu zapalnego płuc, redukcję wydzielania śluzu oraz ograniczenie różnicowania komórek śluzowych.
Interesujący jest fakt, że HK-X pozostawał skuteczny w okresie 16 dni leczenia, co wskazuje na to, że w modelu tym nie wystąpiła szybko rozwijająca się tolerancja leku. Ponadto, donosowe podawanie myszom 1 mg HK-X na kg masy ciała przez okres dłuższy okres nie powodowało jakichkolwiek wykrywalnych skutków toksycznych względem wątroby.
P r z y k ł a d 2
W modelu mysim przewlekłej astmy zmiany patologiczne ściśle naśladują chorobę u ludzi. Zamieszczony powyżej Przykład 1 wskazuje, że przeprowadzone zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku leczenie redukuje zmiany patologiczne wywołane przewlekłą astmą, w tym zwłóknienie. Obserwowano znaczące ograniczenie zwłóknienia, liczby komórek zapalnych zgromadzonych wokół dróg oddechowych oraz komórek śluzowych i wydzielania śluzu w obrębie dróg oddechowych.
Przykład ten przedstawia wyniki testów, w których wykorzystano myszy z przewlekłą indukowaną astmą oraz poddane leczeniu zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku, po kolejnym wzbudzeniu u nich odpowiedzi przez donosowe („IN”) podanie OVA. Zastosowano te same Materiały jak w Przykładzie 1.
Metody
Myszy Balb/C wielokrotnie immunizowano za pomocą OVA w okresie 6 miesięcy jak w Przykładzie 1. Następnie myszy leczono 50 μg HK-X na dawkę, podawaną donosowo, 8 razy w okresie 16 dni, jak w przykładzie 1. Następnie 15-20 minut przed donosową prowokacją OVA myszom podawano drogą donosową 50 μg dawkę HK-X. Schemat ten powtarzano przez trzy kolejne dni. 1 dzień po ostatnim leczeniu myszy uśmiercano. Patrz, Fig. 10.
HK-X przygotowano w sposób opisany w Przykładzie 1.
Podawanie HK-X
Grupa zwierząt HK-X/OVA, otrzymała dawkę 0,4 mg/kg masy ciała (50 μg na 20 gm masy ciała na dzień), podczas gdy grupa otrzymująca fizjologiczny roztwór soli otrzymała taką samą dawkę HK-X bez dodatku OVA. Wcześniejsze badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania w osoczuT 1/2 (okres półtrwania) HK-X u myszy był krótszy niż 30 min. Zatem, w celu utrzymania jego poziomu w osoczu w momencie dostarczenia alergenu, myszy te otrzymywały donosowo dodatkowe dawki HK-X tu ż przed prowokacj ą OVA.
Histologia płuc
Pobierano tchawicę i lewe płuco i utrwalano w 10% formalinie w 20°C przez 15 godz. (górny i dolny płat). Po zatopieniu w parafinie, tkanki cięto na 5 μm skrawki. Granulocyty kwasochłonne w tkankach płucnych wybarwiano stosując zmodyfikowany roztwór Discombe'a. Liczbę granulocytów kwasochłonnych przypadających na jednostkę powierzchni dróg oddechowych (2,000 μm2) określano na podstawie analizy morfometrycznej, zgodnie z tym, jak uprzednio opisano (Henderson et al., J.Exp.Medicine, tom 1-84, str. 1483-94, paźdz. 1996, Su et al., American Review Repetitive Diseases, tom 147, str. 448-56, 1993). Występujący w drogach oddechowych śluz i komórki śluzowe identyfikowano na podstawie wyników barwienia błękitem metylenowym, mucykarminem, błękitem toluidynowym i błękitem Alcian.
Stopień okluzji dróg oddechowych oceniano na podstawie półilościowej oceny, obejmującej punktację w skali 0 do 5+. Dla każdej myszy, zgodnie z protokołem doświadczenia, stosując ocenę na ślepo, oceniano 10 losowo wybranych skrawków dróg oddechowych, pobranych z lewego płuca do analizy morfologicznej okluzji śluzem. Każdy z badanych skrawków dróg oddechowych oceniany był w skali punktowej pod kątem okluzji średnicy dróg oddechowych przez śluz, na podstawie następujących kryteriów: 0, brak śluzu; 1+, -10% okluzja; 2+, -30% okluzja; 3+, -50% okluzja; 4+, -80% okluzja oraz 5+, -90-100% okluzja.
PL 203 758 B1
Wyniki
Mikrografia świetlna tkanek płucnych pochodzących z poddanych prowokacji alergenem myszy
W przypadku zwierząt poddawanych immunizacji za pomocą OVA przez okres ponad 6 miesięcy, a następnie wielokrotnie poddawanych prowokacji OVA obserwowano poważne zmiany strukturalne płuc, zbieżne z przewlekłą astmą u ludzi. Odnotowano nadzwyczaj wysoki poziom nacieku komórek zapalnych, związany z zewnętrzną częścią graniczną blaszki podstawnej dróg oddechowych (patrz, Fig. 11C). Liczba komórek zapalnych wokół dróg oddechowych i naczyń krwionośnych uległa silnej redukcji na skutek podawania zwierzętom w okresie 16 dni 8 dawek HK-X oraz podania HK-X 30 min. przed prowokacją alergenem (patrz, Fig. 11A) i wynik ten był podobny do obserwowanego dla myszy, którym podawano fizjologiczny roztwór soli (patrz, Fig. 11B).
Myszy immunizowane OVA charakteryzowały się podwyższonym poziomem akumulacji kolagenu (kolor niebieski) wokół naczyń i dróg oddechowych (patrz, Fig. 12C). Jednakże, wykazano, że w płucach leczonych HK-X uległ redukcji poziom złogów kolagenu (patrz, Fig. 12A). W przypadku myszy kontrolnych, którym podawano HK-X w fizjologicznym roztworze soli, tkanka płucna pozbawiona była komórek zapalnych oraz związanych ze zwłóknieniem złogów kolagenu (patrz, Fig. 12B).
Podobny obraz obserwowano gdy zastosowano Alcian o pH 2,3 do uwidocznienia komórek zawierających śluz. Odnotowano wysoki udział komórek nabłonka zawierających ziarna śluzu u immunizowanych OVA myszy, (patrz, Fig. 13C). Natomiast, leczenie za pomocą HK-X powodowało silną redukcję liczby komórek zawierających śluz, obecnych w drogach oddechowych (patrz, Fig. 13A). W istocie, częstotliwość występowania komórek tych komórek nie różniła się od częstotliwości odnotowanej dla myszy kontrolnych lub myszy nie poddanych immunizacji, otrzymujących fizjologiczny roztwór soli zawierający HK-X (patrz, Fig. 13B).
Wpływ działania HK-X na rekrutację granulocytów kwasochłonnych i granulocytów obojętnochłonnych do płuc
Na Figurze 14 przedstawiono wpływ leczenia za pomocą HK-X na rekrutację granulocytów kwasochłonnych i granulocytów obojętnochłonnych do płuc. Wstępne leczenie za pomocą HK-X powodowało 70% redukcję ilości naciekających granulocytów kwasochłonnych i 30% redukcję liczby naciekających granulocytów obojętnochłonnych w tkance płucnej myszy immunizowanych za pomocą OVA. Średnia ilość granulocytów kwasochłonnych, odnotowana dla płuc poddanych działaniu fizjologicznego roztworu soli, wynosiła 0,3 ± 0,1 komórek na 2,200 μm2. Leczenie za pomocą HK-X w fizjologicznym roztworze soli spowodowało, natomiast, niewielki wzrost ilości granulocytów kwasochłonnych w tkankach płuc 0,75 ± 0,18 komórek na 2,200 μm2. Natomiast leczenie za pomocą HK-X znacznie zredukowało całkowity naciek komórek zapalnych, występujący w drogach oddechowych i naczyniach krwionośnych (Fig. 15).
Zredukowane procesu gromadzenia śluzu w płucach w wyniku leczenia za pomocą HK-X
Za pomocą oceny punktowej określano ilość czopów śluzowych dróg oddechowych oraz liczbę komórek śluzowych dróg oddechowych po donosowej prowokacji alergenem przez 3 kolejne dni.
Ilość czopów śluzowych dróg oddechowych oceniana była w skali 0 - 5, zgodnie z opisem zawartym w Metodyce. Liczbę komórek śluzowych określono pół-ilościowo, zgodnie z opisem zawartym w Przykładzie 1. W grupie, której podawano fizjologiczny roztwór soli średnia ilość punktów odpowiadająca akumulacji śluzu w drogach oddechowych wynosiła 0,1 ± 0,05 (patrz, Fig. 16). W przypadku grupy, poddawanej prowokacji OVA, ilość tych punktów wzrosła 23,3-krotnie, do punktacji 2,33 ± 0,17 (grupa otrzymująca fizjologiczny roztwór soli vs. Grupa otrzymująca OVA, p < 0,001; określono na podstawie testu Mann Whitney Rank Sum Test). W wyniku podawania HK-X, 15-30 min przed prowokacją OVA, ilość punktów określających obecność czopów śluzowych dróg oddechowych lub stopień okluzji dróg oddechowych została zredukowana o 78%, (p < 0,001; w teście Mann Whitney Rank Sum Test). Podobnie, uległa redukcji liczba komórek śluzowych dróg oddechowych (patrz, Fig. 17). Szczególnie, w przypadku płuc poddanych prowokacji OVA, lecz nie leczonych HK-X, 34,66 ± 6,45% komórek nabłonka uległo procesowi różnicowania, prowadzącego do wydzielania śluzu, podczas gdy w przypadku płuc leczonych za pomocą HK-X jedynie 11,24 ± 4,73% komórek zawierało śluz (p < 0,001; w teście Mann Whitney Rank Sum Test).
Poziom tworzenia ziarniniako-podobnych struktur w płucu w stanie przewlekłej astmy
Tworzenie ziarniniaka określano w płucach prowokowanych wielokrotnie za pomocą OVA i HK-X lub jedynie OVA u zwierząt immunizowanych za pomocą OVA przez 6 miesięcy. Jak przedstawiono na Figurze 18, leczenie HK-X zredukowało trzykrotnie tworzenie ziarniniaka w płucach (p < 0,001; w teście Mann Whitney Rank Sum Test).
PL 203 758 B1
Badania zaplanowano w celu określenia czy podawanie HK-X powoduje zredukowanie stanu zapalnego dróg oddechowych i nadczynności komórek śluzowych w modelu mysim indukowanej alergenem przewlekłej astmy. W modelu tym myszy uwrażliwiano na OVA, a następnie, co tydzień poddawano donosowej prowokacji OVA przez 3 kolejne dni. Taka immunizacja alergenem i schemat prowokacji prowadziły do przewlekłego nacieku dróg oddechowych przez granulocyty kwasochłonne i inne typy komórek zapalnych, gromadzenia ś luzu w drogach oddechowych i zwię kszenia liczby komórek wydzielających śluz.
Następnie, w modelu tym, w wyniku podawania HK-X nastąpiła redukcja nadmiernego wydzielania przez drogi oddechowe, zwiększonej liczby komórek śluzowych oraz rekrutacji granulocytów kwasochłonnych i granulocytów obojętnochłonnych. Wyniki te wskazują, że HK-X odgrywa istotną rolę zarówno w ograniczeniu nadmiernego wydzielania śluzu w drogach oddechowych, jak i w redukcji późnego etapu stanu zapalnego, występującego w indukowanym obecnością alergenu modelu przewlekłej astmy. Wywołane przez HK-X złagodzenie stanu zapalnego płuc i ograniczenie wydzielania śluzu i różnicowania się komórek śluzowych wskazuje na to, że HK-X będzie skuteczny w leczeniu przewlekłej astmy u ludzi.
Wynalazek został szczegółowo opisany w odniesieniu do jego korzystnych realizacji. Jednakże, biorąc pod uwagę niniejszy opis i rysunki, specjalista może dokonać modyfikacji oraz udoskonaleń, pozostających w zgodzie z myślą przewodnią i zakresem wynalazku.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweZastosowanie peptydu o wzorze f-Met-Leu-X, w którym X wybrany jest z grupy składającej się z Tyr, Tyr-Phe, Phe-Phe i Phe-Tyr, lub jego soli, w dawce skutecznej przeciwko zwł óknieniu, do wytwarzania leku do leczenia zwłóknienia płuc u ssaka.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12551499P | 1999-03-22 | 1999-03-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350860A1 PL350860A1 (en) | 2003-02-10 |
| PL203758B1 true PL203758B1 (pl) | 2009-11-30 |
Family
ID=22420066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL350860A PL203758B1 (pl) | 1999-03-22 | 2000-03-20 | Zastosowanie peptydu o aktywności przeciwko zwłóknieniu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020072499A1 (pl) |
| EP (1) | EP1162990B1 (pl) |
| JP (2) | JP4021147B2 (pl) |
| KR (1) | KR100699509B1 (pl) |
| CN (1) | CN1348381A (pl) |
| AT (1) | ATE413184T1 (pl) |
| AU (1) | AU3765100A (pl) |
| BR (1) | BR0009226A (pl) |
| CA (1) | CA2367048A1 (pl) |
| DE (1) | DE60040730D1 (pl) |
| EA (1) | EA200100997A1 (pl) |
| ES (1) | ES2316359T3 (pl) |
| HK (1) | HK1045649A1 (pl) |
| IL (1) | IL145490A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01009504A (pl) |
| NO (1) | NO20014594L (pl) |
| PL (1) | PL203758B1 (pl) |
| WO (1) | WO2000056349A1 (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7604633B2 (en) | 1996-04-12 | 2009-10-20 | Cytyc Corporation | Moisture transport system for contact electrocoagulation |
| US8551082B2 (en) | 1998-05-08 | 2013-10-08 | Cytyc Surgical Products | Radio-frequency generator for powering an ablation device |
| BR0012495A (pt) * | 1999-07-16 | 2002-06-11 | Histatek Llc | Métodos para o tratamento de uma indicação resultante de uma resposta mediada por ige em um mamìfero, para a regulação descendente de um receptor para ige e de ligante cd40, e, para a inibição da secreção de ige por plasmócitos |
| US7731712B2 (en) | 2004-12-20 | 2010-06-08 | Cytyc Corporation | Method and system for transcervical tubal occlusion |
| US7674260B2 (en) * | 2005-04-28 | 2010-03-09 | Cytyc Corporation | Emergency hemostasis device utilizing energy |
| US8486060B2 (en) | 2006-09-18 | 2013-07-16 | Cytyc Corporation | Power ramping during RF ablation |
| US7846160B2 (en) | 2006-12-21 | 2010-12-07 | Cytyc Corporation | Method and apparatus for sterilization |
| RU2366369C1 (ru) * | 2008-04-23 | 2009-09-10 | Государственное учреждение Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук | Способ микрохирургической декомпрессии большеберцового нерва при тарзальном тоннельном синдроме у больных сахарным диабетом |
| CN114463249B (zh) * | 2021-11-24 | 2024-04-05 | 杭州医派智能科技有限公司 | 一种基于深度学习的用于评估肾小球周围组织纤维化的辅助方法、计算机设备 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002516820A (ja) * | 1997-11-13 | 2002-06-11 | ヒスタテク・エルエルシー | 低分子量ペプチド及び喘息及び炎症の治療方法 |
-
2000
- 2000-03-20 AT AT00916561T patent/ATE413184T1/de active
- 2000-03-20 IL IL14549000A patent/IL145490A0/xx unknown
- 2000-03-20 ES ES00916561T patent/ES2316359T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-20 WO PCT/US2000/007411 patent/WO2000056349A1/en not_active Ceased
- 2000-03-20 MX MXPA01009504A patent/MXPA01009504A/es active IP Right Grant
- 2000-03-20 PL PL350860A patent/PL203758B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-20 EA EA200100997A patent/EA200100997A1/ru unknown
- 2000-03-20 CN CN00806666A patent/CN1348381A/zh active Pending
- 2000-03-20 BR BR0009226-6A patent/BR0009226A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-20 EP EP00916561A patent/EP1162990B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-20 HK HK02107077.9A patent/HK1045649A1/zh unknown
- 2000-03-20 JP JP2000606253A patent/JP4021147B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-20 AU AU37651/00A patent/AU3765100A/en not_active Abandoned
- 2000-03-20 DE DE60040730T patent/DE60040730D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-20 CA CA002367048A patent/CA2367048A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-20 KR KR1020017012064A patent/KR100699509B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-09-21 NO NO20014594A patent/NO20014594L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-09-21 US US09/960,720 patent/US20020072499A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-01-19 JP JP2007009831A patent/JP2007131635A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100699509B1 (ko) | 2007-03-26 |
| NO20014594D0 (no) | 2001-09-21 |
| JP2002539270A (ja) | 2002-11-19 |
| EA200100997A1 (ru) | 2002-02-28 |
| BR0009226A (pt) | 2001-12-26 |
| CA2367048A1 (en) | 2000-09-28 |
| DE60040730D1 (de) | 2008-12-18 |
| WO2000056349A1 (en) | 2000-09-28 |
| NO20014594L (no) | 2001-11-21 |
| EP1162990A1 (en) | 2001-12-19 |
| JP4021147B2 (ja) | 2007-12-12 |
| ES2316359T3 (es) | 2009-04-16 |
| MXPA01009504A (es) | 2003-08-19 |
| CN1348381A (zh) | 2002-05-08 |
| EP1162990A4 (en) | 2002-02-06 |
| KR20010109316A (ko) | 2001-12-08 |
| US20020072499A1 (en) | 2002-06-13 |
| JP2007131635A (ja) | 2007-05-31 |
| IL145490A0 (en) | 2002-06-30 |
| EP1162990B1 (en) | 2008-11-05 |
| HK1045649A1 (zh) | 2002-12-06 |
| PL350860A1 (en) | 2003-02-10 |
| ATE413184T1 (de) | 2008-11-15 |
| AU3765100A (en) | 2000-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2007131635A (ja) | 抗線維形成活性を発揮する低分子量ペプチドによる治療 | |
| JPH08505157A (ja) | 局所麻酔薬の投与による気管支ぜん息の処置のための方法 | |
| JP2001511176A (ja) | 癒着の治療および予防 | |
| WO2019156137A1 (ja) | 乾癬の治療薬 | |
| JP2022078298A (ja) | 多標的キナーゼ阻害剤並びに生殖器管及び消化管の線維症での使用。 | |
| JP2014204722A (ja) | 浮腫を治療または軽減するための新規な化合物およびその使用方法 | |
| KR20100014267A (ko) | Ａｃａｔ 억제제 및 이의 섬유증 예방 또는 치료에서의 용도 | |
| US20040096447A1 (en) | Preventives/remedies for thickened scar, keloid or chronic arthritic diseases | |
| JP2002522398A (ja) | 細胞外基質の過剰産生と蓄積に対し薬効を示す医薬組成物 | |
| CN1282253A (zh) | 小肽和用于治疗哮喘和炎症的方法 | |
| KR20010083123A (ko) | 알레르기 질환 치료제 | |
| AU737094B2 (en) | Treatment for pulmonary fibrosis | |
| JP4418753B2 (ja) | 腎疾患の予防及び治療用医薬組成物 | |
| CN117980001A (zh) | 用于预防或治疗炎症性肠病的包含肠类器官和抗炎剂的药物组合物 | |
| EP3589370A1 (en) | Method for treating multiple sclerosis | |
| AU2004214552A1 (en) | Treatment with small peptides to effect antifibrotic activity | |
| Meyer et al. | The effects of 16, 16-dimethyl prostaglandin E2+ aspirin on the canine gastric mucosal barrier | |
| CN116549434A (zh) | 淫羊藿素在制备弹性蛋白酶和脂多糖联合诱导慢性阻塞性肺疾病药物组合物中的应用 | |
| HK40097527B (zh) | 包括苯溴马隆的用於预防或治疗伤口或疤痕的药物组合物 | |
| CN121041290A (zh) | 一种治疗肝内胆管细胞癌的药物组合物 | |
| JP2003504412A (ja) | ＩｇＥをダウンレギュレーションするための小ペプチドおよび方法 | |
| WO2003047612A1 (en) | The use of cck-8 for the preparation of a pharmaceutical composition against inflammatory disorders | |
| JP2021504477A (ja) | Ａｐｒａｔｙｒａｍｉｄｅ治療剤および処置の方法 | |
| JPH05938A (ja) | 肺炎予防または治療剤 | |
| JP2009517372A (ja) | 肺線維症に関連した肺疾患の治療におけるｉｉ型肺胞細胞の使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120320 |