JP2002522398A - 細胞外基質の過剰産生と蓄積に対し薬効を示す医薬組成物 - Google Patents

細胞外基質の過剰産生と蓄積に対し薬効を示す医薬組成物

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JP2002522398A
JP2002522398A JP2000563306A JP2000563306A JP2002522398A JP 2002522398 A JP2002522398 A JP 2002522398A JP 2000563306 A JP2000563306 A JP 2000563306A JP 2000563306 A JP2000563306 A JP 2000563306A JP 2002522398 A JP2002522398 A JP 2002522398A
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Abstract

(57)【要約】 細胞外マトリクスの過剰生産及び蓄積に対して阻害作用を有する医薬組成物であって、活性成分として、ガレクチン−３の生物学的活性を阻害する化合物を含んで成り、この医薬組成物は糸球体腎炎、糖尿病性腎症または組織線維症のための予防又は治療剤として役立つ；さらに上記の使用のための医薬の製造のための前記化合物の使用；並びに細胞外マトリクスの過剰生産の阻害のための方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、ガレクチン−３の生物活性を阻害する化合物を有効成分とする、細
胞外基質の過剰産生と蓄積に対し薬効を示す医薬組成物、およびそれからなる予
防剤または治療剤に関するものである。
【０００２】 背景技術 ガレクチン−３はβ−ガラクトシド結合蛋白質ファミリーに属する分子量約30
Kdのタンパク質で、組織中の細胞表面、細胞質、核に広く分布するレクチンの一
種である（例えば、Barondes, S.H., et al. J.Biol.Chem. (1994) 296:20807-2
0810，Hughes, R.C.Glycobioloogy (1994) 4:5-12，Wang, L. et al. Biochem.B
iophys.Res.Commun. (1995)217:292-303など参照）。
【０００３】 ガレクチン−３は細胞表面あるいは細胞外基質(ECM）に存在する糖タンパク質
の適当な糖鎖部分と結合し、好中球、好塩基球、あるいはマクロファージなどの
炎症性細胞を活性化したり、それらの細胞からのサイトカインの産生を促進した
りすることや（例えば、Sato, S. et al. J.Biol.Chem. (1994a) 269:4424-4430
，Liu, F.T.Immunol. Today (1993)14:486-490など参照）、その過剰発現がＴ細
胞のアポトーシス死を抑制すること（Yang, R-Y H. et al. Proc.Nat.Acad.Sci.
USA(1996) 93:6737-6742参照）が知られており、炎症および免疫反応を担う重要
なタンパク質と考えられる。
【０００４】 更に、ガレクチン−３は、Ｘ線照射誘起ラット肺損傷モデルで、損傷修復期に
高発現が見られることや（Kasper, M. et al. J.Pathol. (1996) 179:309-316
参照）、発生期の人腎組織形成に重要な役割を果たしている可能性があること（
Winyard, P.J.D. et al. J.Am.Soc.Nephrol. (1997) 8:1647-1657 参照）など、
組織の形成および修復にも重要な役割を果たしていることが知られている。
【０００５】 コラーゲンなどの細胞外基質(ECM）の過剰産生と蓄積は、肝臓、腎臓、肺臓、
心臓、膵臓、動脈、消化管、甲状腺、唾液腺、皮膚などの組織線維症の病態形成
に重要な要因と考えられている（Okada, H. et al. Kidney Int. (1996) 49 sup
ple. 54:S-37-S-38，Coker, R.K. et al. Eur.Respir.J. (1998)11(6):1218-122
1 など参照）。ECM は、生理条件下では実質細胞の支持と共に細胞機能の恒常性
維持にも関わっている。各組織へ軽度の障害が加わった場合、障害された組織の
修復は、炎症・修復反応の過程において、貧食細胞等による障害細胞の処理と、
それに続く実質細胞の再生とその支持組織であるECM の増生によって完成される
。
【０００６】 しかしながら、各組織への障害が強度であるか、または長期にわたって持続す
る場合には、ECM の過剰産生と蓄積により、各組織の重篤な機能障害をもたらす
。例えば、肝臓では、傷害を受けた肝細胞周囲にリンパ球やマクロファージが浸
潤し、これらの浸潤細胞やクッパー細胞あるいは血管内皮細胞等からPDGFやTGF-
βなどのサイトカインが産生され、ECM 産生細胞の一種である伊東細胞が活性化
される。活性化された伊東細胞は増殖し、ディッセ腔内にECM を過剰に産生して
、肝疾患の終末像ともいわれる肝線維化症あるいは肝硬変を生ずる。また、例え
ば腎臓の糸球体では、傷害を受けた腎細胞周囲に浸潤した細胞や糸球体内皮細胞
等からPDGFやTGF-βなどのサイトカインが産生され、ECM 産生細胞の一種である
メサンギウム細胞が活性化される。
【０００７】 活性化したメサンギウム細胞は自身でもPDGFやTGF-βなどのサイトカインを産
生しつつ増殖すると共に、メサンギウム領域にECM を過剰に産生して、各種糸球
体疾患、例えばIgA 腎症を含む慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、糸球体硬化症等
の病態を形成する要因を生ずる。また腎間質においても、ECM 産生細胞の一種で
ある筋線維芽細胞や尿細管上皮細胞の活性化により、これらの細胞が尿細管間質
領域にECM を過剰に産生して、間質の線維化を生じ、腎機能を顕著に低下させる
。このように、各組織で過剰に産生され蓄積したECM は、物理的に各組織の細胞
機能を圧迫し、または各組織の機能単位に取って代わり、各臓器に重篤な機能障
害をもたらす。
【０００８】 現在これらの疾患に対しては、副腎皮質ステロイド薬、免疫抑制剤、抗血小板
薬、抗凝固薬、抗線溶薬、ACE 阻害剤などが用いられているが、ECM の過剰産生
や蓄積に対して満足な薬効を示す薬剤はなく、新たな作用機序を有する薬剤が強
く求められている。
【０００９】 ガレクチン−３は、肺線維症のモデルであるＸ線照射誘起ラット肺損傷モデル
で、組織損傷部位に高発現が見られてはいるが、コラーゲンなどのECM の過剰産
生と蓄積、およびECM 産生細胞の一種であるメサンギウム細胞の生存を制御しう
るか否かは明らかにされていない。従って、ガレクチン−３の作用を阻害するこ
とが、ECM の過剰産生と蓄積を阻害し、糸球体腎炎もしくは糖尿病性腎症もしく
は組織線維症の治療および／または予防上有用であるかは知られていない。
【００１０】 発明の開示 本発明の目的は、ガレクチン−３の生物活性を阻害する化合物を有効成分とす
る、ECM の過剰産生と蓄積に対し薬効を示す医薬組成物を提供することである。
更に、本発明の目的は、上記医薬組成物と製薬学的に許容される担体とからなる
治療薬または予防薬を提供することである。ことに、本発明の目的は、これまで
満足な薬効を示す既存薬がない、糸球体腎炎もしくは糖尿病性腎症もしくは組織
線維症等のECM 過剰産生と蓄積をその要因とする疾患に対し、ガレクチン−３の
生物活性を阻害するという新規な作用機序に基づいた治療または予防薬を提供す
ることである。
【００１１】 このような従来技術に鑑みて、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、ガレクチ
ン−３がコラーゲンなどのECM の過剰産生と蓄積を制御しうる分子であること、
およびECM 産生細胞の一種であるメサンギウム細胞の生存を制御しうる分子であ
ることを知見すると共に、ガレクチン−３の生物活性を阻害する物質がコラーゲ
ンなどのECM の過剰産生と蓄積を制御しうることを知見し、本発明を完成するに
至った。
【００１２】 すなわち、本発明はガレクチン−３の生物活性を阻害する化合物を有効成分と
する、ECM の過剰産生と蓄積に対し薬効を示す医薬組成物、および該医薬組成物
と製薬学的に許容される担体とからなる治療薬または予防薬である。 これは、ガレクチン−３の生物活性を阻害する化合物が、ECM の過剰産生と蓄
積をその要因とする糸球体腎炎、糖尿病性腎症もしくは組織線維症の治療薬また
は予防薬たり得ることを示すものである。 本発明において用いられるガレクチン−３の生物活性を阻害する薬剤としては
、例えば、以下のものが挙げられる。
【００１３】 （１）抗ガレクチン−３抗体；マウス抗ガレクチン−３モノクローナル抗体（
例えば、Lui F.T., et al. J.Biol.Chem. (1996) 35:6073-6079に記載の抗体）
【００１４】 （２）ガレクチン−３結合阻害剤；Galβ1-4Glc，Galβ1-4GlcNAc，Fucα1-2G
alβ1-4Glc，Galα1-3Galβ1-4GlcNAc，Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc，Gal
β1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc，Fucα1-2Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc，Gal
β1-3(Fucα1-4)GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc，Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAcβ1-3Gal
β1-4Glc，Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4(Fucα1-3)Glc，Fucα1-2(GlNAcα1-3)
Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc，NcuNAcα2-3Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Gl
c，NeuNAcα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc，
【００１５】 Galβ1-3(NeuNAcα2-6)GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc，Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1
-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc，Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4
Glc，Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc，Galβ1
-4GlcNAcβ1-6(Galβ1-3GlcNAcβ1-3)Galβ1-4Glc，Galβ1-4GlcNAcβ1-6(Galβ
1-4GlcNAcβ1-3)Galβ1-4Glc，Galβ1-4GlcNAcβ1-6(Galβ1-4GlcNAcβ1-2)Man
α1-6(Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-3)Manβ1-4GlcNAc，Galβ1-4GlcNAcβ1-2Man
α1-6(Galβ1-4GlcNAcβ1-4(Galβ1-4GlcNAcβ1-2)Manα1-3)Manβ1-4GlcNAc，
【００１６】 GlcNAcβ1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc，Galα1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3
Galβ1-4Glc，GalNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc，Galα1
-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc，Galβ1-4GlcNAcβ1-6(Galβ1-4
GlcNAcβ1-3)Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc，Galα1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-6(
Galα1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3)Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc，Galβ1-4GlcN
Acβ1-6(Galβ1-4GlcNAcβ1-3)Galβ1-4GlcNAcβ1-6(Galβ1-4GlcNAcβ1-3)Gal
β1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc，
【００１７】 Galα1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-6(Galα1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3)Galβ1-4GlcNAc
β1-6(Galα1-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3)Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc，Galβ1
-4GlcNAcβ1-2Manα1-6(Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-3)Manβ1-4GlcNAc，Galβ1
-4GlcNAcβ1-2Manα1-6(Galβ1-4GlcNAcβ1-4(Galβ1-4GlcNAcβ1-2)Manα1-3)M
anβ1-4GlcNAc，Galβ1-4GlcNAcβ1-6(Galβ1-4GlcNAcβ1-2)Manα1-6(Galβ1-4
GlcNAcβ1-4(Galβ1-4GlcNAcβ1-2)Manα1-3)Manβ1-4GlcNAc、血液型Ｂ様糖鎖
など、
【００１８】 ガレクチン−３が結合可能な糖鎖、または上記糖鎖を含む糖脂質、あるいは、
フェツイン、アシアロフェツイン、トランスフェリン、アシアロトランスフェリ
ン、α１アシッドグリコプロテイン、アシアロα１アシッドグリコプロテイン、
ラミニン、フィプロネクチン、CD11b，Lamp-1，Lamp-2，Mac-3，CD98、好中球11
5kD蛋白、好中球180kD蛋白（NCA-160/CD66）、高親和性IgEレセプター、Fc ε R
lなど、ガレクチン−３が結合可能な糖鎖を分子表面に有する糖タンパク質、ま
たはそれらの断片。（例えば、Feizi, T. et al., Biochemistry (1994) 33:634
2-6349，Sato, S., et al., J.Biol.Chem (1992) 267:6983-6990参照）。ガレク
チン−３とガレクチン−３が結合可能な糖鎖との結合を阻害する化合物あるいは
抗体。
【００１９】 （３）ガレクチン−３の細胞内への取り込みを阻害する化合物；ガレクチン−
３レセプターあるいはガレクチン−３レセプター保有細胞に作用してガレクチン
−３の生物活性を阻害するもの、例えばガレクチン−３レセプター拮抗剤、ある
いは抗ガレクチン−３レセプター抗体。AGE またはAGE レセプターまたはそれら
の断片（Vlassara, H. et al., Molecular Medicine (1995) 1:634-646など参照
）。
【００２０】 （４）ガレクチン−３の核への輸送を阻害する化合物；ガレクチン−３トラン
スポータータンパク質の阻害剤。 （５）ガレクチン−３の核内あるいは細胞質内での生物活性を阻害する化合物
；ガレクチン−３と核内あるいは細胞質内で結合するガレクチン−３結合タンパ
クあるいは核酸の誘導体もしくは断片、またはそれらの結合を阻害する化合物。
【００２１】 （６）ガレクチン−３の発現あるいは分泌を阻害する化合物；ガレクチン−３
遺伝子のアンチセンス。ガレクチン−３遺伝子のプロモーター領域の機能を阻害
する化合物。プレフェルジンＡのような細胞内でのタンパク質の輸送を阻害する
化合物。
【００２２】 本発明で用いられるガレクチン−３の生物活性を阻害する化合物は、その自体
を有効成分とし、該化合物と製薬学的に許容される担体を配合することによって
ECM の過剰産生と蓄積に対し薬効を示す医薬組成物とすることができる。更に、
該医薬組成物と製薬学的に許容される担体とからなる治療薬または予防薬とする
ことができる。 また、上記ECM の過剰産生と蓄積を要因とする疾患は糸球体腎炎、糖尿病性腎
症もしくは組織線維症を包含し、且つ、メサンギウム細胞の異常増殖に由来する
糸球体腎炎、糖尿病性腎症もしくは組織線維症を包含する。
【００２３】 ここで、製薬学的に許容される担体としては、後記賦形剤と同様のものをあげ
ることができる。この場合のガレクチン−３の生物活性を阻害する化合物と担体
との配合量については、後記のように活性成分の投与量に従うが、特に限定され
ず、広範囲に選択され、通常ガレクチン−３の生物活性を阻害する化合物は全組
成物中１〜70重量％、好ましくは５〜50重量％である。 得られた組成物は、更に公知の方法で適当な賦形剤等を用いて軟カプセル剤、
硬カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤等の経口剤、注
射剤、坐剤、または外用剤として提供される。
【００２４】 かかる賦形剤としては、植物油（例えばトウモロコシ油、綿実油、ココナッツ
油、アーモンド油、落花生油、オリーブ油等）、中鎖脂肪酸グリセライド油等の
油状エステル、鉱物油、トリカプリリン、トリアセチン等のグリセリンエステル
類、エタノール等のアルコール類、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、ワセリン、動物油脂、セルロース誘導体（結晶セルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチル
セルロース）、ポリピニルピロリドン、シクロデキストリン、デキストリン、乳
糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン等があげられる。
【００２５】 活性成分の投与量は、疾患の程度、患者の年齢等にもよるが、一日につき一人
当たり0.01mgから1000mg程度で、好ましくは一日につき一人当たり１mgから200
mgであり、このような条件を満足するように製剤するのが好ましい。 実施例 以下に実施例を示し本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定され
るものではない。
【００２６】実施例１．抗Thy-1.1 抗体誘起ラット腎炎モデルでのガレクチン−３の発現変動
ウサギ抗Thy-1.1 血清は、ラット胸腺細胞より精製したThy-1.1 抗原を、ウサ
ギ背部皮下に免疫することにより得た。抗Thy-1.1 抗体誘起ラット腎炎モデルは
Okuda らの方法（Okuda S., et al. J.Clin.Invest. (1990)86:453-462）に準じ
て、リン酸緩衝生理食塩水で２倍希釈した上記のウサギ抗Thy-1.1 血清0.25mlを
正常ウサギ補体(Sigma）0.25mlと共に、Sprague-Dawleyラットに尾静注すること
により作成した。
【００２７】 ラットは、抗体投与後３，７，14日後に屠殺し、それぞれのラットから腎臓を
リン酸緩衝生理食塩水で灌流後摘出した。摘出した腎臓は、４％（ｗ／ｖ）リン
酸緩衝ホルマリンで固定後、パラフィン包埋し、免疫染色用組織切片を作成した
。組織切片の免疫染色は、一次抗体にアフィニティー精製したウサギ抗ガレクチ
ン−３抗体を、二次抗体にパーオキシダーゼ標識したヤギ抗ウサギ抗体(Sigma）
を使用し、発色基質にはDAB(Sigma:DAB Tablet）を使用することにより行った。
【００２８】 組織切片の免疫染色の結果を図１に示した。抗Thy-1.1 抗体を投与しないラッ
トにおいては、ガレクチン−３は遠位尿細管および糸球体のマクラデンサ領域に
少量存在するが、抗Thy-1.1 抗体を投与したラットにおいては、抗体投与後８，
14日目に遠位及び近位尿細管と糸球体内に多量に存在が認められることが確認さ
れた。また、抗体投与後14日目には、尿細管間質のPre-fibroticな領域で浸潤マ
クロファージや線維芽細胞との共存が確認された。
【００２９】 この知見により、ガレクチン−３は、抗Thy-1.1 抗体誘起ラット腎炎モデルに
おいて、病態形成時に発現が上昇することが確認され、またガレクチン−３はPr
e-fibroticな領域でECM の過剰産生を誘起していると思われる浸潤マクロファー
ジやECM 産生細胞の一種である線維芽細胞と共存していることから、Fibrotic形
成に関与していることが強く示唆された。
【００３０】実施例２．一側を尿管閉塞処置（ＵＵＯ）したラット間質性線維症モデルでのガ
レクチン−３の発現変動 メスのSprague-Dawleyラット（実験開始時点で約８週齢）を用いた。ペントバ
ルビタール麻酔下、尿管を４−０シルク縫合糸で２箇所結紮し、結紮の間を切断
して左腎の完全尿道閉塞を行った。手術から１０日後、ジエチルエーテル麻酔下
、ＵＵＯ処置したそれぞれのラットから左腎を結紮腎として、右腎を非結紮腎と
してリン酸緩衝生理食塩水で灌流後に摘出した。摘出した腎は４％（ｗ／ｖ）リ
ン酸緩衝パラホルムアルデヒドで一晩固定し、７０％エタノールに移した。固定
した腎はパラフィン包埋し、免疫組織染色のために切片を作成した。
【００３１】 組織切片の免疫染色は、一次抗体にアフィニティー精製したウサギ抗ガレクチ
ン−３抗体を、二次抗体にパーオキシダーゼ標識したヤギ抗ウサギ抗体(Sigma）
を使用し、発色基質にはDAB(Sigma:DAB Tablet）を使用することにより行った。
【００３２】 組織切片の免疫染色の結果を図２に示した。UUO ラットモデルは、尿細管間質
領域にコラーゲンなどのECM の過剰産生と蓄積が見られ間質の線維化を来たす良
く知られたモデルである。（Wright, E.J., et al., Lab. Invest. (1996)74:52
8-537，Yamate, J., et al., Toxicol. Pathol. (1998)26:793-801など参照）。
非結紮腎においては、ガレクチン−３は、遠位尿細管および糸球体のマクラデン
サ領域に少量存在するが、結紮腎においては、尿細管間質のfibroticな領域で浸
潤マクロファージや線維芽細胞との共存が確認された。この知見により、ガレク
チン−３はfibroticな領域でECM の過剰産生を誘起していると思われる浸潤マク
ロファージやECM 産生細胞の一種である線維芽細胞と共存していることから、Fi
brosis形成に関与していることが強く示唆された。
【００３３】実施例３．ガレクチン−３のラットメサンギウム細胞に対する細胞死抑制作用 ラットメサンギウム細胞は、Strikerらの方法（Striker, G.E., et al., Lab.
Invest. (1985)53：123-128）に準じて、Sprague-Dawley ラットより分離した。
分離したラットメサンギウム細胞は10％ウシ胎仔血清を添加した基本培地（60μ
ｇ／mlペニシリン、100 μｇ／mlストレプトマイシンを含むDMEM/F12（１：１）
培地、Gibco BRL 社製）を用いて96穴プレート上の各ウェル内で、５％CO2 存在
下37℃で培養した。Semi-confluentな状態にまで達した培養ラットメサンギウム
細胞は、基本培地で洗浄後、0.1 ％ウシ血清アルブミン(Sigma）を添加した基本
培地中で２日間培養した後、０または50μｇ／mlのガレクチン−３および０また
は0.4ng/mlのTGF-βを含む0.1 ％ウシ血清アルブミン(Sigma）を添加した基本培
地中で更に１日から４日間培養した。
【００３４】 ガレクチン−３およびTGF-β添加後１，２，３，４日目に、それぞれ各ウェル
内で生存する培養ラットメサンギウム細胞量を、生細胞によるMTS テトラゾリウ
ム（Promega社製 CellTiter 96 Aqueous one solution）からformazanへの転換
を指標として測定した。 結果を図３に示した。ガレクチン−３は、TGF-β存在・非存在の両条件下にお
いて、ECM 産生細胞の一種であるラットメサンギウム細胞の細胞死を抑制するこ
とが確認された。
【００３５】実施例４．ガレクチン−３のラットメサンギウム細胞に対するコラーゲンタイプ
IV産生促進作用 ラットメサンギウム細胞は実施例３と同様に分離した。分離したラットメサン
ギウム細胞は10％ウシ胎仔血清を添加した基本培地（60μｇ／mlペニシリン、10
0 μｇ／mlストレプトマイシンを含むDMEM/F12（１：１）培地、Gibco BRL 社製
）を用いて96穴プレート上の各ウェル内で、５％CO2 存在下37℃で培養した。
【００３６】 Confluent な状態にまで達した培養ラットメサンギウム細胞は、基本培地で洗
浄後、0.1 ％ウシ血清アルブミン(Sigma）を添加した基本培地中で１〜２日間培
養した後、０，10または30μｇ／mlのガレクチン−３および０，0.1，0.4または
1.6ng/mlのTGF-βを含む0.1 ％ウシ血清アルブミン(Sigma）を添加した基本培地
中で更に３日間培養した。ガレクチン−３およびTGF-β添加後３日目に、各ウェ
ルの培養液中に蓄積されたタイプIVコラーゲンの量を、ヤギ抗タイプIVコラーゲ
ン抗体（Chemicon）を固相抗体に、ビオチン標識ヤギ抗タイプIVコラーゲン抗体
（Chemicon）を一次抗体に使用したサンドイッチELISA 法を用いて測定した。得
られた各ウェルの培養液中のタイプIVコラーゲン量は、実施例３で述べた方法と
同様にして測定した各ウェル中の生細胞量で除することにより標準化した。
【００３７】 結果を図４に示した。ガレクチン−３は、TGF-βと同様に且つTGF-βの効果と
相加的に、ECM 産生細胞の一種であるラットメサンギウム細胞からの、ECM の一
種であるタイプIVコラーゲンの産生・蓄積を促進することが確認された。
【００３８】実施例５．ガレクチン−３結合阻害糖タンパク質による、ガレクチン−３のラッ
トメサンギウム細胞に対するコラーゲンタイプIV産生促進作用の抑制 ラットメサンギウム細胞は実施例２と同様に分離した。分離したラットメサン
ギウム細胞は10％ウシ胎仔血清を添加した基本培地（60μｇ／mlペニシリン、10
0 μｇ／mlストレプトマイシンを含むDMEM/F12（１：１）培地、Gibco BRL 社製
）を用いて96穴プレート上の各ウェル内で、５％CO2 存在下37℃で培養した。
【００３９】 Confluent な状態にまで達した培養ラットメサンギウム細胞は、基本培地で洗
浄後、0.1 ％ウシ血清アルブミン(Sigma）を添加した基本培地中で１〜２日間培
養した後、10μｇ／mlのガレクチン−３およびガレクチン−３の結合を阻害する
物質の一つとして知られているフェツイン糖タンパク（例えばSato, S. et al.
J.Biol.Chem. (1992)267:6983-6990参照）を０，0.1，0.2，0.5または1.5 mg/ml
含む0.1 ％ウシ血清アルブミン(Sigma）を添加した基本培地中で更に４日間培養
した。
【００４０】 ガレクチン−３およびフェツイン添加後４日目に、各ウェルの培養液中に蓄積
されたタイプIVコラーゲンの量を、ヤギ抗タイプIVコラーゲン抗体（Chemicon）
を固相抗体に、ビオチン標識ヤギ抗タイプIVコラーゲン抗体（Chemicon）を一次
抗体に使用したサンドイッチELISA 法を用いて測定した。得られた各ウェルの培
養液中のタイプIVコラーゲン量は、実施例３で述べた方法と同様にして測定した
各ウェル中の生細胞量で除することにより標準化した。
【００４１】 結果を図５に示した。ガレクチン−３の結合を阻害する高分子糖タンパク質が
、ガレクチン−３の添加によるECM 産生細胞の一種であるラットメサンギウム細
胞からの、ECM の一種であるタイプIVコラーゲンの産生・蓄積の促進を、抑制す
ることが確認された。
【００４２】実施例６．ガレクチン−３結合阻害糖による、ガレクチン−３のラットメサンギ
ウム細胞に対するコラーゲンタイプIV産生促進作用の抑制 ラットメサンギウム細胞は実施例３と同様に分離した。分離したラットメサン
ギウム細胞は10％ウシ胎仔血清を添加した基本培地（60μｇ／mlペニシリン、10
0 μｇ／mlストレプトマイシンを含むDMEM/F12（１：１）培地、Gibco BRL 社製
）を用いて96穴プレート上の各ウェル内で、５％CO2 存在下37℃で培養した。
【００４３】 Confluent な状態にまで達した培養ラットメサンギウム細胞は、基本培地で洗
浄後、0.1 ％ウシ血清アルブミン(Sigma）を添加した基本培地中で１〜２日間培
養した後、0.4 μｇ／mlのガレクチン−３およびガレクチン−３の結合を阻害す
る物質の一つとして知られているLacto-n-fucopentaose I（LNFP-I、例えばSato
, S. et al. J.Biol.Chem. (1992)267:6983-6990参照）を０，0.25，0.5 ，１ま
たは２mM含む0.1％ウシ血清アルブミン(Sigma）を添加した基本培地中で更に２
日間培養した。
【００４４】 ガレクチン−３およびLNFP-I添加後２日目に、各ウェルの培養液中に蓄積され
たタイプIVコラーゲンの量を、ヤギ抗タイプIVコラーゲン抗体（Chemicon）を固
相抗体に、ビオチン標識ヤギ抗タイプIVコラーゲン抗体（Chemicon）を一次抗体
に使用したサンドイッチELISA 法を用いて測定した。得られた各ウェルの培養液
中のタイプIVコラーゲン量は、実施例４で述べた方法と同様にして測定した各ウ
ェル中の生細胞量で除することにより標準化した。 結果を図６に示した。ガレクチン−３の結合を阻害する低分子糖が、ガレクチ
ン−３の添加によるECM 産生細胞の一種であるラットメサンギウム細胞からの、
ECM の一種であるタイプIVコラーゲンの産生・蓄積の促進を、抑制することが確
認された。
【００４５】 以上の実施例より、ガレクチン−３は、メサンギウム増殖性糸球体腎炎の動物
モデルである抗Thy-1.1 抗体誘起ラット腎炎モデルにおいて、病態形成時に発現
が上昇することが明らかとなり（実施例１）、ガレクチン−３がメサンギウム増
殖性糸球体腎炎の病態形成に関与していることが示唆された。また、抗Thy-1.1
抗体誘起ラット腎炎モデルおよびUUO ラットモデルでの結紮腎において、尿細管
間質のpre-fibroticあるいはfibroticな領域で浸潤マクロファージや線維芽細胞
と共存することが明らかとなった（実施例１，２）。
【００４６】 この知見により、ガレクチン−３はpre-fibroticあるいはfibroticな領域でEC
M の過剰産生を誘起していると思われる浸潤マクロファージやECM 産生細胞の一
種である線維芽細胞と共存していることから、Fibrosis形成に関与していること
が強く示唆された。また、ECM 産生細胞の一種であるメサンギウム細胞の細胞死
を抑制すること（実施例３）、およびECM 産生細胞からのECM の産生・蓄積を促
進すること（実施例４）が明らかとなり、また、ガレクチン−３の生物活性を阻
害する物質が、ガレクチン−３によるECM 産生細胞からのECM の産生・蓄積の促
進を抑制すること（実施例５，６）が明らかとなった。
【００４７】 産業上の利用可能性 ガレクチン−３の作用を調節する化合物を有効成分とする本発明の医薬組成物
は、糸球体腎炎、糖尿病性腎症もしくは組織線維症用の予防剤または治療剤とし
て臨床応用可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、抗Thy-1.1 抗体誘起ラット腎炎モデルでのガレクチン−３の発現変動
を示したものである。 Ａ：抗Thy-1.1 抗体を投与していないラットの腎臓、Ｂ：抗Thy-1.1 抗体投与
後８日目、Ｃ，Ｄ：抗Thy-1.1 抗体投与後14日目 図中の星印はマクラデンサ領域の、ｍはメサンギウム領域の、ｃは半月体形成
領域の、黒塗りの矢尻は遠位尿細管の、黒塗りの矢印は近位尿細管細胞質の、白
抜きの矢印は浸潤マクロファージまたは線維芽細胞のそれぞれ代表的なものを示
す。
【図２】 図２は、UUO ラットモデルでのガレクチン−３の発現変動を示したものである
。 Ａ：非結紮腎、Ｂ：結紮腎 図中の星印はマクラデンサ領域の、黒塗りの矢尻は遠位尿細管の、白抜きの矢
印は浸潤マクロファージまたは線維芽細胞のそれぞれ代表的なものを示す。
【図３】 図３はガレクチン−３のラットメサンギウム細胞に対する細胞死抑制作用を示
したものである。
【図４】 図４はガレクチン−３のラットメサンギウム細胞に対するコラーゲンタイプIV
産生促進作用を示したものである。
【図５】 図５はガレクチン−３結合阻害糖タンパク質による、ガレクチン−３のラット
メサンギウム細胞に対するコラーゲンタイプIV産生促進作用の抑制を示したもの
である。
【図６】 図６はガレクチン−３結合阻害糖による、ガレクチン−３のラットメサンギウ
ム細胞に対するコラーゲンタイプIV産生促進作用の抑制を示したものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ヒューズ，レジナルド コリン イギリス国，グレーター ロンドン エヌ ダブリュ７ １エーエー，ロンドン，ミル ヒル，ザ リッジウェイ，ナショナル インスティテュート フォー メディカル リサーチ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA812 ZB212 ZC022 ZC352 4C085 AA14 BB12 CC04 DD22 DD33 EE01

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する作用を有する化合物を
    有効成分とする、細胞外基質の過剰産生と蓄積に対し薬効を示す医薬組成物。
  2. 【請求項２】 ガレクチン−３の生物活性が、細胞外基質産生細胞からの細
    胞外基質産生促進である、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 細胞外基質の過剰産生と蓄積がその要因である糸球体腎炎、
    糖尿病性腎症もしくは組織線維症に対し薬効を示す、請求項１記載の医薬組成物
    。
  4. 【請求項４】 ガレクチン−３の生物活性が、細胞外基質産生細胞からの細
    胞外基質産生促進である、請求項３記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する作用を有する化合物が
    、抗ガレクチン−３抗体である、請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する作用を有する化合物が
    、ガレクチン−３結合阻害剤である、請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成
    物。
  7. 【請求項７】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する作用を有する化合物が
    、ガレクチン−３の細胞内への取り込みを阻害する化合物である、請求項１〜４
    いずれか１項記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する化合物が、ガレクチン
    −３の核への輸送を調節する化合物である請求項１〜４いずれか１項記載の医薬
    組成物。
  9. 【請求項９】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する化合物が、ガレクチン
    −３の核内あるいは細胞質内での生理活性を阻害する化合物である請求項１〜４
    いずれか１項記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する化合物が、ガレクチ
    ン−３の発現あるいは分泌を調節する化合物である請求項１〜４いずれか１項記
    載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 治療薬または予防薬である請求項１〜１０いずれか１項記
    載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 糸球体腎炎、糖尿病性腎症もしくは組織線維症が、メサン
    ギウム細胞の異常増殖に由来する糸球体腎炎、糖尿病性腎症もしくは組織線維症
    である請求項３〜１１いずれか１項記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 細胞外基質の過剰産生と蓄積に対し薬効を示す医薬組成物
    の製造のためのガレクチン−３の生物活性を阻害する作用を有する化合物の使用
    。
  14. 【請求項１４】 ガレクチン−３の生物活性が、細胞外基質産生細胞からの
    細胞外基質産生促進である、請求項１３記載の使用。
  15. 【請求項１５】 細胞外基質の過剰産生と蓄積がその要因である糸球体腎炎
    、糖尿病性腎症もしくは組織線維症に対し薬効を示す、請求項１３記載の使用。
  16. 【請求項１６】 ガレクチン−３の生物活性が、細胞外基質産生細胞からの
    細胞外基質産生促進である、請求項１５記載の使用。
  17. 【請求項１７】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する作用を有する化合物
    が、抗ガレクチン−３抗体である、請求項１３〜１６いずれか１項記載の使用。
  18. 【請求項１８】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する作用を有する化合物
    が、ガレクチン−３結合阻害剤である、請求項１３〜１６いずれか１項記載の使
    用。
  19. 【請求項１９】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する作用を有する化合物
    が、ガレクチン−３の細胞内への取り込みを阻害する化合物である、請求項１３
    〜１６いずれか１項記載の使用。
  20. 【請求項２０】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する化合物が、ガレクチ
    ン−３の核への輸送を調節する化合物である請求項１３〜１６いずれか１項記載
    の使用。
  21. 【請求項２１】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する化合物が、ガレクチ
    ン−３の核内あるいは細胞質内での生理活性を阻害する化合物である請求項１３
    〜１６いずれか１項記載の使用。
  22. 【請求項２２】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する化合物が、ガレクチ
    ン−３の発現あるいは分泌を調節する化合物である請求項１３〜１６いずれか１
    項記載の使用。
  23. 【請求項２３】 治療または予防用医薬組成物製造のための請求項１３〜２
    ２いずれか１項記載の使用。
  24. 【請求項２４】 糸球体腎炎、糖尿病性腎症もしくは組織線維症が、メサン
    ギウム細胞の異常増殖に由来する糸球体腎炎、糖尿病性腎症もしくは組織線維症
    である請求項１５〜２３いずれか１項記載の使用。
  25. 【請求項２５】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する作用を有する化合物
    をその阻害を必要とする対象に投与することを含んで成る、細胞外基質の過剰産
    生と蓄積を阻害する方法。
  26. 【請求項２６】 ガレクチン−３の生物活性が、細胞外基質産生細胞からの
    細胞外基質産生促進である、請求項２５記載の方法。
  27. 【請求項２７】 細胞外基質の過剰産生と蓄積がその要因である糸球体腎炎
    、糖尿病性腎症もしくは組織線維症に対し薬効を示す、請求項２５記載の方法。
  28. 【請求項２８】 ガレクチン−３の生物活性が、細胞外基質産生細胞からの
    細胞外基質産生促進である、請求項２７記載の方法。
  29. 【請求項２９】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する作用を有する化合物
    が、抗ガレクチン−３抗体である、請求項２５〜２８いずれか１項記載の方法。
  30. 【請求項３０】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する作用を有する化合物
    が、ガレクチン−３結合阻害剤である、請求項２５〜２８いずれか１項記載の方
    法。
  31. 【請求項３１】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する作用を有する化合物
    が、ガレクチン−３の細胞内への取り込みを阻害する化合物である、請求項２５
    〜２８いずれか１項記載の方法。
  32. 【請求項３２】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する化合物が、ガレクチ
    ン−３の核への輸送を調節する化合物である請求項２５〜２８いずれか１項記載
    の方法。
  33. 【請求項３３】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する化合物が、ガレクチ
    ン−３の核内あるいは細胞質内での生理活性を阻害する化合物である請求項２５
    〜２８いずれか１項記載の方法。
  34. 【請求項３４】 ガレクチン−３の生物活性を阻害する化合物が、ガレクチ
    ン−３の発現あるいは分泌を調節する化合物である請求項２５〜２８いずれか１
    項記載の方法。
  35. 【請求項３５】 治療または予防のための請求項２５〜３４いずれか１項記
    載の方法。
  36. 【請求項３６】 糸球体腎炎、糖尿病性腎症もしくは組織線維症が、メサン
    ギウム細胞の異常増殖に由来する糸球体腎炎、糖尿病性腎症もしくは組織線維症
    である請求項２７〜３５いずれか１項記載の方法。
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