JPH08505157A

JPH08505157A - 局所麻酔薬の投与による気管支ぜん息の処置のための方法

Info

Publication number: JPH08505157A
Application number: JP6518086A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．グレイチ，ジェラルド; ツカサオオニシ; ダブリュ．ハント，ローレン
Original assignee: Mayo Foundation for Medical Education and Research
Current assignee: Mayo Foundation for Medical Education and Research
Priority date: 1993-02-02
Filing date: 1994-01-25
Publication date: 1996-06-04
Also published as: EP0682514B1; US5631267A; ATE205389T1; CA2155200A1; US5510339A; DK0682514T3; AU685777B2; WO1994017790A1; ES2164097T3; NZ261990A; CA2155200C; EP0682514A1; JP2001192334A; DE69428268D1; PT682514E; AU6128294A; DE69428268T2

Abstract

(57)【要約】好酸球関連過敏症障害、例えば気管支ぜん息を処置するための治療方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効な量の局所麻酔薬、例えばリドカイン又はその薬学的に許容される塩を局所投与することによる方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】気管支ぜん息の処置のための医薬品の製造のための局所麻酔薬の利用発明の背景本発明は米国公共健康事業（United States Public Health Service）の援助により、承認番号AI-15231のもとで成された。米国政府は本発明において一定の権利を有する。長年、気管支ぜん息は呼吸平滑筋の異常と考えられ、それに冒された個体は気管支平滑筋の過敏反応の結果として気管支痙彎を受ける。その後、気管支マスト細胞はリューコトリエンＣ₄（アナフィラキシーの遅延反応物質）及びヒスタミンであって痙攣を引き起こす物質を生産することによって気管支平滑筋の剌激において重要な役割を果たしているものと考えられるようになった。しかしながら、この数年にわたり、気管支ぜん息の病理生理学についての考えにおいて劇的な変化が起こり、そして好酸性白血球又は好酸球の気道の炎症へのかかわりが推測されるようになった。好酸球は酸性色素によって強力に染まるサイトプラズマ顆粒を含む白血球のタイプである。好酸球は今世紀の初期から気管支ぜん息にかかわっており、そしてそれらはぜん息で瀕死の患者の肺組織の中で大量に特徴的に発見された（A．G． Ellisら、J．Med．Sci.，136，407（1908））。1970年代の中頃、気管支ぜん息の症度は患者の末梢血液中の好酸球の数に相関しうることが実証された（B．R． Hornら、N．Engl．J．Med.，292，1152（1975））。更にこの頃、好酸球の研究は塩基性（カチオン性）顆粒タンパク質の存在を証明した。好酸性顆粒にかかわる一の主要タンパク質、即ち主要塩基性タンパク質（MBP）は、ギニアピッグにおいて、それが50％より多くの顆粒タンパク質を含んで成り、強く塩基性であり（アルギニン−リッチ）、そしてタンパク質性物質であることの理由からそのように呼ばれるようになった（G．J．Gleich，J．Exp．Med. ，137，1459（1973）；T．L．Wasmoenら、J．Biol．Chem.，263，1 2559（1988））。MBPは蠕虫（寄生虫）及び哺乳動物細胞に対して毒性であり、そして気管支呼吸上皮細胞に損傷を及ぼす（G．J．Gleichら、Adv．Immunol.，3 9 ，177（1986）。例えば、10μｇ／ml（7.1×10^-7Ｍ）ほどの低濃度でのMBPの呼吸上皮細胞への直接適用は線毛うっ血及び上皮細胞損傷を引き起こす。この損傷は呼吸管の内腔への上皮細胞の剥離及び上皮細胞のあからさまな崩壊より成る。 MBPの効果は投与量に関係し、そしてより高い投与量は低投与量よりも迅速、且つ多大な損傷を及ぼしうる（E．Frigasら、Lab．Invest.，42，35（1980））。これらの作用はギニアピッグ好酸球由来の及びヒト好酸球由来のMBPの両者により及ぼされ、そしてギニアピッグ及びヒト呼吸組織の両方に衝撃を与える（G．J ．Gleichら、J．Immunol.，123，2925（1979）。 MBPが線毛うっ血、呼吸上皮細胞の剥離及び呼吸上皮細胞に対する損傷を及ぼす発見は気管支ぜん息において認められる病理変化の示唆である。気管支ぜん息において、好酸球、正常及び退化性の気管支上皮細胞の滲出、並びにCreola体と呼ばれる上皮細胞の凝集体が、気管支内腔において存在する。気管支粘膜及び粘膜下組織において、線毛つき細胞の水腫、分離及び脱離、並びに好酸球浸潤が認められる。即ち、インビトロでの好酸性顆粒MBPの作用は気管支ぜん息の病理特性は似ている（M．S．Dunnill，J．Clin．Path.，13，27（1960））。この発見のため、気管支ぜん息を患う患者の痰中のMBPのレベルが、それらが高まっているか及びどの程度まで高まっているかを調べるために測定されていた。様々な呼吸障害を有する206人の患者由来の痰のサンプル中のMBP のレベルは放射性イムノアッセイにより測定された。これらの患者のうち165人において、MBPは測定されないか、又はMBPの濃度は0.1μｇ／ml未満であった。これら165人の患者において、一人の患者のみがぜん息の診断を受けていた。0.1 μｇ／mlより高い痰中のMBP濃度を有する41人の患者のうち、28人がぜん息を有すると診断され、そして残り13人の患者のうち、６人が往々にしてぜん息と混同される閉塞肺炎を有していた。ぜん息の処置について入院している15人の患者においては、痰のMBPレベルは0.5（0.04×10^-6Ｍ）〜93μｇ／ml（6.6×10^-6Ｍ）（幾何平均7.1μｇ／ml，0.51×10^-6Ｍ）に範囲した。更に、これら15人の患者における痰のMBPのレベルはグルココルチコイドによる治療の際に減少した（E． Frigasら、Mayo Clinic．Proc.，56，345（1981））。これらの結果は、毒性範囲におけるMBPレベルがぜん息を有する患者の痰において存在しており、痰のMBP のレベルは急病患者において最も高く、そしてステロイド療法を経て痰のMBPレベルは減少することを示唆する。 MBPが気管支上皮細胞に直接損傷を及ぼす可能性は、ぜん息で瀕死の患者の肺組織におけるMBPの免疫蛍光位置確認を利用することにより検査された（W．Fill eyら、Lancet，２，11（1982））。これらの結果は、ぜん息で瀕死の患者は、厚くなった基底膜帯、杯細胞過形成及び固有層の中に好酸球を有する気管支周囲炎症浸出物を伴う気管支ぜん息の伝統的な病理特徴を有していた。MBPを位置確認するための免疫蛍光によるこれらと同じ切片の検査は、損傷した気管支上皮細胞上でのMBP沈着を示した。これらの結果は、MBPが好酸球より放出され、且つ組織の中の損傷部位において存在することを実証する。その後の研究は、上記の所見を広げ、MBPのみならず、２種類の別のカチオン性好酸顆粒タンパク質、即ち、好酸球ペルオキシダーゼ（EP0）及び好酸球カチオンタンパク質（ECP）が気管支上皮細胞を損傷する能力を有するということを示した（S．Motojimaら、Am．Rev．Respir．Dis.，139，801（1989）。呼吸上皮細胞に及ぼすMBPの作用の分析は、MBPは線毛の収縮頻度を減じるか、その主たる作用は線毛をもつ細胞の数を減じることにあることを示した。線毛収縮の停止を引き起こすうえでのMBPの作用は上皮細胞の中の呼吸上皮細胞自体及びアクソネーム（線毛の収縮要素）において認められた（A．T．Hastieら、Am．Rev．Resp ．Dis .，135，845（1987））。気管支ぜん息におけるシグナル異常の一つは気管支過敏である。気管支過敏は、冷気、塵、及び実験室における吸入メタコリンを含む非特異的な剌激に対する呼吸管の著しい被剌激として患者において証明される。事実、この過敏反応はぜん息についての診断基準である（N．J．Grossら、Allergy，Principles and Pra ctice ，Vol．I.，E．Middleton，Jr．ら編（1988）頁790）。ぜん息を有する患者の肺分泌物（気管支及び肺胞の洗浄により獲得）中のMBPの分析は、肺流体中のMBPレベルが気管支過敏と相関することを示した（A．J．Wardlawら、Am．Rev ．Resp．Dis .，137，62（1988））。カニクイザル（cynomolgus monkey）において、好酸球に富む炎症剌激は気管支過敏の上昇に関係し、且つ肺分泌物中のMBP の存在に関係していた。好酸球の数及びMBP濃度は共にメタクロリンに対する気管支過敏に有意に相関していた（R．H．Gundelら、J．Appl．Physiol.,68，779 （1990）。分子レベルにおいて、好酸球増殖及び分化は様々なサイトカイン、例えばIL-3 ，IL-5及びGM-CSFにより調節される。D．S．Silberst einら、Hematol．0ncol．Clin．North Am.，３，511（1989）を参照のこと。これらのサイトカイン及びIFN-γは、T．Valeriusら、J．Immunol.，145，2950（1 990）によりインビトロで好酸球の寿命を長める、及び好酸球の機能を強める（M ．E．Rothenbergら、J．Clin．Invest.，81，1986（1988）；T．Fujisawaら、J ．Immunol .，144，642（1990）：D．S．Silbersteinら、J．Immunol.，137，329 0（1986））ことが示されている。更に、IL-5は化学走性因子、例えば血小板活性化因子、リューコトリエンＢ₄及びIL-8に対する高められた移動応答について好酸球を誘発する（R．Sehmiら、Blood，79，2952（1992））。また、近年の情報は、IL-5が、アレルゲン誘発せしめた肺性遅延アレルギー反応を経た肺の中に存在しており（J．B．Sedgwickら、Am．Rev．Respir．Dis.，144，1274（1991））、そしてIL-5にとってのmRNAがぜん息を有する患者の気管支上皮細胞の中で発現されることを示唆する（Q．Hamid．ら、J．Clin．Invest.，87，1541（1991））。これらの所見は、ぜん息に関係する炎症がサイトカイン、特にIL-5の存在に厳密に依存していることを示唆しており、そしてIL-5に対する抗体が抗原誘発型好酸球増加症及び抗原誘発型気管支過敏の両方をブロックすることを示す最近のデーターはその所見を裏付けている（P．J．Mauserら、Am．Rev．Respir．Dis. ，145，A859（1992））。グルココルチコイドは、気管支ぜん息を含む数多くの好酸球関連障害を処置するための最も有用なグラスの薬剤である（R．P．Schleimerら、Am．Rev．Respir ．Dis .，141，559（1990））。これらは正常な人において好酸球減少症をもたらし、好酸球増加症を有する患者における循環好酸球を減らし、そして炎症部位での好酸球流入を減少させる（J．H．Butterfieldら、Antiinflammatory SteroidA ction：Basic and Clinical Aspects ，R．P．Schleimerら編、 Academic Press，Inc．（1989）p151）。これらの作用のメカニズムはまだよくわかっていない。LamasらJ．Immunol.，142，3978（1989）及びJ．AllergyClin ．Immunol .,85，282（1990）はグルココルチコイドと一緒に培養したヒト血管内皮細胞由来の上清液が、インビトロでの好酸球生存率−高揚活性を低下させることを報告している。最近、N．Wallenら、J．Immunol.，147，3940（1991）は、デキサメタソン、メチルプレドニソロン及びヒドロコチゾンによるIL-5-媒介型好酸球生存の投与量−依存性阻害、並びにデキサメタソンによるIL-3-，GM-CSF-及びIFN-γ-媒介型好酸球生存の阻害を報告している。デキサメタソンはIL-5-媒介型生存率高揚についてのEC₅₀の投与量−依存性上昇をもたらした。試験したグルココルチコイドの相対的な好酸球生存率阻害能は前記の抗炎症能に相関し、且つグルココルチコイドレセプターに対する親和力に相関した：デキサメタソン＞メチルプレドニソロン＞ヒドロコルチゾン。ところで、ぜん息を有する数多くの患者にとって、グルココルチコイドは主たる療剤であり、そしてこれらの患者はグルココルチコイド療法を長期間、例えば数ヶ月から数年必要としうる。実際、これらの障害は、これらのステロイドの毒性が重症な病的状態、そして死さえも患者にもたらしうる点で、慢性グルココルチコイド毒性の一つとして特徴付けられうる。更に、グルココルチコイド療法の中止は禁断症状、例えば倦怠感及び筋肉痛をもたらしうる。しかしながら、現状、グルココルチコイドは重症ぜん息にとって唯一の有効な療剤であり、そしてその毒性にもかかわらず長い間処方されている。上記の情報は気管支ぜん息及び気管支ぜん息の病理学におけるMBPにより代表される毒性好酸顆粒タンパク質の役割にかかわる。これらの毒性タンパク質は上部呼吸管における好酸球浸潤にかかわる病気の病因にも寄与する証拠がある。例えば、G．H．Ayarsら、Am．Rev．Resp．Dis.，140，1 25（1989）は、MBPは鼻由来の呼吸上皮細胞に対して毒性であり、そしてR．Basc omらJ．Allergy Clin．Immunol.,84，338（1989）は、高いMBP濃度が実験的花粉症を経た鼻液の中に存在していることを報告している。S．L．Harlinら、J．All ergy Clin．Immunol .,81，867（1988）は、MBPが、上皮細胞に対する損傷に関連して上部気道の呼吸上皮細胞上に沈着することを報告している。従って、毒性好酸性顆粒タンパク質は上部気道の障害を、気管支ぜん息の場合に下部気道においてそれらが及ぼすのと同じようにして及ぼしうる。最後に、I．J．Udellら、Am．J．0phthamol.,92，824（1981）はMBPが、目のアレルギー炎症症状である春季結膜炎の涙の中で高いことを報告しており、そしてS．D．TrocmeらAm．J．0phthamol.，108，57（1989）は、MBPがかかる患者の炎症結膜の中で蓄積することを見い出している。即ち、MBPが結膜に対して毒素として働きうる証拠がある。従って、好酸球により、又は好酸球により放出される毒性タンパク質により引き起こされる、又は悪化される気管支ぜん息の如くの過敏障害を処置する改良処置方法の要望がある。発明の概要本発明は過敏障害、例えば気管支ぜん息を処置するための方法であって、かかる障害に冒されている哺乳動物、例えばヒトに、その障害を中和するのに有効な量の局所麻酔薬又はその薬学的に許容される塩を投与することを含んで成る方法を提供する。本発明において有用な局所麻酔薬は好酸球蓄積及び活性化を阻止するように直接又は間接的に作用するものと信じられている。好酸球活性サイトカイン、例えば IL-5のヒトの肺における好酸球定着に及ぼす作用を中和することによりこの局所麻酔薬又はその塩は作用するものと信じられている。本法の好適な態様は、気管支ぜん息、好酸球関連鼻内炎症、例えば鼻ポリープ、副鼻腔及びアレルギー性鼻炎、並びに目の好酸球関連炎症、例えば春季又はアレルギー性結膜炎にとっての処置に向けられる。本法は炎症部位において好酸球により生じた症状を、冒された又は感受性のヒトに対して一又は数種の有効な量の局所麻酔薬の局所的投与により、中和又は予防することを包括する。例えば、本発明は気管支ぜん息及び呼吸管のその他の過敏症にとっての、局所麻酔薬、例えばリドカイン、ブビラカイン、エチドカイン、テトラカイン等の吸入又は吹き込みによる投与による処置を提供する。局所麻酔はそれにより好酸球−活性サイトカイン、例えばIL-5の活性を阻害することができ、それ故好酸球の呼吸上皮細胞又はその他の組織に及ぼすネガティブな作用を制限することができる。例えば点鼻薬又は点眼薬における局所麻酔薬の局所的投与は、鼻通路又は目の好酸球関連炎症に基づく症状、例えばアレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎を緩和することができる。従って、本発明は、包装材料、及びこの包装材料の中に収容された吸入器、噴霧器もしくは計量投与吸入器として）；又は液体媒体の中に溶解され、そしてボトルの中に収容された複数の単位投与形態の局所麻酔薬を含んで成り、ここで前記ボトルには任意的にドロッパー手段又はスプレー手段を含んで成るキャップが装置されている。前記包装材料は仕様手段をも中に又はそれに取付けられ含んで成り、それは気管支ぜん息又は１もしくは数種のその他の上記の過敏症を処置するためにヒト患者に１又は複数、例えば１〜４個の前記単位投与形態物を投与することを指示する。この仕様手段はプリントラベルもしくはパッケージインサート、カセットテープ、ビデオテープ又は磁気ディスクであってよい。本発明は、症候性ぜん息を有する数多くの患者より獲得した気管支胞肺洗浄流体（BAL）サンプルが好酸球生存率をコントロール流体において見い出せるレベルよりも低くまで下げることができるという我々の発見に基づく。これは、これらの流体サンプルが高レベルの好酸球関連サイトカイン、例えばIL-5を含むであろうという予測の観点において驚くべきことである。この阻害因子はリドカインとして同定され、それはBAL流体における局所麻酔薬として幅広く採用されている。下記の通り、リドカインは本質的に好酸球−活性サイトカインをBAL流体中に存在しているものと同等の濃度において阻害できる。更に、この活性はベンゾエート及びカルボキサミドクラスの両方の数多くの他の局所麻酔薬について確認された。また、吸入によるリドカインの投与は気管支ぜん息患者のプレドニソン依存性を下げることができることが認められ、本発明においてリドカインがグルココルチコー凝剤として機能しうることを示唆する。図面の詳細な説明図１はリドカインによる経時的な好酸球生存率阻害作用のグラフ図である。培養培地には組換ヒトインターロインキン５（rhIL-5）10pg／mlが加えられており、そして好酸球生存率に及ぼすリドカイン（0.25mg／ml）（●）又は培地コントロール（ゲンタマイシン50μｇ／ml及び10％の規定牛血清（Hyclone Laboratori es，Logan，UT）を含むHybri-Care（商標）（American Type Culture Collectio n，Rockville，MD））（○）の作用を、生存率を２日及び４日目において比較することにより試験した。図２はサイトカイン媒介型好酸球生存率に及ぼすリドカインの作用のグラフ図である。リドカイン（0.25mg／ml）（●）又は培地コントロール（○）を好酸球（2.5×10⁴／ウェル）及びサイトカイン（rhIL-3及びrhIL-5 10及び100pg／ml）、rhGM-CSF ２及び20pg／ml、rhIFN-γ １及び10Ｕ／mlと一緒に、Hybri-Care培地（総容量200μｌ）の中で培養した（rh＝組換ヒトGM-CSF＝顆粒球マクロファージコロニー剌激因子；IFN-γ＝ガンマーインターフェロン）。４日間の培養後、好酸球生存率を決定した。図３はトリアムシノロン（パネルＡ）、リドカイン（パネルＢ）及びプレドニソン（パネルＣ）についての患者Ａの薬剤養生法のグラフ図である。図４はブデソニド（パネルＡ）、リドカイン（バネルＢ）及びプレドニソン（パネルＣ）についての患者Ｂの薬剤養生法のグラフ図である。発明の詳細な説明局所麻酔薬全て本発明において有用であるものと信じられている局所麻酔薬は哺乳動物神経伝達を一過性的に妨害する当業界公知の薬剤クラスである。これらは構造的に一般に２つの化学分類にグループ分けされる：Ｎ−アリールアミド又はカルボキサミド、例えばリドカイン；並びにアミノアルキルベンゾエート、例えばプロカイン、ベノキシネート及びプロパラカイン。好適なＮ−アリールアミドはアミノ置換化（Ｃ₁−Ｃ₅）カルボン酸のＮ−（Ｃ₇−Ｃ₂₂）アリールアミド、例えば脂肪族（Ｃ₁−Ｃ₅）カルボン酸のＮ−〔（モノ−又はジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）フェニル〕アミドであり、その酸は好ましくは成分（Ｒ）（Ｒ′）Ｎ−（ここでＲ及びＲ′はそれぞれ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルである）で置換されている。例えば、好適なカルボン酸は一般式（Ｒ）（Ｒ′）Ｎ（Ｘ）C0₂H（式中、Ｒ及びＲ′は上記の通りであり、そしてＸは枝分れ又は直鎖（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレン基、例えば１，１−エチレン、１，２−エチレン、メチレン、２，２−プロピレン、１，３−プロピレン等である）を有しうる。Ｎ−アリールアミドのその他の好適なクラスは５−又は６− 員複素環脂肪族カルボン酸のＮ−〔（モノ−又はジ−（Ｃ，−Ｃ₄）アルキル）フェニル〕アミドであり、その酸は１又は２個の〔（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−置換化〕Ｎ原子、即ちＮ−ブチルピぺリジン−２−カルボン酸を含んで成る。アミノアルキルベンゾエートは、安息香酸と一般式（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）Ｎ（Ｘ）（ 0H）（式中、Ｘは上記の通りであり、Ｒ⁴はＨ又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ⁵は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、又は、Ｒ⁴及びＲ⁵は一緒になって５− 又は６−員複素環脂肪環となっており、任意的に（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルにより置換されているか、もしくは更なる環Ｏ−もしくはＮ−原子を含んで成る）とのエステルを含む。その安息香酸成分は成分（Ｒ²）（Ｒ³）ArC0₂H（式中、Arは芳香族−C₆H₃−基又は「フェニレン」及び（フェニレン）であり、そしてＲ²及びＲ³ はそれぞれＨ、ハロ、好ましくはCl，（Ｒ⁵）（Ｈ）Ｎ−，H₂N−又は（Ｃ₁−Ｃ₅ ）アルコキシである）であってよい。有用な局所麻酔薬にはリドカイン（（２−ジエチルアミノ）−Ｎ−（２，６− ジメチルフェニル）アセトアミド（Lofgrenら（米国特許第2,441,498号）、May ＆Baker（英国特許第706,409号）及びJ．F．Macfarlane＆Co．（英国特許第758, 224号）を参照のこと）；ブピバカイン（１−ブチル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボキシアミド）（Thuressonら、（米国特許第2,955,111号）及びSterling Drug（英国特許第1,166,802及び１,180,712号）の参照のこと）；メピバカイン（２−ピペリジンカルボキシアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル）、クロロプロカイン（４−アミド−２− クロロ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル）；プロカイン（４−アミノ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル）；エチドカイン（Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（エチルプロピルエアミノ）ブタンアミド； Astra（ドイツ国特許第2,162,744号）を参照のこと）；テトラカイン（４−（ブチルアミノ）安息香酸２−（ジメチルアミノエチルエステル；Shupe（米国特許第3,272,700号）を参照のこと）；ベノキシネート（４−アミノ−３−ブトキシ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル（U．K．特許第654,484号））；プロパラカイン（３−アミノ−４−プロポキシ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル）；ジブカイン（３−ブトキシ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−４−キノリンカルボキシアミド；Miescher（米国特許第1,825,623 号））；ジクロニン（１−（４−ブトキシフェニル）−３−（１−ピペリジニル −１−プロパノン））；イソブカイン（１−プロパノール、２−メチル−２−〔（２−メチルプロピル）アミノ〕ベンゾエート；メプリルカイン（〔（２−メチル）−（２−プロピルアミノ）プロピル〕べンゾエート）；ピペロカイン（（２ −メチルピペリジン−１−イソプロピル（べンゾエート））；プリロカイン（Ｎ −（２−メチルフェニル）−２−（プロピルアミノ）プロパンアミド）；プロポキシカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル−（〔２′−メチル−４′−アミノ〕ベンゾエート））；ピロカイン（１−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド；ブタカイン（（（３−ジブチルアミノプロピル）−（２′−アミノベンゾエート））；シクロメチルカイン（（（３−（２′−メチルプロペリジン−１−イル））プロピル）−〔４′−シクロヘキシルオキシ−ベンゾエート〕）；ジメチイソキン、ジペロドン、ヘキシルカイン（（〔（２−シクロヘキシルアミノ）（１−メチル）〕エチル（ベンゾエート）；プロパラカイン（（（２−ジエチルアミノ）エチル）〔（４′−プロピルオキシル−３′−アミノ）ベンゾエート〕）；コカイン及びその類似体（F．I．Carrollら、J．Med．Chem.，34，2719（1991）；En r．J．Pharmacol. ，184，329（1990）；並びにその薬理学的に許容される塩が含まれる。好適な塩には、無機及び有機酸のアミン付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、プロピオン酸塩／及びリン酸塩が含まれる。その塩酸塩及び硫酸塩が本発明における使用にとって好ましい。これらの局所麻酔薬及びその塩は、Remington's Pharmaceutical Sciences，A ．0sol編、nack Pub．Co.，Easton PA（第16版、1980）及びThe Merck Index（第11版、1989）に詳細に説明されている。投与及び投与量治療における使用に関し、局所麻酔薬又はその塩は純粋なドライ化学品として、注入器を介しての微細粉末の吸入により投与できることが可能ではあるが、活性成分は薬理製剤として提供することが好ましい。本発明は従って、１もしくは複数種の局所麻酔薬、又はその薬理学的に許容される塩を、そのための１もしくは複数種の薬理学的に許容される担体及び任意的にその他の治療及び／もしくは予防成分と一緒に含んで成る薬理製剤を更に提供する。この担体はその製剤の他の成分と相溶性であり、且つその受容者にとって有害でないという観点において「許容される」ものでなくてはならない。薬理製剤は吸入もしくは注入による投与、又は鼻、眼内もしくはそ他の局所（頬及び舌下）投与にとって適切なものが含まれる。この製剤は、適宜、独立の投与単位において提供してよく、そして薬理業界において公知の任意の方法により調製されうる。全ての方法は、活性化合物を液体担体もしくは細く分割された固形担体又はその両者を一体化する工程を含む。吸入による上部（鼻）又は下部呼吸管への投与のため、本発明に係る化合物は好都合には注入器、噴霧器もしくは加圧パック又はその他の慣用のエアゾールスプレー導入手段より導入する。加圧パックは適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の適当なガスを含んで成りうる。加圧式エアゾールの場合、その投与単位は計量された量を導入せしめるバルブを施すことにより決定されうる。他方、吸入又は注入による投与のため、本発明に係る化合物はドライ粉末組成物、例えばこの化合物と適当な粉末ベース、例えばラクトース又はスターチとの粉末混合物の形態をとりうる。この粉末組成物は例えばカプセルもしくはカートリッジ、又は例えばゼラチンもしくはブリスターパックの中で単位投与形態において提供されることができ、それより粉末は吸入器、注入器又は計量投与吸入器の助けにより投与されうる。鼻内投与のため、本発明の化合物は点鼻、液体スプレーを介して、例えばプラスチックボトル噴霧器又は計量投与吸入器を介して投与されうる。噴霧器の典型例はMistometer（Wintrop）及びMedihaler（Riker）である。点薬、例えば点眼薬又は点鼻薬は、１又は複数種の分散剤、可溶化剤又は懸濁剤をも含んで成る水性又は非水性ベースを伴って配合せしめてよい。液状スプレーは加圧式パックから導入するのが好都合である。点薬は簡単なアイドロッパーキャップ付きボトルを介して、又は特製の口を介して液状内容物を滴下導入するように仕上げられたプラスチックボトルを介して導入されうる。目、鼻膜又は皮膚への局所投与のため、本発明に係る化合物はオイントメント、クリームもしくはローションとして、又は経皮パッチもしくは眼内インサートとして配合されうる。オイントメント及びクリームは例えば水性又は油性ベース及び適当な増粘剤及び／もしくはゲル化剤の添加により配合されうる。ローションは水性又は油性ベースと配合してよく、そして一般に１又は複数種の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含むであろう。口又はのどへの局所投与にとって適当な製剤には、風味ベース、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカンス中の活性成分を含んで成るロゼンジ；不活性ベース、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア中の活性成分を含んで成るパスチル；並びに適当な液状担体中の活性成分を含んで成るマウスウォッシュ；が含まれる。所望するとき、例えば一定の親水性ポリマーマトリックスとの組合せによる、活性成分の徐放を供するように仕上げられた上記の製剤を採用してよい。本発明に係る薬理組成物はその他の活性成分、例えば抗菌剤又は防腐剤も含みうる。本発明の化合物はその他の治療剤、例えば気管支拡張剤又は抗炎症剤との組合せにおいても使用してよい。処置における使用にとって必要とされる本発明の化合物の量は選定した特定の化合物によって変わるだけでなく、投与ルート、処置する症状の種類、患者の年齢及び症状、並びに究極的にはかかりつけの医師又は獣医の判断によっても変わるものと更に考慮されるであろう。しかしながら、一般に、呼吸症候を中和するための適当な単位投与量は、１日当り約0.05〜約10〜 15mg／体重kg、例えば約0.10〜約5.0mg／体重kgを導入するであろう。所望の投与量は単一投与、又は適当な間隔で投与する分割投与、例えば１日当り２，３，４又はそれより多くのサブ投与で提供するのが好都合でありうる。このサブ投与は更に、例えば数回の個別の大ざっぱな間隔の投与に分けてよい；例えば、注入器からの数回の吸入、又は目もしくは鼻への複数の点液の適用へと分けてよい。本発明を以下の詳細な実施例を参考に更に説明する。実施例１−リドカインによるIL-5-媒介好酸球生存率の阻害Ａ．好酸球の精製好酸球はT．Fujisawaら、J．Immunol.，144，642（1990）に記載の通りにして、ヒト末梢血液から精製した。簡単に述べると、ヘパリン処理（10Ｕ／ml）静脈血液を正常なボランティア、又は軽いぜん息もしくは花粉症に患う患者から獲得し、そして0.9％のNaCl中の６％のデキストラン（Gentran70）（Travenol Labor atories，Deerfield，IL）により５：１（ｖ／ｖ）の比で45分、37℃で沈降させた。バッファーコートを集め、そしてPipesバッファー（25mMのピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−エタンスルホン酸〕）、110mMのNaCl、５mMのKCl，25mMのNa OH，5.4mMのグルコース（pH7.4）及び50Ｕ／mlのDNase（Sigma Chemical Co.，S t．Louis，MO）の中で２回洗った。この細胞を2.4mlのPercoll（Sigma）の中に５％の熱不活性化規定牛血清（DCS）（Hyclone Laboratories, Logan, UT）を伴って1.070ｇ／mlの密度で懸濁し、そして以下の密度（ｇ／ml）より成る不連続P ercoll勾配上に載せた：1.080，1.085，1.090，1.1 00及び1.120。Percollの浸透圧は290〜315mOsm/kgに範囲し、そしてpHは7.4とした。細胞をBeckman J2−21遠心機上のJA−20固定角ローターの中で1,500ｇにおいて４℃で45分、その勾配を通じて遠心した。画分を集め、そして好酸球数をRa ndolph染色を利用して決定した。好酸球に富む画分をプールし、１％のDCSを有するPipesバッファーの中で２回洗い、そして直ちに実験に使用した。好酸球調製品は、Randolph染色及びトリパンブルー排除のそれぞれによる決定に従い、純度＞80％及び生存率＞98％であった。夾雑細胞は好中球であった。リンパ球又は単球による夾雑はなかった。Ｂ．好酸球生存率アッセイ好酸球を37℃及び５％のCO₂において、90穴平底組織培養プレートの中のゲンタマイシン及び10％のDCSを含む200μｌのHydri-Care培地の中で2.5×10⁵細胞／ ml又は1.25×10⁵細胞／mlの細胞濃度において培養した。これら２通りの細胞濃度において生存率の相違は認められなかった。生存率は何らかのことわりのない限り、全ての実験に関して４日目において決定した。Neubauerヘマサイトメーター（C．A．Hausser & Son；Philadelphia，PA）及び蛍光顕微鏡を、蛍光ジアセテートで緑色に染色した生存細胞（B．Rotmanら、PNAS USA，55，134（1966））及びヨウ化プロピジウムで赤色に染色した死細胞（G．R．Pullenら、J．Immun ol．Methods，43 ，87（1981））を測定するために用いた。生存率は次式より計算した：生存率％＝（生存細胞数）／（生存細胞数＋死細胞数）×100 各実験は二重測定で行い、そして結果は全て３以上の実験を代表する。Ｃ．サイトカイン媒介型好酸球生存率及び局所麻酔薬の作用 Wallenら、J．Immunol.,147，3940（1991）により報告の通り、上昇する濃度のIL-5，IL-3，GM-CSF及びIFN-γに対する好酸球生存率の応答を決定した。サイトカイン−媒介型生存率に及ぼすリドカイン及びその他の局所麻酔薬の作用を決定するため、好酸球を特定のサイトカインの存在下及び局所麻酔薬の濃度において培養し、そして試験麻酔薬の存在下での生存率をサイトカインに富む培地単独での生存率と比較した。麻酔薬は0.15ＭのNaClの中に溶かし、−20℃で保存し、そして使用直前に培地で希釈した。従って、0.15Ｍの NaClを各実験のためのコントロールとして使用した。サイトカイン−媒介型生存率に及ぼす麻酔薬及びビヒクルコントロールの作用を試験した。生存の阻害は次式により決定した：阻害％＝（Ｖ_med−Ｖ_an）／Ｖ_med×100％（ここでＶ_med＝サイトカインに冨む培地単独中の生存率であり、そしてＶ_an＝特定の麻酔薬及びサイトカイン濃度での生存率である）。IC₅₀は50％の生存阻害をもたらす麻酔薬の濃度である。様々なリドカインの生存濃度におけるサイトカインに対する投与量−応答の変化を試験し、そして各リドカインについてのEC₅₀を計算した。EC₅₀は50％の生存率高揚をもたらしめるIL-5の濃度である。この50％の生存率高揚は最大生存率から基底生存率を差し引き、そしてその差を２で除することにより決定され、換言すればＶ₅₀ ＝（Ｖ_max−Ｖ_min）／２＋Ｖ_min（式中、Ｖ_max＝最適サイトカイン濃度で達せられる生存率、そしてＶ_min＝サイトカイン及び麻酔薬の非存在下での生存率、である）である。麻酔作用の経時変化を調べるため、培地にrIL-5 220fM又は890 fMを加え、そして1000nM，100nMの麻酔薬又はコントロールの作用を、麻酔薬の存在下又は非存在下で１，２及び４日目においての生存率を比較することにより試験した。Ｄ．統計処理値は全て平均±SEMで表わし、そして二重測定で作った３回以上の実験の代表値である。生存率の有意差はユーテールStudentｔ− 検定を利用して決定した。Ｅ．結果図１に示す通り、10pg／mlのIL-5を好酸球培養において使用したとき、リドカインによる有意な阻害はインキュベーションの４日目まで認められなかった。第二に、図２に示す通り、リドカインにより生ずる好酸球生存阻害は、IFN-γを除き、高濃度のサイトカインに打ち勝った。実施例２局所麻酔による好酸球の阻害その他の局所麻酔薬、特にカルボキサミド（リドカイン）のクラス又はべンゾエートクラスのものもインビトロで好酸球生存を阻害しうるかを調べるため、実施例１（ｃ）のアッセイを行った。好酸球を100pg／mlのIL-5、並びに１mM／ml ，0.1mM／ml及び0.01mM／mlのリドカイン、並びに９種のその他の局所麻酔薬の存在下で培養し、そして麻酔薬の存在下での生存率をIL-5を有する及び有さない培地の中での生存率と比較した。この研究の結果を以下の表１に前記の通り、好酸球生存アッセイにおいて、好酸球を生存剌激因子、例えばインターロイキン（IL）-5の非存在下及び存在下で培養した。表１において、好酸球生存率は10又は100pg／mlのIL-5の添加により培養培地に勝った。例えば、任意の生存増強因子の非存在下での好酸球の生存率は４日目で22％であった（78％の好酸球が死んだ）。IL-5の存在下で、好酸球の生存率は100pg／mlのIL-5により78％にまで上昇した。100pg／mlのIL-5の存在下で、１mMのリドカインは、４日目において10％の細胞しか生存していないほどに好酸球生存を阻害した。類似に、ブピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、ベノキシネート、ジブカイン及びジクロニンは好酸球生存を著しく阻害し、それらがリドカインよりも有効（又は少なくとも同等）であることを示唆している。更に、プロパラカインも弱い IL-5阻害活性を示し、好酸球生存率を推定78％（IL-5 100pg／mlの存在下）から 27％にまで下げた。これらのデーターは数多くの局所麻酔薬が好酸球生存率に対して有効な作用を有することを示し、そしてリドカインにより示されるのと同等の生物活性を示すようである。実施例３リドカインを有する気管支ぜん息の処置グルココルチコイドは、サイトカイン誘発蓄積及び好酸球を含む炎症性細胞の活性化を妨害するその能力に基づき気管支ぜん息を処置するのに有効であると信じられている。実施例１〜２は、リドカイン及びその他の局所麻酔薬がグルココルチコイドの生物活性を凝態することができることを示唆している。従って、リドカインを、気管支ぜん息の処置におけるグルココルチコイドに代わるその能力について評価した。Ａ．患者Ａ患者Ａは慢性で重症のグルココルチコイド依存性気管支ぜん息を有する女性（年齢43）の代表である。この患者はdeVi1biss噴霧器（Model ＃5610Ｄ）を介して導入するリドカイン吸入（２％の水性リドカイン；２ml／噴霧；１日４回）を開始した。この濃度のリドカインの噴霧は口腔並びに咽頭及び喉頭の上部領域の一過性のしびれ以外の副作用を引き起こさず、従ってよく寛容された。患者Ａは1992年９月初期においてリドカイン吸入を開始し、その時彼女は１日に40mgのプレドニソン及び20パフのasthmacort（トリアムシノロン）を経口受容していた。その前の４ヶ月間にわたり、この患者は本質的に連続プレドニソン治療を受けていた。最低の投与量は1992年６月中旬の数日間にわたる毎日５mgであった。療剤の減少の後、その患者は毎日40mgに至るグルココルチコイドの量の急激なる上昇を必要とし、その後、１日目に40mgそして翌日に減少量のプレドニソンを彼女が受容するように漸減を行った。図３に示す通り、この患者は１日目に20mgのプレドニソン、そして翌日にプレドニソンなしの投与量にまで事実上達したが、しかしこの養生法には重症なるぜん息の激発が引き続き、従って７月の一時期、彼女は毎１日80mgのプレドニソンによる治療を必要とするに至った。９月後期におけるリドカイン療法の開始により、患者の夜間のせきが減り、そして患者の息切れが緩和した。先のプレドニソン治療は、ぜん息をコントロール下に保ちはするが、症状を完全に治すことはできず、一方、リドカイン療法には、回復の感触及び症状の本質的に完全な治癒が伴った。リドカイン療法の開始後、患者のプレドニソン量は徐々に少なくなり、1992年12月では、その患者は一日置きに５mgを受容するようになり、その投与量は、1992年６月の短い間を除き、達成できなかった量である。11月中旬には、呼吸管感染症によりぜん息の悪化が生じたが、それはこの患者処置に加えて80mgのプレドニソンの一回の投与により処置された。Ｂ．患者Ｂ患者Ｂは女性（年齢34）であり、上記のＡ章に記載の通り、1992年９月中旬付近でリドカイン療法を開始した。図４に示す通り、彼女は1992年12月初旬において毎日平均50mgの投与量から毎日５mgの投与量にまでプレドニソン療剤を減らすことができた。この削滅には、グルココルチコイドを長期間受容していた患者におけるグルココルチコイドの低下により予測されるもの以外の好ましくない副作用は伴わなかった（グルココルチコイド禁断症状は倦怠感及び筋肉痛を伴う特徴的な症状を引き起こす；患者Ａ及びＢは共にこれらの症状を体験した）。全ての公開物及び特許は本明細書の中にあたかも特定的に及び個別的に引用するかの如く、本明細書の中に引用して組込まれる。特に、「局所麻酔薬」の章の中で引用している論文及び特許は、本明細書の中で開示されている麻酔薬の類似体、塩及び誘導体のその教示について組込まれ、それらも本発明において利用できうる。当業者にとって、本発明において数多くの変更及び改良が本発明の範囲を逸脱することなくなされることが明らかであろう。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年４月２５日【補正内容】明細書局所麻酔薬の投与による気管支ぜん息の処置のための方法発明の背景本発明は米国公共健康事業（United States Public Health Service）の援助により、承認番号AI-15231のもとで成された。米国政府は本発明において一定の権利を有する。長年、気管支ぜん息は呼吸平滑筋の異常と考えられ、それに冒された個体は気管支平滑筋の過敏反応の結果として気管支痙筆を受ける。その後、気管支マスト細胞はリューコトリエンＣ₄（アナフィラキシーの遅延反応物質）及びヒスタミンであって痙攣を引き起こす物質を生産することによって気管支平滑筋の剌激において重要な役割を果たしているものと考えられるようになった。しかしながら、この数年にわたり、気管支ぜん息の病理生理学についての考えにおいて劇的な変化が起こり、そして好酸性白血球又は好酸球の気道の炎症へのかかわりが推測されるようになった。好酸球は酸性色素によって強力に染まるサイトプラズマ顆粒を含む白血球のタイプである。好酸球は今世紀の初期から気管支ぜん息にかかわっており、そしてそれらはぜん息で瀕死の患者の肺組織の中で大量に特徴的に発見された（A．G． Ellis ら、J．Med．Sci.,136，407（1908））。1970年代の中頃、気管支ぜん息の症度は患者の末梢血液中の好酸球の数に相関しうることが実証された（B．R． Hornら、N．Engl．J．Med.，292，1152（1975））。更にこの頃、好酸球の研究は塩基性（カチオン性）顆粒タンパク質の存在を証明した。好酸性顆粒にかかわる一の主要タンパク質、即ち主要塩基性タンパク質（MBP）は、ギニアピッグにおいて、それが50％より多くの顆粒タンパク質を含んで成り、強く塩基性であり（アルギニン−リッチ）、そしてタンパク質性物質であることの理由からそのように呼ばれるようになった（G．J ．Gleich，J．Exp．Med.，137，1459（1973）；T．L．Wasmoenら、J．Biol．Che m. ，263，12559（1988））。MBPは嬬虫（寄生虫）及び哺乳動物細胞に対して毒性であり、そして気管支呼吸上皮細胞に損傷を及ぼす（G．J．Gleichら、Adv．I mmunol. ，39，177（1986）。例えば、10μｇ／ml（7.1×10^-7Ｍ）ほどの低濃度でのMBPの呼吸上皮細胞への直接適用は線毛うっ血及び上皮細胞損傷を引き起こす。この損傷は呼吸管の内腔への上皮細胞の剥離及び上皮細胞のあからさまな崩壊より成る。MBPの効果は投与量に関係し、そしてより高い投与量は低投与量よりも迅速、且つ多大な損傷を及ぼしうる（E．Frigasら、Lab．Invest.，42，35 （1980））。これらの作用はギニアピッグ好酸球由来の及びヒト好酸球由来のMB Pの両者により及ぼされ、そしてギニアピッグ及びヒト呼吸組織の両方に衝撃を与える（G．J．Gleichら、J．Immunol.，123，2925（1979）。 MBPが線毛うっ血、呼吸上皮細胞の剥離及び呼吸上皮細胞に対する損傷を及ぼす発見は気管支ぜん息において認められる病理変化の示唆である。気管支ぜん息において、好酸球、正常及び退化性の気管支上皮細胞の滲出、並びにCreola体と呼ばれる上皮細胞の凝集体が、気管支内腔において存在する。気管支粘膜及び粘膜下組織において、線毛つき細胞の水腫、分離及び脱離、並びに好酸球浸潤が認められる。即ち、インビトロでの好酸性顆粒MBPの作用は気管支ぜん息の病理特性は似ている（M．S．Dunnill，J．Clin．Path.，13,27（1960））。この発見のため、気管支ぜん息を患う患者の痰中のMBPのレベルが、それらが高まっているか及びどの程度まで高まっているかを調べるために測定されていた。様々な呼吸障害を有する206人の患者由来の痰のサンプル中のMBPのレベルは放射性イムノアッセイにより測定された。これらの患者のうち165人において、MBPは測定されないか、又はMBPの濃度は0.1μｇ／ml未満であった。これら165人の患者において、一人の患者のみがぜん息の診断を受けていた。0.1μｇ／mlより高い痰中のMBP濃度を有する41人の患者のうち、28人がぜん息を有すると診断され、そして残り13人の患者のうち、６人が往々にしてぜん息と混同される閉塞肺炎を有していた。ぜん息の処置について入院している 15人の患者においては、痰のMBPレベルは0.5 （0.04×10^-6Ｍ）〜93μｇ／ml（6 .6×10^-6Ｍ）（幾何平均7.1μｇ／ml，0.51×10^-6Ｍ）に範囲した。更に、これら15人の患者における痰のMBPのレベルはグルココルチコイドによる治療の際に減少した（E．Frigasら、Mayo Clinic．Proc.，56，345（1981））。これらの結果は、毒性範囲におけるMBPレベルがぜん息を有する患者の痰において存在しており、痰のMBPのレベルは急病患者において最も高く、そしてステロイド療法を経て痰のMBPレベルは減少することを示唆する。 MBPが気管支上皮細胞に直接損傷を及ぼす可能性は、ぜん息で瀕死の患者の肺組織におけるMBPの免疫蛍光位置確認を利用することにより検査された（W．Fill eyら、Lancet，２，11（1982））。これらの結果は、ぜん息で瀕死の患者は、厚くなった基底膜帯、杯細胞過形成及び固有層の中に好酸球を有する気管支周囲炎症浸出物を伴う気管支ぜん息の伝統的な病理特徴を有していた。MBPを位置確認するための免疫蛍光によるこれらと同じ切片の検査は、損傷した気管支上皮細胞上でのMBP沈着を示した。これらの結果は、nBPが好酸球より放出され、且つ組織の中の損傷部位において存在することを実証する。その後の研究は、上記の所見を広げ、MBPのみならず、２種類の別のカチオン性好酸顆粒タンパク質、即ち、好酸球ぺルオキシダーゼ（EPO）及び好酸球カチオンタンパク質（ECP）が気管支上皮細胞を損傷する能力を有するということを示した（S．Motojimaら、Am．Rev．Respir．Dis.，139，801（1989）。呼吸上皮細胞に及ぼすMBPの作用の分析は、MBPは線毛の収縮頻度を減じるか、その主たる作用は線毛をもつ細胞の数を減じることにあることを示した。線毛収縮の停止を引き起こすうえでのMBPの作用は上皮細胞の中の呼吸上皮細胞自体及びアクソネーム（線毛の収縮要素）において認められた（A．T．Hastieら、Am．Rev．Resp ．Dis .，135，845（1987））。気管支ぜん息におけるシグナル異常の一つは気管支過敏である。気管支過敏は、冷気、塵、及び実験室における吸入メタコリンを含む非特異的な剌激に対する呼吸管の著しい被剌激として患者において証明される。事実、この過敏反応はぜん息についての診断基準である（N．J．Grossら、Allergy，Principles and Pra ctice ，Vol．I.，E．Middleton，Jr．ら編（1988）頁790）。ぜん息を有する患者の肺分泌物（気管支及び肺胞の洗浄により獲得）中のMBPの分析は、肺流体中のMBPレベルが気管支過敏と相関することを示した（A．J．Wardlawら、Am．Rev ．Resp．Dis .，137，62（1988））。カニクイザル（cynomolgus monkey）において、好酸球に冨む炎症剌激は気管支過敏の上昇に関係し、且つ肺分泌物中のMBP の存在に関係していた。好酸球の数及びMBP濃度は共にメタクロリンに対する気管支過敏に有意に相関していた（R．H．Gundelら、J．Appl．Physiol.,68，779 （1990）。分子レベルにおいて、好酸球増殖及び分化は様々なサイトカイン、例えばIL-3 ，IL-5及びGM-CSFにより調節される。D．S．Silbersteinら、Hematol．0ncol．C lin．North Am .，３，511（1989）を参照のこと。これらのサイトカイン及びIFN-γは、T．Valeriusら、J．Immunol.，14 5 ，2950（1990）によりインビトロで好酸球の寿命を長める、及び好酸球の機能を強める（M．E．Rothenbergら、J．Clin．Invest.，81.，1986（1988）；T．Fu jisawaら、J．Immunol.，144，642（1990）；D．S．Silbersteinら、J．Immunol .，137，3290（1986））ことが示されている。更に、IL-5は化学走性因子、例えば血小板活性化因子、リューコトリエンＢ₄及びIL-8に対する高められた移動応答について好酸球を誘発する（R．Sehmiら、Blood，79，2952（1992））。また、近年の情報は、IL-5が、アレルゲン誘発せしめた肺性遅延アレルギー反応を経た肺の中に存在しており（J．B．Sedgwickら、Am．Rev．Respir．Dis.，144，12 74（1991））、そしてIL-5にとってのmRNAがぜん息を有する患者の気管支上皮細胞の中で発現されることを示唆する（U．Hamid．ら、J．Clin．Invest.，87，15 41（1991））。これらの所見は、ぜん息に関係する炎症がサイトカイン、特にIL -5の存在に厳密に依存していることを示唆しており、そしてIL-5に対する抗体が抗原誘発型好酸球増加症及び抗原誘発型気管支過敏の両方をブロックすることを示す最近のデーターはその所見を裏付けている（P．J．Mauserら、Am．Rev．Res pir．Dis .，145，A859（1992））。グルココルチコイドは、気管支ぜん息を含む数多くの好酸球関連障害を処置するための最も有用なグラスの薬剤である（R．P．Schleimerら、Am．Rev．Respir ．Dis .，141，559（1990））。これらは正常な人において好酸球減少症をもたらし、好酸球増加症を有する患者における循環好酸球を減らし、そして炎症部位での好酸球流入を減少させる（J．H．Butterfieldら、Antiinflammatory SteroidA ction：Basic and Clinical Aspects ，R．P．Schleimerら編、Academic Press， Inc．（1989）p151）。これらの作用のメカニズムはまだよくわかっていない。LamasらJ．Immunol.，142，3978（1989）及びJ．Al lergyClin．Immunol .，85，282（1990）はグルココルチコイドと一緒に培養したヒト血管内皮細胞由来の上清液が、インビトロでの好酸球生存率−高揚活性を低下させることを報告している。最近、N．Wallenら、J．Immunol.，147，3940（1991）は、デキサメタソン、メチルプレドニソロン及びヒドロコチゾンによるIL-5-媒介型好酸球生存の投与量−依存性阻害、並びにデキサメタソンによるIL-3-，GM-CSF-及びIFN-γ-媒介型好酸球生存の阻害を報告している。デキサメタソンはIL-5-媒介型生存率高揚についてのEC₅₀の投与量−依存性上昇をもたらした。試験したグルココルチコイドの相対的な好酸球生存率阻害能は前記の抗炎症能に相関し、且つグルココルチコイドレセプターに対する親和力に相関した：デキサメタソン＞メチルプレドニソロン＞ヒドロコルチゾン。ところで、ぜん息を有する数多くの患者にとって、グルココルチコイドは主たる療剤であり、そしてこれらの患者はグルココルチコイド療法を長期間、例えば数ヶ月から数年必要としうる。実際、これらの障害は、これらのステロイドの毒性が重症な病的状態、そして死さえも患者にもたらしうる点で、慢性グルココルチコイド毒性の一つとして特徴付けられうる。更に、グルココルチコイド療法の中止は禁断症状、例えば倦怠感及び筋肉痛をもたらしうる。しかしながら、現状、グルココルチコイドは重症ぜん息にとって唯一の有効な療剤であり、そしてその毒性にもかかわらず長い間処方されている。上記の情報は気管支ぜん息及び気管支ぜん息の病理学におけるMBPにより代表される毒性好酸顆粒タンパク質の役割にかかわる。これらの毒性タンパク質は上部呼吸管における好酸球浸潤にかかわる病気の病因にも寄与する証拠がある。例えば、G．H．Ayarsら、Am．Rev．Resp． Dis .，140，125（1989）は、MBPは鼻由来の呼吸上皮細胞に対して毒性であり、そしてR．BascomらJ．A1lergy Clin．Immunol.，84，338（1989）は、高いMBP濃度が実験的花粉症を経た鼻液の中に存在していることを報告している。S．L．Ha rlinら、J．Allergy Clin．Immunol.，81，867（1988）は、MBPが、上皮細胞に対する損傷に関連して上部気道の呼吸上皮細胞上に沈着することを報告している。従って、毒性好酸性顆粒タンパク質は上部気道の障害を、気管支ぜん息の場合に下部気道においてそれらが及ぼすのと同じようにして及ぼしうる。最後に、I．J．Udellら、Am．J．Ophthamol.，92，824（1981）はMBPが、目のアレルギー炎症症状である春季結膜炎の涙の中で高いことを報告しており、そしてS．D．TrocmeらAm．J．0phthamol.，108，57（1989）は、MBPがかかる患者の炎症結膜の中で蓄積することを見い出している。即ち、MBPが結膜に対して毒素として働きうる証拠がある。従って、好酸球により、又は好酸球により放出される毒性タンパク質により引き起こされる、又は悪化される気管支ぜん息の如くの過敏障害を処置する改良処置方法の要望がある。発明の概要本発明は過敏障害、例えば気管支ぜん息を処置するための方法であって、かかる障害に冒されている哺乳動物、例えばヒトに、その障害を中和するのに有効な量の局所麻酔薬又はその薬学的に許容される塩を投与することを含んで成る方法を提供する。本発明において有用な局所麻酔薬は好酸球蓄積及び活性化を阻止するように直接又は間接的に作用するものと信じられている。好酸球活性サイトカイン、例えばIL-5のヒトの肺における好酸球定着に及ぼす作用を中和することによりこの局所麻酔薬又はその塩は作用するものと信じられている。本法の好適な態様は、気管支ぜん息、好酸球関連鼻内炎症、例えば鼻ポリープ、副鼻腔及びアレルギー性鼻炎、並びに目の好酸球関連炎症、例えば春季又はアレルギー性結膜炎にとっての処置に向けられる。本法は炎症部位において好酸球により生じた症状を、冒された又は感受性のヒトに対して一又は数種の有効な量の局所麻酔薬の局所的投与により、中和又は予防することを包括する。例えば、本発明は気管支ぜん息及び呼吸管のその他の過敏症にとっての、局所麻酔薬、例えばリドカイン、ブピラカイン、エチドカイン、テトラカイン等の吸入又は吹き込みによる投与による処置を提供する。局所麻酔はそれにより好酸球−活性サイトカイン、例えばIL-5の活性を阻害することができ、それ故好酸球の呼吸上皮細胞又はその他の組織に及ぼすネガティブな作用を制限することができる。例えば点鼻薬又は点眼薬における局所麻酔薬の局所的投与は、鼻通路又は目の好酸球関連炎症に基づく症状、例えばアレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎を緩和することができる。従って、本発明は、包装材料、及びこの包装材料の中に収容された吸入器、噴霧器もしくは計量投与吸入器として）；又は液体媒体の中に溶解され、そしてボトルの中に収容された複数の単位投与形態の局所麻酔薬を含んで成り、ここで前記ボトルには任意的にドロッパー手段又はスプレー手段を含んで成るキャップが装置されている。前記包装材料は仕様手段をも中に又はそれに取付けられ含んで成り、それは気管支ぜん息又は１もしくは数種のその他の上記の過敏症を処置するためにヒト患者に１又は複数、例えば１〜４個の前記単位投与形態物を投与することを指示する。この仕様手段はプリントラベルもしくはパッケージインサート、カセットテープ、ビデオテープ又は磁気ディスクであってよい。本発明は、症候性ぜん息を有する数多くの患者より獲得した気管支胞肺洗浄流体（BAL）サンプルが好酸球生存率をコントロール流体において見い出せるレベルよりも低くまで下げることができるという我々の発見に基づく。これは、これらの流体サンプルが高レベルの好酸球関連サイトカイン、例えばIL-5を含むであろうという予測の観点において驚くべきことである。この阻害因子はリドカインとして同定され、それはBAL流体における局所麻酔薬として幅広く採用されている。下記の通り、リドカインは本質的に好酸球−活性サイトカインをBAL流体中に存在しているものと同等の濃度において阻害できる。更に、この活性はべンゾエート及びカルボキサミドクラスの両方の数多くの他の局所麻酔薬について確認された。また、吸入によるリドカインの投与は気管支ぜん息患者のプレドニソン依存性を下げることができることが認められ、本発明においてリドカインがグルココルチコー凝剤として機能しうることを示唆する。図面の詳細な説明図１はリドカインによる経時的な好酸球生存率阻害作用のグラフ図である。培養培地には組換ヒトインターロインキン５（rhIL-5）10pg／mlが加えられており、そして好酸球生存率に及ぼすリドカイン（0.25mg／ml）（●）又は培地コントロール（ゲンタマイシン50μｇ／ml及び10％の規定牛血清（Hyclone Laboratori es，Logan，UT）を含むHybri-Care（商標）（American Type Culture Collectio n，Rockville，MD））（○）の作用を、生存率を２日及び４日目において比較することにより試験した。図２はサイトカイン媒介型好酸球生存率に及ぼすリドカインの作用のグラフ図である。リドカイン（0.25mg／ml）（●）又は培地コントロール（ ○）を好酸球（2.5×10⁴／ウェル）及びサイトカイン（rhIL-3及びrhIL-5 10及び100pg／ml）、rhGM-CSF ２及び20pg／ml、rhIFN-γ １及びI0Ｕ／mlと一緒に、Hybri-Care培地（総容量200μｌ）の中で培養した（rh＝組換ヒトGM-CSF＝顆粒球マクロファージコロニー剌激因子；IFN-γ＝ガンマーインターフェロン）。４日間の培養後、好酸球生存率を決定した。図３はトリアムシノロン（パネルＡ）、リドカイン（パネルＢ）及びプレドニソン（パネルＣ）についての患者Ａの薬剤養生法のグラフ図である。図４はブデソニド（パネルＡ）、リドカイン（パネルＢ）及びプレドニソン（パネルＣ）についての患者Ｂの薬剤養生法のグラフ図である。発明の詳細な説明局所麻酔薬全て本発明において有用であるものと信じられている局所麻酔薬は哺乳動物神経伝達を一過性的に妨害する当業界公知の薬剤クラスである。これらは構造的に一般に２つの化学分類にグループ分けされる：Ｎ−アリールアミド又はカルボキサミド、例えばリドカイン；並びにアミノアルキルベンゾエート、例えばプロカイン、べノキシネート及びプロパラカイン。好適なＮ−アリールアミドはアミノ置換化（Ｃ₁−Ｃ₅）カルボン酸のＮ−（Ｃ₇−Ｃ₂₂）アリールアミド、例えば脂肪族（Ｃ₁−Ｃ₅）カルボン酸のＮ−〔（モノ−又はジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）フェニル〕アミドであり、その酸は好ましくは成分（Ｒ）（Ｒ′）Ｎ−（ここでＲ及びＲ′はそれぞれ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルである）で置換されている。例えば、好適なカルボン酸は一般式（Ｒ）（Ｒ′）Ｎ（Ｘ）CO₂H（式中、Ｒ及びＲ′は上記の通りであり、そしてＸは枝分れ又は直鎖（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレン基、例えば１，１−エチレン、１，２−エチレン、メチレン、２，２−プロピレン、１，３− プロピレン等である）を有しうる。Ｎ−アリールアミドのその他の好適なクラスは５−又は６−員複素環脂肪族カルボン酸のＮ−〔（モノ−又はジ−（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル）フェニル〕アミドであり、その酸は１又は２個の〔（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−置換化〕Ｎ原子、即ちＮ−ブチルピぺリジン−２−カルボン酸を含んで成る。アミノアルキルベンゾエートは、安息香酸と一般式（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）Ｎ（Ｘ）（ 0H）（式中、Ｘは上記の通りであり、Ｒ⁴はＨ又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ⁵は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、又は、Ｒ⁴及びＲ⁵は一緒になって５− 又は６−員複素環脂肪環となっており、任意的に（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルにより置換されているか、もしくは更なる環Ｏ−もしくはＮ−原子を含んで成る）とのエステルを含む。その安息香酸成分は成分（Ｒ²）（Ｒ³）ArCO₂H（式中、Arは芳香族−C₆H₃−基又は「フェニレン」及び（フェニレン）であり、そしてＲ²及びＲ³ はそれぞれＨ、ハロ、好ましくはCl，（Ｒ⁵）（Ｈ）Ｎ−，H₂N−又は（Ｃ₁−Ｃ₅ ）アルコキシである）であってよい。有用な局所麻酔薬にはリドカイン（（２−ジエチルアミノ）−Ｎ−（２，６− ジメチルフェニル）アセトアミド（Lofgrenら（米国特許第2,441,498号）、May & Baker（英国特許第706,409号）及びJ．F．Macfarlane & Co．（英国特許第758 ,224号）を参照のこと）；ブピバカイン（１−ブチル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボキシアミド）（Thuressonら、（米国特許第2 ,955,111号）及びSterling Drug（英国特許第1,166,802及び1 ,180,712号）の参照のこと）；メピバカイン（２−ピペリジンカルボキシアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル）、クロロプロカイン（４− アミド−２−クロロ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル）；プロカイン（４−アミノ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル）；エチドカイン（Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（エチルプロピルエアミノ）ブタンアミド；Astra（ドイツ国特許第2,162,744号）を参照のこと）；テトラカイン（４−（ブチルアミノ）安息香酸２−（ジメチルアミノエチルエステル；Shup e（米国特許第3,272,700号）を参照のこと）；べノキシネート（４−アミノ−３ −ブトキシ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル（U．K．特許第654, 484号））；プロパラカイン（３−アミノ−４−プロボキシ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル）；ジブカイン（３−ブトキシ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−４−キノリンカルボキシアミド；Miescher（米国特許第 1,825,623号））；ジクロニン（１−（４−ブトキシフェニル）−３−（１−ピペリジニル−１−プロパノン））；イソブカイン（１−プロパノール、２−メチル−２−〔（２−メチルプロピル）アミノ〕べンゾエート；メプリルカイン（〔（２−メチル）−（２−プロピルアミノ）プロピル〕ベンゾエート）；ピペロカイン（（２−メチルピペリジン−１−イソプロピル（ベンゾエート））；プリロカイン（Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−（プロピルアミノ）プロパンアミド）；プロポキシカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル−（〔２′−メチル−４ ′−アミノ〕ベンゾエート））；ピロカイン（１−（ピロリジン−１−イル）− Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド；ブタカイン（（（３−ジブチルアミノプロピル）−（２′−アミノベンゾエート））；シクロメチルカイン（（（３−（２′−メチルプロペリジン− １−イル））プロピル）−〔４′＝シクロヘキシルオキシ−べンゾエート〕）；ジメチイソキン、ジペロドン、ヘキシルカイン（（〔（２−シクロヘキシルアミノ）（１−メチル）〕エチル（ベンゾエート）；プロパラカイン（（（２−ジエチルアミノ）エチル）〔（４′−プロピルオキシル−３′−アミノ）べンゾエート〕）；コカイン及びその類似体（F．I．Carrollら、J．Med．Chem.，34，2719 （1991）：Enr．J．Pharmacol.，184，329（1990）；並びにその薬理学的に許容される塩が含まれる。好適な塩には、無機及び有機酸のアミン付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、プロピオン酸塩／及びリン酸塩が含まれる。その塩酸塩及び硫酸塩が本発明における使用にとって好ましい。これらの局所麻酔薬及びその塩は、Remington's Pharmaceutical Sciences，A ．0sol編、Mack Pub．Co.，Easton PA（第16版、1980）及びThe Merck Index（第11版、1989）に詳細に説明されている。投与及び投与量治療における使用に関し、局所麻酔薬又はその塩は純粋なドライ化学品として、注入器を介しての微細粉末の吸入により投与できることが可能ではあるが、活性成分は薬理製剤として提供することが好ましい。本発明は従って、１もしくは複数種の局所麻酔薬、又はその薬理学的に許容される塩を、そのための１もしくは複数種の薬理学的に許容される担体及び任意的にその他の治療及び／もしくは予防成分と一緒に含んで成る薬理製剤を更に提供する。この担体はその製剤の他の成分と相溶性であり、且つその受容者にとって有害でないという観点において「許容される」ものでなくてはならない薬理製剤は吸入もしくは注入による投与、又は鼻、眼内もしくはそ他の局所（頬及び舌下）投与にとって適切なものが含まれる。この製剤は、適宜、独立の投与単位において提供してよく、そして薬理業界において公知の任意の方法により調製されうる。全ての方法は、活性化合物を液体担体もしくは細く分割された固形担体又はその両者を一体化する工程を含む。吸入による上部（鼻）又は下部呼吸管への投与のため、本発明に係る化合物は好都合には注入器、噴霧器もしくは加圧パック又はその他の慣用のエアゾールスプレー導入手段より導入する。加圧パックは適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の適当なガスを含んで成りうる。加圧式エアゾールの場合、その投与単位は計量された量を導入せしめるバルブを施すことにより決定されうる。他方、吸入又は注入による投与のため、本発明に係る化合物はドライ粉末組成物、例えばこの化合物と適当な粉末ベース、例えばラクトース又はスターチとの粉末混合物の形態をとりうる。この粉末組成物は例えばカプセルもしくはカートリッジ、又は例えばゼラチンもしくはブリスターパックの中で単位投与形態において提供されることができ、それより粉末は吸入器、注入器又は計量投与吸入器の助けにより投与されうる。鼻内投与のため、本発明の化合物は点鼻、液体スプレーを介して、例えばプラスチックボトル噴霧器又は計量投与吸入器を介して投与されうる。噴霧器の典型例はMistometer（Wintrop）及びMedihaler（Riker）である。点薬、例えば点眼薬又は点鼻薬は、１又は複数種の分散剤、可溶化剤又は懸濁剤をも含んで成る水性又は非水性ベースを伴って配合せしめてよい。液状スプレーは加圧式パックから導入するのが好都合である。点薬は簡単なアイドロッパーキャップ付きボトルを介して、又は特製の口を介して液状内容物を滴下導入するように仕上げられたプラスチックボトルを介して導入されうる。目、鼻膜又は皮膚への局所投与のため、本発明に係る化合物はオイントメント、クリームもしくはローションとして、又は経皮パッチもしくは眼内インサートとして配合されうる。オイントメント及びクリームは例えば水性又は油性ベース及び適当な増粘剤及び／もしくはゲル化剤の添加により配合されうる。ローションは水性又は油性ベースと配合してよく、そして一般に１又は複数種の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含むであろう。口又はのどへの局所投与にとって適当な製剤には、風味ベース、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカンス中の活性成分を含んで成るロゼンジ；不活性ベース、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア中の活性成分を含んで成るパスチル；並びに適当な液状担体中の活性成分を含んで成るマウスウォッシュ；が含まれる。所望するとき、例えば一定の親水性ポリマーマトリックスとの組合せによる、活性成分の徐放を供するように仕上げられた上記の製剤を採用してよい。本発明に係る薬理組成物はその他の活性成分、例えば抗菌剤又は防腐剤も含みうる。本発明の化合物はその他の治療剤、例えば気管支拡張剤又は抗炎症剤との組合せにおいても使用してよい。処置における使用にとって必要とされる本発明の化合物の量は選定した特定の化合物によって変わるだけでなく、投与ルート、処置する症状の種類、患者の年齢及び症状、並びに究極的にはかかりつけの医師又は獣医の判断によっても変わるものと更に考慮されるであろう。しかしながら、一般に、呼吸症候を中和するための適当な単位投与量は、１日当り約 0.05〜約10〜15mg／体重kg、例えば約0.10〜約5.Omg／体重kgを導入するであろう。所望の投与量は単一投与、又は適当な間隔で投与する分割投与、例えば１日当り２，３，４又はそれより多くのサブ投与で提供するのが好都合でありうる。このサブ投与は更に、例えば数回の個別の大ざっぱな間隔の投与に分けてよい；例えば、注入器からの数回の吸入、又は目もしくは鼻への複数の点液の適用へと分けてよい。本発明を以下の詳細な実施例を参考に更に説明する。実施例１−リドカインによるIL-5-媒介好酸球生存率の阻害Ａ．好酸球の精製好酸球はT．Fujisawaら、J．Immunol.，144，642（1990）に記載の通りにして、ヒト末梢血液から精製した。簡単に述べると、ヘパリン処理（I0Ｕ／ml）静脈血液を正常なボランティア、又は軽いぜん息もしくは花粉症に患う患者から獲得し、そして0.9％のNaCl中の６％のデキストラン（Gentran70）（Travenol Labor atories，Deerfield，IL）により５：１（ｖ／ｖ）の比で45分、37℃で沈降させた。バッファーコートを集め、そしてPipesバッファー（25mMのピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−エタンスルホン酸〕）、110mMのNaCl、５mMのKCI，25mMのNa OH，5.4mMのグルコース（pH7.4）及び50Ｕ／mlのDNase（Sigma Chemical Co.，S t．Louis，MO）の中で２回洗った。この細胞を2.4mlのPercoll（Sigma）の中に５％の熱不活性化規定牛血清（DCS）（Hyclone Laboratories，Logan，UT）を伴って1.070ｇ／mlの密度で懸濁し、そして以下の密度（ｇ／ml）より成る不連続P ercoll勾配上に載せた：1.080，1.085，1.090，1.100及び1.120。Percollの浸透圧は290〜315mOsm/kgに範囲し、そしてpHは7.4とした。細胞をBeckman J2−21遠心機上のJA−20固定角ローターの中で1,500ｇにおいて４℃で45分、その勾配を通じて遠心した。画分を集め、そして好酸球数をRandolph染色を利用して決定した。好酸球に冨む画分をプールし、１％のDCSを有するPipesバッファーの中で２回洗い、そして直ちに実験に使用した。好酸球調製品は、Randolph染色及びトリパンブルー排除のそれぞれによる決定に従い、純度＞80％及び生存率＞98％であった。夾雑細胞は好中球であった。リンパ球又は単球による夾雑はなかった。Ｂ．好酸球生存率アッセイ好酸球を37℃及び５％のCO₂において、90穴平底組織培養プレートの中のゲンタマイシン及び10％のDCSを含む200μｌのHydri-Care培地の中で2.5×10⁵細胞／ ml又は1.25×10⁵細胞／mlの細胞濃度において培養した。これら２通りの細胞濃度において生存率の相違は認められなかった。生存率は何らかのことわりのない限り、全ての実験に関して４日目において決定した。Neubauerヘマサイトメーター（C．A．Hausser & Son：Philadelphia，PA）及び蛍光顕微鏡を、蛍光ジアセテートで緑色に染色した生存細胞（B．Rotmanら、PNAS USA，55，134（1966））及びヨウ化プロピジウムで赤色に染色した死細胞（G．R．Pullenら、J．Immun ol．Methods ，43，87（1981））を測定するために用いた。生存率は次式より計算した：生存率％＝（生存細胞数）／（生存細胞数＋死細胞数）×100 各実験は二重測定で行い、そして結果は全て３以上の実験を代表する。Ｃ．サイトカイン媒介型好酸球生存率及び局所麻酔薬の作用 Wallenら、J．Immunol.，147，3940（1991）により報告の通り、上昇する濃度のIL-5，IL-3，GM-CSF及びIFN-γに対する好酸球生存率の応答を決定した。サイトカイン−媒介型生存率に及ぼすリドカイン及びその他の局所麻酔薬の作用を決定するため、好酸球を特定のサイトカインの存在下及び局所麻酔薬の濃度において培養し、そして試験麻酔薬の存在下での生存率をサイトカインに冨む培地単独での生存率と比較した。麻酔薬は0.15ＭのNaClの中に溶かし、−20℃で保存し、そして使用直前に培地で希釈した。従って、0.15ＭのNaClを各実験のためのコントロールとして使用した。サイトカイン −媒介型生存率に及ぼす麻酔薬及びビヒクルコントロールの作用を試験した。生存の阻害は次式により決定した：阻害％＝（Ｖ_med−Ｖ_an）／Ｖ_med×100％（ここでＶ_med＝サイトカインに冨む培地単独中の生存率であり、そしてＶ_an＝特定の麻酔薬及びサイトカイン濃度での生存率である）。IC₅₀は50％の生存阻害をもたらす麻酔薬の濃度である。様々なリドカインの生存濃度におけるサイトカインに対する投与量−応答の変化を試験し、そして各リドカインについてのEC₅₀を計算した。EC₅₀は50％の生存率高揚をもたらしめるIL-5の濃度である。この50％の生存率高揚は最大生存率から基底生存率を差し引き、そしてその差を２で除することにより決定され、換言すればＶ₅₀ ＝（Ｖ_max−Ｖ_min）／２＋Ｖ_min（式中、Ｖ_max＝最適サイトカイン濃度で達せられる生存率、そしてＶ_min＝サイトカイン及び麻酔薬の非存在下での生存率、である）である。麻酔作用の経時変化を調べるため、培地にrIL-5 220fM又は89 0fMを加え、そして1000nM，100nMの麻酔薬又はコントロールの作用を、麻酔薬の存在下又は非存在下で１，２及び４日目においての生存率を比較することにより試験した。Ｄ．統計処理値は全て平均±SEMで表わし、そして二重測定で作った３回以上の実験の代表値である。生存率の有意差はユーテールStudent t−検定を利用して決定した。Ｅ．結果図１に示す通り、10pg／mlのIL-5を好酸球培養において使用したとき、リドカインによる有意な阻害はインキュベーションの４日目まで認められなかった。第二に、図２に示す通り、リドカインにより生ずる好酸球生存阻害は、IFN-γを除き、高濃度のサイトカインに打ち勝った。実施例２局所麻酔による好酸球の阻害その他の局所麻酔薬、特にカルボキサミド（リドカイン）のクラス又はベンゾエートクラスのものもインビトロで好酸球生存を阻害しうるかを調べるため、実施例１（ｃ）のアッセイを行った。好酸球を100pg／mlのIL-5、並びに１mM／ml ，0.1mM／ml及び0.01mM／mlのリドカイン、並びに９種のその他の局所麻酔薬の存在下で培養し、そして麻酔薬の存在下での生存率をIL-5を有する及び有さない培地の中での生存率と比較した。この研究の結果を以下の表１に前記の通り、好酸球生存アッセイにおいて、好酸球を生存剌激因子、例えばインターロイキン（IL） -5の非存在下及び存在下で培養した。表１において、好酸球生存率は10又は100pg／mlのIL-5の添加により培養培地に勝った。例えば、任意の生存増強因子の非存在下での好酸球の生存率は４日目で22％であった（78 ％の好酸球が死んだ）。IL-5の存在下で、好酸球の生存率は100pg／mlのIL-5により78％にまで上昇した。100pg／mlのIL-5の存在下で、１mMのリドカインは、４日目において10％の細胞しか生存していないほどに好酸球生存を阻害した。類似に、ブピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、べノキシネート、ジブカイン及びジクロニンは好酸球生存を著しく阻害し、それらがリドカインよりも有効（又は少なくとも同等）であることを示唆している。更に、プロパラカインも弱い IL-5阻害活性を示し、好酸球生存率を推定78％（IL-5 100pg／mlの存在下）から 27％にまで下げた。これらのデーターは数多くの局所麻酔薬が好酸球生存率に対して有効な作用を有することを示し、そしてリドカインにより示されるのと同等の生物活性を示すようである。実施例３リドカインを有する気管支ぜん息の処置グルココルチコイドは、サイトカイン誘発蓄積及び好酸球を含む炎症性細胞の活性化を妨害するその能力に基づき気管支ぜん息を処置するのに有効であると信じられている。実施例１〜２は、リドカイン及びその他の局所麻酔薬がグルココルチコイドの生物活性を凝態することができることを示唆している。従って、リドカインを、気管支ぜん息の処置におけるグルココルチコイドに代わるその能力について評価した。Ａ．患者Ａ患者Ａは慢性で重症のグルココルチコイド依存性気管支ぜん息を有する女性（年齢43）の代表である。この患者はdeVilbiss噴霧器（Model ＃5610Ｄ）を介して導入するリドカイン吸入（２％の水性リドカイン；２ml／噴霧；１日４回）を開始した。この濃度のリドカインの噴霧は口腔並びに咽頭及び喉頭の上部領域の一過性のしびれ以外の副作用を引き起こさす、従ってよく寛容された。患者Ａは1992年９月初期においてリドカイン吸入を開始し、その時彼女は１日に40mgのプレドニソン及び20パフのasthmacort（トリアムシノロン）を経口受容していた。その前の４ヶ月間にわたり、この患者は本質的に連続プレドニソン治療を受けていた。最低の投与量は1992年６月中旬の数日間にわたる毎日５mgであった。療剤の減少の後、その患者は毎日40mgに至るグルココルチコイドの量の急激なる上昇を必要とし、その後、１日目に40mgそして翌日に減少量のプレドニソンを彼女が受容するように漸減を行った。図３に示す通り、この患者は１日目に20mgのプレドニソン、そして翌日にプレドニソンなしの投与量にまで事実上達したが、しかしこの養生法には重症なるぜん息の激発が引き続き、従って７月の一時期、彼女は毎１日80mgのプレドニソンによる治療を必要とするに至った。９月後期におけるリドカイン療法の開始により、患者の夜間のせきが減り、そして患者の息切れが緩和した。先のプレドニソン治療は、ぜん息をコントロール下に保ちはするが、症状を完全に治すことはできず、一方、リドカイン療法には、回復の感触及び症状の本質的に完全な治癒が伴った。リドカイン療法の開始後、患者のプレドニソン量は徐々に少なくなり、1992年12月では、その患者は一日置きに５mgを受容するようになり、その投与量は、1992年６月の短い間を除き、達成できなかった量である。11月中旬には、呼吸管感染症によりぜん息の悪化が生じたが、それはこの患者処置に加えて80mgのプレドニソンの一回の投与により処置された。Ｂ．患者Ｂ患者Ｂは女性（年齢34）であり、上記のＡ章に記載の通り、1992年９月中旬付近でリドカイン療法を開始した。図４に示す通り、彼女は1992年12月初旬において毎日平均50mgの投与量から毎日５mgの投与量にまでプレドニソン療剤を減らすことができた。この削減には、グルココルチコイドを長期間受容していた患者におけるグルココルチコイドの低下により予測されるもの以外の好ましくない副作用は伴わなかった（グルココルチコイド禁断症状は倦怠感及び筋肉痛を伴う特徴的な症状を引き起こす；患者Ａ及びＢは共にこれらの症状を体験した）。全ての公開物及び特許は本明細書の中にあたかも特定的に及び個別的に引用するかの如く、本明細書の中に引用して組込まれる。特に、「局所麻酔薬」の章の中で引用している論文及び特許は、本明細書の中で開示されている麻酔薬の類似体、塩及び誘導体のその教示について組込まれ、それらも本発明において利用できうる。当業者にとって、本発明において数多くの変更及び改良が本発明の範囲を逸脱することなくなされることが明らかであろう。【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年４月５日【補正内容】請求の範囲１．気管支ぜん息を処置するための方法であって、気管支ぜん息に冒され、且つ慢性ステロイド治療に委ねられているヒトの呼吸管に好酸球活性サイトカインの活性を阻害することによってその気管支ぜん息の症状を中和し、そして慢性ステロイド治療に対する前記ヒトの依存性を徐々に低下又はなくすのに有効な量の局所麻酔薬をスプレー又は噴霧により投与することを含んで成る方法。２．前記局所麻酔薬を薬学的に許容される液状ビヒクルと組合せて投与する、請求項１記載の方法。３．前記局所麻酔薬を毎日約0.05〜15mg／kgの投与量で投与する、請求項１記載の方法。４．前記局所麻酔薬がＮ−アリールアミド又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。５．前記局所麻酔薬がアミノアルキルベンゾエート又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。６．前記局所麻酔薬がアミノ−置換化（Ｃ₁−Ｃ₅）カルボン酸のＮ−（Ｃ₇− Ｃ₂₂）アクリルアミド又はその薬理学的に許容される塩である、請求項４記載の方法。７．前記局所麻酔薬が脂肪族（Ｃ₁−Ｃ₅）カルボン酸のＮ−〔（モノ−又はジ −（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）フェニル〕アミドであり、その酸が（Ｒ）（Ｒ′）Ｎ −（式中、ＲはＨ又は（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであり、そしてＲ′は（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルである）である；又はその薬理学的に許容される塩である、請求項６記載の方法。８．前記局所麻酔薬がリドカイン、プリロカイン又はエチドカイン及びその薬理学的に許容される塩である、請求項７記載の方法。９．前記局所麻酔薬がリドカイン又はリドカイン塩酸塩である、請求項８記載の方法。 10．前記局所麻酔薬が、次の一般式のカルボン酸：（Ｒ²）（Ｒ³）ArCO₂H （式中、ArはC₆H₃であり、そしてＲ²及びＲ³はそれぞれ、Ｈ、ハロ、（Ｒ′）（Ｈ）Ｎ−（ここでＲ′は（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、H₂N−又は（Ｃ₂Ｃ₅）アルコキシである）である）と次の一般式のアルコール（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）Ｎ（Ｘ）OH （式中、Ｘは（Ｃ₁−Ｃ₅）枝分れ又は直鎖アルキレンであり、Ｒ⁴はＨもしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ₅は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、又はＲ⁴ 及びＲ⁵は一緒になって５−もしくは６−員複素環式脂肪環であってよく、任意的に（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルにより置換されているか、又は更なる環Ｏ−もしくはＮ−原子を含んで成る）とのエステル、及びその薬理学的に許容される塩である、請求項５記載の方法。 11．前記局所麻酔薬がプロカイン、クロロプロカイン、ジクロニン、テトラカイン、べノキシネート、プロパラカイン、メプリルカイン、ピペロカイン又はその薬理学的に許容される塩である、請求項10記載の方法。 12．前記局所麻酔薬がブピバカイン、ジブカイン又は薬理学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。 13．前記気管支ぜん息の患者がグルココルチコイド治療に慢性的に依存している、請求項１記載の方法。 14．前記グルココルチコイドがプレドニソンである、請求項13記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/165 ＡＡＱ 9455−4Ｃ (72)発明者ハント，ローレンダブリュ. アメリカ合衆国，ミネソタ 55902，ロチェスター，フォーティーンスアベニュサウスウェスト 2805

Claims

【特許請求の範囲】１．気管支ぜん息を処置するための方法であって、気管支ぜん息に冒されたヒトの呼吸管に好酸球活性サイトカインの活性を阻害することによってその気管支ぜん息の症状を中和するのに有効な量の局所麻酔薬を投与することを含んで成る方法。２．前記局所麻酔薬をスプレー又は噴霧により前記ヒトの呼吸管に投与する、請求項１記載の方法。３．前記局所麻酔薬を薬学的に許容される液状ビヒクルと組合せて投与する、請求項２記載の方法。４．前記局所麻酔薬を毎日約0.05〜15mg／kgの投与量で投与する、請求項１記載の方法。５．前記局所麻酔薬がＮ−アリールアミド又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。６．前記局所麻酔薬がアミノアルキルベンゾエート又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。７．前記局所麻酔薬がアミノ−置換化（Ｃ₁−Ｃ₅）カルボン酸のＮ−（Ｃ₇− Ｃ₂₂）アクリルアミド又はその薬理学的に許容される塩である、請求項５記載の方法。８．前記局所麻酔薬が脂肪族（Ｃ₁−Ｃ₅）カルボン酸のＮ−〔（モノ−又はジ −（Ｃ₄−Ｃ₄）アルキル）フェニル〕アミドであり、その酸が（Ｒ）（Ｒ′）Ｎ −（式中、ＲはＨ又は（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであり、そしてＲ′は（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルである）である；又はその薬理学的に許容される塩である、請求項７記載の方法。９．前記局所麻酔薬がリドカイン、プリロカイン又はエチドカイン及びその薬理学的に許容される塩である、請求項８記載の方法。 10．前記局所麻酔薬がリドカイン又はリドカイン塩酸塩である、請求項９記載の方法。 11．前記局所麻酔薬が、次の一般式のカルボン酸：（Ｒ²）（Ｒ³）ArC0₂H （式中、ArはC₆H₃であり、そしてＲ²及びＲ³はそれぞれ、Ｈ、ハロ、（Ｒ′）（Ｈ）Ｎ−（ここでＲ′は（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、H₂N−又は（Ｃ₂Ｃ₅）アルコキシである）である）と次の一般式のアルコール（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）Ｎ（Ｘ）OH （式中、Ｘは（Ｃ₁−Ｃ₅）枝分れ又は直鎖アルキレンであり、Ｒ⁴はＨもしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ⁵は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、又はＲ⁴ 及びＲ⁵は一緒になって５−もしくは６−員複素環式脂肪環であってよく、任意的に（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルにより置換されているか、又は更なる環Ｏ−もしくはＮ−原子を含んで成る）とのエステル、及びその薬理学的に許容される塩である、請求項６記載の方法。 12．前記局所麻酔薬がプロカイン、クロロプロカイン、ジクロニン、テトラカイン、ベノキシネート、プロパラカイン、メプリルカイン、ピペロカイン又はその薬理学的に許容される塩である、請求項11記載の方法。 13．前記局所麻酔薬がブピバカイン、ジブカイン又は薬理学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。 14．包装材料と、その包装材料の中に収容された複数の単位投与形態の局所麻酔薬とを含んで成るキットであって、ここで前記包装材料が更に、気管支ぜん息を処置するようにヒト患者に前記単位投与形態を投与することを指示する仕様手段をその中に又はそれに取付けられて含んで成る、キット。 15．前記局所麻酔薬が薬理学的に許容される担体と組合されている、請求項14 記載のキット。 16．前記薬理学的に許容される担体が液状ビヒクルである、請求項15記載のキット。 17．前記包装材料が噴霧器を含んで成る、請求項14記載のキット。 18．前記包装材料が計量投与吸入器を含んで成る、請求項14記載のキット。