PL194337B1 - Urządzenie gastroretencyjne - Google Patents

Abstract

1. Urzadzenie gastroretencyjne zawierajace skladnik rozprzestrzenialny przy kontakcie z so- kiem zoladkowym przez wytworzenie gazu oraz skladnik zawierajacy substancje biologicznie czynna, znamienne tym, ze skladniki te sa calkowicie otoczone przez otoczke polimerowa z mikroporowatej lub czesciowo mikroporowatej membrany. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest urządzenie gastroretencyjne do opóźniania przejścia przez odźwiernik przyjmowanych doustnie postaci lekarstw ze składnikiem rozprzestrzenialnym przy kontakcie z sokiem żołądkowym i z polimerową otoczką przepuszczalną dla cieczy, jednakże gazoszczelną. Urządzenie może zawierać substancję biologicznie czynną, regulowaną głównie przez postać leku, której jest częścią składową i wydzielaną do soku żołądkowego. W przeciwieństwie do konwencjonalnych postaci leków z opóźnionym przejściem przez odźwiernik, uwalnianie substancji biologicznie czynnej jest w mniejszym stopniu zależne od rodzaju i wyglądu otoczki polimerowej oraz jest ustalane głównie przez postać, której jest ona składową. Urządzenie według wynalazku można łatwo zwijać lub składać i napełniać do kapsułek.

W opisie US-PS 4,207,890 przedstawione jest urządzenie do kontrolowanego uwalniania substancji biologicznie czynnych, które przez swe rozprzestrzenianie doświadcza miejscowego zatrzymania w żołądku i przez to ma przedłużony czas przebywania w żołądku. Urządzenie ma a) otoczkę polimerową, która przed aplikacją ma osłabioną postać. Sama otoczka polimerowa nie ma otworów i składa się z materiału, który jest praktycznie nie uwadnialny, jednak przepuszczalny dla płynów ustrojowych. Urządzenie ma ponadto b) element, regulujący wydzielanie substancji biologicznie czynnej. Tym elementem może być sama otoczka polimerowa. Jako kolejny element c) urządzenie zawiera składnik rozprzestrzeniający się przy kontakcie z płynami ustrojowymi.

Zasadą decydującą działania retencyjnego jest osmoza, przy czym element c) stanowi osmotycznie aktywna substancja, pchająca wodę przez otoczkę polimerową a) i warunkująca poprzez to powstawanie roztworu w urządzeniu. Urządzenie zatem w stanie rozprzestrzenionym będzie zawierało wodny roztwór i będzie umożliwiało przenikanie na zewnątrz substancji biologicznie czynnej z urządzenia, ze względu na stosunki stężeń, jednak w swej pozornej gęstości będzie mniej więcej odpowiadało miazdze pokarmowej. Urządzenie będzie zatem unosiło się w miazdze pokarmowej lub opadało. Wyznacznikiem retencji jest wyłącznie wielkość urządzenia. Możliwy mechanizm deflacyjny nie jest opisany, a zatem usuwanie urządzenia z żołądka i usuwanie go jako odpadu po wydzieleniu substancji biologicznie czynnej nie zostało wyjaśnione.

Modyfikacja zasady retencyjnej przedstawiona jest w opisach EP 0 307 904 A1 i US-PS 4,996,058. Jako rozprzestrzenialne składniki podane są substancje, tworzące przy dostępie kwasu, składniki w postaci gazowej, jak dwutlenek węgla i azot, które wzdymają otoczkę polimerową a) i w ten sposób tworzą urządzenie zdolne do unoszenia się na miazdze pokarmowej. Zasadą retencyjną przedstawioną w opisie US-PS 4,996,058 (kolumna 3, wiersze 6-7) jest zawieszenie na miazdze pokarmowej i w ten sposób urządzenie chronione jest przed opróżnieniem z żołądka przez odźwiernik. Te urządzenia mają zasadnicze wady. Regulacja wydzielania substancji biologicznie czynnej w obydwu przypadkach odbywa się zasadniczo przez otoczkę polimerową. Jednocześnie, kinetyka inflacyjna urządzenia jest zasadniczo ograniczona przez otoczkę polimerową, ponieważ woda, jak i jony hydronowe muszą przenikać przez otoczkę polimerową, z drugiej jednak strony cząsteczki substancji biologicznie czynnej muszą przenikać w przeciwnym kierunku na zewnątrz. Stała dyfuzyjna w otoczce polimerowej jest decydującym parametrem. Przy uszkodzeniu stosunkowo cienkiej i poprzez to wrażliwej otoczki polimerowej przez działanie mechaniczne albo reakcję chemiczną istnieje niebezpieczeństwo uderzeniowego uwalniania substancji biologicznie czynnej (dose-dumping). Stopień produkowanej rozprzestrzeniającej się ilości gazu zależy między innymi w głównej mierze od kwasowości otoczenia, przez to również od składu miazgi pokarmowej i wydzielania kwasu żołądkowego. Przy silnie kwaśnym otoczeniu i poprzez to wysokiej produkcji gazu, mechaniczne obciążenie urządzeń nie może osiągnąć granicy rozrywania, z drugiej strony przy mniej kwaśnym otoczeniu musi być osiągnięta wystarczająca produkcja gazu. Ten dylemat prowadzi do silnie zmiennych stanów urządzeń wskutek dobowego zróżnicowania kwasowości żołądka.

Zadaniem wynalazku jest zatem opracowanie urządzenia gastroretencyjnego, które nie posiada tych wad urządzeń znanych ze stanu techniki.

Urządzenie gastroretencyjne zawierające składnik rozprzestrzenialny przy kontakcie z sokiem żołądkowym przez wytworzenie gazu oraz składnik zawierający substancję biologicznie czynną, według wynalazku charakteryzuje się tym, że składniki te są całkowicie otoczone przez otoczkę polimerową z mikroporowatej lub częściowo mikroporowatej membrany.

Korzystnie, kształt urządzenia jest zasadniczo planarny trójkątny albo planarny trójzębny w postaci gwiazdy albo tetraedryczny.

PL 194 337 B1

Preparat przynajmniej części składnika rozprzestrzenialnego albo przynajmniej części składnika zawierającego substancję biologicznie czynną albo obydwu ma postać półstałej maści.

Preparat przynajmniej części składnika rozprzestrzenialnego i/lub przynajmniej części składnika zawierającego substancję biologicznie czynną występuje w postaci preparatu wielocząsteczkowego.

W urządzeniu według wynalazku, preparat przynajmniej części składnika rozprzestrzenialnego albo przynajmniej części składnika zawierającego substancję biologicznie czynną albo obydwu ma postać piankowego lub pieniącego się preparatu.

Korzystnie, preparat przynajmniej części składnika rozprzestrzenialnego i/lub przynajmniej części składnika zawierającego substancję biologicznie czynną występuje w wolnorozpuszczalnej krystalograficznej postaci.

Korzystnie, urządzenie według wynalazku jest zawarte w otoczce szybkorozpadającej się w soku żołądkowym, korzystnie w kapsułce z twardej żelatyny.

Urządzenie to jest składane i utrwalane w tej postaci za pomocą otoczki polimerowej rozpuszczalnej pod wpływem działania soku żołądkowego.

Urządzenie gastroretencyjne według wynalazku zawiera następujące elementy:

a) otoczkę polimerową z mikroporowatej membrany albo częściowo mikroporowatej membrany.

Wytwarzanie porów może według wynalazku następować za pomocą dowolnych sposobów, na przykład przez; orientowanie przez rozciąganie folii, przez zastosowanie systemów wielofazowych i odparowanie części systemu, przez celową polimeryzację, na przykład w postaci jonomerów, przez sposoby mechaniczne, takie jak igły, sposoby termiczne, takie jak lasery, przez napromieniowanie promieniami jonizującymi i następnie wytrawianie i tak dalej. Jako materiały na mikroporowatą membranę można według wynalazku stosować: poliuretany, polipropylen, polialkohol winylowy, polioctan winylu, kwas poliakrylowy i pochodne, kwas polimetylometakrylowy i pochodne, poliwęglany i polidifluorek winylidenu, policzterofluoroetylen i dowolne inne polimery, które mogą być zaopatrzone w pory o odpowiedniej wielkości. Wielkość tych porów wynosi według wynalazku między 0,1 a 20 μαι, korzystnie między 0,3 a 10 μm, a szczególnie korzystnie między 0,5 a 1 μα. Aby pory ewentualnie uczynić lepiej zwilżalnymi według wynalazku membrany można zmoczyć środkami zwilżającymi albo innymi hydrofilowymi składnikami.

b) składnik rozprzestrzenialny, który przy kontakcie z sokiem żołądkowym, zwłaszcza pod działaniem kwasu produkuje gaz, jak na przykład dwutlenek węgla albo azot. Jako przykłady stosuje się tu według wynalazku na przykład węglany i wodorowęglany metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych, kationów amonu albo azydek sodowy lub ich mieszaniny. Te rozprzestrzenialne składniki mogą być w celu modyfikacji kinetyki produkcji gazu ewentualnie modyfikowane, na przykład przez powlekanie lipofilowymi składnikami lub przez zanurzenie w lipofilowych składnikach, jak woski albo tłuszcze lub przez zastosowanie odpowiednich powłok, jak polimetakrylany albo polimetylometakrylany i pochodne albo innych znanych specjaliście substancji. Rozprzestrzenialny składnik może być według wynalazku również pianotwórczy, na przykład przez wbudowanie w polialkohol winylowy albo może występować w postaci preparatu półstałego, w formie maści, aby regulować kinetykę deflacyjną.

c) składnik zawierający substancję biologicznie czynną, na przykład wielocząsteczkowe preparaty, tabletki, kapsułki albo preparaty półstałe w postaci maści, lub pianki. Jako substancję biologicznie czynną można stosować zasadniczo wszystkie substancje o działaniu fizjologicznym, zwłaszcza lekarstwa stosowane w medycynie człowieka i medycynie weterynaryjnej, korzystnie takie, które są wchłaniane przez błonę śluzową żołądka lub działają na powierzchni błony śluzowej żołądka. Takie farmaceutyczne substancje biologicznie czynne są znane specjaliście. Składniki b) i c) mogą również występować w jednym wspólnym preparacie.

Urządzenie może być napełniane do pojemnika z materiału przyjmowalnego fizjologicznie, na przykład w kapsułkę z twardej żelatyny, aby ułatwić zastosowanie i obchodzenie się z nim.

Wzdęta postać urządzenia jest korzystnie postacią nadmuchanego trójkąta, aby uzyskać planarną, mającą maksymalnie duże rozmiary w stosunku do wagi strukturę. Poprzez planarność, w stanie unoszącym się na miazdze pokarmowej dwa korzystne położenia są stabilne i obydwa one umożliwiają przejście miazgi pokarmowej obok gastroretencyjnego urządzenia tak, że miazga pokarmowa nie może przecisnąć przez odźwiernik tej wzdętej postaci. Kształt trójkąta stanowi wśród planarnych kształtów dobry kompromis dużych rozmiarów w stosunku do wagi i sztywności struktury w stanie wzdętym i zatem jest proponowany dla retencyjnego urządzenia. W żołądku zaklinowuje się ta struktura mająca duże rozmiary w stosunku do wagi między ścianami żołądka i pozwala aby miazga pokarmowa uszła przez odźwiernik, zaklinowanie w świetle nie może tylko poddać się oporowi przepływu miazgi pokarmowej. Im bardziej kulisty jest kształt urządzenia, tym bardziej możliwe jest raczej

PL 194 337 B1 uszczelnienie kolbowe wyjścia z żołądka, co powoduje, że ciśnienie odpływowe przeciska urządzenia przez odźwiernik. Według wynalazku można jednak stosować również cztero- i wielokątne struktury oraz mające zaokrąglone naroża.

Przez zastosowanie mikroporowatej albo porowatej otoczki polimerowej udaje się według wynalazku rozwiązać liczne problemy. Przez napięcie powierzchniowe płynnych, zwłaszcza wodnistych systemów, do opróżnienia pora wypełnionego cieczą konieczne jest określone ciśnienie, które zasadniczo zależy od średnicy pora, napięcia powierzchniowego i napięcia międzyfazowego oraz od kąta przylegania. Przez odpowiedni dobór średnicy porów można nastawić dla danego urządzenia określone ciśnienie, poniżej którego pory nie mogą zostać opróżnione. Poprzez to membrana jest gazoszczelna. Ciecze mogą jednak łatwo przez membranę przepływać, wypływ określony jest przez liczbę porów i wymiary porów oraz lepkość ośrodka. Poprzez zastosowanie mikroporowatych membran o określonej wielkości porów urządzenie według wynalazku jest wysoce przepuszczalne dla cieczy, jednak nieprzepuszczalne dla gazów poniżej określonego ciśnienia. Poprzez to ciśnienie wewnętrzne urządzenia jest ograniczone do określonej uprzednio wartości. Przy przekroczeniu ciśnienia granicznego membrana staje się przepuszczalna i zapobiega mechanicznemu obciążeniu urządzenia powyżej dopuszczalnego ciśnienia przerwania stanowiąc nieniszczące zabezpieczenie. Możliwe jest dzięki temu za pomocą urządzenia według wynalazku osiągnięcie prawie stałego ciśnienia wewnętrznego w trakcie używania urządzenia. Czas używania urządzenia jest regulowany przez rodzaj i ilość rozprzestrzenialnego składnika. Przez włoskowatość zwilżeniu ulegają cząsteczki leżące po wewnętrznej stronie membrany i uwalniają substancjębiologicznie czynną przez mikroporowatą membranę z niewielkim tylko opóźnieniem.

Urządzenia według wynalazku mogą być stosowane w medycynie człowieka i w medycynie weterynaryjnej.

Przedmiot wynalazku jest uwidoczniony w przykładzie wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia budowę urządzenia według wynalazku w widoku z góry, fig. 2 - budowę innego urządzenia według wynalazku w widoku z góry, fig. 3 - urządzenie z fig. 1 w widoku z boku, fig. 4 urządzenie z fig. 2 w widoku z boku, a fig. 5 - przedstawia urządzenie gastroretencyjne w kształcie czworościanu, w widoku perspektywicznym.

Na rysunkach, kreskowane obszary odpowiadają mikroporowatej membranie, a niekreskowane obszary odpowiadają nieporowatej folii polimerowej. Składniki b) i c) są nieuwidocznione, ponieważ są one zamknięte w urządzeniu.

Claims (8)

1. Urządzenie gastroretencyjne zawierające składnik rozprzestrzenialny przy kontakcie z sokiem żołądkowym przez wytworzenie gazu oraz składnik zawierający substancję biologicznie czynną, znamienne tym, że składniki te są całkowicie otoczone przez otoczkę polimerową z mikroporowatej lub częściowo mikroporowatej membrany.

2. Urządzenie gastroretencyjne według zastrz. 1, znamienne tym, że kształt urządzenia jest zasadniczo planarny trójkątny albo planarny trójzębny w postaci gwiazdy albo tetraedryczny.

3. Urządzenie gastroretencyjne według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że preparat przynajmniej części składnika rozprzestrzenialnego albo przynajmniej części składnika zawierającego substancję biologicznie czynną albo obydwu ma postać półstałej maści.

4. Urządzenie gastroretencyjne według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że preparat przynajmniej części składnika rozprzestrzenialnego i/lub przynajmniej części składnika zawierającego substancję biologicznie czynną występuje w postaci preparatu wielocząsteczkowego.

5. Urządzenie gastroretencyjne według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że preparat przynajmniej części składnika rozprzestrzenialnego albo przynajmniej części składnika zawierającego substancję biologicznie czynną albo obydwu ma postać piankowego lub pieniącego się preparatu.

6. Urządzenie gastroretencyjne według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że preparat przynajmniej części składnika rozprzestrzenialnego i/lub przynajmniej części składnika zawierającego substancję biologicznie czynną występuje w wolnorozpuszczalnej krystalograficznej postaci.

7. Urządzenie gastroretencyjne według zastrz. 1, znamienne tym, że jest zawarte w otoczce szybkorozpadającej się w soku żołądkowym, korzystnie w kapsułce z twardej żelatyny.

8. Urządzenie gastroretencyjne według zastrz. 1, znamienne tym, że jest składane i utrwalane w tej postaci za pomocą otoczki polimerowej rozpuszczalnej pod wpływem działania soku żołądkowego.