DE19920838A1

DE19920838A1 - Gastroretentives System mit Kapillaren

Info

Publication number: DE19920838A1
Application number: DE1999120838
Authority: DE
Inventors: Frank Becher
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 1999-05-06
Filing date: 1999-05-06
Publication date: 2000-11-16
Also published as: AR023849A1; WO2000067725A1; AU4558600A

Abstract

Ein gastroretentives System, umfassend einen aus wenigstens einem Teil einer semipermeablen Hülle gebildeten und mittels Gasentwicklung bei Zutritt von Flüssigkeit, insbesondere von Magensaft, aufblähbaren und die Pyloruspassage verhindernden bzw. verzögernden Beutel, ist dadurch gekennzeichnet, daß das Material der semipermeablen Hülle viele kleine Löcher unter Ausbildung von Kapillaren besitzt.

Description

Die Erfindung betrifft ein gastroretentives System, umfas send einen aus wenigstens einem Teil einer semipermeablen Hülle gebildeten und mittels Gasentwicklung bei Zutritt von Flüssigkeit, insbesondere von Magensaft, aufblähbaren und die Pyloruspassage verhindernden bzw. verzögernden Beutel.

Bekannt sind gastroretentive Systeme aus einem semipermeab len Polymer, bei welchen ein Beutel durch einen Gasbildner gebläht wird. Bei einem derartigen System ist für den Beu tel eine solche Hülle einzusetzen, die einerseits bei rela tiv niedrigem Gasdruck gasdicht ist bzw. bleibt, anderer seits aber genügend Flüssigkeit einsickern läßt, damit es zu einer Reaktion mit dem im Beutelinneren befindlichen Gasbildner kommen kann.

Bekannt ist weiterhin die Herstellung semipermeabler Poly merhüllen durch Perforieren, beispielsweise mit Hilfe von Laserstrahlen, Hochdruck-Wasserstrahlen oder einer anderen üblichen Perforationstechnik. Dabei besteht ein Nachteil darin, daß eine reproduzierbare Semipermeablität des Poly mermaterials nur ungenau und fallweise nicht befriedigend zu erreichen ist, weil der immanente Zielkonflikt zwischen Durchlässigkeit und Dichtheit schwer abzugrenzen ist. Dar über hinaus bedingt eine komplizierte Herstellungstechnik für die Polymerfolie bzw. deren Bearbeitung vergleichsweise hohe Kosten.

Bei einer Darreichungsform gemäß US 4,996,058 befindet sich der Wirkstoff innerhalb des gastroretentiven Systems, wird durch den Magensaft aufgelöst und kontrolliert durch die Wände des Systems, die insofern eine Mambranfunktion haben, abgegeben.

EP 0 344 939 A beschreibt ein Wirkstoffabgabesystem für ei nen verzögerten gastrointestinalen Durchgang, umfassend ein nicht zusammenhängendes kompressives Element und zugeordne te kontrollierte Freisetzungsmittel, wobei dieses System im expandierten Zustand dem Magendurchgang widersteht.

Als Mittel für den verzögerten gastrointestinalen Transit wird erwähnt, daß das System eine wirkstoffhaltige Vorrich tung mit gebundenen Fasern oder Streifen enthält. Es ist ein kreisförmiges Teil von mindestens 3 cm Durchmesser, das bei der Einnahme zusammengepreßt, jedoch im Magen während der Wirkstofffreigabe entfaltet ist und das nach der Wirk stoffabgabe zwecks Auslaß aus dem Magen abgebaut wird.

EP 0 222 614 A offenbart eine pharmazeutische Formulierung in Form einer Gelatinekapsel, enthaltend eine halbsteife Matrix. Diese umfaßt ein pharmazeutisch wirksames Mittel, eine hydrophobe Trägermatrix und eine hydrophile Substanz, die geeignet ist, Ausnehmungen in der Trägermatrix zu er zeugen, um eine ungedämpfte Freisetzungsrate für die Formu lierung auszubilden.

Das Dokument EP 0 253 545 A beschreibt wirkstoffhaltige Po lymerfasern für eine Verweilzeit im Gastrointestinaltrakt mit einem Längen/Durchmesserverhältnis von mindestens 8, bei einem Durchmesser von mindestens 0,1 mm bei einer Länge von mindestens 2 mm. Der Wirkstoff ist in Form eines Ker nes, einer Lösung oder einer Suspension in den Fasern vor handen.

Das Polymer ist entweder

a) permeabel für Gastrointestinalflüssigkeit und enthält fakultativ einen Porösmacher, oder
b) es ist bioerodierbar in Gastrointestinalflüssigkeit, oder
c) impermeabel für den Wirkstoff und Gastrointestinal flüssigkeit und enthält einen Porösmacher oder es ist
d) mikroporös.

Die wirkstoffhaltigen Fasern werden hergestellt entweder durch

- Einbringen von Wirkstoff in die Fasern, oder
- Mischen des Wirkstoffs, fakultativ mit einem Porösma cher, in die erweichten Fasern und Kühlen des Produk tes, oder
- Mischen des Wirkstoffs mit einem Porösmacher in das erweichte Polymer durch Kühlen und Verformen zu Fa sern, oder
- Mischen von Wirkstoff und Porösmacher mit Monomeren, Polymerisieren dieser Monomere und Verformen des Poly mers zu Fasern.

US 5,007,790 beschreibt eine orale Wirkstoff-Dosierungs zubereitung, welche Wirkstoff in Lösung mit einer Freiset zungsrate nach Maßgabe der Löslichkeit des Wirkstoffes be trifft. Die Dosierungsform umfaßt eine Tablette oder Kap sel, enthaltend eine Vielzahl von Partikeln einer Disper sion von begrenzt löslichem Wirkstoff in einem hydrophilen, wasserquellbaren, quervernetzten Polymer, welches über eine Dosierungszeit seine physikalische Integrität behält, da nach aber rapide aufgelöst wird. Nach oraler Applikation quellen die Partikel und bewirken eine Verweilzeit im Ma gen, wobei Magensaft in die Partikel eindringt, dabei Wirk stoff freisetzt und diesen von den Partikeln ablaugt, wo durch erreicht wird, daß der Wirkstoff in Form einer völli gen Lösung zur Verfügung steht und infolgedessen weniger schädlich ist als in fester Form.

US 4,309,996 beschreibt ein System zur Zulieferung eines nützlichen Wirkstoffs mit einer konstanten Freisetzungsrate pro Zeiteinheit. Das System umfaßt:

a) eine Wand mit einer Vielzahl von Mikroporen unter Ein schluß und Formung von
b) einem inneren Raumteil und
c) eine flexible Zwischenwand, die mit der Wand verbunden ist und ein erstes inneres Raumteil und ein zweites in neres Raumteil im Innenraum ausbildet;
d) ein nützliches Agens im ersten Raumteil und
e) Mittel im zweiten Raumteil für dessen Volumenvergröße rung, wobei diese Mittel ausgewählt sind aus einer Grup pe, bestehend im wesentlichen aus einem osmotisch wirk samen gelösten Stoff und einem quellbaren strahlungsver netztem Polymer.

Ausgehend vom vorgenannten Stand der Technik liegt der Er findung die Aufgabe zugrunde, ein gastroretentives System, umfassend einen aus wenigstens einem Teil einer semipermea blen Hülle gebildeten und mittels Gasentwicklung bei Zu tritt von Flüssigkeit, insbesondere von Magensaft, aufbläh baren und die Pyloruspassage verhindernden bzw. verzögern den Beutel anzugeben, dessen Hülle aus einem Material be steht, welches einerseits eine zufriedenstellende Durchläs sigkeit von außen nach innen gegenüber Magensaft, und ande rerseits eine zufriedenstellende Dichtigkeit von innen nach außen gegenüber dem entwickelten Gas bei einer diesbezüg lich deutlichen Abgrenzung der entgegengerichteten Effekte verwirklicht, und darüber hinaus ohne komplizierte Herstel lungstechnik kostengünstig zur Verfügung gestellt werden kann.

Zur Lösung der Aufgabe wird mit der Erfindung vorgeschla gen, daß das Material der semipermeablen Hülle viele kleine Löcher unter Ausbildung von Kapillaren besitzt.

Mit Vorteil ermöglichen die durch die Fasern ausgebildeten Kapillaren infolge dieser Kapillaraspension eine Aufsaugung von Flüssigkeit durch den porösen Körper der semipermea blen, aus Fasern bestehenden Hülle und fördern mit Hilfe des dabei entstehenden Flüssigkeitsdruckes Magensaftflüs sigkeit von außen in das Innere der semipermeablen Hülle nach Art einer Dochtwirkung.

Einerseits verhindert die Oberflächenspannung der Flüssig keit und andererseits die Adhäsion der Flüssigkeit an den Fasern in den winzigen maschenartigen Zwischenräumen der semipermeablen Hülle das Entweichen von Gas von innen nach . außen, zumindest im Bereich eines vergleichsweise geringen Gasdruckes, der jedoch ausreicht, um den Beutel in ge wünschter Art aufzublähen und damit die Pyloruspassage zu verhindern bzw. zu verzögern.

Das textile Gebilde hat somit praktisch die Funktion eines unkomplizierten, permanent wirkenden Überdruckventiles, wo bei einerseits ein durch Gasbildner erzeugter Innendruck des Beutels kontinuierlich aufrechterhalten wird, während überschüssige Gasmengen problemlos beim Erreichen eines un erwünscht hohen Druckes nach außen abgegeben werden. Damit wird infolge geringer Größe der Maschen im Zusammenwirken mit der Oberflächenspannung der Flüssigkeit sowie deren Ad häsion an den Fasern und der Kohäsion der Flüssigkeit eine erwünschte Gasdichtheit der semipermeablen Hülle auf natür lichem Wege gebildet, ohne daß hierfür ein spezieller tech nischer Aufwand erforderlich ist.

Eine Ausgestaltung sieht vor, daß das Material der Hülle ein textiles Gewebe ist. Es kann aber auch ein textiles Ge wirk oder ein textiler Vliesstoff sein.

Weiterhin kann von der Maßnahme Gebrauch gemacht sein, daß die das Material der semipermeablen Hülle bildenden Fasern Naturfasern wie Wolle, Baumwolle, Pflanzenfasern sind. Das Material der semipermeablen Hülle kann aber auch aus Kunststofffasern wie Polymerfasern ausgebildet sein. Mit Vorteil sind die das Material der semipermeablen Hülle bildenden Fasern wirkstoffhaltig. Mit Vorteil geben diese Fasern dann bei Benetzung mit Magensaft und Erodierung Wirkstoff in gelöster Form über einen längeren Zeitraum an den Magen bzw. an den oberen Intestinaltrakt ab.

Eine Ausgestaltung sieht vor, daß der Beutel eine wirk stoffhaltige, bei Zutritt von Magensaft unter Wirkstoff freisetzung erodierbare Matrix enthält.

Andererseits kann aber auch eine Ausgestaltung in der Weise vorgesehen sein, daß der Beutel beispielsweise ein Stück einer Folie enthält, welches auf wenigstens einer Seite mit Wirkstoff beschichtet ist. Die Folie ist mit entsprechend zahlreichen kleinen und kleinsten Löchern versehen.

Eine weitere Ausgestaltung des gastroretentiven Systems nach der Erfindung sieht vor, daß der Beutel mindestens zu einem Teil aus einer Folie mit einer Vielzahl von kleinen, durch geeignete Techniken (wie Nadeln, Stanzen, durch Was ser- oder Laserstrahlen) erzeugten Löchern besteht.

Schließlich kann unter einer Vielzahl von Möglichkeiten ei ne Ausgestaltung des Beutels vorgesehen sein, wobei diese aus formgestanzten Materialteilen besteht, die randseitig unter Ausbildung des Beutels miteinander verbunden, bei spielsweise verklebt, verschweißt oder vernäht sind, wobei wenigsten eines der Materialteile ein textiles Gebilde ist.

Die gleichzeitig eingereichten Anmeldungen "Gastroretenti ves System mit quellbaren Polymeren" (LTS 33/98), "Magenvo lumenreduzierendes System" (LTS 37/98), "Schlauch-GRS" (LTS 34/98) und "Mehrkammer-GRS" (LTS 43/98) werden hiermit zum Bestandteil der vorliegenden Offenbarung gemacht.

Claims

1. Gastroretentives System, umfassend einen aus wenig stens einem Teil einer semipermeablen Hülle gebildeten und mittels Gasentwicklung bei Zutritt von Flüssigkeit, insbe sondere von Magensaft, aufblähbaren und die Pyloruspassage verhindernden bzw. verzögernden Beutel, dadurch gekenn zeichnet, daß das Material der semipermeablen Hülle viele kleine Löcher unter Ausbildung von Kapillaren besitzt.

2. Gastroretentives System nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß das Material der semiparmeablen Hülle zu mindest teilweise ein aus Fasern unter Ausbildung sowohl von Kapillaren als auch von maschenartigen Zwischenräumen bestehendes, textiles Gewebe in Form einer flächenhaften Bahn ist.

3. Gastroretentives System nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß das Material ein textiles Gewebe oder Ge wirk ist.

4. Gastroretentives System nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß das Material ein textiler Vliesstoff ist.

5. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die das Ma terial der semipermeablen Hülle bildenden Fasern Naturfa sern wie Wolle, Baumwolle, Pflanzenfasern sind.

6. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die das Ma terial der semipermeablen Hülle bildenden Fasern Kunst stofffasern sind.

7. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die das Ma terial der semipermeablen Hülle bildenden Fasern wirkstoff haltig sind.

8. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Beutel eine wirkstoffhaltige, bei Zutritt von Magensaft unter Wirkstofffreisetzung erodierbare Matrix enthält.

9. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Beutel ein Stück einer Folie enthält, das auf wenigstens einer Seite mit einer Wirkstoff-Zubereitung beschichtet ist.

10. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Beutel zu einem Teil aus einer für Magensaft impermeablen Folie zum anderen Teil aus textilem Material besteht, und daß die Folie zumindest an einer Seite mit einer Wirkstoff- Zubereitung beschichtet ist.

11. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Beutel aus formgestanzten Materialteilen besteht, die randseitig unter Ausbildung des Beutels miteinander verbunden, bei spielsweise verklebt, verschweißt oder vernäht sind, wobei wenigstens eines der Materialteile ein textiles Gebilde ist.