PL182011B1 - Benzazepine derivative, pharmaceutic composition and intermediate compounds - Google Patents

Benzazepine derivative, pharmaceutic composition and intermediate compounds

Info

Publication number
PL182011B1
PL182011B1 PL94313252A PL31325294A PL182011B1 PL 182011 B1 PL182011 B1 PL 182011B1 PL 94313252 A PL94313252 A PL 94313252A PL 31325294 A PL31325294 A PL 31325294A PL 182011 B1 PL182011 B1 PL 182011B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tetrahydro
difluoro
benzazepin
total
carbonyl
Prior art date
Application number
PL94313252A
Other languages
English (en)
Other versions
PL313252A1 (en
Inventor
Nobuaki Taniguchi
Akihiro Tanaka
Akira Matsuhisa
Ken-Ichiro Sakamoto
Hiroyuki Koshio
Takeyuki Yatsu
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
Publication of PL313252A1 publication Critical patent/PL313252A1/xx
Publication of PL182011B1 publication Critical patent/PL182011B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

1. Pochodne benzazepmy o ogólnym wzorze (I) lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole w którym jeden z R1R2 oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupe cyjanowa, karboksylowa, nizsza grupe alkoksy- karbonylowa, grupe w których s oznacza 2 lub 3, u oznacza 4 lub 5, A3 oznacza wiazanie lub grupe metylenowa, R8 a oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe fenylowa, R8 b oznacza nizsza grupe alkilowa, R9 a oznacza nizsza grupe alkilowa, A4 oznacza wiazanie lub nizsza grupe alkilenowa, R8 c oznacza atom wodoru, grupe cykloalkilowa, grupe fenylowa grupe pirydylowa, grupe metylopiperydynylowa, grupe chinuklidynylowa, grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilowa ...................................... PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne benzazepiny przydatne jako antagoniści wazopresyny argininy, ich farmacetycznie dopuszczalne sole, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki jako składniki aktywne i związki pośrednie do syntezy tych związków.
Wazopresyna argininowa (AVP) jest peptydem złożonym z 9 reszt aminokwasowych, syntetyzowanym i wydzielanym układzie przedwzgórzowo-przysadkowym. Jako antagonistów wazopresyny argininowej zsyntetyzowano związki typu peptydowego i niepeptydowego. Np., związek ujawniony w nieprzebadanym opublikowanym japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr 2-32098 jest znany jako związek typu peptydowego. Z drugiej strony, pochodne 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepiny reprezentowane przez następujący wzór ogólny ujawniono w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A-0514667 i nieprzebadanym opublikowanym japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr 5-132466 jako niepeptydowego typu antagoniści wasopresyny.
(W powyższym wzorze, R4 reprezentuje grupę:..., niższą alkoksykarbonylopodstawioną alkilidenową, (niższą alkilo)amino-niższą alkilidenową, cyjano(niższą alkilidenową),...; patrz wspomniana publikacja patentowa ze znaczeniem innych symboli).
Także międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr 91/05549 ujawniające związek reprezentowany następującym ogólnym wzorem i pochodne 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepiny opisane w nieprzebadanym opublikowanym japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) Nr 4-154765 są znane.
182 011
(w powyższym wzorze,
reprezentuje...., podstawnik
podstawnik....;
grupę podstawiającą:..., grupę okso, grupę hydroksyiminowa, grupę alkilidenową,...; patrz wspomniane publikacje patentowe ze znaczeniem innych symboli).
Ponadto, twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili uprzednio antagonizm wazopresyny argininowej w następującej pochodnej benzoilaminobenzoilo-1,2,3,4-tetrahydro-lH-l-benzazepiny i złożyli zgłoszenie patentowe (porównaj nieprzebadane opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe (Kokai) Nr 5-320135).
_Z (W powyższym wzorze, R reprezentuje ..., < 2 jeden z R1 i R2 jest atomem wodoru,
R a drugi oznacza niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkoksykarbonylową lub fenylową; patrz wspomniana publikacja patentowa ze znaczeniem innych symboli).
Pochodne (podstawiona)metylideno-podstawionej benzazepiny opisane w tych publikacjach patentowych pokazują izomeryzację egzo-olefmy do endo-olefiny w kwasowych lub zasadowych warunkach. Szczególnie wiadomo, że związek zawierający grupę przyciągającą elektrony w położeniu a może podlegać takiej izomeryzacji. W wyniku tego związki te nie tylko trudno syntetyzować wskutek izomeryzacji, ale także trudno nimi manipulować i mają niską trwałość in vivo ze względu na małą trwałość fizyczną.
182 011
Opis wynalazku
Twórcy wynalazku przeprowadzili szerokie badania nad związkami wykazującymi antagonizm wazopresyny argininowej i dokonali niniejszego wynalazku w oparciu o stwierdzenie, że nowa pochodna benzazepiny zgodnie z następującym ogólnym wzorem (I) niespodziewanie wykazuje trwały i silny antagonizm wazopresyny argininy.
Tak więc, przedmiotem wynalazku jest pochodna benzazepiny określona następującym ogólnym wzorem (I) lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
(I) w którym jeden z R1 i R2 oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupę cyjanową, karboksylową, niższą grupę alkoksykarbonylową, grupę:
—A-N~RSb R9a lub
których:
s oznacza 2 łub 3, u oznacza 4 lub 5,
A3 oznacza wiązanie lub grupę metylenową,
R8a oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową łub grupę fenylową,
R8b oznacza niższą grupę alkilową,
R9a oznacza niższą grupę alkilową,
A4 oznacza wiązanie lub niższą grupę alkilenową,
R8c oznacza atom wodoru, grupę cykloalkilową, grupę fenylową, grupę pirydylową, grupę metylopiperydynylową, grupę chinuklidynylową, grupę hydroksylową, niższągrupę alkoksylową lub niższą grupę alkilową,
R9b oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
A5 oznacza niższą grupę alkilenową,
X oznacza O lub S,
182 011
A1 oznacza niższą grupę alkilenową,
R3 i R4 oznaczająatom wodoru
R5 i R6 każdy oznacza atom wodoru lub R5 i R6 sąpołączone i oznaczaj ą niższą grupę alkilenową tworząc nasycony pierścień węglowy z przyłączonymi atomami węgla;
n oznacza 0 lub 1,
R7 oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona atomem chlorowca, grupą tri-fluorometylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą di-alkoksylową, grupą aminową, nitrową, piperydynową, fenylową, metylofenylową imidazolilową, etyloimidazolilową, triazoililową, lub di-metylopirolilową, grupę naftylową, grupę metylotienylowąmetylofurylową lub metylopirolilową. Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, szczególnie środek antagonizujący wazopresynę argininową, zawierającą jako substancję czynną związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako składnik aktywny.
Przedmiotem wynalazku są także pochodne difluorobenzazepinonu reprezentowane przez następujące wzory ogólne (II) i (III) lub ich sole, przydatne jako związki pośrednie do wytwarzania związku reprezentowanego przez wspomniane związki o ogólnym wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
We wzorze II R3 oznacza atom wodoru, a R10 atom wodoru lub grupę toluenosulfonową.
We wzorze III, R3 i R10 mająwyżej podane dla wzoru II znaczenia.
Chemiczna struktura związku według wynalazku charakteryzuje się tym, że grupa difluorowa jest związana z pierścieniowym atomem węgla sąsiadującym z atomem węgla w azepinowym pierścieniu, do którego jest podstawiona grupa (podstawiona)metylidenowa. Ze względu na obecność grupy difluorowej, związek według wynalazku nie podlega izomeryzacji i wykazuje dostateczną stabilność i doskonałą trwałość w ciele. Ponadto, wykazuje doskonały antagonizm wazopresyny argininowej. Szczególnie związek, w którym grupa metylidenowa jest podstawiona grupą (podstawionąjaminokarbonylową, wykazuje doskonały antagonizm wazopresyny argininowej. Ponadto, związek według wynalazku doskonale absorbuje się z ust.
Poniżej opisano związek według wynalazku w szczegółach.
Jeśli nie podano inaczej, termin „niższa” stosowane w definicjach ogólnego wzoru według wynalazku oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy mający 1 do 6 atomów węgla.
Przykłady „niższej grupy alkilowej” obejmują prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 do 6 atomów węgla, takąjak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, s-butyl,
182 011 t-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, t-pentyl, 1-metylobutyl, 2-metylobutyl, 1,2-dimetylopropyl, heksyl, izoheksyl, 1-metylopentyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl, 1,1-dimetyl obuty 1, 1,2-dimetylobutyl, 2,2-dimetylobutyl, 1,3-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl, 3,3-dimetylobutyl, 1-etylobutyl, 2-etylobutyl, 1,1,2-trimetylopropyl, 1,2,2-trimetylopropyl, 1-etylo-l-metylopropyl, l-etylo-2-metylopropyl i tym podobne.
Przykłady „grupy cykloalkilowej” obejmującykloalkilowe grupy korzystnie mające 3 do 8 atomów węgla, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl i tym podobne.
Przykłady „niższej grupy alkoksylowej” obejmują niższe grupy alkoksylowe mające wyżej wymienioną niższą grupę alkilowąjako rodnik alkilowy, takie jak metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, izobutoksy, s-butoksy, t-butoksy, pentyloksy, (amyloksy), izopentyloksy, t-pentyloksy, neopentyloksyl, 2-metylobutoksyl, 1,2-dimetylopropoksyl, 1-etylopropoksy, heksyloksy i tym podobne.
Przykłady „atom chlorowca” obejmują fluor, chlor, brom i jod.
Termin „niższa grupa alkilenowa” oznacza prosty lub rozgałęziony dwuwartościowy łańcuch węglowy mający 1 do 6 atomów węgla, z przykładami obejmującymi metylen, metylometylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, 2-metylotrimetylen, 1-etyloetylen, pentametylen, 1,2-dietyloetylen, heksametylen i tym podobne.
Sól związku według wynalazku może być solą addycyjną kwasu z kwasem nieorganicznym lub organicznym lub sól z zasadąnieorganicznąlub organiczną, a korzystna jest sól farmaceutycznie dopuszczalna. Przykłady takich soli obejmują: kwaśną sól addycyjną z kwasem mineralnym, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromo wodorowy, kwas j odo wodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy lub tym podobne, z kwasem organicznym takim jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy lub tym podobne lub z kwasowych aminokwasem takim jak kwas aspartowy, kwas glutaminowy lub tym podobne; oraz sól z zasadą nieorganiczną, taka jak sodowa, potasowa, magnezowa, wapniowa, glinowa lub tym podobne, z zasadą organiczną takajak metyloamina, etyloamina, etanolamina lub tym podobne lub z zasadowym aminokwasem takim jak lizyna, omityna lub tym podobne. Przydatne są też czwartorzędowe sole amoniowe. Przykłady czwartorzędowych soli amoniowych obejmująhalogenek niższego alkilu, trifluorooctan niższego alkilu, trifuran tosylan niższego alkilu, halogenek benzylu i tym podobne, korzystnie jodek metylu, chlorek benzylu i tym podobne.
Gdy związek według wynalazku zawiera trzeciorzędową aminę, amina ta może być utleniona, i opis obejmuje takie tlenkowe pochodne.
Związek o ogólnym wzorze (I) może tworzyć optyczne izomery dzięki asymetrycznemu atomowi węgla, geometryczne izomery dzięki podwójnemu wiązaniu lub cykloheksanowemu pierścieniowi, albo stereoizomery endo-egzo dzięki pierścieniowi mającemu mostek.
Związki według wynalazku obejmująrównież mieszaniny i oddzielone formy różnych izomerów obejmujące geometryczne izomery i optyczne izomery. A także tworzą hydraty, różne soIwaty, tautomery i tym podobne związki o wzorze ogólnym (I), oraz wszystkie typy polimorfizmu związku według wynalazku.
Przykłady szczególnie korzystnych związków to następujące związki:
4'[[4,4-difluoro-5-(4-metylo-l-piperazynylo)karbonylometyleno-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo)-2-fenylobenzanilid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól (szczególnie postać Z),
4'-[[4,4-difluoro-5-[(-l-piperazynylokarbonylo)metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól (szczególnie jego postać Z),
4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]-metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól (szczególnie jego postać Z),
4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-metylo-heksahydro-l,4-diazepin-l-ylo)karbonylo]metyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól (szczególnie jego postać Z),
182 011 11
4'-[[5-[(heksahydro-1,4-diazepin-l -ylo)karbonylo]metyleno)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól (szczególnie jego postać Z),
4'-((4,4-difluoro-5-[[N-metylo-N-(l-metylo-4-piperydylo)-karbomoilo]metyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]-karbonylo]-2-fenylobenzanilid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól (szczególnie jego postać Z),
4'-((4,4-difluoro-5-[[N-(3-chinuklidynylo)karbomoilo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól (szczególnie jego postać Z),
N-[4-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]fenylo]-3-metylotiofeno-2-karboksyamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól (szczególnie jego postać Z),
4'-[[4,4-difluoro-5-(N-izopropylokarbamoilometyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól (szczególnie jego postać Z),
4'-[[4,4-difluoro-5-[N-2-metoksyetyIo)karbamoilometyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzaz epin-l-ylo]karbonylo)-2-fenylobenzanilid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól (szczególnie jego postać Z),
4'-[[4,4-difluoro-5-(N-izopropylokarbamoilomety leno)-2,3,4,5 -tetrahy dro- 1 Η-1 benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-etoksybenzanilid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól (szczególnie jego postać Z).
Sposób wytwarzania
Związek według wynalazku i jego sole można wytwarzać różnymi technikami syntezy wykorzystując cechy głównego szkieletu związku lub rodzaje podstawników. W tym przypadku skuteczne z punktu widzenia technik wytwarzania może być podstawienie grupy karbonylowej związku pośredniego lub związku według wynalazku właściwą grupą zabezpieczającą, to znaczy grupą funkcyjną łatwą do przekształcenia w grupę karbonylową. Grupy zabezpieczające opisane, np. przez Greene i Wutsa w „Protective Groups in Organie Synthesis”, wyd. 2. można użyć ewentualnie zgodnie z warunkami reakcji. Poza tymi grupami, grupa hydroksymetylenowa (-CH(OH)-) jest także grupą funkcyjną łatwo przekształcaną w grupę karbonylową, i można jej także użyć jako grupę zabezpieczającą grupę karbonylową.
Poniżej opisano typowe przykłady sposobów wytwarzania związku według wynalazku.
Pierwszy sposób wytwarzania
(IV) lub jego reaktywna pochodna
(Ill-a) lub jego sól
182 011
(I) (W powyższych wzorach, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i n są takie jak zdefiniowano powyżej).
W tym sposobie wytwarzania, związek (I) według wynalazku wytwarza się poddając kwas karboksylowy reprezentowany ogólnym wzorem (IV) lub jego reaktywną pochodną i podstawioną anilinę reprezentowaną ogólnym wzorem (ΙΙΙ-a) lub jej sól amidowaniu i, w razie potrzeby, usuwając grupę zabezpieczającą.
Przykłady reaktywnej pochodnej związku (IV) obejmują: zwykłe estry kwasu karboksylowego, takie jak ester metylowy, ester etylowy, ester izobutylowy, ester t-butylowy i tym podobne; jego halogenki kwasowe takie jak chlorek kwasowy, bromek kwasowy i tym podobne; jego azydki kwasowe; jego aktywne estry otrzymane przez poddanie ich reakcji ze związkiem fenolowym, takim jak 2,4-dinitrofenol lub związkiem N-hydroksylaminowym takim jak 1-hydroksysukcynimid, 1-hydroksybenzotriazol lub tym podobne; jego symetryczne bezwodniki kwasowe; i jego mieszane bezwodniki kwasowe obejmujące oparte na organicznych kwasach mieszane bezwodniki kwasowe otrzymane przez poddanie ich reakcji z estrami alkilowymi chlorowcokwasu karboksylowego takimi jak halogenki kwasu alkilowęglowego lub halogenki piwaloilu i oparte na kwasie fosforowym mieszane bezwodniki kwasowe otrzymane przez poddanie ich reakcji z chlorkiem difenylofosforylu lub N-metylomorfoliną.
Ponadto, gdy kwas karboksylowy poddaje się reakcji jako wolny kwas lub bez wydzielania aktywnego estru, pożądane jest stosowanie środka kondensującego takiego jak dicykloheksylokarbodiimid, karbonylodiimidazol, azydek difenylofosforylu, cyjanek dietylofosforylu, chlorowodorek l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu lub tym podobne.
Szczególnie, korzystnie można stosować metodę chlorku kwasowego, sposób, w którym reakcję prowadzi się w obecności aktywnego środka estryfikującego i środka kondensującego lub sposób, w którym zwykły ester traktuje się aminą, ponieważ takimi sposobami można wytwarzać związek według wynalazku prosto i łatwo.
Chociaż zależy to od reaktywnej pochodnej, środka kondensującego i tym podobnych stosowanych czynników, reakcję można prowadzić zwykle w organicznym rozpuszczalniku takim jak, np., chlorowcowane węglowodory takie jak dichlorometan, dichloroetan, chloroform i tym podobne, aromatyczne węglowodoiy takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, etery takie jak eter, tetrahydrofuran i tym podobne, estry takie jak octan etylu i tym podobne, Ν,Ν-dimetyloformamid i dimetylosulfotlenek, i w niskiej temperaturze lub w temperaturze od niskiej do temperatury pokojowej lub od temperatury pokojowej do wysokiej temperatury w zależności od użytej reaktywnej pochodnej.
W celu zapewnienia łagodnego przebiegu reakcji, może być korzystne stosowanie podstawionej aniliny (ΙΙΙ-a) w nadmiarze lub prowadzenie reakcji w obecności zasady, takiej jak N-metylomorfolina, trimetyloamina, trietyloamina, Ν,Ν-dimetyloanilina, pirydyna, 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, pikolina, lutydyna lub tym podobne. Pirydynę można też stosować jako rozpuszczalnik.
182 011
Drugi sposób wytwarzania
Ph3P CH<^ 2 Y (VIa) R
------------------------->
(R 0)2P0CH<' 2 R (VIb)
(W powyższych wzorach, Ph oznaczają grupę fenylową Y oznacza atom chlorowca, R11 oznacza niższą grupę alkilową i R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i n są takie, jak zdefiniowano powyżej).
Oznacza to, że związek (I) według wynalazku można wytwarzać poddając związek reprezentowany ogólnym wzorem (V) reakcji z solą fosfoniową o ogólnym wzorze (VIa) lub fosfonianem o ogólnym wzorze (VIb)
Reakcja z solą fosfoniową (VIa) nie jest szczególnie ograniczona, pod warunkiem, że prowadzi się ją w warunkach stosowanych do syntezy olefin w reakcji Wittigą i można ją prowadzić w rozpuszczalnikach reakcji, takiej jak eter, tetrahydrofuran, benzen, toluen, dichlorometan, chloroform lub tym podobne w temperaturze od -78°C do wysokiej temperatury. Ponadto, pożądane jest dodanie do układu reakcji zasady, a przykłady takich zasad obejmują nieorganiczne zasady, takie jak wodorotlenek sodu, węglan sodu i tym podobne, alkoholany takie jak metanolan sodu, etanolan sodu, t-butanolan potasu i tym podobne, organiczne zasady takie jak trietyloamina, pirydyna i tym podobne i związki metaloorganiczne, takie jak n-butylolit i tym podobne. Atom chlorowca reprezentowany przez Y oznacza atom chloru, bromu lub tym podobne.
Reakcję z fosfonianem (VIb) także prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, benzen, toluen, tetrahydrofuran, eter, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek lub tym podobne w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu, amidek sodu, metanolan sodu, etanolan sodu lub tym podobne.
182 011
Trzeci sposób wytwarzania
(W powyższych wzorach, Ra reprezentuje niższą grupę alkilową a R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, η, B, R8 i p są takie, jak zdefiniowano powyżej).
W trzecim sposobie, związek według wynalazku przekształca się w inne związki według wynalazku. W reakcji „a”, związek według wynalazku (la), w którym R1 lub R2 reprezentuje ester, poddaje się hydrolizie w celu przekształcenia w inny związek według wynalazku (Ib), w którym R1 lub R2 oznacza kwas karboksylowy. W reakcji „b”, ten związek według wynalazku (Ib) poddaje się reakcji z aminą z wytworzeniem amidowego wiązania, przekształcając go w inny związek według wynalazku (Ic), w którym R1 lub R2 reprezentuje amid. W reakcji „c”, związek według wynalazku (la) poddaje się reakcji z aminą Η—(—B—)-p R8 w celu przekształcenia go w związek według wynalazku (Ic), w którym R1 lub R2 reprezentuje amid.
Reakcje „b” i „c” prowadzi się w takich samych warunkach, jak warunki reakcji amidowania w pierwszym sposobie wytwarzania. W reakcji „a”, hydrolizę prowadzi się w rozpuszczalniku omówionym w pierwszym sposobie wytwarzania lub mieszanym rozpuszczalniku alkoholowym (np. metanol z etanolem) z wodą w obecności właściwego kwasu lub zasady jako katalizatora, z chłodzeniem lub w niskiej temperaturze lub w temperaturze od niskiej do temperatury pokojowej lub od temperatury pokojowej do wysokiej temperatury.
W związku z tym związki (Ilia) i (V) jako substraty tych procesów można otrzymać łatwo, sposobami pokazanymi na poniższym schemacie reakcji.
182 011
(W powyższych wzorach, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10 i n są takie, jak zdefiniowano powyżej, a R12 reprezentuje niższą grupę alkilową lub niższą grupę alkanoilową).
Oznacza to, że gdy jako substrat stosuje się pochodną benzazepin-5-onu (VII), związek (II) wytwarza się poddając związek krokowemu fluorowaniu środkiem fluorującym, takim jak N-fluorobenzenoimid i trifluorometanosulfonian N-fluoropyridiniowy ((VII)jVIII)—(II)), lub najpierw poddając go enolowej eteryfikacji w warunkach kwasowych lub zasadowych z wytworzeniem związku (IX) i następnie bezpośrednio prowadząc difluorowanie związku pośredniego takim samym środkiem fluorującym ((VII)->(IX)->(II)). Gdy jako substrat stosuje się pochodną tetrahydrochinolin-4-ową (X), związek (II) wytwarza się zgodnie ze sposobem opisanym w Chem. Pharm. Buli., 27 (12), 3123 (1979), w którym związek poddaje się enolowej eteryfikacji w taki sam sposób, jak opisano powyżej, w celu utworzenia trój członowego pierścienia z difluorokarbenem lub tym podobnymi generowanymi z chlorodifluorooctanu sodu, a następnie pierścień powiększa się w obecności zasady takiej jak wodorotlenek litu lub w warunkach kwasowych ((X)—>(XI)->(XII)->(H))·
Następnie związek (V) wytwarza się przekształcając podstawnik R10 tak otrzymanego związku (II) w atom wodoru i następnie poddając amidowaniu podstawiony kwas karbonyloaminobenzoesowy (XIII) lub jego reaktywną pochodną w taki sam sposób, jak w pierwszym sposobie wytwarzania, lub, alternatywnie, związek (Ill-a) można wytwarzać odbezpieczając związek (II) i poddając go reakcji z kwasem p-nitrobenzoesowym lub jego reaktywną pochodną w taki sam sposób, jak w pierwszym sposobie wytwarzania z wytworzeniem 4,4-difluoro-l-(p-nitrobenzoilo)benzodiazepinonowej pochodnej (XV), którą następnie poddaje się redukcji z wytworzeniem p-aminobenzoilobenzazepinowej pochodnej (XVI), a następnie tę ostatnią pochodną poddaje się reakcji ze związkiem (VIa), lub (VIb) w taki sam sposób, jak to opisano w drugim sposobie wytwarzania. Inny związek pośredni (III) można
182 011 wytwarzać wprowadzając grupę zabezpieczającą do p-aminobenzoilobenzazepinowej pochodnej związek (Ill-a).
Ponadto związek (V) można otrzymać, gdy związek (XVI) poddaje się amidowaniu związkiem (IV) lub jego reaktywną pochodną w taki sam sposób jak w pierwszym sposobie wytwarzania.
Reakcje te można prowadzić stosując zwykle używane sposoby.
Inne sposoby wytwarzania
Poza wyżej wymienionymi sposobami wytwarzania, związek (I) według wynalazku można także wytwarzać przez konwersję różnych podstawników.
Np. związek, w którym R1 lub R2 oznaczają:
można wytwarzać metodą zwykłej reakcji N-alkilacji, w której odpowiedni halogenek lub sulfonian poddaje się reakcji z odpowiednią aminą, sposobem, w którym odpowiedni amid poddaje się redukcji środkiem redukującym amid, lub w inny konwencjonalny sposób, w którym pochodną 5-etylideno-5-hydroksybenzazepiny otrzymaną w reakcji związku (V) ze związkiem Grignarda wytworzonym z halogenku winylu traktuje się odpowiednią aminą w obecności katalizatora. W związku z tym halogenki i sulfoniany można wytwarzać poddając hydroksyzwiązek otrzymany w drugim sposobie wytwarzania (otrzymywany też przez redukcję estru, kwasu karboksylowego lub aldehydu związek z trzeciego sposobu wytwarzania) działaniu chlorowców lub kwasów sulfonowych w zwykły sposoby. Takie sposoby wytwarzania są przydatne szczególnie do wytwarzania związków, w których A1 jest niższą grupą alkilenową.
Ponadto N-tlenkowy związek można wytwarzać wykorzystując konwencjonalny sposób utleniania, np. działając na odpowiednią trzeciorzędową aminę organicznym nadkwasem lub nadtlenkiem wodoru.
Ponadto aromatyczną aminę można wytwarzać redukując odpowiedni nitrozwiązek w zwykły sposób. Związek podstawiony niższą grupą alkilową można wytwarzać wykorzystując wyżej wymienioną konwencjonalną reakcję N-alkilowania, a związek mający nasycony pierścień można także wytwarzać stosując odpowiedni dihalogenek i wykorzystując wyżej wymienioną konwencjonalną reakcję N-alkilowania.
Związek według wynalazku otrzymany w ten sposób wydziela się i oczyszcza do postaci wolnego związku lub jego soli, hydratów lub różnych solwatów takich jak solwaty z etanolem lub związku polimorficznego. Farmaceutycznie dopuszczalne sole związku (I) można także wytwarzać poddając go konwencjonalnym reakcjom tworzenia soli.
Wydzielanie i oczyszczanie prowadzi się stosując zwykłe chemiczne operacje, takie jak ekstrakcja, krystalizacja frakcyjna, różne typy frakcyjnej chromatografii i tym podobne.
Różne typy izomerów można wydzielać wykorzystując różnice w fizykochemicznych właściwościach pomiędzy izomerami.
Każdy optyczny izomer można przetworzyć w stereochemicznie czysty izomer stosując odpowiedni substrat lub rozdzielając racemicznie racemiczne związki (np. przetwarzając je w diastereomeryczne sole zwykłym optycznie czynnym kwasem lub zasadą, a następnie rozdzielając powstałe sole optycznie).
182 011
Zastosowania przemysłowe
Związki według wynalazku i ich sole wykazują doskonały antagonizm wobec receptora V] i/lub V2 wazopresyny argininowej. Oznacza to, że związki według wynalazku obejmują związek, który wykazuje silny antagonizm wobec receptorów zarówno Vb jak i V2, związek, który wykazuje silny antagonizm selektywnie wobec receptora V! i związek, który wykazuje silny antagonizm selektywnie wobec receptora V2.
Szczególnie korzystny jest związek, który wykazuje silny antagonizm wobec receptorów zarówno Vb jak i V2.
Związki według wynalazku wykazują doskonałą absorpcję w jamie gębowej i przedłużone działanie, ze względu na trwałość wobec metabolizmu w żywym organizmie.
Dzięki temu, w oparciu o te funkcje, związki według wynalażku wykazują działanie takie, jak: diurezę wodną, wspomaganie wydzielania moczu, inhibicję wydzielania czynnika VIII, rozszerzanie naczyń, przyspieszanie działanie serca, inhibicje kurczenia komórek mezangialnych, inhibicję rozmnażania komórek mezangialnych, inhibicję glukoneogenezy w wątrobie, inhibicję agregacji płytek, inhibicję wydzielania aldosteronu, inhibicję wytwarzania śródbłonka, kontrolę ciśnienia krwi w centralnym układzie, kontrolę wydzielania reniny, kontrolę pamięci, termoregulację, kontrolę wydzielania prostaglandyn i tym podobne, i sąprzydatne jako diuretyki wodne, wspomagające wydzielania moczu, środki rozszerzające naczynia, leki na obniżone ciśnienie, środki do leczenia niewydolności serca i niewydolności nerek oraz inhibitory koagulacji krwi, oraz są skuteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu niewydolności serca, niedoborowi sodu we krwi, objawowi niewłaściwego wydzielania antydiuretycznego hormonu (SIADH), nadciśnieniu, chorobom nerek (nefroza, zapalenie nerek, nefropatia diabetyczna, chroniczna lub ostra niewydolność nerek), puchlinie, puchlinie mózgu, wodobrzuszu, marskości wątroby, hipokaliemi, zaburzeniom metabolizmu wody, cukrzycy, różnym niedokrwistościom, chorobie naczyniowo-mózgowej, niewydolności cy kloty micznej, wrzodom żołądka, mdłościom, nudnościom, omdleniom, niewydolności nerek i tym podobnym, a także łagodzeniu wtórnym chorób martwicy mózgowej, wylewu mózgowego i tym podobnych.
Ponadto, związki (II) i (III) według wynalazku i ich sole są przydatne jako korzystne związki pośrednie do stosowania przy wytwarzaniu związku (I) według wynalazku i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Drogi syntezy związku (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli ze związku (II), (III) lub jego soli są takie, jak opisano powyżej.
Przydatność związków według wynalazku potwierdzono w następujących testach.
(1) test wiązania receptora V]
Próbkę błony komórki wątroby wytworzono zgodnie ze sposobem Nakamury i in. (J. Biol. Chem., 258, 9283 (1983)), i [3H]-Arg-wazopresynę (2 nM, aktywność właściwa = 75,8 Ci/mmol), 70 pg próbki błony i każdy badany lek (10‘8 do ΙΟ-4 M) inkubowano w temperaturze 30°C przez 30 minut w 250 pl 100 mM bufora Tris-HCl (pH = 8,0) zawierającym 5 mM chlorku magnezu, 1 mM kwasu etylenodiaminetetraoctowego (EDTA) i 0,1% albuminy surowicy bydlęcej (BSA). Następnie roztwór inkubowany odessano zbieraczem komórek, a wolny ligand i nadmiar bufora usunięto przepuszczając mieszaninę reakcyjną przez filtr szklany (GF/B), w ten sposób wychwytując związany z receptorem znaczony ligand na szklanym filtrze. Filtr usunięto, starannie osuszono i następnie zmieszano z ciekłą mieszaniną scyntylacyjną, a ilość związanej z błona [3H]wazopresyny zmierzono stosując licznik scyntylacji w cieczy i wyliczając stosunek z następu*wn™
C, - B, Stosunek inhibicji (%) = 100 - —5----L xl00
St Cg — B] ~ U “1
C, : ilość [3H] - wazopresyny związanej z błoną w obecności znanej ilości każdego badanego leku i [3H] - wazopresyny
Co : ilość [3H] - wazopresyny związanej z błoną, gdy nie dodano badanego leku
Bj : ilość [3H] - wazopresyny związanej z błoną w obecności nadmiaru wazepresyny (lO^M)
182 011
Stężenie badanego leku dające 50% stosunek inhibicji według powyższego wzoru zdefiniowano jako IC50 i zastosowano w poniższym wzorze do obliczania powinowactwa wiązania z nieradioaktywnym ligandem, konkre*'0
Ki =—i£io— + [L]/KD
[L] : stężenie radioaktywnego ligandu
KD : stała dysocjacji obliczona z wykresu Scatcharda
Ujemnego logarytmu tak obliczonej wartości Ki użyto jako wartości pKi. Wyniki podaje tabela 1.
(2) test wiązania receptora V2
Próbkę rdzenia nerki królika wytworzono zgodnie ze sposobem Campbella i in. (J. Biol. Chem., 247, 6167 (1972), i [3]-Arg-wazopresynę (2 nM, aktywność właściwa = 75,8 Ci/mmol), 100 pg próbki błony i każdy badany lek (10’8 do 10^M) poddano testowi w taki sam sposób, jak w przypadku wyżej opisanego testu wiązania receptora Vj i obliczono wartości pKi w taki sam sposób. Wyniki pokazano w tabeli 1.
Związki według wynalazku wykazują doskonały antagonizm wazopresyny argininowej. Np., związki z przykładów 11, 12, 13, 15, 24, 28 i 85 wykazały doskonały antagonizm zarówno na receptorach Vb jak i V2, znacznie silniejszy nawet w porównaniu z antagonistycznym związkiem OPC-31260 receptora V2 i antagonistycznym związkiem OPC-21268 receptora V,, które opracowuje się jako antagonistów wazopresyny argininowej. Potwierdziło się także, że związki z przykładów 42, 103, 104, 105 i 113 wykazują znacznie silniejszy antagonizm wobec receptora V1 niż OPC-21268 doskonałą selekty wność wobec V! (patrz tabela 1).
Tabela 1
Antagonizm wobec receptorów V) i V2 wazopresyny argininowej
Przykład nr Aktywność wiązania na receptorze Vi wazopresyny argininowej (pKi) Aktywność wiązania na receptorze V2 wazopresyny argininowej (pKi)
1 2 3
11 8,89 9,06
12 9,66 9,71
13 10,10 9,58
14 8,91 9,39
15 9,79 9,13
19 8,58 8,84
22(a) 8,02 8,36
24 10,50 9,26
28 10,08 9,37
42 8,94 6,33
80 9,44 8,50
81 9,14 8,64
__82 8,58 8,13
83 9,63 8,47
84 ____________________9,99___________________ -
182 011 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3
85 10,02 9,97
96 8,70 8,13
103 8,70 6,35
104 9,01 6,68
105 9,47 6,81
106 8,95 8,24
109 8,40 8,06
110 9,40 ____________________7,75____________________
111 9,25 7,79
113 9,58 7,50
121 9,53 8,59
122 9,45 8,94
123 9,70 9,16
125 9,55 8,08
126 9,54 8,22
127 8,76 8,19
129 9,32 8,24
131 9,15 7,99
133 9,44 8,28
134 9,50 8,94
135 9,71 8,11
porównawczy związek (1)* 6,71 8,01
porównawczy związek (2)** 7,85 4,29
♦OPC-31260 (WO 9105549, związek z przykładu 408, chlorowodorek)
♦* OPC-21268 (EP 0382185, związek z przykładu 141)
182 011
Diureza wodna na przytomnych szczurach (podawanie doustne)
Każdy badany związek umieszczono w zawiesinie w 0,5% roztworze metylocelulozy i podano doustnie w dawce 3 mg/kg samcom szczurów Wister (masa ciała 270 do 300 g), które poszczono przez 16 do 20 godzin bez wody. Trzymając je w metabolicznej klatce, zebrano próbki moczu zaraz po podaniu każdej badanej próbki aż do upłynięcia 4 godzin, w celu zmierzenia ilości moczu.
W testowej grupie, w której podawano związki z przykładów 11, 13, 15, 24 i 84, ilość moczu zebranego w czasie od podania w ciągu 2 godzin była od 55 do 85 razy większa niż w grupie, której podawano rozpuszczalnik, a ilość moczu zebranego w okresie od 2 godziny do 4 godziny od podania była od 5 do 19 razy większa niż w grupie, której podawano rozpuszczalnik, wykazując w ten sposób efekt przedłużonej diurezy wodnej. Z drugiej strony, w grupie pobierającej OPC-31260, ilość moczu zebranego w czasie od podania w ciągu 2 godzin była 11 razy większa niż w grupie, której podawano rozpuszczalnik, ale ilość moczu zebranego w okresie od 2 godziny do 4 godziny od padania była prawie taka sama jak w grupie, której podawano rozpuszczalnik, wykazując w ten sposób zanik efektu diurezy wodnej.
Na podstawie tych wyników potwierdzono, że efekt wzmacniania diurezy wodnej związkami według wynalazku przy podawaniu doustnym u przytomnych szczurów jest silny i długotrwały w porównaniu z działaniem OPC-31260.
Antagonizm V i u przytomnych szczurów (podawanie doustne)
Antagonizm Vj zbadano stosując samce szczurów Wister (masa ciała 300 do 320 g), z których każdego poddano, 2 do 3 dni przed testem, kaniulowaniu do lewej tętnicy szyjnej w celu mierzenia ciśnienia krwi i do lewej tętnicy jarzmowej w celu podawania wazopresyny argininowej (AVP). Ciśnienie krwi zmierzono bez znieczulenia w szyjnej kaniuli przez przetwornik ciśnienia. Każdy związek badany umieszczono w zawiesinie w 0,5% roztworze metylocelulozy i podano doustnie w dawce 1 lub 10 mg/kg.
Wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi spowodowany przez dożylne podawanie 30 mU/kg AVP przed podawaniem badanego związku zdefiniowano jako 100%, i wzrost ciśnienia krwi spowodowany przez dożylne podawanie 30 mU/kg AVP mierzono periodycznie w czasie od
182 011 minut po podaniu badanego związku do 8 godzin po podaniu w celu obliczenia stosunku inhibicji związanego ze wzrostem ciśnienia badanego związku, zwanego antagonizmem V, badanego związku.
Wzrost ciśnienia wskutek działania AVP został zmniejszony do 50% lub poniżej w okresie od 30 minut po podaniu badanej próbki do 6 godzin po podaniu dzięki podawaniu 1 mg/kg związków z przykładów 11, 13 i 24, wykazując ich przedłużony antagonizm Vb Z drugiej strony, doustne podawanie OPC-21268 w dawce 10 mg/kg, dziesięciokrotnie większej niż dawka związku według wynalazku skutecznie zmniejszało wzrost ciśnienia wskutek działania AVP do 50% lub poniżej tylko w okresie od 30 minut do 1 godziny po podaniu, i wzrost ciśnienia wskutek działania AVP powróciło do 100% poziomu w 4 godziny po podaniu, wskazując na zanik antagonizmu Vb
Na podstawie powyższych wyników, potwierdzono, że antagonizm V] związków według wynalazku przy doustnym podawaniu przytomnym szczurom jest silny i długotrwały w porównaniu z OPC-21268.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny związek o ogólnym wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole przybiera różne postacie jednostkowe, taicie jak tabletki, proszki, drobne granulki, granulki, kapsułki, pigułki, roztwory, zastrzyki, czopki, maści, plastry i tym podobne, z wykorzystaniem konwencjonalnych farmaceutycznie nośników, zaróbek i innych dodatków, i jest podawana doustnie lub pozajelitowo.
Kliniczna dawka związku według wynalazku u człowieka może być ewentualnie ustalona po uwzględnieniu objawów, masy, wieku, płci i tym podobnych cech każdego rozważanego pacjenta, ale może mieścić zwykle w zakresie od 0,1 do 500 mg na osobę dziennie w przypadku doustnego podawania, a dzienna dawka może być użyta w jednej porcji lub wielu porcjach. Ponieważ dawka waha się w różnych warunkach, dostateczne efekty można osiągnąć w pewnych przypadkach z mniejszymi dawkami niż przedstawione powyżej.
Jako stałe kompozycje do doustnego podawania według wynalazku, można stosować tabletki, proszki, granulki i tym podobne. W takich stałych kompozycjach jeden lub wiele składników aktywnych można mieszać z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem takim jak laktoza, mannitol, glukoza, hydroksypropyloceluloza, drobnokrystaliczna celuloza, skrobia, poliwinylopirolidon lub metaglinokrzemian magnezu. Zgodnie z konwencjonalnymi sposobami, kompozycja może zawierać inne dodatki niż obojętny rozcieńczalnik, obejmujące środek smarujący taki jak stearynian magnezu, środek dezintegrujący taki jak fibrynowy glikolan wapnia, środek stabilizujący taki jak laktoza i środek ułatwiający rozpuszczanie, taki jak kwas glutaminowy lub kwas aspartowy. W miarę potrzeb, tabletki lub pigułki mogą być powlekane warstwą substancji żołądkowej lub jelitowej, takiej jak sacharoza, żelatyna, hydroksypropyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy lub tym podobne.
Ciekłe kompozycje do stosowania w doustnym podawaniu obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy, eliksiry i tym podobne zawierające zwykle stosowane obojętne rozcieńczalniki, takie jak oczyszczona woda i alkohol etylowy. Poza obojętnymi rozcieńczalnikami, takie kompozycje mogą także zawierać pomocnicze środki, takie jak środek rozpuszczający lub pomagający w rozpuszczaniu, środek zwilżający, środek zawiesinujący i tym podobne, a także środek słodzący, środek smakowy, środek zapachowy i środek antyseptyczny.
Płyny do zastrzyków do stosowania w pozajelitowym podawaniu obejmują aseptyczne wodne lub niewodne roztwory, zawiesiny i emulsje. Przykłady rozcieńczalnika do stosowania w roztworach wodnych i zawiesinach obejmują destylowaną wodę do injekcji i solankę fizjologiczną. Przykłady rozcieńczalnika do stosowania w niewodnych roztworach i zawiesinach obejmują glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne (np. oliwa), alkohole (np. etylowy) i Polysorbate 80 (nazwa handlowa). Takie kompozycje mogą także zawierać dodatki, takie jak środek tonizujący, środek antyseptyczny; środek zwilżający, środek emulgujący, środek dyspergujący, środek stabilizujący (np. laktoza) i środek rozpuszczający lub pomagający w rozpuszczaniu i tym podobne. Kompozycje te sterylizuje się metodą filtracji
182 011 przez filtr zatrzymujący bakterie, mieszanie ze środkiem bakteriobójczym lub naświetlanie. Alternatywnie, aseptycznie wytworzoną stałą kompozycję można użyć przez rozpuszczenie jej w sterylnej wodzie lub sterylnym rozpuszczalniku lub injekcji przed użyciem.
Najlepszy sposób realizacji wynalazku
Powyżej opisano związki według wynalazku i sposoby ich wytwarzania, które zilustrowane szczegółowo w odniesieniu do następujących przykładów. Nie ograniczają one jednak niniejszego wynalazku. W związku z tym przykłady wytwarzania związków pośrednich według wynalazku i innych substratów stosowanych tutaj pokazano jako przykłady odniesienia.
W następujących przykładach, skróty IR, ‘H-NMR i MS oznaczają widmo w podczerwieni, widmo magnetycznego rezonansu jądrowego oraz dane spektrometrii masowej.
przykład odniesienia 5
W powyższych wzorach, Ts oznacza grupę p-toluenosulfonylową (tosylową), Me oznacza grupę metylową i Ac oznacza grupę acetylową.
182 011
Przykład odniesienia 1 Sposób fluorowania A-l (1) W 10 ml dimetyloformamidu umieszczono w zawiesinie 165 mg 60% wodorku sodu, i do zawiesiny dodano 1,0 g l-tosylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-onu z chłodzeniem lodem, a następnie mieszano przez godzinę na łaźni lodowej. Do całości dodano kroplami 0,90 ml siarczanu dimetylu, i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Po dodaniu roztworu wodnego chlorku amonu do roztworu reakcyjnego i następnie odparowaniu rozpuszczalnik, tak otrzymaną pozostałość potraktowano chloroformem i wodą aby oddzielić fazy, i powstałą warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano i powstałą pozostałość poddano kolumnowej chromatografii, którą eluowano mieszaniną heksan-octan etylu (4:1, objętościowej) z wytworzeniem 621 mg 5-metoksy-l-tosylo-2,3-dihydro-1 Η-1 -benzazepiny.
‘H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,09 (2H, m), 2,38 (3H, s), 3,21 (3H, s), 4,02 (2H, m), 4,60 (1H, t), 7,20-7,60 (łącznie 8H) MS m/z (El): 329 (M+) (2) W 6 ml dichloroetanu umieszczono w zawiesinie 213 mg 5-metoksy-l-tosylo-2,3-dihydro-lH-l-benzazepiny i 480 mg TrifluorometanosulfonianuN-fluoropirydyniowego, i zawiesinę ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia. Dodano wodę w celu oddzielenia warstwy organicznej, którą następnie przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano i powstałą pozostałość poddano kolumnowej chromatografii, eluując mieszaniną heksan-oktan etylu (4:1, objętościowo) z wytworzeniem 621 mg 4,4-difluoro-l-tosylo-2,3,4,5- tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-onu.
Przykład odniesienia 2
Sposób fluorowania A-2 (1) W 150 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 3,55 ml diizopropyloaminy, i dodano kroplami 14,9 ml n-butylolitu z mieszaniem w temperaturze -78°C w atmosferze argonu. Po 30 minutach mieszania z chłodzeniem lodem, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -78°C, dodano kroplami 60 ml roztworu tetrahydrofuranowego zawierającego 6,39 g 1-tosylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-onu i powstałą mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie dodano kroplami 90 ml roztworu tetrahydrofuranowego zawierającego 8,94 g N-fluorobenzenosulfonimidu, i mieszaninę mieszano przez godzinę zwiększając stopniowo temperaturę do 0°C. Po dodaniu nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu do roztworu reakcyjnego, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano octan etylu w celu oddzielenia warstwy wodnej, i organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem tiosiarczanu sodu, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności. Warstwę organiczną osuszono następnie nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość podano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, eluując chloroformem z wytworzeniem 5,31 g 4-fluoro-l-tosylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-onu.
Analiza elementarna (C17H16NO3SF)
C% H% N% S% F%
obliczono: 61,25 4,84 4,20 9,62 5,70
znaleziono: 61,07 4,80 4,16 10,01 5,87
IR (KBr, cm'1): 1706 ‘H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,13 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,69 (1H, m), 3,64 (1H, m), 4,30 (1H, m), 5,06 (1H, ddd), 7,30 (2H, d), 7,36 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,73 (2H, d), 7,82 (1H, m)
MS (El): 333 (M+).
(2) Do 300 ml roztworu tetrahydrofuranowego zawierającego 2,62 g diizopropyloaminy i 2,91 g butanolanu potasu dodano kroplami 16,2 ml 1,6 N n-heksanowego roztworu n-butylolitu w temperaturze -78°C, a następnie mieszano przez 30 minut w temperaturze -78°C.
182 011
Do całości roztworu reakcyjnego dodano 70 ml roztworu tetrahydrofuranowego zawierającego 7,2 g 4-fluoro-l-tosylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-onu i mieszano przez godzinę w temperaturze -78°C. Roztwór reakcyjny mieszano z 70 ml roztworu tetrahydrofuranowego zawierającego 10,22 g N-fluorobenzenosulfonimidu, i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze -78°C i następnie przez godzinę w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny mieszano z 500 ml 0,1 N roztworem wodnym kwasu chlorowodorowego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Powstałą warstwę organiczną przemyto 10% tiosiarczanem sodu, 1 N wodorotlenkiem sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, następnie odparowano rozpuszczalnik. Powstałą pozostałość podano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną n-heksanem i octanem etylu (4:1, objętościowo) z wytworzeniem 2,31 g 4,4-difluoro-l-tosylo-2,3,4,5-tetraahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-onu.
Sposób fluorowania A-2, altemative (3) Trifluorometanosulfonian trimetylosililu (5,22 ml) dodano kroplami do roztworu chlorku metylenu zawierającego 1,80 g 4-fluoro-l-tosylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-onu i 4,52 ml trietyloaminy z chłodzeniem lodem, i mieszaninę mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny rozcieńczono eterem i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, lodowatym 1 N roztworem wodnym kwasu chlorowodorowego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu, w tej kolejności. Po osuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pochodnej sililowej enoloeteru. Enoloeter i 2,67 g trifluorometanosulfonianu N-fluoropirydyniowego rozpuszczono w 20 ml dichloroetanu i ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze wrzenia. Do roztworu reakcyjnego dodano chloroform, i mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość podano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (3:7, objętościowo) z wytworzeniem 1,78 g 4,4-difluoro-l-tosylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5 -onu.
IR (KBr, cm-1): 1724
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, IMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,41 (2H, m), 2,43 (3H, s), 4,09 (2H, m), 7,25 (2H, d), 7,40 (1H, m), 7,48 (2H, d), 7,55 (3H, m)
MS (El): 351 (M+).
Przykład odniesienia 3 Sposób fluorowania B (1) l,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-on (2,00 g) i 114 mg kwasu p-toluenosulfonowego rozpuszczono w 30 ml izopropenylowego eteru kwasu octowego, i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 dni jednocześnie odparowując kwas octowy. Następnie dodano nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, a następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, powstałą pozostałość krystalizowano z mieszaniny chloroform-eter dietylowy-heksan z wytworzeniem 518 mg 4-acetoksy-l-tosylo-l,2-dihydrochinoliny.
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,16 (3H, s), 2,35 (3H, s), 4,60 (2H, d), 5,43 (1H, t), 7,05 (1H, d), 7,11 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,39 (2H, d), 7,74 (1H, d)
MS m/z (El): 343 (M+).
(2) 4-acetoksy-l-tosylo-l,2-dihydrochinolinę (518 mg) rozpuszczono w 5 ml diglimu i ogrzewano w temperaturę wrzenia, następnie dodano kroplami roztwór diglimowy zawierający 2,62 g chlorodifluorooctanu sodu. Po ochłodzeniu dodano octan etylu, i mieszaninę przemyto wodą i następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano i powstałą pozostałość poddano kolumnowej chromatografii, eluując mieszaniną
182 011 heksan-octan etylu (4:1, objętościowo) z wytworzeniem 225 mg 7b-acetoksy-l,l-difluoro-3-tosylocyklopropa[c]-1,2,3,4-tetrahydrochinoliny.
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,99 (3H, s), 2,10 (1H, m), 2,41 (3H, s), 4,04 (1H, dd), 4,25 (1H, dd), 7,21 (1H, d), 7,28 (2H, d), 7,33 (1H, t), 7,55 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,62 (2H, d)
MS m/z (El): 393 (M+).
(3) 7b-acetoksy-l,l-difluoro-3-tosylocyklopropa[c]-l,2,3,4-tetrahydrochinolinę (40 mg) rozpuszczono w 2 ml metanolu i 2 ml tetrahydrofuranu, 1 ml roztworu wodnego zawierającego 7 mg wodorotlenku litu dodano kroplami do powstałego roztworu i powstałą mieszaninę mieszano przez 2 dni w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Następnie, powstałą warstwę organiczną przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie rozpuszczalnik odparowano i powstałą pozostałość poddano kolumnowej chromatografii, eluując mieszaniną heksan-octan etylu (4:1, objętościowo) z wytworzeniem 27 mg l-tosylo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-onu.
Przykład odniesienia 4
4,4-difluoro-1-tosylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-on (3,00 g) rozpuszczono w 14 ml kwasu octowego, do roztworu dodano 7 ml stężonego kwasu siarkowego i następnie powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 10 godzin. Roztwór reakcyjny ochłodzono, zalkalizowano wodorotlenkiem potasu i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu, a powstałą warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym węglanem potasu. Przez odparowanie rozpuszczalnika otrzymano 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-on. Użyto go w następującej reakcji bez oczyszczania.
Do 20 ml roztworu chlorku metylenu zawierającego właśnie otrzymany ketone i 1,55 ml trietyloaminy dodano 1,9 g chlorku 4-nitrobenzoilu z chłodzeniem lodem, a następnie mieszano 12 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny rozcieńczono octanem etylu i przemyto 1 N roztworem wodnym kwasu chlorowodorowego, 1 N roztworem wodnym wodorotlenku sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności. Warstwę organiczną nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie powstałą pozostałość rekrystalizowano stosując mieszaninę chloroform-eter z wytworzeniem 1,65 g 4,4-difluoro-l-(4-nitrobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-onu. Roztwór macierzysty odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i powstałą pozostałość podano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, eluując chloroformem z wytworzeniem dodatkowo 649 mg 4,4-difluoro-1 -(4-nitrobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-onu.
Temperatura topnienia: 192-195°C
Analiza elementarna (C17H12N2O4F2)
C (%) H (%) N (%) F (%) obliczono: 58,96 3,49 8,09 10,97 znaleziono: 59,00 3,62 7,93 10,91
IR (KBr, cm-'): 1716,1656
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,73 (2H, m), 4,35 (2H, m), 6,62 (1Ή, m), 7,25 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,48 (2H, m),
8,00 (lH,m), 8,10 (2H,m) MS (El): 346 (M+).
Przykład odniesienia 5
4,4-difluoro-l-(4-nitrobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-on (940 mg) rozpuszczono w 20 ml kwasu octowego, dodano do roztworu 3,07 g chlorku cynawego w temperaturze pokojowej i następnie powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Roztwór reakcyjny ochłodzono i zalkalizowano 1 N wodorotlenkiem sodu. Następnie, po oddzieleniu warstwę organiczną warstwy wodnej ekstrahowano octanem etylu. Powstałą warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym węglanem potasu i rozpuszczalnik odparowano
182 011 pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak wytworzoną pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny chloroformu z heksanem z wytworzeniem 711 mg 1 -(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-onu.
IR (KBr, cm-1): 1712,1628 1 H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,59 (2H, m), 2,66 (2H, m), 3,88 (1H, m), 4,24 (1H, m), 6,45 (2H, m), 6,76 (1H, m), 7,17 (2H, d), 7,24 (2H, m), 7,95 (1H, m)
MS (El): 316 (M+).
Przykład odniesienia 6
60% wodorek sodu (228 mg) umieszczono w zawiesinie w 10 ml tetrahydrofuranu, dodano kroplami do zawiesiny 0,984 ml fosfonooctanu trimetylu z chłodzeniem lodem, i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. W temperaturze -78°C dodano kroplami 20 ml roztworu tetrahydrofiiranowego zawierającego 600 mg l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-onu, zwiększając temperaturę do 0°C w czasie 10 godzin. Dodano nasycony roztwór wodny chlorku amonu i wodę i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie powstałą pozostałość podano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu z heksanem (4,5:5,5 objętościowo) otrzymując początkowo 170 mg (E)-[l -(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno]octanu metylu.
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,40 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,78 (2H, m), 5,08 (1H, m) 6,42 (2H, d), 6,59 (1H, s), 6,73 (1H, d), 7,14 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,29 (3H, m)
MS (El): 372 (M+)
Kontynuując elucję otrzymano 536 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno)octanu metylu.
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,50(2H, m), 3,20 (1H, m), 3,78 (2H, m), 3,82 (3H, s), 5,05 (1H, m), 6,18 (1H, s), 6,39 (2H, d), 6,73 (1H, d), 6,97 (2H, d), 7,12 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,37 (1H, m)
MS (El): 372 (M+)
Przykład odniesienia 7
Fosfonooctan trietylu (4,12 g) dodano do 734 mg 60% wodorku sodu w zawiesinie w 70 ml tetrahydrofuranu z chłodzeniem lodem, i mieszaninę mieszano przez 30 minut z chłodzeniem lodem. Do roztworu reakcyjnego dodano 1,16 g l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-onu, a następnie mieszano 3 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wylano na wodę z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie odparowano rozpuszczalnik z wytworzeniem 1,41 g mieszaniny (E) i (Z) - [l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrdiydro-lH-lbenzazepin-5-ylideno)octanu etylu.
MS (FAB): 387 (M++ 1).
Przykład odniesienia 8
Kwas o-fenylobenzoesowy (163 mg) rozpuszczono w 5 ml chlorku metylenu, dodano kroplami katalitycznie skuteczną ilość Ν,Ν-dimetyloformamidu i 0,165 ml chlorku oksalilu. Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, dodano benzen i rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem chlorku kwasu o-fenylobenzoesowego.
-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-onu (200 mg) i 5 ml pirydyny rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu, i dodano kroplami 10 ml roztworu chlorku metylenu zawierającego chlorek kwasu o-fenylobenzoesowego otrzymany powyżej z chłodzeniem lodem. Po mieszaniu przez godzinę w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie
182 011 etylu i przemyto nasyconym roztworem wodnym węglanu sodu, 1 N roztworem wodnym kwasu chlorowodorowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności. Po osuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, powstałą pozostałość poddano kolumnowej chromatografii, eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (2:3, objętościowo) z wytworzeniem 283 mg 4,4-difluoro-1 -[4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo]-2,3,4,5 -tetrahy dro-1 Η-1 -benzazepin-5-onu. Produkt rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu-heksan.
Temperatura topnienia: 201-203°C
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,67 (2H, m), 3,30 (1H, m), 4,21 (1H, m), 6,65 (2H, m), 6,88 (1H, s), 6,97 (2H, m), 7,19 (2H, m), 7,24 (1H, m), 7,32-7,47 (łącznie 7H), 7,55 (1H, m), 7,88 (1H, m), 7,96 (1H, m)
MS (El): 496 (M+).
Przykład odniesienia 9
Stosując kwas 2-(4-metylofenylo)benzoesowy i (Z)-l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-on, podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 powtórzono z wytworzeniem 4,4-difluoro-l-[4-[2-(4-metylofenylo)benzoilamino]benzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-onu.
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,35 (3H, s), 2,67 (2H, m), 3,50-4,80 (łącznie 2H), 6,66 (1H, m), 6,94 (1H, s), 6,99 (2H, m), 7,18-7,32 (łącznie 8H), 7,40 (1H, d), 7,46 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,86 (1H, m), 7,95 (1H, m)
MS (El): 511 (M++l).
Przykład 1
Stosując 396 mg kwasu o-fenylobenzoesowego, 0,290 ml chlorku oksalilu i 620 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 powtórzono z wytworzeniem 878 mg (Z)-[4,4-difluoro-1 -[4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-l Η-1 -benzazepin-5-ylidene)octanu metylu.
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,30-2,80 (łącznie 2H), 3,21 (1H, m), 3,83 (3H, s), 5,03 (1H, m), 6,17 (1H, s), 6,66 (1H, m), 6,91 (3H, m), 7,01 (2H, m), 7,09 (1H, t), 7,24 (1H, t), 7,33-7,45 (łącznie 7H), 7,52 (1H, t), 7,56 (lH,t), 7,83 (lH,d)
MS (El): 552 (M+).
Przykład 2
Stosując 127 mg kwasu o-fenylobenzoesowego, 0,141 ml chlorku oksalilu i 200 mg (E)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno)octanu metylu, podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 powtórzono z wytworzeniem 287 mg (E)-[4,4-difluorol-[4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu.
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,20-2,70 (łącznie 2H), 3,30 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4,98 (1H, m), 6,55-6,74 (łącznie 2H), 6,85-7,70 (łącznie 15H), 7,84 (1H, m)
MS (El): 553 (M+ + 1).
Przykład 3
Stosując 630 mg kwas 2-(4-metylofenylo)benzoesowy, 0,389 ml chlorku oksalilu i 670 mg (Z)- [ 1 -(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepino-5-ylideno] octan metylu, podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 powtórzono z wytworzeniem 556 mg (Z)- [4,4-difluoro-1 - [4- [2-(4-metylofenylo)benzoilamino)benzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 benzazepin-5-ylidene)octanu metylu.
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,36 (3H, s), 2,40 (1H, m), 2,62 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,83 (3H, s), 5,04 (1H, m), 6,17 (1H, s), 6,67 (1H, d), 6,90 (1H, s), 6,94 (2H, d), 7,02 (2H, d), 7,10 (1H, t), 7,18 (2H, d), 7,22 (1H, t), 7,29 (2H, d), 7,37 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,82 (1H, d)
MS (El): 566 (M+ + 1).
182 011
Przykład 4
Stosując 277 mg kwas 2-(3-metylofenylo)benzoesowy, 0,127 ml chlorku oksalilu i 180 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 powtórzono z wytworzeniem 249 mg (Z)- [4,4-difluoro-1 - [4- [2-(3 -mety lofeny lo)benzoilamino]benzoilo] -2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 benzazepin-5-ylideno]octanu metylu.
’Η-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,29 (3H, s), 2,41 (1H, m), 2,65 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,83 (3H, s), 5,03 (1H, m), 6,18 (1H, s), 6,66 (1H, m), 6,85-7,60 (łącznie 15H), 7,85 (1H, d)
MS (El): 566 (M+).
Przykład 5
Stosując 230 mg 4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo]-2,2,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-onu, podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 6 powtórzono z wytworzeniem 100 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-(4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno)octanu metylu.
Przykład 6
Kwas 2-(4-Metylofenylo)benzoesowy (917 mg) rozpuszczono w 15 ml chlorku metylenu zawierającego jedną kroplę dimetyloformamidu. Następnie dodano 4,86 ml chlorku oksalilu z chłodzeniem lodem i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej prze 3 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano kroplami roztwór 10 ml pirydyny i 10 ml chlorku metylenu zawierający 1,4 g mieszaniny (E)- i (Z)[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu etylu, a następnie mieszano 13 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano wodę do roztworu reakcyjnego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Powstałą warstwę organiczną przemyto 1 N roztworem wodnym kwasu chlorowodorowego, 1 N roztworem wodnym wodorotlenku sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik odparowano. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i eluowano mieszaniną n-heksanu z octanem etylu (2:1, objętościowo) z wytworzeniem 260 mg i 290 mg (Z)- i (E)-[4,4-difluoro-1 -[4-[2-(4-metylo)fenylo]benzoilamino]benzoiolo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l -benzazepin-5-y lideno)octanu etylu.
Związek 6 (a) postać (Z)
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,34 (3H, t), 2,39 (3H, s), 2,40 (2H, m), 3,10-3,30 (1H, m), 4,29 (2H, q), 4,90-5,10 (1H, m), 6,17 (1H, s), 6,66 (1H, d), 6,80-7,60 (łącznie 14H), 7,82 (1H, d)
MS (FAB): 581 (M++ 1)
Związek 6 (b) postać (E)
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,23 (3H, t), 2,35 (3H, s), 2,40 (2H, m), 3,19 (1H, m), 4,13 (2H, m), 5,02 (1H, m), 6,59 (1, s), 6,66 (1H, d), 6,80-7,60 (łącznie 14H), 7,82 (1H, d)
MS (FAB): 581 (M+ + 1).
Przykład 7 (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-5-ylideno]octan metylu (857 mg) rozpuszczono w 10 ml metanolu, dodano kroplami 2 ml roztworu wodnego zawierającego 195 mg monohydratu wodorotlenku litu do powyższego roztworu z chłodzeniem lodem, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 1N roztwór wodny kwasu chlorowodorowego, i mieszaninę ekstrahowano chloroform i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, powstałą pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu z heksanem z wytworzeniem 633 mg kwasu
182 011 (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego.
Temperatura topnienia: 224-226°C ‘H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,41 (1H, m), 2,67 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,68 (1H, m), 5,00 (1H, m), 6,19 (1H, s), 6,67 (1H, m); 6,92 (2H, m), 6,98 (3 m), 7,10 (1H, m), 7,24 (1H, d), 7,30-7,50 (łącznie 8H), 7,53 (1H, m), 7,80 (1H, m)
MS (El): 538 (M+).
Przykład 8
Stosując 280 mg (E)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilamino)-benzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno)octanu metylu, similar procedurę as w przykład 7 powtórzono z wytworzeniem 187 mg kwasu (E)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo] -2,3,4,5 -tetrahy dro-1 Η-1 -benzazepin-5 -y lideno] octowego.
‘H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,41 (2H, m), 3,10-3,50 (łącznie 2H), 4,99 (1H, m), 6,59 (1H, s), 6,67 (1H, m), 6,89 (2H, m), 7,08 (2H, m), 7,17 (1H, m), 7,24-7,48 (łącznie 8H), 7,52 (1H, m), 7,73 (1H, m)
MS (El): 538 (M+).
Przykład 9
Stosując 527 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-(4-[2-(4-metylofenylo)benzoilamino]benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno)octan metylu, podobną procedurę jak w przykładzie 7 powtórzono z wytworzeniem 460 mg kwasu (2)[4,4-difluoro-l-[4-(2-(4-metylofenylo)benzoilamino]benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno]octowego.
‘H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,35 (3H, s), 2,50-3,80 (łącznie 4H), 5,02 (1H, m), 6,20 (1H, s), 6,69 (1H, m), 6,90-7,48 (łącznie 14H), 7,52 (1H, m), 7,80 (1H, d)
MS (El): 552 (M+).
Przykład 10
Stosując 240 mg (Z)-(4,4-difluoro-l-[4-[2-(3-metylofenylo)benzoilamino]benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octan metylu, podobną procedurę jak w przykładzie 7 powtórzono z wytworzeniem 210 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-(4-[2-(3-metylofenylo)fenylobenzoilamino]benzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1-benzazepin-5-ylideno]octowego.
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,35 (3H, s), 2,35-2,80 (łącznie 3H), 3,20 (1H, m), 5,02 (1H, m), 6,19 (1H, s), 6,69 (1H, m), 6,85-7,60 (łącznie 15H), 7,81 (1H, m)
MS (El): 552 (M+).
Przykład 11
Kwas (Z)-[4,4-difluoro-l -[4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l -benzazepin-5 -ylideno)octowy (318 mg) i 96 mg 1-hydroksybenzotriazolu rozpuszczono w mieszaninie 10 ml chlorku metylenu i 10 ml acetonitrylu, i dodano kroplami 10 ml roztworu chlorku metylenu zawierającego 136 mg chlorowodorku l-etylo-3-(dimetyloaminopropylo)karbodiimidu z chłodzeniem lodem. Następnie dodano 0,079 ml N-metylopiperazyny i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 1 N roztwór wodny wodorotlenku sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem i osuszono nad bezwodnym węglanem potasu. Rozpuszczalnik odparowano, a powstałą pozostałość podano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, eluując mieszaninę chloroformu i metanolu (95:5, objętościowo) z wytworzeniem 308 mg wolnej zasady. Produkt rozpuszczono w metanolu i przekształcono w chlorowodorek przez dodanie 4 N roztworu kwasu chlorowodorowego w octanie etylu, i następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Rekrystalizując tak otrzymaną pozostałość z metanolu z eterem dietylowym otrzymano 185 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4,-difluoro-5-(4-metylo-l-piperazynylo)karbonylometyleno-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu
Temperatura topnienia: 194-197°C
182 011 ‘H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,42 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,82-3,28 (łącznie 4H), 3,36-3,70 (łącznie 3H), 4,09 (1H, m), 4,43 (1H, m), 4,86 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,82 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,20 (1H, t), 7,25-7,41 (łącznie 8H), 7,47 (2H, m), 7,56 (3H, m), 10,35 (1H, m), 11,13 (1H, m)
MS (El): 621 (M+ + 1).
Przykład 12
Stosując 94 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-1-[4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 90 mg piperazyny, podobną procedurę jak w przykładzie 11 powtórzono z wytworzeniem 70 mg chlorowodorku (Z)-4'[[4,4-difluoro-5-[(l-piperazynylokarbonylo)metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu w formie bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
‘H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,42 (2H, m), 3,02-3,22 (łącznie 5H), 3,60-3,92 (łącznie 4H), 4,87 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,82 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,25-7,41 (łącznie 8H), 7,47 (2H, m), 7,51-7,62 (łącznie 3H), 9,30 (1H, m), 10,34 (1H, s)
MS (El): 606 (M+).
Przykład 13
Stosując 196 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-1-(4-(2-feny lobenzoilamino) benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 56 mg 4-dimetyloaminopiperydyny, podobny sposób syntezy jak w przykładzie 11 powtórzono i produkt rekrystalizowano z mieszaniny chloroform eter z wytworzeniem 160 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylometyleno]2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu.
Temperatura topnienia: rozkład w temperaturze 230°C lub powyżej.
‘H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,39-1,80 (łącznie 2H), 2,07 (2H, m), 2,41 (2H, m), 2,66 (1H, m), 2,72 (6H, s), 2,95-3,20 (łącznie 2H), 3,43 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,86 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,81 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,19 (1H, m), 7,26-7,43 (łącznie 8H), 7,44-7,60 (łącznie 5H), 10,35 (lH,s), 10,41 (lH,m)
MS (El): 649 (M+ + 1).
Przykład 14
Stosując 275 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,063 ml 2-aminometylopirydyny, podobną procedurę jak w przykładzie 11 powtórzono z wytworzeniem 190 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[N-(2-pirydylometylo)karbonylometyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu w formie bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
‘H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,32 (1H, m), 2,73 (1H, m), 3,20 (1H, m), 4,89 (3H, m), 6,41 (1H, m), 6,59 (1H, m), 6,85-7,10 (łącznie 6H), 7,23 (1H, m), 7,30-7,50 (łącznie 7H), 7,53 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,89 (1H, m), 8,23 (1H, m), 8,45 (1H, m), 8,58 (1H, m)
MS (El): 629 (M+ + 1).
Przykład 15
Stosując 250 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-1-[4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 76 mg Ν,Ν,Νη'-trimetyloetylenodiaminy, podobną procedurę jak w przykładzie 11 powtórzono i następnie produkt rekrystalizowano z mieszaniny etanol-eter diizopropylowy z wytworzeniem 190 mg chlorowodorku (Z)-4'-[4,4-difluoro-5-[[N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metylokarbonylometyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu.
Temperatura topnienia: 157-160°C ‘H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
182 011
2,41 (2Η, m), 2,80 (6H, m), 3,08 (3H, s), 3,25 (2H, m), 3,55-4,00 (łącznie 3H), 4,86 (1H, m), 6,79 (2H, m), 7,00 (2H, m), 7,19 (1H, m), 7,24-7,41 (łącznie 8H), 7,46 (3H, m), 7,54 (SH, m), 10,34 (1H, s), 10,64 (1H, m)
MS (El): 622 (M+).
Przykład 16
Stosując 160 mg kwasu (E) - [4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,043 ml N-metylopiperazyny, podobną procedurę jak w przykładzie 11 powtórzono z wytworzeniem 90 mg chlorowodorku (E)-4'-((4,4-difluoro-5-(4-metylo-l-piperazyny lo)karbonylometyleno-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu w formie bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
'H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,23-2,45 (łącznie 2H), 2,70-3,25 (łącznie 7H), 3,35-3,80 (łącznie 3H), 4,08 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,91 (1H, m), 6,72 (1H, m), 6,97-7,59 (łącznie 17H), 10,36 (1H, m), 10,72 (1H, m)
MS (El): 620 (M++ 1).
Przykład 17
Stosując 226 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(4-metylofenylo)benzoilamino]benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,054 ml N-metylopiperazyny, podobną procedurę jak w przykładzie 11 powtórzono z wytworzeniem 160 mg chlorowodorku (Z)-4'- [[4,4,-difluoro-5-(4-metylo-1 -piperazynylo)karbonylometyleno-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]-karbonylo]-2-(4-metylofenylo)benzanilidu w formie bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
'H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,28 (3H, s), 2,45 (2H, m), 2,82 (3H, m), 2,83-3,25 (łącznie 4H), 3,36-3,65 (łącznie 3H), 4,09 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,86 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,83 (1H, m), 7,02 (2H, m), 7,13 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,27 (2H, d), 7,32 (1H, t), 7,36-7,47 (4H, m), 7,48-7,59 (3H, m), 10,36 (1H, m), 10,90 (lH,m)
MS (El): 634 (M+).
Przykład 18
Stosując 203 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(4-metylofenylo)benzoilamino]benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno)octowego i 0,045 ml 2-aminometylopirydyny, podobną procedurę jak w przykładzie 11 powtórzono z wytworzeniem 150 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[N-(2-piiydylometylo)karbonylometyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-(3-metylofenylo)benzanilidu w formie bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
'H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,27 (3H, s), 2,38 (1H, m), 2,67 (1H, m), 3,07 (1H, m), 4,65 (2H, m), 4,87 (1H, m), 6,63 (1H, s), 6,77 (1H, m), 7,03 (2H, m), 7,10-7,20 (łącznie 3H), 7,24-7,34 (łącznie 3H), 7,35-7,59 (łącznie 7H), 7,75 (2H, m), 8,30 (1H, m), 8,75 (1H, m), 9,17 (1H, m), 10,33 (1H, s)
MS (El): 642 (M+).
Przykład 19
Stosując 210 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(3-metylofenylo)benzoilamino]benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,055 ml N-metylopiperazyny, podobną procedurę jak w przykładzie 11 powtórzono z wytworzeniem 140 mg chlorowodorku (Z)-4' -[[4,4-difluoro-5-(4-metylo-1 -piperazynylo) karbonylometyleno-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-l-ylo]-karbonylo]-2-(3-metylofenylo)benzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,21 (3H, s), 2,45 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,84-3,20 (łącznie 4H), 3,38-3,69 (łącznie 3H), 4,10 (1H, m), 4,44 (1H, m), 4,86 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,82 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,09 (1H, m), 7,19 (4H, m), 7,26-7,41 (3H, m), 7,45 (2H, m), 7,50-7,60 (3H, m), 10,34 (1H, m), 10,71 (1H, m)
MS (El): 634 (M+).
182 011
Przykład 20 (Z)-[l-[4-[2-(4-metylofenylo)benzoilamino]benzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu etylu (200 mg) rozpuszczono w 5 ml mieszaniny 40% metyloaminy i 60% metanol i roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze 50°C w zamkniętej probówce. Po odparowaniu rozpuszczalnika, powstałą pozostałość podano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroformu i metanolu (40:1, objętościowo) z wytworzeniem 150 mg (Z)4'-[[4,4-difluoro-5-(N-metylokarbamoilometyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1-benzazepin-1-ylo]karbonylo]-2-(4-metylofenylo)benzanilidu.
lH-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,27 (3H, s), 2,35 (2H, m), 2,64 (3H, d), 3,00 (1H, m), 4,90 (1H, m), 6,48 (1H, s), 6,75 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,12 (2H, d), 7,20-7,60 (łącznie UH), 8,23 (1H, d), 10,30 (1H, s)
MS (FAB): 566 (M+ + 1).
Przykład 21
Stosując 200 mg (E) - [l-[4-[2-(4-metylofenylo)benzoilamino]benzoilo]-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno)octanu etyl jako substrat, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 20 z wytworzeniem 180 mg (E)-4'-([4,4-difluoro-5-(N-metylokarbamoilometylo)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-(4-metylofenylo)benzanilidu.
Temperatura topnienia: 256-258°C 'H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,28 (3H, s), 2,40 (2H, m), 2,62 (3H, d), 3,06 (1H, m), 4,82 (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,71 (1H, d), 7,10-7,60 (łącznie 15H), 8,41 (1H, d), 10,29 (1H, s)
MS (FAB): 566 (M+ + 1).
Przykład 22
Z chłodzeniem lodem, 0,28 ml cyjanometylofosfonianu dietylu dodano do 20 ml tetrahydrofuranowej zawiesiny 70 mg 60% wodorku sodu i mieszaninę mieszano przez 30 minutę. Do roztworu reakcyjnego dodano 4'-[4,4-difluoro-5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo)karbonylo]-2-(4-metylofenylo)benzanilid (220 mg) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny z chłodzeniem lodem, a następnie przez godzinę w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wylano na wodę z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik odparowano. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną n-heksanu i octanu etylu zmieniając stosunek mieszania od 4:1 do 3:1 objętościowo, i pozostałość otrzymaną z eluatów rekrystalizowano z mieszaniny chloroform-n-heksan z wytworzeniem 100 mg (Z)- i (E)-4'-[(5-cyjanometyleno-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo)karbonylo]-2-(4-metylofenylo)benzanilidu.
Związek 22 (a) postać (Z)
Temperatura topnienia: 133-135°C
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,36 (3H, s), 2,50 (2H, m), 3,25 (1H, m), 5,05 (1H, m), 5,79 (1H, s), 6,72 (1H, d), 6,90-7,60 (łącznie 14H), 7,74 (1H, d)
MS (FAB): 534 (M+ + 1).
Związek 22 (b) postać (E)
Temperatura topnienia: 202-205°C
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,34 (3H, s), 2,50 (2H, m), 3,25 (1H, m), 5,05 (1H, m), 6,20 (1H, s), 6,75 (1H, d), 7,0-7,6 (łącznie 14H), 7,74 (1H, d)
MS (FAB): 534 (M++l).
182 011
Przykład 23
Kwas (Z)-[4,4-difluoro-1 -[4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno[octowy (250 mg) i 75 mg 1-hydroksybenzotriazolu rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu i 5 ml acetonitrylu, i do roztworu dodano 107 mg chlorowodorku 1-etylo-3-(dimetyloaminopropylo)karbodiimidu z chłodzeniem lodem. Następnie dodano 0,088 ml N-etylopiperazyny i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano 1 N roztwór wodny wodorotlenku sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem i osuszono nad bezwodnym węglanem potasu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, powstałą pozostałość podano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroform-metanol (97:3, objętościowo) z wytworzeniem 293 mg wolnej zasady. Następnie produkt rozpuszczono w metanolu i przekształcono w chlorowodorek przez dodanie 4 N roztworu kwasu chlorowodorowego w octanie etylu, a następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny etanol-eter diety Iowy z wytworzeniem 221 mg chlorowodorku (Z)-4'-([5-[(4-ety lo-l-piperazynylo)karbonylometyleno]-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-feny lobenzanilidu.
Temperatura topnienia: 189-191°C 1 H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,27 (3H, t), 2,41 (2H, m), 2,78-3,30 (łącznie 6H), 3,52 (2H, m), 3,64 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,46 (1H, m), 4,86 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,82 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,24-7,41 (łącznie 8H), 7,43-7,51 (łącznie 2H), 7,52-7,58 (łącznie 3H), 10,34 (1H, s), 11,15 (1H, m)
MS (FAB): 635 (M+ + 1).
Przykład 24
Kwas (Z)- [4,4-<lifluoro-1 -[4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno]octowy (250 mg) i 75 mg 1-hydroksybenzotriazolu rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu i 5 ml acetonitrylu, i do roztworu dodano 107 mg chlorowodorku 1-etylo-3-(dimetyloaminopropylo)karbodiimidu z chłodzeniem lodem. Następnie dodano 0,088 ml N-metylohomopiperazyny i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano IN roztwór wodny wodorotlenku sodu, i mieszaninę ekstrahowano chloroformem i osuszono nad bezwodnym węglanem potasu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, powstałą pozostałość podano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroform-metanol (90:10, objętościowo) z wytworzeniem 240 mg wolnej zasady. Następnie produkt rozpuszczono w metanol i przekształcono w chlorowodorek przez dodanie 4 N roztworu kwasu chlorowodorowego w octanie etylu, a następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość zmieszano z mieszaninąetanol-eter dietylowy z wytworzeniem 222 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-metylo-heksahydro-l,4-diazepin-l-ylo)-karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Analiza elementarna (C38H36N4O3F2 HC1 0,4H2O)
C% H% N% Cl% F%
obliczono: 67,28 5,62 8,26 5,23 5,60
znaleziono: 67,27 5,55 8,32 5,36 5,59
*H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,05-2,34 (łącznie 2H), 2,35-2,55 (łącznie 2H), 2,79 (3H, s), 2,92-4,08 (łącznie 9H), 4,86 (1H, m), 6,74-6,89 (łącznie 2H), 7,01 (2H, m), 7,19 (1H, m), 7,25-7,41 (łącznie 8H), 7,42-7,52 (łącznie 2H), 7,53-7,60 (łącznie 3H), 10,35 (1H, s), 10,84 (1H, m)
MS (FAB): 635 (M+ + 1).
182 011
Przykład 25
Kwas (Z)-[4,4-difluoro-1 -[4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno]octowy (250 mg) i 75 mg 1-hydroksybenzotriazolu rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu i 5 ml acetonitrylu, i do roztworu dodano 107 mg chloro wodorku 1-etylo-3-(dimetyloaminopropylo)karbodiimidu z chłodzeniem lodem. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,074 ml Ν,Ν-dimetyloetylenodiaminy i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano IN roztwór wodny wodorotlenku sodu, i mieszaninę ekstrahowano chloroformem i osuszono nad bezwodnym węglanem potasu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, powstałą pozostałość podano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, eluowaną mieszaniną chloroformem-metanol (94:6, objętościowo) z wytworzeniem 261 mg wolnej zasady. Następnie produkt rozpuszczono w metanolu i przekształcono w chlorowodorek przez dodanie 4 N roztworu kwasu chlorowodorowego w octanie etylu, a następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do powstałej pozostałości dodano mieszaninę chloroform-eter dietylowy z wytworzeniem 200 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[N-(2-dimetyloaminoetylo)karbomoilo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-l Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,39 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,81 (6H, s), 3,09 (1H, m), 3,16 (2H, m), 3,49 (2H, m), 4,88 (1H, m), 6,53 (1H, s), 6,77 (1H, m), 7,02 (2H, m), 7,17 (1H, m), 7,24-7,41 (łącznie 9H), 7,42-7,51 (łącznie 2H), 7,52-7,60 (łącznie 2H), 8,60 (1H, t), 9,99 (1H, m), 10,31 (1H, s)
MS (FAB: 609 (M+ + 1).
Przykład 26
Stosując 250 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,097 ml N-benzylopiperazyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 23 i produkt rekrystalizowano z mieszaniny acetonitryl-eter z wytworzeniem 200 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[5-[(4-benzylo-l-piperazynylo)karbonylometyleno]-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l -benzazepin-1-ylo)karbonylo]-2-fenylobenzanilidu.
Temperatura topnienia: 164-169°C
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,41 (2H, m), 2,84-3,25 (łącznie 4H), 3,30-3,46 (łącznie 2H), 3,63 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,33-4,51 (3H, m), 4,87 (1H, m) 6,76 (1H, s), 6,81 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,19 (1H, m), 7,24-7,41 (łącznie 8H), 7,42-7,77 (łącznie 1 OH), 10,33 (1H, s), 11,19 (1H, m)
MS (FAB): 697 (M+ + 1).
Przykład 27
Stosując 250 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,089 ml N,N-dimetylo-l,3-propanodiaminę, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 24 z wytworzeniem 245 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[N-(3-dimetyloaminopropylo)karbomoilo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,81- 1,92 (łącznie 2H), 2,39 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,73 (6H, s), 2,96-3,30 (łącznie 5H), 4,88 (1H, m), 6,52 (1H, s), 6,76 (1H, m), 7,02 (2H, m), 7,12-7,41 (łącznie 9H), 7,42-7,51 (łącznie 3H), 7,52-7,60 (łącznie 2H), 8,51 (1H, t), 10,32 (1H, s), 10,59 (1H, m)
MS (FAB): 623 (M+ + 1).
182 011
Przykład 28
Stosując 220 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilamino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 205 mg homopiperazyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 24 z wytworzeniem 220 mg chlorowodorku (Z)-4'-[5-[[(heksahydro-1,4-diazepin-1 -ylo)karbonylo]metyleno]-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1 -benzazepin- l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,97- 2,10 (łącznie 2H), 2,41 (2H, m), 3,16 (5H, m), 3,50-3,92 (łącznie 5H), 4,87 (1H, m), 6,76-6,86 (łącznie 2H), 7,01 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,24-7,41 (łącznie 8H), 7,43-7,61 (łącznie SH), 8,96 (lH,m), 10,34 (1H, s)
MS (FAB): 621 (M++ 1).
Przykład 29
Stosując 427 mg kwasu 2-(2-metylofenylo)benzoesowego, 0,233 ml chlorku oksalilu i 500 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno) octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 z wytworzeniem 603 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(2-metylofenylo)benzoilo]amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno)octanu metylu.
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,06 (3H, s), 2,27-2,75, (łącznie 2H), 3,24 (1H, m), 3,83 (3H, s), 5,01 (1H, m), 6,17 (1H, s), 6,65 (1H, m), 6,84 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,07 (1H, t), 7,09 (1H, s), 7,20-7,39 (łącznie 7H), 7,50 (1H, t), 7,56 (1H, t), 8,07 (1H, d),
MS (FAB): 567 (M++ 1).
Przykład 30 (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno)octan metylu (500 mg) i 0,373 ml trietyloaminy rozpuszczono w 5 ml chlorku metylenu, do powstałego roztworu dodano kroplami z chłodzeniem lodem 0,210 ml chlorku 2-metylobenzoilu i następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Powstałą warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość poddano kolumnowej chromatografii, eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (1:1, objętościowo) z wytworzeniem 651 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-metylobenzoilo)amino)benzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno)octanu metylu.
Analiza elementarna (C28H24N2O4F2)
C% H% N% F%
obliczono: 68,56 4,93 5,71 7,75
znaleziono: 68,33 4,95 5,71 7,73
*H-NMR (δ ppm w CDC13 TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,02-2,82 (łącznie 2H), 2,47 (3H, s), 3,21 (1H, m), 3,83 (3H, s), 5,06 (1H, m), 6,21 (1H, s), 6,73 (1H, d)7,12-7,50 (łącznie 12H)
MS (El): 490 (M+).
Przykład 31
Stosując 500 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu i 0,210 ml chlorku 2-metoksybenzoilu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 30 z wytworzeniem 644 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-metoksybenzoilo)amino]benzoil-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu.
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,26-2,84 (łącznie 2H), 3,26 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,03 (3H, s), 5,03 (1H, m), 6,21 (1H, s), 6,73 (1H, m), 7,02 (1H, d), 7,09-7,28 (łącznie 5H), 7,37 (1H, d), 7,50 (3H, m), 8,23 (1H, m), 9,84 (1H, m)
MS (El): 506 (M+ + 1).
182 011
Przykład 32
Stosując 500 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno)octanu metylu i 245 mg kwasu 2-etoksybenzoesowego, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 z wytworzeniem 697 mg (Z)-[l-[4-(2-etoksybenzoilo)amino]benzoil-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno [octanu metylu.
'H-NMR (δ ppm w CDC13 TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,61 (3H, t) 2,32-2,82 (łącznie 2H), 3,24 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,26 (2H, q), 5,03 (1H, m), 6,22 (1H, s), 6,73 (1H, m), 7,02 (1H, d), 7,06-7,18 (łącznie 4H), 7,24 (1H, t), 7,37 (1H, d), 7,47 (3H, m), 8,24 (1H, m), 10,12 (1H, m)
MS (El): 521 (M++ 1 ).
Przykład 33
Stosując 500 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-5-ylideno]octanu metylu i 264 mg kwasu 2-izopropoksybenzoesowego, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 z wytworzeniem 693 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-izopropoksybenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-5-ylideno]octanu metylu.
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,50 (6H, d), 2,35-2,82 (łącznie 2H), 3,23 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,82 (1H, m), 5,07 (1H, m), 6,22 (1H, s), 6,73 (1H, m), 7,00 (1H, d), 7,08-7,18 (łącznie 4H), 7,24 (1H, t), 7,38 (1H, d), 7,47 (3H, m), 8,24 (1H, m), 10,25 (1H, m)
MS (FAB): 521 (M++ 1).
Przykład 34
Stosując 600 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-5-ylideno]octan metylu i 0,238 ml chlorku 3-metoksybenzoilu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 30 z wytworzeniem 787 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(3-metoksybenzoilo)amino)benzoilo-2.,3.4.5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno)octanu metylu.
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,30-2,82 (łącznie 2H), 3,26 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,05 (1H, m), 6,21 (1H, s), 6,72 (1H, m), 7,02 (1H, d), 7,06-7,19 (łącznie 4H), 7,24 (1H, t), 7,31-7,40 (łącznie 4H), 7,46 (2H, d), 8,85 (1H, s)
MS (FAB): 506 (M+ +).
Przykład 35
Stosując 600 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-5-ylideno)octanu metylu i 0,214 ml chlorku 2-cłilorobenzoilu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 30 z wytworzeniem 820 mg (Z)-[l-[4-(2-chlorobenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno)octanu metylu.
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,27- 2,82 (łącznie 2H), 3,26 (1H, m), 3,83 (3H, s), 5,04 (1H, m), 6,21 (1H, s), 6,73 (1H, m), 7,10-7,20 (łącznie 3H), 7,26 (1H, t), 7,34-7,50 (łącznie 6H), 7,72 (1H, d), 7,98 (1H, s)
MS (El): 510 512 (M+).
Przykład 36
Stosując 600 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazapin-5-ylideno)octanu metylu i 0,214 ml chlorku 3-chlorobenzoilu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 30 z wytworzeniem 820 mg (Z)-[l-[4-(3-chlorobenzoilo)amino)benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu.
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,27- 2,82 (łącznie 2H), 3,26 (1H, m), 3,84 (3H, s), 5,06 (1H, m), 6,21 (1H, s), 6,71 (1H, m), 7,07-7,17 (łącznie 3H), 7,24 (1H, t), 7,36-7,47 (łącznie 4H), 7,71 (1H, d), 7,82 (1H, s) 7,94 (1H, s)
MS (El): 510 512 (M+).
182 011
Przykład 37
Stosując 3,00 g (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-5-ylideno]octanu metylu i 0,214 ml kwasu 2-nitrobenzoesowego, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 z wytworzeniem 3,75 g (Z)-[4,4-difluoro-1 -(4-(2-nitrobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno]octanu metylu.
‘H-NMR (δ ppm w CDC13 - DMSO-dć, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,25- 2,82 (łącznie 2H), 3,24 (1H, m), 3,83 (3H, s), 5,04 (1H, m), 6,24 (1H, s), 6,75 (1H, m), 7,10-7,20 (łącznie 3H), 7,14 (1H, t), 7,38 (1H, m), 7,52 (2H, d), 7,57-7,67 (łącznie 2H), 7,72 (1H, t), 8,08 (1H, d), 10,09 (1H, s)
MS (FAB): 522 (M+ + 1).
Przykład 38 (Z)-[4,4-difluoro-[l -[4-(2-nitrobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno]octan metylu (4,00 g) umieszczono w zawiesinie w 100 ml octanu etylu, do zawiesiny dodano 10,4 g monohydratu chlorku cynawego i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano z chłodzeniem lodem nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i tak wytrąconą substancję nierozpuszczalną odsączono stosując celit, i przesącz oddzielono. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Po wykrystalizowaniu powstałej pozostałości z mieszaniny etanol-eter dietylowy, otrzymano 1,79 g (Z)-[l-(4-(2-aminobenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu jako bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
‘H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,39- 2,56 (łącznie 2H), 3,12 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,87 (1H, m), 6,28 (2H, s), 6,56 (1H, t), 6,73 (1H, d), 6,76 (1H, s), 6,85 (1H, m), 7,05 (2H, d), 7,17-7,23 (łącznie 2H), 7,31 (1H, t), 7,41 (1H, d), 7,53-7,62 (łącznie 3H), 10,09 (1H, s)
MS (FAB): 492 (M+ + 1).
Przykład 39 (Z)-[l-[4-(2-aminobenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-5-ylideno]octan metylu (1,10 g) rozpuszczono w 10 ml kwasu octowego, roztwór zmieszano z 511 mg acetonyloacetonu i mieszaninę ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odparowano, do powstałej pozostałości dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano mieszaniną chloroform-metanol. Po odparowaniu warstwy organicznej powstałą pozostałość podano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroform-metanol (97:3, objętościowo), i tak eluowany związek krystalizowano z octanu etylu i heksanu z wytworzeniem 500 mg (Z)-[4,4-difluoro-1-(4-(2-(2,5-dimetylopirol-l-ilo)benzoilo]amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-IH-l-benzaze pin-5-ylideno]octanu metylu.
'H -NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,28- 2,80 (łącznie 2H), 3,22 (1H, m), 3,83 (3H, s), 5,02 (1H, m), 6,20 (1H, s), 6,70 (1H, m), 7,08-7,16 (łącznie 3H), 7,24-7,31 (łącznie 3H), 7,38 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,57-7,66 (łącznie 2H), 7,82 (1H, m), 8,09 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,34 (1H, s)
MS (El): 569 (M+). '
Przykład 40
Stosując 948 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1benzazepin-5-ylideno]octanu metylu i 530 mg kwasu 2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilo)benzoesowego, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 z wytworzeniem 1,23 g (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(lH-l, 2,4-triazol-l-ilo)benzoilo]amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 Η-1 -benzazepin-5 -ylideno]octanu metylu.
Ή -NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
182 011
1,97 (6Η, m), 2,28-2,80 (łącznie 2H), 3,22 (1H, m), 3,83 (3H, s), 5,04 (1H, m), 6,08 (2H, s), 6,20 (1H, s), 6,64-6,74 (łącznie 2H), 6,96-7,30 (łącznie 7H), 7,37 (1H, d), 7,56-7,68 (łącznie 2H), 8,37 (1H, d)
MS (FAB): 544 (M+ + 1).
Przykład 41
Kwas 2-(lH-imidazol-l-ilo)benzoesowy (222 mg) i 160 mg 1-hydroksybenzotriazolu rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu, i dodano kroplami z chłodzeniem lodem 10 ml roztworu chlorku metylenu zawierającego 227 mg chlorowodorku l-etylo-3-(dimetyloaminopropylo)karbodiimidu. Następnie dodano 400 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano IN wodorotlenek sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem i osuszono nad bezwodnym węglanem potasu. Po odparowaniu rozpuszczalnika powstałą pozostałość podano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroform-metanol (95:5, objętościowo) z wytworzeniem 270 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(lH-imidazol-l-ilo)benzoilo]amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanumetylu.
*H -NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,28- 2,82 (łącznie 2H), 3,22 (1H, m), 3,83 (3H, s), 503 (1H, m), 6,20 (1H, s), 6,69 (1H, m), 7,03-7,41 (łącznie 11H), 7,53-7,64 (łącznie 2H), 7,66 (1H, s), 7,83 (1H, d)
MS (FAB: 543 (M+ + 1).
Przykład 42
Stosując 4,31 g (Z)-(l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1 -benzazepin-5-ylideno)octanu metylu i 3,0 g kwasu 2-(2-etylo-lH-imidazol-l-ilo)benzoesowego, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 z wytworzeniem 5,0 g (Z)-[l-[4-[2-(2-etylo-lH-imidazol-l-ilo)benzoilo]amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno]octanu metylu.
Temperatura topnienia: 230-231°C *H -NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,04 (2H, t), 2,40 (2H, q), 3,11 (1H, br), 3,74 (3H, s), 4,86 (1H, br), 6,70-6,85 (łącznie 3H), 10,4 (lH,s)
MS (FAB): 571 (M++l).
Przykład 43
Stosując 600 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu i 266 mg kwasu o-tolilooctowego, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 z wytworzeniem 683 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-metylofenylo)acetylamino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno]octanu metylu.
Ή -NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,29 (3H, s), 2,35-2,80 (łącznie 2H), 3,23 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,82 (3H, s), 5,04 (1H, m), 6,15 (1H, s), 6,67 (1H, m), 6,93 (1H, s), 7,06-7,14 (łącznie 3H), 7,17-7,29 (łącznie 6H), 7,36 (1H, d)
MS (FAB): 505 (M++l).
Przykład 44
Stosując 500 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu i 245 mg kwasu 2-metoksyfenylooctowego, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 z wytworzeniem 665 mg (Z)-[4,4-difluoro-1-[4-(2-metoksyfenylo)acetylamino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1-benzazepin-5-y lideno]octanu metylu.
Ή -NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,26- 2,80 (łącznie 2H), 3,23 (1H, m), 3,67 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,04 (1H, m), 6,17 (1H, s), 6,67 (1H, m), 6,93-7,01 (łącznie 2H0, 7,04-7,13 (łącznie 3H), 7,19-7,38 (łącznie 6H), 7,76 (1H, s)
MS (FAB): 521 (M++ 1).
182 011
Przykład 45
Stosując 600 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octan metylu i 0,261 ml chlorku 2-trifluorometylobenzoilu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 30 z wytworzeniem 861 mg (Z-[4,4-difluoro-l-[4-(2-trifluorometylobenzoiolo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu.
lH -NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,30- 2,82 (łącznie 2H), 3,24 (1H, m), 3,83 (3H, s), 5,04 (1H, m), 6,21 (1H, s), 6,73 (1H, m), 7,09-7,19 (łącznie 3H), 7,26 (1H, t), 7,36-7,44 (łącznie 3H), 7,53-7,66 (łącznie 4H), 7,74 (1H, d)
MS (El): 544 (M+).
Przykład 46
Stosując 600 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu i 0,337 ml chlorku 1-naftoilu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 30 z wytworzeniem 860 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(l-naftylokarbonylo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu.
’H -NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,25- 2,81 (łącznie 2H), 3,29 (1H, m), 3,84 (3H, s), 5,03 (1H, m), 6,22 (1H, s), 6,74 (1H, m), 7,13-7,21 (łącznie 3H), 7,27 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,44-7,57 (łącznie 4H), 7,69 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,89 (1H, m), 7,97 (1H, d), 8,29 (1H, m)
MS (FAB): 527 (M+ + 1).
Przykład 47
Stosują; 600 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu i 222 mg kwasu l-metylo-2-pirolowęglowego, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 z wytworzeniem 480 mg (Z)-(4,4,difhioro-1 -[4-(l -metylo-2-pirolilo)karbonyloamino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu.
Ή -NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,28- 2,82 (łącznie 2H), 3,24 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,04 (1H, m), 6,11 (1H, m), 6,19 (1H, s), 6,66 (1H, m), 6,72 (1H, m), 6,77 (1H, m), 7,08-7,18 (łącznie 3H), 7,23 (1H, t), 7,36-7,40 (łącznie 3H), 7,65 (1H, s)
MS (El) 479 (M+).
Przykład 48
Stosując 600 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu i 252 mg kwasu 3-metylo-2-tiofenokarboksylowego, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 z wytworzeniem 722 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(3-metylo-2-tienylo)karbonyloamino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu.
Ή -NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,42 (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,68 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,83 (3H, s), 5,05 (1H, m), 6,19 (1H, s), 6,72 (1H, m), 6,93 (1H, d), 7,11 (1H, t), 7,16 (2H, d), 7,24 (1H, t), 7,32 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,40 (2H, d), 7,49 (1H, d)
MS (FAB): 497 (M++ 1).
Przykład 49
Stosując 500 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-5-ylideno)octanu metylu i 169 mg kwasu 3-metylo-2-fiiranokarboksylowego, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 z wytworzeniem 414 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(3-metylo-2-furylo)karbonyloamino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno]octanu metylu.
Ή -NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,22- 2,80 (łącznie 2H), 2,41 (3H, s), 3,23 (1H, m), 3,83 (3H, s), 5,05 (1H, m), 6,19 (1H, s), 6,38 (1H, s), 6,71 (1H, m), 7,10 (1H, t), 7,15 (2H, d), 7,23 (1H, t), 7,32-7,40 (łącznie 2H), 7,45 (1H, d), 8,02 (1H, s)
MS (FAB): 481 (M+ + 1).
182 011
Przykład 50
Stosując 269 mg kwasu 2,3-dimetoksybenzoesowego i 500 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l -benzazepin-5-ylideno)octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 z wytworzeniem 711 mg (Z)-[l-[4-(2,3-dimetoksybenzoilo)amino]benzoilo-4,4,-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-5-ylideno]octanu metylu.
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,27- 2,80 (łącznie 2H), 3,27 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,07 (1H, m), 6,22 (1H, s), 6,73 (1H, m), 7,08-7,26 (łącznie 6H), 7,38 (1H, d), 7,49 (2H, d), 7,74 (1H, d), 10,07 (1H, s)
MS (FAB): 537 (M+ + 1).
Przykład 51
Stosując 296 mg chlorku kwasu 2,6-dimetoksybenzoesowego i 500 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 30 z wytworzeniem 677 mg (Z)-[l-(4-(2,6-dimetoksybenzoilo)amino)benzoilo-4,4,-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l benzazepin-5-ylideno]octanu metylu.
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,30- 2,80 (łącznie 2H), 3,24 (1H, m), 3,81 (6H, s), 3,83 (3H, s), 5,07 (1H, m), 6,20 (1H, s), 6,58 (2H, d), 6,74 (1H, d), 7,11-7,18 (łącznie 3H), 7,26 (1H, d), 7,31 (1H, t), 7,38 (1H, d), 7,40-7,52 (łącznie 4H)
MS (FAB): 537 (M+ + 1).
Przykład 52
Stosując 280 mg kwasu 1-fenylocyklopentylokarboksylowego i 500 mg (Z)-[l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno)octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 z wytworzeniem 533 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-(4-(1-fenylocyklopentylokarbonylo)amino]benzoilo-2,3,4-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno)octanu metylu.
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,71 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,20-2,80 (łącznie 4H), 3,21 (1H, m), 3,81 (3H, s), 5,03 (1H, m), 6,13 (1H, s), 6,67 (1H, d), 6,78 (1H, s), 7,05 (2H, d), 7,09 (1H, t), 7,14 (2H, d), 7,22 (1H, t), 7,26-7,41 (łącznie 6H)
MS (FAB): 545 (M++l).
Przykład 53
Stosując 302 mg kwasu 2-piperidinobenzoesowego i 500 mg (Z)-(l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno)octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 8 z wytworzeniem 711 mg (Z)-(4,4,-difluoro-l-(4-(2-piperydynobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno)octanu metylu.
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,65 (2H, m), 1,77 (4H m), 2,24-2,80 (łącznie 2H), 2,97 (4H, m), 3,25 (1H, m), 3,84 (3H, s), 5,07 (1H, m), 6,23 (1H, s), 6,74 (1H, d), 7,11 (1H, t), 7,17 (2H, d), 7,21-7,31 (łącznie 3H), 7,38 (1H, d), 7,47 (1H, t), 7,57 (2H, d), 8,23 (1H, d), 12,67 (1H, s),
MS (FAB): 560 (M++ 1).
Przykład 54
Stosując 600 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(2-metylofenylo)benzoilo)amino)benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno)octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 500 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-1 -(4-[2-(2-metylofenylo)benzoilo]amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin- 5 -y lideno] octowego.
Ή-NMR (δ ppm w CDCl3,-DMSO-db, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
182 011
2,07 (3Η, s), 2,23-2,84 (łącznie 2H), 3,21 (1H, m), 500 (1H, m), 6,20 (1H, s), 6,64 (1H, m), 6,88 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,15-7,39 (łącznie 9H), 7,47-7,59 (łącznie 2H), 8,02 (1H, d)
MS (FAB): 553 (M++ 1).
Przykład 55
Stosując 650 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-metylobenzoilo)amino)benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem kwasu 566 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-metylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego.
'H-NMR (5 ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,15-3,00 (łącznie 2H), 2,43 (3H, s), 3,35 (1H, m), 5,02 (1H, m), 6,20 (1H, s), 6,75 (1H, m), 7,08-7,49 (łącznie 12H), 7,67 (1H, br)
MS (El): 476 (M+).
Przykład 56
Stosując 650 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-(4-(2-metoksybenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 566 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-metoksybenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5 -tetrahy dro-1 Η-1 -benzazepin-5 -ylideno)octowego.
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,2,2,8 (łącznie 2H), 3,26 (1H, m), 4,03 (3H, s), 5,03 (1H, m), 6,21 (1H, s), 6,73 (1H, m), 7,02 (1H, d), 7,09-7,28 (łącznie 5H), 7,37 (1H, d), 7,50 (3H, m), 8,23 (1H, m), 9,84 (1H, m)
MS (El): 493 (M+ + 1).
Przykład 57
Stosując 695 mg (Z)-[l-[4-(2-etoksybenzoilo)amino)benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 670 mg kwasu (Z)-[l-[4-(2-etoksybenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5 -tetrahy dro-1 Η-1 -benzazepin-5 -ylideno] octowego.
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,59 (3H, t), 2,28-2,90 (łącznie 2H), 3,28 (1H, m), 4,22 (2H, q), 5,03 (1H, m), 6,27 (1H, s), 6,73 (1H, m), 6,93 (1H, d), 7,06-7,18 (łącznie 4H), 7,24 (1H, t), 7,26-7,30 (łącznie 4H), 8,22 (1H, d), 10,16 (1H, m)
MS (FAB): 507 (M++ 1).
Przykład 58
Stosując 683 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-izopropoksybenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 499 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-izopropoksybenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego.
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,47 (6H, d), 2,28-2,86 (łącznie 2H), 3,28 (1H, m), 4,79 (1H, m),m 5,07 (1H, m), 6,27 (1H, s), 6,73 (1H, m), 6,98 (1H, d), 7,06-7,20 (łącznie 4H), 7,24 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,41-7,50 (łącznie 4H), 8,21 (1H, m), 10,26 (1H, m)
MS (FAB): 521 (M++ 1).
Przykład 59
Stosując 787 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(3-metoksybenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno)octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 673 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(3-metoksybenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego.
Ή-NMR (δ ppm w CDCl3-DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,25-2,92 (t tal 2H), 3,22 (1H, m), 3,86 (3H, s), 5,04 (1H, m), 6,24 (1H, s), 6,71 (1H, m), 7,03-7,13 (łącznie 2H), 7,15 (1H, d), 7,22 (1H, t), 7,34-7,40 (łącznie 2H), 7,44-7,48 (łącznie 2H), 7,60 (2H, d), 9,34 (1H, s)
MS (FAB): 493 (M+ + 1).
182 011
Przykład 60
Stosując 788 mg (Z)-[l-[4-(2-chlorobenzoilo)amino]ben2oilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 668 mg (Z)-[l-[4-(2-chlorobenzoilo)amino)benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno)kwasu octowego.
'H-NMR (δ ppm w CDCl3-DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,15- 2,82 (łącznie 2H), 3,22 (1H, m), 5,03 (1H, m), 6,24 (1H, s), 6,72 (1H, m), 7,09-7,20 (łącznie 3H), 7,25 (1H, t), 7,32-7,48 (łącznie 4H), 7,50-7,65 (łącznie 3H), 9,85 (1H, s), MS (FAB): 497, 499 (M+ + 1).
Przykład 61
Stosując 782 mg (Z)-[l-[4-(3-chlorobenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 631 mg kwasu (Z)-[l-[4-(3-chlorobenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego.
'H-NMR (δ ppm w CDCl3-DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,43 (1H, m), 2,69 (1H, m), 3,24 (1H, m), 5,03 (1H, m), 6,24 (1H, s), 6,71 (1H, m), 7,09 (1H, t), 7,14 (2H, d), 7,22 (1H, t), 7,34-7,43 (łącznie 2H), 7,48 (1H, d), 7,59 (2H, d), 7,81 (1H, d), 7,93 (1H, s), 9,53, (1H, s)
MS (FAB): 497, 499 (M+ + 1).
Przykład 62
Stosując 730 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-nitrobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-retrahydro-IH-l-benzazepin-5-ylideno] octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 389 mg kwasu (Z)-4,4-difluoro-l-[4-(2-nitrobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno]octowego.
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,46 (2H, m), 3,11 (1H, m), 4,88 (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,84 (1H, m), 7,09 (2H, d), 7,21 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,38 (1H, d), 7,50 (2H, d), 7,74-7,80 (łącznie 2H), 7,86 (1H, t), 8,14 (1H, d), 10,74 (lH,s), 13,18 (1H, br)
MS (FAB): 478 (M+ + 1).
Przykład 63
Stosując 600 mg (Z)-[l-[4-(2-aminobenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 370 mg kwasu (Z)-[l-[4-(2-aminobenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego.
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,46 (2H, m), 3,11 (1H, m), 3,33 (2H, br), 4,87 (1H, m), 6,56 (1H, t), 6,65 (1H, s), 6,76 (1H, d), 6,83 (1H, m), 7,06 (2H, d), 7,14-7,24 (łącznie 2H), 7,30 (1H, t), 7,38 (1H, d), 7,56 (2H, d), 10,04 (1H, s), 13,20 (1H, br)
MS (FAB): 478 (M+ + 1).
Przykład 64
Stosując 500 mg (Z)-4,4-difluoro-l-[4-[2-(2,5-dimetylopirol-l-ilo)benzoilo]amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeneim 500 mg kwasu (Z)-4,4-difluoro[l-[4-(2,5-dimetylopirol-l-ilo)benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego.
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec);
1,95 (6H, m), 2,24-2,84 (łącznie 2H), 3,24 (1H, m), 5,04 (1H, m), 6,08 (2H, s), 6,25 (1H, s), 6,68-6,80 (łącznie 2H), 7,03-7,30 (łącznie 7H), 7,38 (1H, d), 7,57-7,67 (łącznie 2H), 8,35 (1H, d)
MS (FAB): 555 (M+).
182 011
Przykład 65
Stosując 960 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilo)benzoilo]amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeneim 767 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-1 - [4-[2 - (1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilo)benzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 benzazepin-5-ylideno]octowego.
'H-NMR (δ ppm w DMSO-dć, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,44 (1H, m), 3,10 (1H, m), 4,86 (1H, m), 6,66 (1H, s), 6,82 (1H, m), 7,03 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,30 (1H, t), 7,34-7,46 (łącznie 3H), 7,58-7,74 (łącznie 4H), 8,07 (1H, s), 8,88 (1H, s), 10,47 (1H, s), 10,19 (lH,m)
MS (FAB): 530 (M+ + 1).
Przykład 66
Stosując 270 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(lH-imidazol-l-ilo)benzoilo]amino)benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 115 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(lH-imidazol-l-ilo)benzoilo]amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno]octowego.
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,44 (2H, m), 3,09 (1H, m), 4,86 (1H, m), 6,66 (1H, s), 6,82 (1H, m), 6,97 (1H, s), 7,04 (2H, d), 7,19 (1H, t), 7,23-7,43 (łącznie 5H), 7,52-7,70 (łącznie 4H), 7,78 (1H, s), 10,49 (1H, s), 13,18 (1H, br)
MS (FAB): 529 (M++ 1).
Przykład 67
Stosując 4,96 g (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(2-etylo-lH-imidazol-l-ilo)benzoilo]amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 4,50 g kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(2-etylo-lH-imidazol-1 -ilo)benzoilo]amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno)octowego.
*H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,04 (3H, t), 2,41 (2H, q), 3,08 (1H, br), 4,86 (1H, br), 6,03 (1H, s), 10,42 (1H, s).
MS (FAB): 529 (M+ + 1).
Przykład 68
Stosując 647 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-metylofenylo)acetylamino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 517 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-metylofenylo) acetylamino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego.
'H-NMR (δ ppm w CDCl3-DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,32 (3H, s), 2,35-2,82 (łącznie 2H), 3,22 (1H, m), 3,68 (2H, s), 5,02 (1H, m), 6,20 (1H, s), 6,67 (1H, m), 7,05-7,13 (łącznie 3H), 7,14-7,26 (łącznie 5H), 7,34-7,39 (łącznie 3H), 8,53 (1H, s)
MS (FAB): 491 (M+ + 1).
Przykład 69
Stosując 660 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-metoksyfenylo)acetylamino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 596 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-metoksyfenylo)acetylamino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydró-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego.
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,44 (2H, m), 3,10 (1H, m), 3,60 (2H, s), 3,73 (3H, s), 4,86 (1H, m), 6,63 (1H, s), 6,80 (1H, m), 6,88 (1H, t), 6,95 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,12-7,50 (łącznie 8H), 10,16 (1H, s), 13,20 (1H, br)
MS (FAB): 507 (M+ + 1).
182 011
Przykład 70
Stosując 830 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-(4-(2-trifluorometylobenzozilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 751 mg kwasu (Z)-(4,4-difluoro-1-(4-(2-trifluorometylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno]octowego.
'H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,46 (2H, m), 3,11 (1H, m), 4,89 (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,85 (1H, m), 7,09 (2H, m), 7,20 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,47-7,59 (łącznie 2H), 7,67-7,74 (łącznie 2H), 7,78 (1H, t), 7,84 (1H, d), 10,63 (1H, s), 13,17 (lH,br)
MS (FAB): 531 (M++ 1).
Przykład 71
Stosując 760 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-(4-(l-naftylokarbonylo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 555 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-1-(4-(1-nafty Ikarbonylo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno)octowego.
'H-NMR (δ ppm w CDCl3-DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,24- 2,90 (łącznie 2H), 3,23 (1H, m), 5,04 (1H, m), 6,25 (1H, s), 6,74 (1H, m), 7,13-7,21 (łącznie 3H), 7,25 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,47-7,57 (łącznie 3H), 7,62-7,71 (łącznie 3H), 7,89 (1H, m), 7,94 (1H, d), 8,29 (1H, m), 9,95 (1H, s)
MS (FAB): 513 (M++ 1).
Przykład 72
Stosując 445 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(l-metylo-2-pirolilo)karbonyloamino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 332 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-(4-(1 -metylo-2-pirolilo)karbonyloamino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5 -ylideno] octowego.
Ή-NMR (δ ppm w CDCl3-DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,35- 2,82 (łącznie 2H), 3,21 (1H, m), 3,94 (3H, s), 5,04 (1H, m), 6,10 (1H, t), 6,23 (1H, s), 6,70 (1H, m), 6,76 (1H, br), 6,87 (1H, m), 7,07-7,17 (łącznie 3H), 7,22 (1H, t), 7,37 (2H, d), 7,50 (2H,d), 8,72 (1H, s)
MS (FAB): 466 (M+ + 1).
Przykład 73
Stosując 700 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(3-metylo-2-tienyli)karbonyloamino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 656 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(3-metylo-2-tienylo)karbonyloamino)benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego.
Ή-NMR (δ ppm w CDCl3-DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,25- 2,89 (łącznie 2H), 2,53 (3H, s), 3,24 (1H, m), 5,04 (1H, m), 6,23 (1H, s) 6,71 (1H, m), 6,92 (1H, d), 7,12 (1H, t), 7,15 (2H, d), 7,23 (1H, t), 7,33 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,47 (2H, d), 8,40 (1H, s)
MS (FAB): 483 (M+ + 1).
Przykład 74
Stosując 404 mg (Z)-[4,4-difIuoro-l-[4-(3-metylo-2-furylo)karbonyloamino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno)octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 316 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(3-metylo-2-furylo)karbonyloamino)benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5 -ylideno)octowego.
Ή-NMR (δ ppm w CDCl3-DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,28- 2,84 (łącznie 2H), 2,41 (3H, s), 3,23 (1H, m), 5,06 (1H, m), 6,23 (1H, s), 6,39 (1H, s), 6,70 (1H, m), 7,07 (1H, t), 7,15 (2H, d), 7,22 (1H, t), 7,37 (2H, m), 7,49 (1H, d), 8,33 (1H, s)
MS (FAB): 467 (M+ + 1).
182 011
Przykład 75
Stosując 770 mg (Z)-[l-[4-(2,3-dimetoksybenzoilo)amino)-benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 770 mg kwasu (Z)-[l-[4-(2,3-dimetoksybenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno)octowego.
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,45 (2H, m), 3,11 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,87 (1H, m), 6,66 (1H, s), 6,84 (1H, m), 7,03-7,23 (łącznie 6H), 7,30 (1H, t), 7,38 (1H, d), 7,55 (2H, d), 10,31 (1H, s), 13,17 (1H, s)
MS (FAB): 523 (M+ + 1).
P r z y k ł ad 76
Stosując 600 mg (Z)-[l-[4-(2,6-dimetoksybenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 512 mg kwasu (Z)-[l-[4-(2,6-dimetoksybenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego.
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,50 (2H, m), 3,10 (1H, m), 3,73 (6H, s), 4,89 (1H, m), 6,66 (1H, s), 6,71 (2H, d), 6,83 (1H, m), 7,04 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,26-7,41 (łącznie 3H), 7,52 (2H, d), 10,30 (1H, s), 13,21 (1H, m)
MS (FAB): 523 (M++l).
Przykład 77
Stosując 525 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(l-fenylocyklopentylokarbonylo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 459 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(l-fenylocyklopentylokarbonylo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-5-ylideno] octowego.
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-ds, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,53- 1,73 (łącznie 4H), 1,88 (2H, m), 2,43 (2H, m), 2,60 (2H, m), 3,08 (1H, m), 4,84 (1H, m), 6,56 (1H, s), 6,77 (1H, d), 6,98 (2H, d), 7,14 (1H, t), 7,16-7,50 (łącznie 9H), 9,23 (lH,s), 13,24 (1H, m)
MS (FAB): 531 (M++l).
Przykład 78
Stosując 700 mg (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-piperydynobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 7 z wytworzeniem 403 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-piperydynobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego.
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,64 (2H, m), 1,77 (4H, m), 2,24-2,85 (łącznie 2H), 2,96 (4H, m), 3,25 (1H, m), 5,06 (1H, m), 6,28 (1H, s), 6,74 (1H, m), 7,11-7,34 (łącznie 6H), 7,39 (1H, d), 7,47 (1H, t), 7,57 (2H, m), 8,22 (1H, d), 12,73 (1H, s)
MS (FAB): 546 (M++l).
Przykład 79
Kwas (Z)-[4,4-difluoro-1 -[4-(2-fenylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 benzazepin-5-ylideno]octowy (1,153 g) rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu i 10 ml acetonitrylu, i dodano kroplami z chłodzeniem lodem 10 ml roztworu chlorku metylenu zawierającego 493 mg chlorowodorku-l-etylo-3-(dimetyloaminopropylo)karbodiimidu. Następnie dodano 296 mg N-hydroksysukcinimidu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę do roztworu reakcyjnego i mieszaninę ekstrahowano chloroformem i osuszono na bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, powstałą pozostałość podano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, eluując mieszaninę octan etylu-heksan (1:1, objętościowo) z wytworzeniem 1,27 g aktywnego estru.
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
182 011
2,56 (2Η, m), 2,88 (4H, br), 3,29 (1H, m), 4,98 (1H, m), 6,38 (1H, s), 6,69 (1H, m), 6,81-7,06 (łącznie 5H), 7,15 (1H, m), 7,25-7,58 (łącznie 1 OH), 7,85 (1H, m)
MS m/z (FAB): 636 (M+ + 1).
Porcję 835 mg tak otrzymanego aktywnego estru rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu, roztwór zmieszano z 99 mg borowodorku sodu, i mieszaninę mieszano przez 2 dni w temperaturze pokojowej. Dodano do roztworu reakcyjnego wody, mieszaninę ekstrahowano chloroformem i następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, powstałą pozostałość podano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, eluując mieszaninę octan etylu-heksan (1:1, objętościowo) z wytworzeniem 538 mg (Z)-2- [ 1 -[4-(2-bifenylokarbony loamino)benzoilo[-4,4-difluoro-2,3,4,5 -tetrahydro-1 -Η-1 benzazepin- 5 -ylideno] etanolu.
‘H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,83 (1H, m), 2,12-2,50 (łącznie 2H), 3,31 (1H, m), 4,60-4,80 (łącznie 3H), 6,14 (1H, m), 6,62 (1H, m), 6,82-7,16 (łącznie 6H), 7,20-7,58 (łącznie 8H), 7,83 (1H, m)
MS m/z (FAB): 525 (M++l).
Przykład 80 (Z)-2-(l-[4-(2-bifenylokarbonyloamino)benzoilo]4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-5-ylideno]etanol (215 mg) i 0,114 ml trietyloaminy rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu i dodano kroplami z chłodzeniem lodem 0,0349 ml chlorku metanosulfonylu. Następnie po 30 minutach dodano 10 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, niskowrzący rozpuszczalnik odparowano, dodano 0,455 ml N-metylopiperazyny i mieszano przez noc w temperaturze 90°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika, powstałą pozostałość zmieszano z IN roztworem wodnym wodorotlenku sodu, ekstrahowano chloroformem, a następnie mieszaninę osuszono nad bezwodnym węglanem potasu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, powstałą pozostałość podano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, eluując mieszaninę chloroform-metanol (95:5, objętościowo) z wytworzeniem 176 mg wolnej zasady. Następnie produkt rozpuszczono w metanolu i przekształcono w chlorowodorek przez dodanie 4N roztworu kwasu chlorowodorowego w octanie etylu, a następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny benzen-eter dietylowy z wytworzeniem 143 mg dichlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[2-(4-metylo-lpiperazynylo)etylideno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu.
Temperatura topnienia: 159-162°C
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,15- 2,65 (łącznie 2H), 2,83 (3H, s), 3,10-3,95 (łącznie 8H), 4,17 (1H, m), 4,56 (1H, m), 6,40 (1H, m), 6,82 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,24-7,60 (łącznie 13H), 10,34 (1H, s), 11,55 (1H, m)
MS m/z (FAB): 607 (M+ + 1).
Przykład 81 (Z)-2-[l -[4-(2-bifenylokarbonyloamino)benzoilo]-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 benzazepin-5-ylideno]etanol (220 mg) i 0,117 ml trietyloaminy rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu, i dodano kroplami z chłodzeniem lodem 0,036 ml chlorku metanosulfonylu. Następnie po 30 minutach dodano 10 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu, niskowrzący rozpuszczalnik odparowano, dodano 0,350 ml pirolidyny, i następnie mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 90°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika do powstałej pozostałości dodano IN roztwór wodny wodorotlenku sodu, i mieszaninę ekstrahowano chloroformem, następnie osuszono nad bezwodnym węglanem potasu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, powstałą pozostałość podano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroform-metanol (95:5, objętościowo) z wytworzeniem 158 mg wolnej zasady. Następnie, produkt rozpuszczono w metanolu i przekształcono w chlorowodorek przez dodanie 4 N roztworu kwasu chlorowodorowego w octanie etylu, a następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie, powstałą pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny
182 011 acetonitryl-eter dietylowy z wytworzeniem 61 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[2-(l-pirolidynylo)etylideno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,82- 2,12 (łącznie 4H), 2,15-2,70 (2H, s), 3,05-3,75 (łącznie 7H), 4,25-4,70 (1H, m), 6,27 (1H, m), 6,70-6,90 (1H, m), 6,97-7,60 (łącznie 14H), 10,20-10,50 (łącznie 2H)
MS m/z (FAB): 578 (M+ + 1).
Przykład odniesienia 10
Bromek [(3-dimetyloamino)propylo)trifenylofosfoniowy (2,11 g) umieszczono w zawiesinie w 30 ml toluenu, dodano kroplami 9,85 ml 0,5N toluenowego roztworu heksametylodisilazydku potasu, a następnie mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodano kroplami 30 ml tolueno-dimetoksyetanowej mieszaniny zawierającej 624 mg l-(4-aminobenzoilo)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzezepin-5-onu i mieszano przez 10 godzin. Dodano wodę do roztworu reakcyjnego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, a powstałą warstwę organiczną przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, powstałą pozostałość podano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroform-metanol (97:3, objętościowo) z wytworzeniem 679 mg (E)-4'[[5-(3-dimetyloaminopropylideno)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepiny.
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,89- 2,50 (łącznie 6H), 2,16 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,24 (1H, m), 3,78 (1H, m), 5,01 (1H, m), 6,34 (1H, m), 6,38 (2H, d), 6,75 (1H, d), 7,01 (2H, d), 7,09 (1H, t), 7,22 (1H, t), 7,26 (1H, d)
MS m/z (El): 385 (M+).
Przykład 82
Stosując 690 mg (E)-l-(4-aminobenzoilo)-5-(3-dimetyloaminopropylideno)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepiny i 430 mg kwasu o-fenylobenzoesowego, 520 mg wolnej zasady zsyntetyzowano w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie odniesienia 8. Następnie 340 mg wolnej zasady rozpuszczono w chloroformie, powstały roztwór zmieszano z 4N roztworem kwasu chlorowodorowego w octanie etylu i rozpuszczalnik odparowano. Następnie, powstałą pozostałość zmieszano z heksanem z wytworzeniem 111 mg chlorowodorku (E)-4'-[[4,4-difluoro-5-(3-dimetyloaminopropylideno)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,29- 3,28 (łącznie 12H), 4,93 (1H, m), 6,19 (1H, m), 6,79-7,58 (łącznie 17H), 7,78 (1H, m), 12,82 (1H, m)
MS m/z (FAB): 566 (M++ 1)
Przykład 83
Stosując 300 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 79 mg 4-piperydynopiperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku. Rekrystalizowano go z mieszaniny etanol-ocan etylu z wytworzeniem 212 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-piperydynopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu w postaci bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 230°C lub więcej
Analiza elementarna (dla C42H42N4O3F2 HC1 · 1,5 H2O)
C% H% N% Cl% F%
obliczono: 67,06 6,16 7,45 4,17 5,05
znaleziono: 67,14 6,15 7,41 4,65 4,84
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
182 011
1,32- 1,94 (łącznie 7H), 2,16 (2H, m), 2,41 (2H, m), 2,66 (1H, m), 2,91 (2H, m), 2,98-3,46 (łącznie 6H), 4,03 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,84 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,81 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,16-7,59 (łącznie 14H), 10,34 (1H, s), 10,53 (1H, m).
MS m/z (FAB): 689 (M+ + 1)
Przykład 84
Stosując 193 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepm-5-ylideno]octowego i 0,078 ml 1 -metylo-(4-metyloammo)piperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku. Rekrystalizowano go z mieszaniny etanol-eter dietylowy z wytworzeniem 80 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[N-metylo-N-( 1 -metylo-4-piperidylo)karbomoilo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,65- 3,54 (łącznie 11H), 2,65 (1, 2H, br), 2,74 (1, 8H, br), 2,75 (1, 2H, s), 2,91 (1, 8H, s), 3,94 (0, 4H, m), 4,49 (0, 6H, m), 4,83 (1H, m), 6,77-6,90 (łącznie 2H), 7,02 (2H, m), 7,16-7,62 (łącznie 14H), 10,19 (0,4H, s), 10,30-10,42 (1, 6H, m).
MS m/z (FAB): 648 (M+ + 1)
Przykład 85
Stosując 220 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 77 ml 3-aminochinuklidyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku. Rekrystalizowano go z mieszaniny etanol-eter dietylowy z wytworzeniem 108 mg chlorowodorku (±)-(Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[N-(3-chinuklidynylo)karbomoilo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,75 (1H, m), 1,89 (1H, m), 1,98-2,15 (łącznie 2H), 2,27-2,70 (łącznie 2H), 2,95-3,45 (łącznie 6H), 3,64 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,86 (1H, m), 6,58 (1H, s), 6,77 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,17 (1H, m), 7,25-7,60 (łącznie 13H), 8,70 (1H, m) 10,12 (1H, m), 10,31 (1H, m)
MS m/z (FAB): 647 (M+ + 1)
Przykład 86
Stosując 300 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(2-metylofenylo)benzoilo]amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepm-5-ylideno]octowego, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku. Rekrystalizowano go z mieszaniny etanol-eter dietylowy z wytworzeniem 264 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-(2-metylofenylo)benzanilidu w postaci bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 210°C lub więcej
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,38- 1,78 (łącznie 2H), 2,06 (3H, s), 2,10 (2H, m), 2,66 (1H, m), 2,71 (6H, s), 2,95-3,22 (łącznie 2H), 3,43 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,51 (1H, m) 4,83 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,80 (1H, m), 6,99 (2H, m), 7,06-7,41 (łącznie 9H), 7,43-7,62 (łącznie 4H), 10,23 (1H, s), 10,66 (1H, m)
MS (FAB): 663 (M+ + 1)
Przykład 87
Stosując 230 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(2-metylofenylo)benzoilo]amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,083 ml 4-dimetyloaminopiperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku. Rekrystalizowano go z mieszaniny etanol-eter diizopropylowy z wytworzeniem 187 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-metylobenzanilidu w postaci bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 204-206°C
182 011
Analiza elementarna (dla C34H36N4O3F2 HC1 -2H2O)
C% H% N% Cl% F%
obliczono: 61,95 6,27 8,50 5,38 5,76
znaleziono: 61,99 6,34 8,21 5,40 5,68
'H-NMR (8 ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,40- 1,80 (łącznie 2H), 2,09 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,67 (1H, m), 2,71 (6H, s), 2,98-3,21 (łącznie 2H), 4,06 (1H, d), 4,53 (1H, d), 4,89 (1H, m) 6,81 (1H, s), 6,85 (1H, d), 7,09 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,25-7,44 (łącznie 5H), 7,52 (1H, d), 7,58 (2H, d), 10,39 (1H, s), 10,72 (1H, m)
MS m/z (El): 587 (M+ + 1)
Przykład 88
Stosując 230 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(2-metylofenylo)benzoilo]amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 97,5 ml 4-piperydynopiperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku. Rekrystalizowano go z mieszaniny etanol-octan etylu-eter diety Iowy otrzymując 166 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-piperydynopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-metylobenzanilidu w postaci bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 194-196°C
Analiza elementarna (dla C37H40N4O3F2 · HC1 · 1,8H2O)
C% H% N% Cl% F%
obliczono: 63,89 6,46 8,05 5,10 5,46
znaleziono: 63,82 6,53 7,87 5,26 5,37
'H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,32- 1,94 (łącznie 7H), 2,15 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,43 (2H, m), 2,67 (1H, m), 2,92 (2H, m), 3,02-3,49 (łącznie 6H), 4,05 (1H, m), 4,53 (1H, m), 4,87 (1H, m), 6,80 (1H, s), 6,85 (1H, m), 7,09 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,25-7,34 (łącznie 3H), 7,35 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,58 (2H, d), 10,39 (2H, m)
MS m/z (FAB): 627 (M+ + 1)
Przykład 89
Stosując 300 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-metoksybenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku. Rekrystalizowano go z mieszaniny etanol-eter diizopropylowy z wytworzeniem 270 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-metoksybenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
'H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,42- 1,78 (łącznie 2H), 2,08 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,67 (1H, m), 2,72 (6H, s), 2,99-3,22 (łącznie 2H), 3,43 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,04 (1H, m) 4,52 (1H, m), 4,83 (1H, m), 6,79 (1H, s), 6,83 (1H, m), 7,02-7,21 (łącznie 5H), 7,31 (1H, t), 7,44-7,62 (łącznie 5H), 10,19 (1H, s), 10,56 (1H, m)
MS (FAB): 603 (M+ + 1)
Przykład 90
Stosując 300 mg kwasu (Z)-l-[4-(2-etoksybenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku. Rekrystalizowano go z mieszaniny etanol-eter dietylowy z wytworzeniem 199 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopipery dyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -y lo]karbon ylo]-2-etoksybenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 181-186°C 1 H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
182 011
1,35 (3Η, s), 1,40-1,80 (łącznie 2H), 2,09 (2H, m), 2,47 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,70 (3H, s), 2,71 (3H, s), 2,95-3,54 (łącznie 3H), 4,06 (1H, m), 4,15 (2H, q), 4,53 (1H, m), 4,86 (1H, m), 6,81 (1H, s), 6,84 (1H, m), 7,02-7,21 (łącznie 4H), 7,31 (1H, t), 7,44-7,62 (łącznie 4H), 10,20 (1H, s), 10,76 (1H, m)
MS (FAB): 617 (M++ 1)
Przykład 91
Stosując 300 mg kwasu (Z)-[l-[4-(2-etoksybenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku. Rekrystalizowano go z mieszaniny etanol-eter dietylowy z wytworzeniem 157 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[N-(2-dimetyloaminoetylo)karbomoilo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-etoksybenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 140-144°C 1 H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,36 (3H, s), 2,29-2,80 (łącznie 2H), 2,80 (6H, s), 2,97-3,24 (3H, s), 3,53 (2H, m), 4,15 (2H, q), 4,89 (1H, m) 6,56 (1H, s), 6,80 (1H, m), 7,02-7,21 (łącznie 5H), 7,29 (1H, t), 7,37 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,55 (2H, d), 7,63 (1H, d), 8,69 (1H, t), 10,19 (1H, s), 10,61 (1H, m)
MS (FAB): 577 (M+ + 1)
Przykład 92
Stosując 240 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-izopropoksybenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octanu metylu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku. Rekrystalizowano go z mieszaniny etanol-eter diizopropylowy z wytworzeniem 191 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-IH-l-benzazepin-1-y lo]karbonylo]-2-izopropoksybenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
‘H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,31 (6H, d), 1,40-1,80 (łącznie 2H), 2,08 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,67 (1H, m), 2,72 (6H, s), 2,99-3,22 (łącznie 2H), 3,43 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,04 (1H, m) 4,53 (1H, m), 4,73 (1H, m), 4,86 (1H, m), 6,81 (1H, s), 6,84 (1H, m), 6,98-7,36 (łącznie 5H), 7,31 (1H, m), 7,42-7,70 (łącznie 5H), 10,19 (1H, s), 10,77 (1H, m)
MS (FAB): 631 (M++ 1)
Przykład 93
Stosując 240 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-izopropoksybenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku. Rekrystalizowano go z mieszaniny etanol-eter diizopropylowy z wytworzeniem 157 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[N-(2-dimetyloaminoetylo)karbomoilo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepinl-ylo]karbonylo]-2-izopropoksybenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
‘H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,32 (6H, d), 2,24-2,80 (łącznie 2H), 2,80 (3H, s), 2,81 (3H, s) 2,95-3,24 (łącznie 3H), 3,52 (2H, m), 4,73 (1H, m), 4,91 (1H, m) 6,58 (1H, s), 6,80 (1H, m), 7,01-7,41 (łącznie 7H), 7,42-7,58 (łącznie 3H), 7,65 (1H, d), 8,66 (1H, t), 10,18 (1H, s), 10,36 (1H, m)
MS (FAB): 591 (M+ + 1)
Przykład 94
Stosując 300 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(3-metoksybenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,134 ml 4-dimetyloaminopiperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku. Rekrystalizowano go z mieszaniny etanol-diizopropanol-eter diizopropylowy
182 011 z wytworzeniem 270 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5 -tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-3 -metoksybenzanilidu.
Temperatura topnienia: 178-182°C
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,38- 1,80 (łącznie 2H), 2,10 (2H, m), 2,43 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,71 (6H, s) 2,98-3,23 (łącznie 2H), 3,44 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,06 (1H, m), 4,53 (1H, m), 4,88 (1H, m), 6,80 (1H, s), 6,84 (1H, m), 7,06-7,24 (łącznie 4H), 7,31 (1H, t), 7,38-7,56 (łącznie 4H), 7,63 (2H, m), 10,33 (1H, s), 10,81 (lH,m)
MS (FAB): 603 (M+ + 1)
Przykład 95
Stosując 788 mg kwasu (Z)-[l-[4-(2-chlorobenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,134 ml 4-dimetyloaminopiperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku, który następnie przekrystalizowano z mieszaniny etanol-eter dietylowy z wytworzeniem 172 mg chlorowodorku (Z)-2-chloro-4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]benzanilidu.
Temperatura topnienia: 181-186°C
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d^ TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,40- 1,80 (łącznie 2H), 2,09 (2H, m), 2,43 (2H, m), 2,67 (1H, m), 2,71 (6H, s), 2,95-3,22 (łącznie 2H), 3,43 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,53 (1H, m), 4,87 (1H, m), 6,82 (1H, s), 6,85 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,20 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,41-7,63 (łącznie 7H), 10,61 (1H, m)
MS (FAB): 607, 609 (M+ + 1)
Przykład 96
Stosując 300 mg kwasu (Z)-[l-[4-(3-chlorobenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,134 ml 4-dimetyloaminopiperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku, który następnie przekrystalizowano z mieszaniny izopropanol-eter dietylowy z wytworzeniem 140 mg chlorowodorku (Z)-3-chloro-4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]benzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,40- 1,80 (łącznie 2H), 2,08 (2H, m), 2,43 (2H, m), 2,67 (1H, m), 2,73 (3H, s), 2,74 (3H, s), 3,02-3,22 (łącznie 2H), 3,44 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,54 (1H, m), 4,87 (1H, m), 6,80 (1H, s), 6,84 (1H, m), 7,06-7,22 (łącznie 3H), 7,31 (1H, t), 7,48-7,69 (łącznie 5H), 7,86 (1H, d), 7,95 (1H, s), 10,22 (1H, m), 10,43 (1H, s)
MS (FAB): 607, 609 (M+ + 1)
Przykład 97
Stosując 350 mg kwasu (Z)-4,4-difluoro-[l-[4-(2-nitrobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku, który następnie przekrystalizowano z mieszaniny etanol-eter dietylowy z wytworzeniem 188 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5- [[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro- 1 Η-1 benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-nitrobenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,40- 1,80 (łącznie 2H), 2,10 (2H, m), 2,43 (2H, m), 2,67 (1H, m), 2,70 (3H, s), 2,71 (3H, s), 3,02-3,24 (łącznie 2H), 3,40 (1H, m), 4,05 (2H, m), 4,53 (1H, m), 4,88 (1H, m), 6,83 (1H, s), 6,86 (1H, m), 7,11 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,32 (1H, t), 7,52 (2H, m), 7,74-7,78 (łącznie 2H), 7,86 (1H, t), 8,14 (1H, dd), 10,76 (1H, m), 10,80 (1H, s)
MS (FAB): 518 (M++ 1)
182 011
Przykład 98
Stosując 340 mg kwasu (Z)-[l-[4-(2-chlorobenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem 372 mg (Z)-2-amino-4'-[[4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]benzanilidu.
'H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,39- 1,57 (łącznie 2H), 1,86 (2H, m), 2,29 (6H, s), 2,10-2,80 (łącznie 4H), 3,00-3,42 (łącznie 2H), 3,97 (1H, m), 5,01 (1H, m), 5,47 (1H, s), 6,32 (1H, s), 6,66-6,77 (łącznie 3H), 7,06-7,70 (łącznie 5H), 7,35-7,50 (łącznie 4H), 8,01 (1H, m)
MS (FAB): 588 (M+ + 1)
Przykład 99
Stosując 380 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(2,5-dimetylopirol-l-ilo)benzoilo]amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem 309 mg (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonyloJ-2-(2,5-dimetylopirol-1-ilo)benzanilidu.
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,42- 1,59 (łącznie 2H), 1,91 (2H, m), 2,18-2,80 (łącznie 2H), 2,29 (6H, s), 2,39 (1H, m), 2,74 (1H, m), 3,97 (1H, m), 4,62 (1H, m), 6,08 (1H, s), 6,34 (1H, s), 6,70 (2H, m), 7,06-7,18 (łącznie 4H), 7,22 (1H, t), 7,38 (1H, d), 7,55-7,66 (łącznie 2H), 8,35 (1H, dd)
MS (FAB): 666 (M+ + 1)
Przykład 100
Stosując 300 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilo)benzoilo]amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,156 ml 4-dimetyloaminopiperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku, który następnie przekrystalizowano z mieszaniny etanol-eter dietylowy z wytworzeniem 243 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno) karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilo)benzanilidu.
Temperatura topnienia: 190-193°C
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,38- 1,80 (łącznie 2H), 2,09 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,67 (1H, m), 2,70 (3H, s), 2,71 (3H, s), 2,96-3,21 (łącznie 2H), 3,44 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,86 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,83 (1H, m), 7,05 (2H, m), 7,20 (1H, t), 7,29 (1H, t), 7,42 (2H, m), 7,51 (1H, d), 7,59-7,74 (łącznie 4H), 8,07 (1H, s), 8,90 (1H, s), 10,51 (1H, s), 10,81 (1H, m)
MS (FAB): 640 (M+ + 1)
Przykład 101
Stosując 300 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilo)benzoilo]amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 115 mg chlorowodorku metyloaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11 i produkt przekrystalizowano z mieszaniny etanol-eter dietylowy otrzymując 190 mg (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-(N-metylokarbamoilometyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilo)benzanilidu.
Temperatura topnienia: 210°C lub więcej
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,41 (1H, m), 2,94 i 2,95 (łącznie 3H, każde s), 2,96 (1H, m), 3,23 (1H, m), 4,96 (1H, m), 6,36 (1H, s), 6,57 (1H, d), 6,70 (2H, m), 7,00-7,16 (łącznie 4H), 7,22-7,32 (łącznie 2H), 7,35-7,70 (łącznie 4H), 8,02 (1H, s), 8,31 (1H, s), 9,78 (1H, m)
MS (FAB): 543 (M++l)
182 011
Przykład 102
Stosując 100 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-[2-(l H-imidazol-l-ilo)benzoilo]amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 56 mg izopropyloaminy, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem 233 mg (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-(N-izopropylokarbamoilometyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-( 1 H-imidazol-1 -ilo)benzanilidu.
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,22 (6H, d), 2,15-2,70 (łącznie 2H), 3,29 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,80 (1H, m), 6,01 (1H, m), 6,30 (1H, s), 6,66 (1H, m), 7,00-7,38 (łącznie 10H), 7,40-7,62 (łącznie 3H), 7,69 (1H, s), 7,79 (1H, d)
MS (FAB): 570 (M+ + 1)
Przykład 103
Stosując 1,0 g kwasu (Z)-[l-[4-[2-(2-etylo-lH-imidazol-l-ilo)benzoilo]amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 5 ml wodnego roztworu amoniaku, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem 683 mg (Z)-4'-[(5-karbamoilometyleno-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l -benzazepin-1 -ylo)karbonylo]-2-(2-etylo-1 H-imidazol-1 -ilo)benzanilidu.
Temperatura topnienia: 290°C lub więcej
Analiza elementarna (C31H27N5O3F2 · 0,3 H2O)
C% H% N% F%
obliczono: 66,37 4,96 12,48 6,77
znaleziono: 66,35 4,97 12,53 6,70
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,04 (3H, t), 2,40 (2H, q), 3,06 (1H, br), 4,87 (1H, br), 6,48 (1H, s), 10,39 (1H, d)
MS (FAB): 556 (M+ + 1)
Przykład 104
Stosując 0,5 g kwasu (Z)-[l-[4-[2-(2-etylo-lH-imidazol-l-ilo)benzoilo]amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 40% roztwór wodny metyloaminy, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem 425 mg (Z)-2-(2-etylo-l H-imidazol-1 -ilo)-4'-[[4,4-difluoro-5-[(metylokarbamoilo)]mety leno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbony lo]benzanilidu.
Temperatura topnienia: 290°C lub więcej
Analiza elementarna (C32H29N5O3F2)
C% H% N% F%
obliczono: 67,48 5,13 12,30 6,67
znaleziono: 67,19 5,30 12,32 6,61
'H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,04 (3H, s), 2,38 (2H, q), 2,65 (1H, br), 3,04 (1H, br), 4,88 (1H, br), 6,50 (1H, s), 8,20 (1H, m), 10,38 (1H, s)
MS (FAB): 570 (M+ + 1)
Przykład 105
Stosując 0,5 g kwasu (Z)-[l-[4-[2-(2-etylo-l H-imidazol-l-ilo)benzoilo]amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,074 ml cyklopropyloaminy, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem 325 mg (Z)-4'-[[5-[(N-cyklopropylokarbamoilo)metyleno]-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-(2-etylo-1 H-imidazol-1 -ylo)benzanilid.
Temperatura topnienia: 260°C lub więcej
Analiza elementarna (C34H31N5O3F2)
C% H% N% F%
obliczono: 68,56 5,25 11,76 6,38
znaleziono: 68,48 5,35 11,80 6,35
182 011 'H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
0,46 (2H, m), 0,67 (2H, m), 1,04 (3H, t), 2,40 (2H, q), 3,04 (1H, br), 4,87 (1H, br), 6,48 (1H, s), 8,35 (1H, d), 10,38 (1H, s)
MS (FAB): 570 (M+ + 1)
Przykład 106
Stosując 280 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-1-(4-(2-metylofenylo)acetylamino)benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,152 ml 4-dimetyloaminopiperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku, który następnie przekrystalizowano z mieszaniny etanol-eter dietylowy z wytworzeniem 173 mg chlorowodorku (Z)-N-[4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]fenylo-2-metoksyfenyloacetamidu.
Temperatura topnienia: 186-191°C
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-dć, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,39- 1,77 (łącznie 2H), 2,07 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,41 (1H, m), 2,66 (1H, m), 2,70 (3H, s), 2,72 (3H, s), 2,97-3,21 (łącznie 2H), 3,42 (1H, m), 3,66 (2H, s), 4,04 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,87 (1H, m), 6,76 (1H, s), 6,80 (1H, s), 7,04 (2H, m), 7,08-7,25 (łącznie 5H), 7,28 (1H, t), 7,44 (2H, m), 7,50 (1H, m), 10,33 (1H, s), 10,48 (1H, m)
MS (FAB): 601 (M++l)
Przykład 107
Stosując 280 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-metoksyfenylo)acetyloamino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,152 ml 4-dimetyloaminopiperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku, który następnie przekrystalizowano z mieszaniny etanol-eter dietylowy z wytworzeniem 230 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-3-metylopirolo-2-karboksyamidu.
Temperatura topnienia: 183-188°C
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,40- 1,80 (łącznie 2H), 2,09 (2H, m), 2,41 (2H, m), 2,66 (1H, m), 2,70 (6H, s), 2,98-3,21 (łącznie 2H), 3,43 (1H, m), 3,60 (2H, s), 3,73 (3H, s), 4,05 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,87 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,81 (1H, m), 6,88 (1H, t), 6,96 (1H, d), 7,03 (2H, m), 7,13-7,32 (łącznie 5H), 7,42-7,51 (łącznie 3H), 10,21 (1H, s), 10,73 (1H, m)
MS (FAB): 617 (M+ + 1)
Przykład 108
Stosując 300 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-trifluorometylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,124 ml 4-dimetyloaminopiperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku, który następnie przekrystalizowano z mieszaniny izopropanol-eter diizopropylowy z wytworzeniem 270 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopipeiydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -y lo]karbonylo]-2-trifluorometylobenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,40- 1,85 (łącznie 2H), 2,10 (2H, m), 2,43 (2H, m), 2,66 (1H, m), 2,70 (6H, s), 2,95-3,22 (łącznie 2H), 3,43 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,53 (1H, m), 4,88 (1H, m), 6,82 (1H, s), 6,86 (1H, m), 7,11 (2H, m), 7,21 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,53 (3H, m), 7,66-7,80 (łącznie 3H), 7,83 (1H, d), 10,68 (1H, s), 10,85 (1H, m)
MS (FAB): 641 (M++l)
182 011
Przykład 109
Stosując 260 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(l-naftylokarbonylo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno)octowego i 0,112 ml 4-dimetyloaminopiperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku, który następnie przekrystalizowano z mieszaniny etanol-eter z wytworzeniem 180 mg chlorowodorku (Z)-N-[4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]fenylonaftaleno-1 -karboksyamidu.
Temperatura topnienia: 196-201 °C
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,36- 1,81 (łącznie 2H), 2,10 (2H, m), 2,44 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,71 (6H, s), 3,04-3,22 (łącznie 2H), 3,44 (1H, m), 4,07 (1H, s), 4,54 (1H, m), 4,89 (1H, m), 6,83 (1H, s), 6,88 (1H, m), 7,13 (2H, m), 7,22 (1H, t), 7,33 (1H, t), 7,50-7,76 (łącznie 7H), 8,00-8,16 (łącznie 3H), 10,68 (1H, s), 10,76 (1H, m)
MS (FAB): 623 (M++l)
Przykład 110
Stosując 300 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(l-metylopirolilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,142 ml 4-dimetyloaminopiperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku, który następnie przekrystalizowano z mieszaniny etanol-eter diety Iowy z wytworzeniem 233 mg chlorowodorku (Z)-N-[4-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]fenylo]-l-metylopirolo-2-karboksyamidu.
Temperatura topnienia: 195-198°C
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-dć, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,40- 1,80 (łącznie 2H), 2,42 (2H, m), 2,67 (1H, m), 2,72 (6H, s), 2,96-3,23 (łącznie 2H), 3,43 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,06 (1H, m), 4,53 (1H, m), 4,87 (1H, m), 6,07 (1H, t), 6,79 (1H, s), 6,83 (1H, m), 7,00 (2H, d), 7,06 (2H, m), 7,18 (1H, t), 7,30 (1H, t), 7,51 (1H, d), 7,55 (2H, m), 9,82 (1H, s), 10,42 (1H, m)
MS (FAB): 576 (M++l)
Przykład 111
Stosując 300 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-2-(3-metylo-2-tienylo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno)octowego i 0,137 ml 4-dimetyloaminopiperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku, który następnie przekrystalizowano z mieszaniny etanol-eter dietylowy z wytworzeniem 237 mg chlorowodorku (Z)-N-[4-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]fenylo]-3-metylotiofeno-2-karboksyamidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,38- 1,79 (łącznie 2H), 2,10 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,42 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,70 (3H, s), 2,71 (3H, s), 2,98-3,23 (łącznie 2H), 3,43 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,53 (1H, m), 4,87 (1H, m), 6,80 (1H, s), 6,85 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,08 (2H, m), 7,19 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,53 (3H, m), 7,66 (1H, d), 10,07 (1H, s), 10,81 (1H, m)
MS (FAB): 593 (M++l)
Przykład 112
Stosując 250 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(3-metylo-2-tienylo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno)octanu metylu i 175 mg chlorowodorku metyloaminy, kryształy wytrącone w czasie reakcji odsączono i przemyto wodą i dichlorometanem z wytworzeniem 113 mg chlorowodorku (Z)-N-[4-[[4,4-difluoro-5-(N-metylokarbamoilometyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]fenylo]-3-metylotiofen o-2-karboksyamidu.
Temperatura topnienia: 277-279°C
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
182 011
2,37 (1Η, m), 2,46 (3H, s), 2,66 (3H, d), 2,75 (1H, m), 3,07 (1H, m), 4,89 (1H, m), 6,48 (1H, s), 6,76 (1H, m), 7,01 (1H, d), 7,05-7,20 (łącznie 3H), 7,27 (1H, t), 7,34 (1H, d), 7,50 (2H, d), 7,66 (1H, d), 8,24 (1H, s), 10,00 (1H, s)
MS (FAB): 496 (M++ 1)
Przykład 113
Stosując 320 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(3-metylo-2-furylo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowy i 0,188 ml 4-dimetyloaminopiperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku, który następnie przekrystalizowano z etanolu z wytworzeniem 176 mg chlorowodorku (Z)-N-[4-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1-benzazepin-1-ylo]karbony lo]fenylo]-3-mety lo-2-fiirankarboksyamidu.
Temperatura topnienia: 170-174°C 1 H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,42- 1,82 (łącznie 2H), 2,10 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,67 (1H, m), 2,70 (3H, d), 2,98-3,30 (łącznie 2H), 3,44 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,53 (1H, m), 4,87 (1H, m), 6,58 (1H, d), 6,79 (1H, s), 6,84 (1H, m), 7,07 (2H, m), 7,18 (1H, t), 7,28 (1H, t), 7,52 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,78 (1H, d), 10,13 (lH,s), 11,00 (lH,m)
MS (FAB): 577 (M+ + 1)
Przykład 114
Stosując 300 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2,3-dimetoksybenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,158 ml 4-dimetyloaminopiperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku, który następnie przekrystalizowano z mieszaniny izopropanol-eter diizopropylowy z wytworzeniem 252 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2,3-dimetoksyfenylobenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,40- 1,80 (łącznie 2H), 2,09 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,67 (1H, m), 2,71 (3H, s), 2,73 (3H, s), 3,00-3,22 (łącznie 2H), 3,44 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,06 (1H, m), 4,53 (1H, m), 4,87 (1H, m), 6,81 (1H, s), 6,85 (1H, m), 7,04-7,23 (łącznie 6H), 7,31 (1H, t), 7,51-7,60 (łącznie 3H), 10,33 (1H, s), 10,48 (1H, m)
MS (FAB): 633 (M+ + 1)
Przy kład 115
Stosując 280 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2,3-dimetoksybenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 181 mg chlorowodorku metyloaminu, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 i powstały produkt przekrystalizowano z etanolu z wytworzeniem 215 mg (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-(N-metylokarbamoilometyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2,3-dimetoksyfenylobenzanilidu.
Temperatura topnienia: 242-243°C
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,36 (1H, m), 2,66 (3H, d), 3,06 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,90 (1H, m), 6,50 (1H, s), 6,78 (1H, m), 7,03-7,21 (łącznie 6H), 7,27 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,54 (2H, d), 8,25 (1H, m), 10,30 (1H, s)
MS (FAB): 536 (M+ + 1)
Przykład 116
Stosując 250 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2,6-dimetoksybenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,131 ml 4-dimetyloaminopiperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku. Przekrystalizowano go z mieszaniny etanol-eter diizopropylowy z wytworzeniem
182 011
181 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2,6-dimetoksyfenylobenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
1 H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,40- 1,80 (łącznie 2H), 2,10 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,70 (3H, s), 2,71 (3H, s), 2,95-3,23 (łącznie 2H), 3,45 (1H, m), 3,73 (6H, s), 4,05 (1H, m), 4,53 (1H, m), 4,87 (1H, m), 6,71 (2H, d), 6,80 (1H, s), 6,84 (1H, m), 7,06 (1H, m), 7,21 (1H, m), 7,36-7,38 (łącznie 2H), 7,53 (3H, m), 10,31 (1H, s), 10,83 (1H, m)
MS (FAB): 633 (M++l)
Przykład 117
Stosując 280 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(l-fenylocyklopentylokarbonylo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,145 ml 4-dimetyloaminopiperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem chlorowodorku, który przekrystalizowano z mieszaniny etanol-eter dietylowy z wytworzeniem 280 mg chlorowodorku (Z)-N-[4-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbony lo]fenylo-1 -fenylocyklopentanekarboksyamidu.
Temperatura topnienia: 210°C lub więcej 'H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,40- 1,74 (łącznie 6H), 1,88 (2H, m), 2,09 (2H, m), 2,39 (1H, m), 2,59 (2H, m), 2,66 (1H, m), 2,70 (6H, s), 2,99-3,23 (łącznie 2H), 3,42 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,83 (1H, m), 6,74 (1H, s), 6,79 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,12-7,46 (łącznie 9H), 7,49 (1H, d), 9,25 (1H, s), 10,76 (lH,m)
MS (FAB): 641 (M++l)
Przykład 118
Stosując 318 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(l-fenylocyklopentylokarbonylo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 202 mg chlorowodorku metyloaminy, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 i powstały produkt przekrystalizowano z mieszaniny etanol-eter dietylowy z wytworzeniem 145 mg (Z)-N-[4-[[4,4-difluoro-5-(N-metylokarbamoilometyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l -benzazepin- 1 -ylo]karbonylo]feny lo-1 -feny locyklopentanokarboksy amidu.
Temperatura topnienia: 228-230°C
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,50- 1,70 (łącznie 4H), 1,89 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,56 (2H, m), 2,65 (3H, d), 2,70 (1H, m), 3,04 (1H, m) 4,87 (1H, m), 6,44 (1H, s), 6,71 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,10 (1H, t), 7,20-7,45 (łącznie 9H), 8,22 (1H, m), 9,18 (1H, s)
MS (FAB): 536 (M++ 1)
Przykład 119
Stosując 300 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-piperydynobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 106 mg 4-dimetyloaminopiperydyny, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z mieszaniny izopropanol-eter dietylowy z wytworzeniem 250 mg chlorowodorku (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo] -3 -mety lopirolo-2-karboksy amidu.
Temperatura topnienia: 175-180°C 'H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,40- 1,80 (łącznie 8H), 2,12 (2H, m), 2,43 (2H, m), 2,65 (1H, m), 2,69 (6H, br), 2,85-3,33 (łącznie 6H), 3,45 (1H, m), 4,07 (1H, m), 4,53 (1H, m), 4,88 (1H, m), 6,82 (1H, s), 6,85 (1H, m), 7,07-7,20 (łącznie 3H), 7,24-7,41 (łącznie 2H), 7,44-7,75 (łącznie 5H), 7,90 (1H, m), 11,10 (lH,m), 11,53 (lH,m)
MS (FAB): 656 (M+)
182 011
Przykład 120
Stosując 240 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2,6-dimetylopirol-l-ilo)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 128 mg izopropyloaminy, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie 11 z wytworzeniem 184 mg (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-(N-izopropylokarbomoilo)karbony lornety leno-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-(2,5-dimetylopirol-1 -ilo)benzanilidu.
Analiza elementarna (C27H23N3O3F2)
C% H% N% F%
obliczono: 65,98 4,72 8,55 7,73
znaleziono: 65,73 4,74 8,42 7,73
Ή-NMR (Ó ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,24 (6H, d), 1,95 (6H, s), 2,23-2,72 (łącznie 2H), 3,31 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,83 (1H, m), 5,01 (1H, m), 5, 76 (1H, m), 6,08 (2H, s), 6,34 (1H, m), 6,68 (1H, m), 6,71 (1H, s), 7,04-7,19 (łącznie 5H), 7,23 (1H, t), 7,37 (1H, d), 1,62 (2H, m), 8,34(lH,dd)
MS (FAB): 596 (M++ 1)
Przykład 121
Stosując 539 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilo)amino)benzoilo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,3 ml wodnego roztworu amoniaku, powtórzono reakcję z przykładu 11. Kryształy wytrącone z czasie reakcji przemyto wodą i eterem dietylowym z wytworzeniem 493 mg (Z)-4'-[(5-karbamoilometyleno-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonyło]-2-fenylobenzanilidu.
Analiza elementarna (C32H25N3O3F2 · 0,1 H2O)
C% H% N% F%
obliczono: 71,23 5,04 7,79 7,04
znaleziono: 71,12 4,92 7,68 6,89
‘H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,37 (1H, br), 2,64 (1H, br), 3,06 (1H, br), 4,87 (1H, br), 6,46 (1H, s), 6,75 (1H, d), 7,78 (1H, s), 10,30 (1H, s)
MS m/z (FAB): 538 (M+ + 1)
Przykład 122
Stosując 500 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 126 mg chlorowodorku metyloaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11. Kryształy wytrącone z czasie reakcji przemyto wodąi dichlorometanem z wytworzeniem 228 mg (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-(N-metylokarbamoilometyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu.
Temperatura topnienia: 265-268°C ‘H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,37 (1H, m), 2,66 (3H, d), 2,72 (1H, m), 3,06 (1H, m), 4,87 (1H, m), 5,76 (1H, s), 6,47 (1H, s), 6,75 (1H, m), 7,02 (2H, m), 7,14 (1H, t), 7,23-7,60 (łącznie 13H), 8,22 (1H, m), 10,29 (1H, s)
MS m/z (FAB): 552 (M+ + 1)
Przykład 123
Stosując 500 mg kwasu (Z)=[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 151 mg chlorowodorku etyloaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11. Otrzymany związek przekrystalizowano z etanolu z wytworzeniem 421 mg (Z)-4'-[[5-(N-etylokarbamoilometyleno)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu.
Temperatura topnienia: 264-266°C
Analiza elementarna (C34H29N3O3F2 · 0,6 H2O)
C% H% N% F%
obliczono: 70,85 5,28 7,29 6,59
znaleziono: 70,76 5,20 7,26 6,49
182 011 'H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,06 (3H, t), 2,35 (1H, m), 2,67 (1H, m), 3,15 (2H, m), 4,88 (1H, m), 6,47 (1H, s), 6,74 (1H, m), 7,02 (2H, m), 7,14 (1H, t), 7,24-7,58 (łącznie 13H), 8,27 (1H, m), 10,28 (1H, s)
MS m/z (FAB): 566 (M+ + 1)
Przykład 124
Stosując 500 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 110 mg propyloaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11. Powstały związek przekrystalizowano z mieszaniny chloroformheksan otrzymując 400 mg (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-(N-propylokarbamoilometyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu.
Temperatura topnienia: 255 - 257°C 1 H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
0,87 (3H, t), 1,42 (2H, m), 2,36 (1H, m), 2,67 (1H, m), 3,09 (3H, m), 4,88 (1H, m), 6,48 (1H, s), 6,74 (1H, m), 7,02 (2H, m), 7,14 (1H, t), 7,25-7,59 (łącznie 13H), 8,29 (1H, m), 10,29 (1H, s)
MS m/z (FAB): 580 (M+ + 1)
Przykład 125
Stosując 400 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-1 -[4-(2-fenylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 66 mg izopropyloaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11 powtórzono. Powstały związek krystalizowano z mieszaniny chloroform-eter dietylowy z wytworzeniem 374 mg (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-(N-izopropylokarbamoilometyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu.
Temperatura topnienia: 236-238°C 'H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,11 (6H, d), 2,36 (1H, m), 2,64 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,88 (1H, m), 6,46 (1H, s), 6,74 (1H, m), 7,02 (2H, m), 7,13 (1H, t), 7,24-7,40 (łącznie 8H), 7,42-7,58 (łącznie 4H), 8,12 (1H, d), 10,28 (1H, s)
MS m/z (FAB): 580 (M++ 1)
Przykład 126
Stosując 539 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,08 ml cyklopropyloaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11. Kryształy wytrącone w czasie reakcji przemyto wodą i dichlorometanem z wytworzeniem 456 mg (Z)-4'-[[5-(N-cyklopropylokarbomoilo)metyleno]-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu.
Temperatura topnienia: 246-249°C
Analiza elementarna (C35H29N3O3F2)
C% H% N% F%
obliczono: 72,78 5,06 7,27 6,58
znaleziono: 72,51 5,33 7,33 6,39
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
0,46 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,34 (1H, br), 3,04 (1H, br), 4,87 (1H, br), 6,45 (1H, s), 6,73 (1H, d), 7,10 (2H, d), 8,35 (1H, d), 10,29 (1H, s)
MS m/z (FAB): 578 (M+ + 1)
Przykład 127
Stosując 539 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-1 -[4-(2-fenylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,13 ml benzyloaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11. Kryształy wytrącone w czasie reakcji przemyto wodą i dichlorometanem z wytworzeniem 506 mg (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[(N-benzylokarbamoilo)mety leno] -2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-feny lobenzanilidu.
Temperatura topnienia: 189-192°C
182 011
Analiza elementarna (C39H3]N3O3F2· 0,25 H2O)
C% H% N% F%
obliczono: 74,03 5,73 6,64 6,01
znaleziono: 74,03 5,41 6,38 5,65
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,38 (1H, br), 2,67 (1H, br), 3,05 (1H, br), 4,37 (2H, d), 4,88 (1H, br), 6,57 (1H, br), 6,73 (1H, d), 7,02 (2H, d), 7,14 (1H, t), 8,82 (1H, t), 10,28 (1H, s)
MS m/z (FAB): 628 (M+ + 1)
Przykład 128
Stosując 400 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 148 mg cykloheksyloaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11. Powstały związek krystalizowano z metanolu z wytworzeniem 280 mg (Z)-4'-[[5-(N-cykloheksylokarbamoilometyleno)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahy~ dro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilid.
Temperatura topnienia: 262-264°C
Analiza elementarna (C38H35N3O3F2)
C% H% N% F%
obliczono: 73,65 5,69 6,78 6,13
znaleziono: 73,50 5,72 6,75 6,01
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,07-1,60 (łącznie 6H), 1,73 (2H, m), 2,94-3,60 (łącznie 5H), 4,85 (1H, m), 6,76 (1H, s), 6,80 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,17 (1H, t), 7,24-7,58 (łącznie 13H), 10,31 (1H, s)
MS m/z (FAB): 619 (M++ 1)
Przykład 129
Stosując 500 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 151 mg chlorowodorku dimetyloaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11. Powstały związek przekrystalizowano z mieszaniny etanol-eter dietylowy z wytworzeniem 411 mg (Z)-4'-[[5-(N,N-dimetylokarbamoilometyleno)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu.
Temperatura topnienia: 202-203°C
Analiza elementarna (C34H29N3O3F2)
C% H% N% F%
obliczono: 72,20 5,17 7,43 6,72
znaleziono: 72,18 5,17 7,47 6,63
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,25-2,79 (łącznie 2H), 3,06 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,22 (1H, m), 4,96 (1H, m), 6,31 (1H, s), 6,66 (1H, m), 6,83-6,95 (łącznie 3H), 7,02-7,11 (łącznie 3H), 7,23 (1H, t), 7,32-7,50 (łącznie 8H), 7,56 (1H, t), 7,84 (1H, d)
MS m/z (FAB): 566 (M+ + 1)
Przykład 130
Stosując 500 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 136 mg dietyloaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11. Powstały związek przekrystalizowano z eteru dietylowego z wytworzeniem 412 mg (Z)-4'-[[5-(N,N-dietylokarbamoilometyleno)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu.
Temperatura topnienia: 175-176°C 'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,18 (3H, t), 1,20 (3H, t), 2,27-2,80 (łącznie 2H), 3,23 (1H, m), 3,46 (4H, m), 4,98 (1H, m), 6,33 (1H, s), 6,65 (1H, m), 6,93 (3H, m), 6,98-7,02 (łącznie 3H), 7,22 (1H, t), 7,32-7,48 (łącznie 8H), 7,55 (1H, t), 7,83 (1H, d)
MS m/z (FAB): 594 (M+ + 1)
182 011
Przykład 131
Stosując 400 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 79 mg pirolidyny, powtórzono reakcję z przykładu 11. Powstały związek przekrystalizowano z mieszaniny dichlorometan-eter dietylowy-heksan z wytworzeniem 292 mg (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[(l-pirolidynylokarbonylo)metyleno-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 132-136°C ‘H-NMR (5 ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,60-2,03 (łącznie 4H), 2,25-2,80 (łącznie 2H), 3,20 (1H, m), 3,43-3,60 (łącznie 4H), 4,99 (1H, m), 6,31 (1H, s), 6,65 (1H, m), 6,93 (3H, m), 6,98-7,12 (łącznie 3H), 7,22 (1H, t), 7,31-7,47 (łącznie 8H), 7,52 (1H, t), 7,84 (1H, d)
MS m/z (FAB): 592 (M+ + 1)
Przykład 132
Stosując 400 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 127 mg piperydyny, powtórzono reakcję z przykładu 11. Powstały związek przekrystalizowano z mieszaniny chloroform-eter dietylowy-heksan z wytworzeniem 289 mg (Z)-4'-[(4,4-difluoro-5-piperydynokarbonylometyleno-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo)karbonylo]-2-feny lobenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
‘H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,40-1,60 (łącznie 6H), 1,73 (2H, m), 2,94-3,60 (łącznie 5H), 4,85 (1H, m), 6,76 (1H, s), 6,80 (1H, m), 7,01 (2H, m),7,17 (1H, t), 7,24-7,60 (łącznie 13H), 10,31 (1H, s)
MS m/z (FAB): 605 (M+)
Przykład 133
Stosując 400 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 97 mg morfoliny, powtórzono reakcję z przykładu 11. Powstały związek przekrystalizowano z mieszaniny izopropanol-eter dietylowy z wytworzeniem 324 mg (Z)-4'-[(4,4-difluoro-5-morfolinokarbonylometyleno-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo)karbonylo]-2-fenylobenzani!idu.
Temperatura topnienia: 161 -165°C ‘H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,40 (2H, m), 3,07 (1H, m), 3,42-3,60 (łącznie 8H), 4,84 (1H, m), 6,76 (1H, s), 6,80 (1H, m), 7,01 (2H, m),7,18 (1H, t), 7,27-7,60 (łącznie 13H), 10,32 (1H, s)
MS m/z (FAB): 608 (M++ 1)
Przykład 134
Stosując 500 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 114 mg 2-etanolaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11. Kryształy wytrącone w czasie reakcji odsączono i przemyto wodą i dichlorometanem z wytworzeniem 420 mg (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-(N-(2-hydroksyetylo)karbomoiloety leno]-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l -benzazepin-1-ylo)karbonylo] -2-fenylobenzanilidu.
Temperatura topnienia: 262-265°C ‘H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,36 (1H, m), 2,68 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,22 (2H, m), 3,45 (2H, m), 4,71 (1H, m), 4,88 (1H, m), 6,47 (1H, s), 6,74 (1H, m), 7,02 (2H, m), 7,16 (1H, t), 7,21-7,60 (łącznie 13H), 8,35 (lH,t), 10,30 (1H, s)
MS m/z (FAB): 682 (M++ 1)
182 011
Przykład 135
Stosując 500 mg kwasu (Z)-[4,4-difluoro-l-[4-(2-fenylobenzoilo)amino]benzoilo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 140 mg 2-metoksyetyloaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11. Powstały związek przekrystalizowano z etanolu z wytworzeniem 420 mg (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-[N-(2-metoksyetylo)karbamoilometyleno]-2,3,4,5-tetrahydro- 1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo)karbonylo]-2-feny lobenzanilidu.
Temperatura topnienia: 230-231 °C
Ή-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
2,37 (1H, m), 2,69 (1H, m), 3,03 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3,28 (2H, m), 3,38 (2H, m), 4,89 (1H, m), 6,48 (1H, s), 6,74 (1H, m), 7,02 (1H, m),7,13 (1H, t), 7,26-7,59 (łącznie 13H), 8,46 (lH,t), 10,28 (1H, s)
MSm/z(FAB): 595 (M++1)
Przykład 136
Stosując 506 mg kwasu (Z)-[l-[4-(2-etoksybenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,3 ml wodnego roztworu amoniaku, powtórzono reakcję z przykładu 11. Powstały produkt przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu-eter dietylowy z wytworzeniem 100 mg (Z)-4'-[(5-karbamoilometyleno-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo)karbonylo]-2-etoksybenzanilidu w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Analiza elementarna (C28H25N3O4F2 · 0,5 H2O)
C% H% N% F%
obliczono: 65,36 5,09 8,17 7,38
znaleziono: 65,24 5,13 8,12 7,22
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,61 (3H, t), 2,4-2,8 (łącznie 2H), 3,34 (1H, m), 4,23 (2H, d), 4,86 (1H, d), 5,66 (1H, s), 6,14 (1H, s), 6,35 (1H, s), 6,72 (1H, d), 6,94 (1H, d)), 7,0-7,3 (łącznie SH), 7,38 (1H, d), 7,4-7,5 (łącznie 3H), 8,24 (1H, d), 10,16 (1H, s)
MS m/z (FAB): 506 (M+ + 1)
Przykład 137
Stosując 506 mg kwasu (Z)-[l-[4-(2-etoksybenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 135 mg chlorowodorku metyloaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11. Powstały produkt przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu-eter dietylowy z wytworzeniem 360 mg (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-(N-metylokarbamoilometyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo] -2-etoksybenzanilidu.
Temperatura topnienia: 213-215°C
Analiza elementarna (C29H27N3O4F2)
C% H% N% F%
obliczono: 67,04 5,24 8,09 7,31
znaleziono: 66,82 5,33 8,10 7,16
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,60 (3H, t), 2,38 (1H, d), 2,65 (1H, d), 2,96 (3H, d), 3,31 (1H, d), 4,19 (2H, q), 4,87 (1H, d), 6,27 (1H, m), 6,35 (1H, s), 6,69 (1H, d), 6,91 (1H, d)), 7,0-7,1 (łącznie 4H), 7,23 (1H, t), 7,4-7,5 (łącznie 4H), 8,22 (1H, d), 10,15 (1H, s)
MS m/z (FAB): 520 (M+ + 1)
Przykład 138
Stosując 506 mg kwasu (Z)-[l-[4-(2-etoksybenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 163 mg chlorowodorku etyloaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11. Powstały produkt przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu-eter dietylowy z wytworzeniem 410 mg (Z)-2-etoksy-4'-[[5-(N-etylokarbamoilometyleno)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1-benzazepin-1-ylo]karbonylo]benzanilidu.
Temperatura topnienia: 197-199°Ć
182 011
Analiza elementarna (C3()H29N3O4F2 · 0,1 H2O)
C% H% N% F%
obliczono: 67,30 5,50 7,85 7,10
znaleziono: 67,01 5,64 7,93 6,83
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,24 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,40 (1H, m), 2,70 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,44 (2H, q), 4,17 (2H, q), 4,88 (1H, m), 6,36 (2H, m), 6,68 (1H, d), 6,67 (1H, d), 7,0-7,1 (łącznie 4H), 7,23 (1H, t), 7,4-7,5 (łącznie 4H), 8,22 (1H, d), 10,14 (1H, s)
MS m/z (FAB): 534 (M++ 1)
Przykład 139
Stosując 506 mg kwasu (Z)-[l-[4-(2-etoksybenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,10 ml propyloaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11. Powstały produkt przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu-eter dietylowy z wytworzeniem 430 mg (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-(N-propylokarbamoilomety leno)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1-benzazepin-1-ylo]karbonylo]-2-etoksybenzanilidu.
Temperatura topnienia: 214-216°C
Analiza elementarna (C31H31N3O4F2· 0,2 H2O)
C% H% N% F%
obliczono: 67,55 5,74 7,62 6,89
znaleziono: 67,74 6,13 7,65 6,65
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
0,98 (3H, t), 1,6-1,7 (łącznie 5H), 2,40 (1H, m), 2,66 (1H, m), 3,3-3,4 (łącznie 3H, m), 4,18 (2H, q), 4,88 (1H, m), 6,36 (2H, br), 6,68 (1H, d), 6,89 (1H, d), 7,0-7,1 (łącznie 4H), 7,23 (1H, t), 7,4-7,5 (łącznie 4H), 8,22 (1H, d), 10,15 (1H, s)
MS m/z (FAB): 548 (M+ + 1)
Przykład 140
Stosując 506 mg kwasu (Z)-[l-[4-(2-etoksybenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,10 ml izopropyloaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11. Powstały produkt przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu-eter dietylowy z wytworzeniem 450 mg (Z)-4'-[[4,4-difluoro-5-(N-izopropylokarbamoilometyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-etoksybenzanilidu.
Temperatura topnienia: 230°C lub więcej Analiza elementarna (C3]H31N3O4F2-0,l H2O)
C% H% N% F%
obliczono: 67,72 5,73 7,65 6,91
znaleziono: 67,56 5,77 7,59 6,71
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,25 (6H, t), 1,60 (3H, t), 2,37 (1H, m), 2,67 (1H, m), 3,33 (1H, m), 4,18 (2H, q), 4,25 (1H, m), 4,88 (1H, d), 6,11 (1H, m), 6,35 (1H, s), 6,67 (1H, d), 6,89 (1H, d), 7,0-7,1 (łącznie 4H), 7,23 (1H, t), 7,4-7,5 (łącznie 4H), 8,22 (1H, d), 10,14 (1H, s)
MS m/z (FAB): 548 (M+ + 1)
Przykład 141
Stosując 506 mg kwasu (Z)-[l-[4-(2-etoksybenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,08 ml cyklopropyloaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11. Powstały produkt przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu-eter dietylowy z wytworzeniem 440 mg (Z)-4'-[[5-(N-cyklopropylokarbamoilometyleno)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-etoksybenzanilidu.
Temperatura topnienia: 230°C lub więcej
Analiza elementarna (C31H29N3O4F2· 0,25 H2O)
C% H% N% F%
obliczono: 67,69 5,41 7,64 6,91
znaleziono: 67,42 5,42 7,96 6,77
182 011 'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
0,6-0,7 (łącznie 2H), 0,8-0,9 (łącznie 2H), 1,59 (3H, t), 2,38 (1H, d), 2,68 (1H, d), 2,85 (1H, m), 3,28 (1H, d), 4,14 (1H, q), 4,87 (1H, d), 6,33 (1H, s), 6,6-6,7 (2H, m), 6,83 (1H, d), 7,0-7,1 (łącznie 4H), 7,22 (1H, t), 7,3-7,4 (łącznie 4H), 8,20 (1H, d), 10,13 (1H, s)
MS m/z (FAB): 546 (M+ + 1)
Przykład 142
Stosując 506 mg kwasu (Z)-[l-[4-(2-etoksybenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 163 mg chlorowodorku dimetyloaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11. Powstały produkt przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu-eter dietylowy z wytworzeniem 450 mg (Z)-4'-[[5-(N,N-dimetylokarbamoilometyleno)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-etoksybenzanilidu.
Temperatura topnienia: 195-198°C
Analiza elementarna (C30H29N3O4F2 · 0,5 H2O)
C% H% N% F%
obliczono: 66,41 5,57 7,74 7,00
znaleziono: 66,37 5,84 7,73 6,70
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,61 (3H, t), 2,3-2,8 (łącznie 2H), 3,04 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,28 (1H, m), 4,26 (2H, q), 5,04 (1H, m), 6,34 (1H, s), 6,72 (1H, d), 6,99 (1H, d), 7,1-7,5 (łącznie 9H), 8,25 (1H, d), 10,18 (1H, s)
MS m/z (FAB): 534 (M+ + 1)
Przykład 143
Stosując 506 mg kwasu (Z)-[l-[4-(2-etoksybenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,13 ml dietyloaminy, powtórzono reakcję z przykładu 11. Powstały produkt przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu-eter dietylowy z wytworzeniem 410 mg (Z)-4'-[[5-(N,N-dietylokarbamoilometyleno)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-etoksybenzanilidu.
Temperatura topnienia: 164-165°C
Analiza elementarna (C32H33N3O4F2 · 0,5 H2O)
C% H% N% F%
obliczono: 67,35 6,01 7,37 6,66
znaleziono: 67,56 5,98 7,43 6,63
Ή-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,21 (6H, t), 1,60 (3H, t), 2,4-2,8 (łącznie 2H), 3,30 (1H, m), 3,67 (4H, q), 4,26 (2H, q), 5,05 (1H, m), 6,38 (1H, s), 6,71 (1H, d), 6,98 (1H, d), 7,0-7,3 (łącznie 5H), 7,36 (1H, t), 7,4-7,5 (łącznie 3H), 8,24 (1H, d), 10,17 (1H, s)
MS m/z (FAB): 562 (M+ + 1)
Przykład 144
Stosując 506 mg kwasu (Z)-[l-[4-(2-etoksybenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 0,13 ml morfoliny, powtórzono reakcję z przykładu 11. Powstały produkt przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu-eter dietylowy z wytworzeniem 470 mg (Z)-4'-[(4,4-difluoro-5-morfolinokarbonylometyleno-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l -benzazepin-1 -ylo)karbonylo]-2-etoksybenzanilidu.
Temperatura topnienia: 144-147°C 1 H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,61 (3H, t), 2,4-2,8 (łącznie 2H), 3,30 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,74 (6H, m), 4,26 (2H, q), 5,05 (1H, m), 6,33 (1H, s), 6,74 (1H, d), 6,99 (1H, d), 7,1-7,6 (łącznie 9H), 8,25 (1H, d), 10,17 (1H, s)
MS m/z (FAB): 576 (M+ + 1)
182 011
Przykład 145
Stosując 400 mg kwasu (Z)-[l-[4-(2-etoksybenzoilo)amino]benzoilo-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylideno]octowego i 163 mg tiomorfoliny, powtórzono reakcję z przykładu 11. Powstały produkt przekrystalizowano z izopropanolu z wytworzeniem 198 mg (Z)-4'-[(4,4-difluoro-5-tiomorfolinokarbonylometyleno-2,3,4,5-tetrdiydro-1 Η-1 benzazepin-1 -ylo)karbonylo]-2-etoksybenzanilidu.
'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS jako wewnętrzny wzorzec):
1,61 (3H, t), 2,27-2,86 (łącznie 6H), 3,26 (1H, m), 3,70-4,14 (łącznie 4H), 4,26 (2H, q), 5,02 (1H, m), 6,33 (1H, s), 6,74 (1H, m), 6,99 (1H, t), 7,07-7,29 (łącznie 6H), 7,36 (1H, m), 7,53 (3H, m), 8,24 (1H, m), 10,17 (1H, s)
MS m/z (FAB): 592 (M+ + 1)
Poniżej pokazano struktury związków otrzymanych w przykładach odniesienia od 6 do 10 i przykładach (porównaj tablice 2 i 3).
Tablica 2
ciąg dalszy tablicy na str 66
182 011
Tablica 3
Przykład nr R' R2 R5 R4 Rs R6 n R7 Sól
1 H CO2Me H H - - 0 0 wolna
ciąg dalszy tablicy na str 67
182 011
2 CO2Me H H H - - 0 wolna
3 H CO2Me H H - - 0 Me wolna
4 H CO2Me H H - - 0 wolna
5 H CO2Me H H - - 0 wolna
6(a) H CO2Et H H - - 0 Me wolna
6(b) CO2ET H H H - - 0 Me wolna
ciąg dalszy tablicy na str 68
182 011
7 H CO2H H H - - 0 wolna
8 co2h H H H - - 0 wolna
9 H CO2H H H - - 0 Me wolna
10 H co2h H H - - 0 Ό 1 wolna
11 H -<> H H - - 0 9 HCl
12 H -CON^NH H H - - 0 HC1
ciąg dalszy tabhcy na str 69
182 011
13 H /—\ zMe -CON \-N( \_7 xHe H H - - 0 1 HC1
14 H -CONHCH, H H - - 0 HC1
15 H Me -C0N(CH3)3Nf i xMe Me H H - - 0 HC1
16 We-bT^N-CO- H H H - - 0 θ’ HCl
17 H - Co/~ H H - - 0 Me HC1
18 H -com3 'Ci''’ H H - - 0 θ’ HCl
ciąg dalszy tablicy na str 70
182 011
19 H H H - - 0 HCI
20 H -CONHMe H H - - 0 Me 1 wolna
21 MeNHCO- H H H - - 0 Me wolna
22(a) H CN H H - - 0 Me wolna
22(b) E CN H H H - - 0 Me wolna
ciąg dalszy tablicy na str 71
182 011
23 H -CON^NEt H H - - 0 HC1
24 H - CDN^ NMe H H - - 0 CJ HCl
25 H ,Me -CONHCCHDA 'Me H H - - 0 HC1
26 H -CON^NCH: H H - - 0 HCl
27 H zMe -conhccHjLn' Me H H - - 0 HCl
28 H -CON^NH H H - - 0 HCl
ciąg dalszy tablicy na str 72
182 011
29 H CO2Me H H - - 0 wolna
30 H CO2Me H H - - 0 Me wolna
31 H CO2Me H H - - 0 OMe wolna
32 H CO2Me H H - - 0 OEt wolna
33 H CO2Me H H - - 0 OiPr wolna
34 H CO2Me H H - - 0 wolna
ciąg dalszy tablicy na str 73
182 011
35 H CO2Me H H - - 0 Cl wolna
36 H CO2Me H H - - 0 ci wolna
37 H CO2Me H H - - 0 NOi wolna
38 H CO2Me H H - - 0 NHj wolna
39 H CO2Me H H - - 0 Λ wolna
40 H CO2Me H H - - 0 wolna
ciąg dalszy tablicy na str 74
182 011
41 H CO2Me H H - - 0 o wolna
42 H CO2Me H H - - 0 jn wolna
43 H CO2Me H H H H 1 wolna
44 H CO2Me H H H H 1 OMe wolna
45 H CO2Me H H - - 0 Ch wolna
46 H COjMe H H - - 0 wolna
ciąg dalszy tablicy na str 75
182 011
47 H CO2Me H H - - 0 Me wolna
48 H CO2Me H H - 0 Me ćr wolna
49 H CO2Me H H - 0 Me ćr wolna
50 H CO2Me H H - - 0 OMe MeO^^, wolna
51 H CO2Me H H - - 0 OMe Ó^OMe wolna
52 H CO2Me H H o 1 wolna
ciąg dalszy tablicy na str 76
182 011
53 H CO2Me H H - - 0 wolna
54 H CO2H H H - - 0 wolna
55 H co2h H H - - 0 wolna
56 H co2h H H - - 0 OMe wolna
57 H co2h H H - - 0 OEt wolna
58 H co2h H H - - 0 OiPr t wolna
ciąg dalszy tablicy na str 77
182 011
59 H co2h H H - 0 wolna
60 H co2h H H - - 0 Cl 1 wolna
61 H co2h H H - - 0 Cl wolna
62 H co2h H H - - 0 NO: wolna
63 H co2h H H - - 0 wolna
64 H co2h H H - - 0 π wolna
ciąg dalszy tablicy na str 78
182 011
65 H CO2H H H - - 0 /r-N n y wolna
66 H CO2H H H - - 0 u wolna
67 H co2h H H - - 0 n Ei'Ny wolna
68 H co2h H H H H 1 wolna
69 H co2h H H H H 1 wolna
70 H co2h H H - - 0 0^ wolna
ciąg dalszy tablicy na str 79
182 011
71 H CO2H H H - - 0 wolna
72 H CO2H H H - - 0 CK Me wolna
73 H CO2H H H - - 0 Me ćr wolna
74 H co2h H H - - 0 Me ór wolna
75 H co2h H H - - 0 OMe wolna
76 H co2h H H * - 0 OMe ^X)Me wolna
ciąg dalszy tablicy na str 80
182 011
77 H co2h H H O 1 wolna
78 H co2h H H - - 0 0 wolna
79 H -ch2oh H H - - 0 wolna
80 H H H - - 0 2HC1
81 H -ΟΗ,-θ H H - - 0 0 HC1
82 Me H H H - - 0 HC1
ciąg dalszy tablicy nastr 81
182 011
83 H “0-0 H H - - 0 HC1
84 H -CDN-© NMe 1 \-z Me H H - - 0 HC1
85 H -CONH ΧΊ NT H H - - 0 cp HC1
86 H /—\ z Me -con \—/ xMe H H - - 0 Me^ HC1
87 H /—\ zMe -CON )-N< \—/ xMe H H - - 0 Me HC1
88 H H H - - 0 Me .. HC1 I ... .
ciąg dalszy tablicy na str 82
182 011
89 H '—\ /He -C0N '—f \<e H H - - 0 HCl
90 H /—\ ,Me -CON )-N( \__Z xMe H H - - 0 OEt HCl
91 H λ z«e -conhcch3)2n^ xMe H H - - 0 OEt HCl
92 H z—\ /Me -CON y-N' \—Z xMe H H - - 0 OiPr HCl
93 H z Me -CONHCCHOjNf xMe H H - - 0 01 Pr θ' HCl
94 H z—\ zMe -CON >-N' \—Z xMe H H - - 0 Me° HCl
ciąg dalszy tablicy na str 83
182 011
95 H /—\ ,Ue -CON }-n' X—/ xMe H H - - 0 Cl HC1
96 H -CON^©^ ^-/ xMe H H - - 0 Cl ^/ HC1
97 H z—\ zMe -CON )-N( H H - - 0 NO: σ HC1
98 H z—\ zMe -CON }-N( X—/ xMe H H - - 0 NH, wolna
99 H z—\ zMe -CON )-N^ \—/ xMe H H - - 0 Me^N^Me wolna
ciąg dalszy tablicy na str 84
182 011
100 H /—\ /Me -CON \-Nz \--/ xMe H H - - 0 /7— N N V 0 HC1
101 H -CONHMe H H - - 0 η- N N ΰ wolna
102 H CONHiPr H H - - 0 0 wolna
103 H conh2 H H - - 0 t wolna
104 H -CONHMe H H - - 0 »3 wolna
105 H — CONH-<^ H H - - 0 13 wolna
ciąg dalszy tablicy na str 85
182 011
106 H -C0NO-N(Me \(e H H H H 1 Me HCI
107 H -CON )-Nf \—/ xMe H H H H 1 OMe HC1
108 H /—\ zHe -con )-n; v_Z xMe H H - - 0 CF, HCI
109 H „ /—\ zMe -“cX. H H - - 0 HCI
110 H -COi/ \__Z xMe H H - - 0 cc Me HCI
111 H /—\ /Me -con )-n; \__Z xMe H H - - 0 Me ćr HCI
ciąg dalszy tablicy na str 86
182 011
112 H -CONHMe H H - - 0 Me ćr HC1
113 H /—\ zMe -CON ΧΥ X—f xMe H H - - 0 Me ćr HC1
114 H -CONZ X__/ xMe H H - - 0 .. Λ MeO HC1
115 H -CONHMe H H - - 0 OMe MeO wolna
116 H z—\ zMe H H - - 0 OMe C^OMe HCI
117 H -CON7”\-N(Me X__/ xMe H H O 1 HC1
ciąg dalszy tablicy na str 87
182 011
118 H -CONHMe H H o 1 wolna
119 H -CON \-N(Me \__/ xMe H H - - 0 0 HCl
120 H -CONHiPr H H - - 0 wolna
121 H -conh2 H H - - 0 9 wolna
122 H -CONHMe H H - - 0 wolna
123 H -CONHEt H H - - 0 wolna
ciąg dalszy tablicy na str 88
182 011
124 H -CONHPr H H - - 0 wolna
125 H CONHiPr H H - - 0 wolna
126 H -CONH-<^ H H - - 0 wolna
127 H -CONHCH:-^^ H H - - 0 wolna
128 H H H - - 0 9 wolna
129 H z We -con( H H - - 0 wolna
ciąg dalszy tablicy na str 89
182 011
130 H /Et -cor xEt H H - - 0 wolna
131 H -Ό H H - - 0 wolna
132 H -“O H H - - 0 wolna
133 H -C0NZ ') H H - - 0 wolna
134 H CONH(CH2)2OH H H - • 0 wolna
135 H -CONH(CH2)2OMe H H - - 0 wolna
ciąg dalszy tablicy na str 90
182 011
136 H -conh2 H H - - 0 OEt wolna
137 H -CONHMe H H - - 0 OEt wolna
138 H -CONHEt H H - - 0 OEt I wolna
139 H -CONHPr H H - - 0 OEt 1 wolna
140 H -CONHiPr H H - - 0 OEt wolna
141 H -CONH-<^ H H - - 0 OEt 1 wolna
ciąg dalszy tablicy na str 91
182 011
142 H /Me - CON ; H H - - 0 OEt wolna
143 H zEt -C0N5 xEt H H - - 0 OEt wolna
144 H -CON ) H H - - 0 OEt wolna
145 H -CON H H - - 0 OEt * wolna
Poza związkami z wyżej wymienionych przykładów, niżej pokazano inne związki według wynalazku (przykłady A-l do 45) w postaci tablic (tablice 4, 5 i 6). Ponieważ te związki można syntetyzować zgodnie z drogami syntezy i sposobami opisanymi powyżej jako sposoby wytwarzania i przykłady oraz ich modyfikacjami znanymi fachowcom, nie są konieczne konkretne eksperymenty.
182 011
Tablica 4
182 011
182 011
Tablica 4 (ciąg dalszy)
Nr R i R 2
182 011
Tablica 5
182 011
Tablica 5 (ciąg dalszy)
A-33 -Me
182 011
Tablica 5 (ciąg dalszy)
Nr
A-39
182 011
Tablica 6
Ντ
Związek
182 011
Przykłady kompozycji
Kompozycje do iniekcji
__Skład
Kompozycja 1 Związek według wynalazku Kwas mlekowy Laktoza Woda destylowana do iniekcji 1,5 mg 0,2 mg 200 mg 2,0 ml łącznie
Kompozycja 2 Związek według wynalazku Kwas mlekowy Gliceryna Woda destylowana do iniekcji 1,5 mg 0,2 mg 52 mg 2,0 ml łącznie
Około 300 ml destylowanej wody do iniekcji zawierającej 0,75 g związku według wynalazku i 0,1 g kwasu mlekowego zmieszano z około 500 ml destylowanej wody do iniekcji zawierającej 100 g laktozy (lub 26 g gliceryny) i mieszaninę mieszano. Powstałą mieszaninę rozpuszczono przez ogrzewanie w temperaturze 60°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dopełniono objętość roztworu do 1000 ml. Tak wytworzony roztwór przesączono przez filtr membranowy, rozlano i zatopiono w ampułkach w porcjach 2 ml, a następnie sterylizowano z wytworzeniem kompozycji do iniekcji zawierającej 1,5 mg związku według wynalazku w ampułce.
Tabletki
__Skład
Tabletka Związek według wynalazku 5,0 mg
Laktoza 73,2 mg
Skrobia kukurydziana 18,8 mg
Hydroksypropylo-celuloza 3,0 mg
Stearynian magnezu 0,5 mg
suma częściowa 100 mg
Powłoka Hydroksypropylo-metyloceluloza 2910 2,5 mg
Glikol polietylenowy 6000 0,5 mg
Talk 0,7 mg
Tlenek tytanu 0,3 mg
suma częściowa 4 mg
suma 104 mg
Wytwarzanie tabletek 5 mg
Związek według wynalazku (25 g) zmieszano z 366 g laktozy i mieszaninę sproszkowano stosując Sample Mili (produkt Hosokawa Micron). Po jednorodnym wymieszaniu 391 g sproszkowanej mieszaniny z 91,5 g skrobi kukurydzianej w fluidyzacyjnej granulującej powlekarce (produkt Ohgawara Seisakusyo), 150 g 10% roztworu wodnego hydroksypropylocelulozy natryśnięto na mieszaninę w celu osiągnięcia granulacji. Po osuszeniu powstałe granulki przepuszczono przez sito 24 mesh, zmieszano z 2,5 g stearynianu magnezu i przetworzono w tabletki o masie 100 mg każda w obrotowej tabletkarce (produkt Hata Tekkosho) z użyciem układu matrycy i stempla 0 6,5 mm i 7,8 R. Stosując powlekarkę (produkt Freund Sangyo),
100
182 011 natryśnięto tabletki 154 g wodnego powlekającego roztworu zawierającego 12,5 g hydroksypropylocelulozy, 2,5 g glikolu polietylenowego 6000, 3,5 g talku i 1,5 g tlenku tytanu z wytworzeniem powlekanych tabletek zawierających 4 mg powłoki i 5,0 mg związku według wynalazku.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne benzazepiny o ogólnym wzorze (I) lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole
    w którym jeden z R1 i R2 oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupę cyjanową, karboksylową niższą grupę alkoksykarbonylową grupę:
    —A-N-R
    8b lub
    R9a
    182 011 w których:
    s oznacza 2 lub 3, u oznacza 4 lub 5, A3 oznacza wiązanie lub grupę metylenową, R8a oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub grupę fenylową, R8b oznacza niższą grupę alkilową, R9a oznacza niższą grupę alkilową, A4 oznacza wiązanie lub niższą grupę alkilenową,
    R8c oznacza atom wodoru, grupę cykloalkilową, grupę fenylową, grupę pirydylową, grupę metylopiperydynylową, grupę chinuklidynylową, grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilową,
    R9b oznacza atom wodoru lub niższągrupę alkilową,
    A5 oznacza niższą grupę alkilenową,
    X oznacza O lub S,
    A1 oznacza niższągrupę alkilenową,
    R3 i R4 oznaczają atom wodoru
    R5 i R6 każdy oznacza atom wodoru lub R5 i R6 są połączone i oznaczają niższą grupę alkilenową tworząc nasycony pierścień węglowy z przyłączonymi atomami węgla;
    n oznacza 0 lub 1,
    R7 oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona atomem chlorowca, grupa trifluorometylową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą di-alkoksylową, grupą aminową, nitrową, piperydynową, fenylową, metylofenylową, imidzolilową, etyloimidazolilową, triazolilową, lub di-metylopirolilową, grupę naftylową, grupę metylotienylową metylofurylową lub metylopirolilową.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 stanowiący:
    4'-[[4,4-difluoro-5-(4-metylo-l-piperazynylo)karbonylometyleno-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo)-2-fenylobenzanilid,
    4'-[[4,4-difluoro-5-[-l-piperazynylokarbonylo)metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilid,
    4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]-metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilid,
    4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-metylo-heksahydro-l,4-diazepin-l-ylo)karbonylo]metyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilid,
    4'-[[(5-[[(heksahydro-l ,4-diazepin-l-ylo)karbonylo]metyleno)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilid,
    4'-((4,4-difluoro-5-[[N-metylo-N-(l-metylo-4-piperydylo)-karbomoilo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l -benzazepin-1 -ylo]-karbonylo]-2-fenylobenzanilid,
    4-((4,4-difluoro-5-[[N-(3-chinuklidynylo)karbomoilo]metyleno]-2,3,4,5,-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylojkarbony lo] -2-fenylobenzanilid,
    N-[4-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]fenylo]-3-metylotiofeno-2-karboksy amid,
    4'-[[4,4-difluoro-5-(N-izopropylokarbamoilometyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-1 -y lo]karbonylo]-2-feny lobenzanilid,
    4'-[[4,4-difluoro-5-[N-2-metoksyetylo)karbamoilometyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-l Η-1 benzazepin-1 -ylo]karbonylo)-2-fenylobenzanilid,
    4'-[[4,4-difluoro-5-(N-izopropylokarbamoilometyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-etoksybenzanilid
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I)
    182 011
    (I) w którym jeden z R1 i R2 oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupę cyjanową, karboksylową, niższą grupę alkoksykarbonylową, grupę:
    Δ1 —A-N-RBb A N, J i0a '— lub w których:
    s oznacza 2 lub 3, u oznacza 4 lub 5,
    A3 oznacza wiązanie lub grupę metylenową,
    R8a oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub grupę fenylową,
    R8b oznacza niższą grupę alkilową,
    R9a oznacza niższą grupę alkilową,
    A4 oznacza wiązanie lub niższą grupę alkilenową,
    R8c oznacza atom wodoru, grupę cykloalkilową, grupę fenylową, grupę pirydylową, grupę metylopiperydynylową, grupę chinuklidynylową, grupę hydroksylową, niższągrupę alkoksylową lub niższą grupę alkilową,
    182 011
    R9b oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
    A5 oznacza niższą grupę alkilenową,
    X oznacza O lub S,
    A1 oznacza niższą grupę alkilenową,
    R3 i R4 oznaczają atom wodoru
    R5 i R6 każdy oznacza atom wodoru lub R5 i R6 są połączone i oznaczają niższą grupę alkilenową tworząc nasycony pierścień węglowy z przyłączonymi atomami węgla;
    n oznacza 0 lub 1,
    R7 oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona atomem chlorowca, grupą tri-fluorometylową, niższągrupąalkoksylową, niższą grupą di-alkoksy Iową, grupą aminową nitrową, piperydynową, fenylową, metylofenylową imidazolilową, etyloimidazolilową, triazoililową lub di-metylopirolilową, grupę naftylową, grupę metylotienylową, metylofurylową lub metylopirolilową lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera:
    4'-[[4,4-difluoro-5-(4-metylo-l-piperazynylo)karbonylometyleno-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo)-2-fenylobenzanilid,
    4'-[[4,4-difluoro-5-[(-l-piperazynylokarbonylo)metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-l-H-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilid,
    4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]-metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilid,
    4'-[[4,4-difluoro-5-[[(4-metylo-heksahydro-l,4-diazepin-l-ylo)karbonylo]metyleno)-2,3,4,5 -tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilid,
    4'-[[5-[[(heksahydro-l ,4-diazepin-l-ylo)karbonylo]metyleno)-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilid,
    4'-((4,4-difluoru-5-[[N-metylo-N-(l-metylo-4-piperydynylo)-karbomoilo]metyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]-karbonylo]-2-fenylobenzanilid,
    4'-((4,4-difluoro-5-[[N-(3-chinuklidynylo)karbomoilo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-fenylobenzanilid,
    N-[4-[[4,4-difluoro-5-[[(4-dimetyloaminopiperydyno)karbonylo]metyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-ylo]karbonylo]fenylo]-3-metylotiofeno-2-karboksyamid,
    4'-[[4,4-difluoro-5-(N-izopropylokarbamoilometyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-1 -y lo]karbonylo]-2-fenylobenzanilid,
    4'-[[4,4-difluoro-5-[N-2-metoksyetylo)karbamoilometyleno]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-1 -ylo]karbonylo)-2-fenylobenzanilid,
    4'-[[4,4-difhioro-5-(N-izopropylokarbamoilometyleno)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepin-1 -ylo]karbonylo]-2-etoksybenzanilid, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub izomery.
  5. 5. Pochodna difluorobenzazepinonu o ogólnym wzorze (II), lub jego sól
    w którym R3 oznacza atom wodoru, a R10 oznacza atom wodoru lub grupę toluenosulfo nową.
    182 011
  6. 6. Pochodna aminobenzoilodifluorobenzazepinonu o ogólnym wzorze (III), lub jej sól
    (III) w którym R3 oznacza atom wodoru a R10 oznacza atom wodoru lub grupę toluenosulfonową.
    ♦ * *
PL94313252A 1993-08-26 1994-08-25 Benzazepine derivative, pharmaceutic composition and intermediate compounds PL182011B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21158993 1993-08-26
JP234194 1994-01-14
PCT/JP1994/001409 WO1995006035A1 (fr) 1993-08-26 1994-08-25 Derives de la benzazepine, composition pharmaceutique le contenant, et ses intermediaires

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL313252A1 PL313252A1 (en) 1996-06-24
PL182011B1 true PL182011B1 (en) 2001-10-31

Family

ID=26335705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94313252A PL182011B1 (en) 1993-08-26 1994-08-25 Benzazepine derivative, pharmaceutic composition and intermediate compounds

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5710150A (pl)
EP (1) EP0716083A4 (pl)
KR (1) KR100340145B1 (pl)
CN (2) CN1040748C (pl)
AU (1) AU684537B2 (pl)
CA (1) CA2170373A1 (pl)
FI (1) FI960867A0 (pl)
HU (1) HUT73526A (pl)
NO (1) NO308896B1 (pl)
NZ (1) NZ271454A (pl)
PL (1) PL182011B1 (pl)
RU (1) RU2137760C1 (pl)
TW (1) TW266207B (pl)
WO (1) WO1995006035A1 (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW486370B (en) * 1996-12-25 2002-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Rapidly disintegrable pharmaceutical composition
AR011913A1 (es) * 1997-03-06 2000-09-13 Yamano Masaki Derivados de 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1h-1-benzoazepina y composiciones farmaceuticas de los mismos.
WO2002002553A1 (fr) * 2000-07-04 2002-01-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions pharmaceutiques destinees au traitement de la nephropathie diabetique
CA2357833C (en) 2000-10-04 2005-11-15 Warner-Lambert Company Treatment of pulmonary hypertension using vasopressin antagonist
AU2002224115A1 (en) * 2000-11-28 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4,5,6-tetrahydroimidazo(4,5-d)diazepine derivatives or salts thereof
WO2003013545A1 (en) * 2001-08-09 2003-02-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel benzo-fused heterocycles as endothelin antagonisits
ES2327620T3 (es) 2001-11-16 2009-11-02 Astellas Pharma Inc. Derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetraidro-5h-1-benzacepina o sales del mismo.
AU2004234258B2 (en) * 2003-04-28 2009-04-09 Tacurion 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivative or salt thereof
ZA200508080B (en) * 2003-04-28 2007-03-28 Astellas Pharma Inc 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrhydro-5H-1-benzazepine derivative or salt thereof
JP4765546B2 (ja) * 2004-10-27 2011-09-07 アステラス製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体又はその塩の製造法
JP4765545B2 (ja) * 2004-10-27 2011-09-07 アステラス製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体を有効成分とする医薬組成物
KR101136183B1 (ko) * 2005-07-22 2012-04-17 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤 신규 헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체
RU2451014C2 (ru) * 2005-07-22 2012-05-20 Мотида Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое производное гетероциклиден ацетамида
PE20081692A1 (es) 2007-01-24 2008-12-18 Mochida Pharm Co Ltd Nuevo derivado de heterocicliden acetamida
US20100016285A1 (en) * 2007-01-24 2010-01-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclidene-n-(aryl) acetamide derivative
FR2969605A1 (fr) * 2010-12-28 2012-06-29 Univ Strasbourg Derives de 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[b]azepine et leur utilisation
WO2019003433A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 大塚製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体
JP6868089B2 (ja) * 2018-12-28 2021-05-12 大塚製薬株式会社 医薬
CN111187227B (zh) * 2020-01-20 2020-10-23 河南农业大学 一种用于小麦全蚀病病菌抑制的2-(1,2,4-三氮唑)苯甲酰芳胺类活性化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6080641A (ja) * 1983-10-12 1985-05-08 清水建設株式会社 石張材固定用アンカ−ボルトの埋設方法
JP2905909B2 (ja) * 1991-04-19 1999-06-14 大塚製薬株式会社 バソプレシン拮抗剤
TW198715B (pl) * 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
JPH05320135A (ja) * 1992-05-19 1993-12-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd テトラヒドロベンズアゼピン誘導体
JP2969207B2 (ja) * 1992-07-02 1999-11-02 大塚製薬株式会社 オキシトシン拮抗剤
JP2961291B2 (ja) * 1992-08-20 1999-10-12 大塚製薬株式会社 ベンゾヘテロ環化合物
JPH0680641A (ja) * 1992-09-01 1994-03-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 光学活性な５−ヒドロキシベンゾアゼピン誘導体の製造法
JP2913082B2 (ja) * 1992-10-16 1999-06-28 大塚製薬株式会社 バソプレシン拮抗剤及びオキシトシン拮抗剤

Also Published As

Publication number Publication date
HUT73526A (en) 1996-08-28
AU7508494A (en) 1995-03-21
KR960703865A (ko) 1996-08-31
NO960722D0 (no) 1996-02-23
EP0716083A4 (en) 1996-08-28
PL313252A1 (en) 1996-06-24
US5710150A (en) 1998-01-20
WO1995006035A1 (fr) 1995-03-02
CN1040748C (zh) 1998-11-18
NO960722L (no) 1996-04-26
KR100340145B1 (ko) 2002-10-18
FI960867A (fi) 1996-02-26
EP0716083A1 (en) 1996-06-12
CN1198437A (zh) 1998-11-11
FI960867A0 (fi) 1996-02-26
HU9600427D0 (en) 1996-04-29
AU684537B2 (en) 1997-12-18
RU2137760C1 (ru) 1999-09-20
CN1129934A (zh) 1996-08-28
NO308896B1 (no) 2000-11-13
CN1064042C (zh) 2001-04-04
TW266207B (pl) 1995-12-21
CA2170373A1 (en) 1995-03-02
NZ271454A (en) 1997-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL182011B1 (en) Benzazepine derivative, pharmaceutic composition and intermediate compounds
US10342783B2 (en) Compounds αvβ6 integrin antagonists
RU2129123C1 (ru) Конденсированное производное бензазепина, промежуточное соединение для его получения, фармацевтическая композиция
DE69431974T2 (de) Benzamid-Derivate und ihre Verwendung als Vasopressin-Antagonisten
DE60132235T2 (de) Tetrahydrobenzazepin-derivate zur verwendung als dopamin-d3-rezeptor-modulatoren (antipsychotische mittel)
EP1223170B1 (en) Pyrimidine-5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof
EP1539747A1 (en) N-aroyl cyclic amines as orexin receptor antagonists
PT95899A (pt) Processo para a preparacao de derivados indole
TW200413317A (en) Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
SK4782001A3 (en) Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
WO1994020473A1 (en) Compound with vasopressin antagonism
EA024933B1 (ru) Фенил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-илметаноны и их применение в качестве лекарственного средства
EP0358903A2 (en) Indazole-3-carboxylic acid derivatives
DE69911580T2 (de) Benzamidderivate als vasopressin-antagonisten
KR20020047290A (ko) Ｃｇｒｐ-길항제로서의 신규한 사이클로프로판, 이를함유하는 약제 및 이의 제조 방법
EP1445253A1 (en) 4,4-difluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-1-benzazepine derivatives or salts thereof
CZ294233B6 (cs) Acylaminoalkenylenamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
CZ20022281A3 (cs) Substituované piperazinové deriváty jako inhibitory MTP, způsob jejich výroby a pouľití pro výrobu farmaceutického prostředku
CA2060965A1 (en) Piperidine derivatives
CA1321996C (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPH0881460A (ja) 新規なテトラヒドロベンゾジアゼピン誘導体又はその塩
HU201759B (en) Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same
JP2004043456A (ja) ベンゾアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬
JPH09221475A (ja) 新規なオキシム誘導体
JP2781277B2 (ja) ベンズアゼピン誘導体及びその医薬組成物並びに中間体