PL181532B1 - Pochodne 1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinodionu PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Pochodne 1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinodionu PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181532B1
PL181532B1 PL95320059A PL32005995A PL181532B1 PL 181532 B1 PL181532 B1 PL 181532B1 PL 95320059 A PL95320059 A PL 95320059A PL 32005995 A PL32005995 A PL 32005995A PL 181532 B1 PL181532 B1 PL 181532B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
acid
nitro
dioxo
imidazol
Prior art date
Application number
PL95320059A
Other languages
English (en)
Other versions
PL320059A1 (en
Inventor
Jun-Ichi Shishikura
Hiroshi Inami
Shuichi Sakamoto
Shin-Ichi Tsukamoto
Masao Sasamata
Masamichi Okada
Mitsuo Fujii
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
Publication of PL320059A1 publication Critical patent/PL320059A1/xx
Publication of PL181532B1 publication Critical patent/PL181532B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodne 1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinodionu, o wzorze I (I) w którym symbole maja odpowiednio nastepujace znaczenie: X oznacza atom azotu albo grupe CH, R oznacza grupe imidazolilowa albo nizsza grupe dialkiloaminowa, R 1 oznacza (1) atom chlorowca, grupe nitrowa, grupe cyjanowa, grupe karboksylowa, grupe aminowa, nizsza grupe mo- no- lub dialkiloaminowa, nizsza grupe alkanoilowa, nizsza grupe alkilosulfonylowa albo grupe karbamoilowa, (2) nizsza gmpe alkilowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa ewentual- nie podstawiona grupa karboksylowa lub grupa arylowa, (3) grupe fenyloksylowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksykarbonylowa, R2 oznacza grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe aminowa, A oznacza nizsza grupe alkilenowa podstawiona grupa fenylowa zawierajaca grupe nitrowa albo grupe o wzorze -O-B-, a B oznacza nizsza grupe alkilenowa, z tym, ze wyklucza sie przypadek, w którym R oznacza grupe imidazolilowa, R1 oznacza grupe cyjanowa, A oznacza grupe etylenowa, a R2 oznacza grupe hydroksylowa; albo ich sole, ich hydraty albo ich solwaty. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są więc pochodne 1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinodionu albo pochodne l,2,3,4-tetrahydropirydo[2,3-b]pirazyny przedstawione wzorem I:
A - COR2
I
w którym symbole mają odpowiednio następujące znaczenie:
X oznacza atom azotu albo grupę CH,
R oznacza grupę imidazolilową albo niższą grupę dialkiloaminową,
R1 oznacza (1) atom chlorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę karboksylową, grupę aminową, niższą grupę mono- lub di-alkiloaminową, niższą grupę alkanoilową, niższą grupę alkilosulfonylową albo grupę karbamoilową, (2) niższą grupę alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca albo niższą grupę alkoksylową, ewentualnie podstawioną grupą karboksylową lub grupą arylową.
(3) grupę fenyloksylową, ewentualnie podstawioną przez niższą grupę alkoksykarbonylową,
R2 oznacza grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, lub grupę aminową,
A oznacza niższą grupę alkilenową podstawioną grupą fenylową zawierającą grupę nitrową albo grupę o wzorze -Ο-B-, a
B oznacza niższą grupę alkilenową, z tym, że wyklucza się przypadek, w którym R oznacza grupę imidazolilową, R1 oznacza grupę cyjanową, A oznacza grupę etylenową, a R2 oznacza grupę hydroksylową;
albo sole, wodziany lub solwaty tych związków.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto kompozycja farmaceutyczna o aktywności antagonistycznej wobec receptora AMPA zawierająca farmakologicznie efektywną ilość pochodnej
181 532
1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinodionu lub jej dopuszczalnej farmakologicznie soli oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Poniżej szczegółowo opisuje się związek o wzorze ogólnym I.
W definicji wzoru ogólnego określenie „niższy”, jeśli nie podano inaczej, oznacza liniowy lub rozgałęziony łańcuch węglowy o 1-6 atomach węgla.
Jako przykłady „niższych grup alkilowych” wymienia się metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, II-rz.butyl, IH-rz.butyl, pentyl (amyl), izopentyl, neopentyl, III-rz.pentyl, 1-metylobutyl, 2-metylobutyl, 1,2-dimetylopropyl, heksyl, izoheksyl, 1-metylopentyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl, 1,1-dimetylobutyl, 1,2-dimetylobutyl, 2,2-dimetylobutyl, 1,3-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl, 3,3-dimetylobutyl, 1-etylobutyl, 2-etylobutyl, 1,1,2-trimetylopropy 1, 1,2,2-trimetylopropyl, 1 -etylo-1 -metylopropyl, 1 -etylo-2-metylopropy 1 i tym podobne. Korzystne są grupy alkilowe o 1-3 atomach węgla.
Określenie „niższa grupa mono- lub di-alkiloaminowa” oznacza grupę aminową podstawioną przez jedną albo dwie niższe grupy alkilowe przykładowo podane powyżej. Jako przykłady wymienia się niższe grupy monoalkiloaminowe, takie jak grupa metyloaminowa, etyloaminowa, propyloaminowa, izopropyloaminowa, butyloaminowa, izobutyloaminowa, 11-rz.butyloaminowa, 111-rz.butyloaminowa, pentylo(amylo)aminowa, izopentyloaminowa, neopentyloaminowa i III-rz.pentyloaminowa; i niższe grupy dialkiloaminowe, takie jak grupa dimetyloaminowa, etylometyloaminowa, dietyloaminowa, dipropyloaminowa, diizopropyloaminowa, dibutyloaminowa i diizobutyloaminowa. Wśród nich korzystna jest grupa aminowa, metyloaminowa, etyloaminowa, di-metyloaminowa i dietyloaminowa.
Jako przykłady „niższych grup alkanoilowych” wymienia się formyl, acetyl, propionyl, izopropionyl, butyryl, izobutyryl, waleryl, izowaleryl, piwaloil, heksanoil i tym podobne.
Jako przykłady „niższych grup alkilosulfonylowych” wymienia się grupę metylosulfonylową, etylosulfonylową, propylosulfonylową, izopropylosulfonylową, butylosulfonylową, izobutylosulfonylową, Il-rz.butylosulfonylową, 111-rz.butylosulfonylową, pentylo(amylo)sulfonylową, izopentylosulfonylową, neopentylosulfonylową, Ill-rz.pentylosulfonylową, 1 -metylobutylosulfonylową, 2-metylobutylosulfonylową, 1,2-dimetylopropylosulfonylową, heksylosulfonylową, izoheksylosulfonylową, 1-metylopentylosulfonylową, 2-metylopentylosulfonylową, 3-metylopentylosulfonylową, 1,1-dimetylobutylosulfonylową, 1,2-dimetylobutylosulfonylową, 2,2-dimetylobutylosulfonylową, 1,3-dimetylobutylosulfonylową, 2,3-dimetylobutylosulfonylową, 3,3-dimetylobutylosulfonylową, 1 -etylobutylosulfonylową, 2-etylobutylosulfonylową, 1,1,2-trimetylopropylosulfonylową, 1,2,2-trimetylopropylosulfonylową, 1 -etylo-1-metylopropylosulfonyIową, l-etylo-2-metylopropylosulfonylową i tym podobne. Korzystne są grupy alkilosulfonylowe o 1-3 atomach węgla.
Jako przykłady „niższych grup alkoksylowych” wymienia się grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, izobutoksylową, Il-rz.butoksylową, Ill-rz.butoksylową, pentyloksylową (amyloksylową), izopentyloksylową, III-rz.pentyloksylową, neopentyloksylową, 2-metylobutoksylową, 1,2-dimetylopropoksylową, 1-etylopropoksylową, heksyloksylową i tym podobne. Wśród tych grup korzystna jest grupa metoksylową, etoksylową, propoksylową i izopropoksylową.
Wyżej wymienione niższe grupy alkilowe mogą być podstawione atomem (ami) chlorowca lub niższe grupy alkoksylowe mogą być podstawione grupą karboksylową lub grupą arylową.
Jako przykłady takich podstawionych niższych grup alkilowych lub niższych grup alkoksylowych wymienia się grupy trichlorowco-niższe alkilowe, karboksy-niższe alkoksylowe, arylo-niższe alkoksylowe i tym podobne. Korzystna jest grupa trichlorowcometylowa, karboksymetoksylowa i benzyloksylowa. Stosowane tu określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Stosowane tu określenie „grupa arylowa” oznacza karbocykliczną grupę arylową. Jako przykłady wymienia się grupę fenylową, naftylową, antrylową, fenantrylową i tym podobne.
181 532
Przykłady „niższych grup alkilenowych” w A lub B obejmują liniowe lub rozgałęzione grupy alkilenowe zawierające 1-6 atomów węgla. Jako przykłady wymienia się grupę metylenową, etylenową trimetylenową metylometylenową dimetylometylenową 1-metyloetylenową 2-metyloetylenową tetrametylenową 1-metylotrimetylenową 2-metylotrimetylenową 3-metylotrimetylenową 1-etyloetylenową 2-etyloetylenową 2,2-dimetyloetylenową 1,1-dimetyloetylenową etylometylometylenową pentametylenową 1-metylotetrametylenową 2-metylotetrametylenową 3-metylotetrametylenową 4-metylotetrametylenową 1,1-dimetylotrimetylenową 2,2-dimetylotrimetylenową 3,3-dimetylotrimetylenową 1,3-dimetylotrimetylenową 2,3-dimetylotrimetylenową 1,2-dimetylotrimetylenową 1,1,2-trimetyloetylenową dietylometylenową heksametylenową 1-metylopentametylenową 1,1-dimetylotetrametylenową 2,2-dimetylotetrametylenową 1,3-dimetylotetrametylenową 1,4-dimetylotetrametylenową i tym podobne.
„Niższa grupa alkilenowa” jest podstawiona grupą fenylową zawierającą grupę nitrową. Jako przykłady wymienia się grupę fenylową 4-nitrofenylową 3-nitrofenylową 2-nitrofenylową i tym podobne, przy czym korzystna jest grupa 4-nitrofenylowa.
Wśród grup oznaczających R korzystna jest grupa imidazolilowa. Dla grup stanowiących R1 korzystne są następujące atomy lub grupy:
(1) atom chlorowca, grupa nitrową grupa cyjanowa, niższa grupa mono- lub di-alkiloaminową niższa grupa alkilosulfonylowa albo grupa karbamoilową (2) niższa grupa alkoksylową ewentualnie podstawiona przez grupę karboksylową albo grupę arylową i (3) grupa fenyloksylowa, ewentualnie podstawiona przez niższą grupę alkoksykarbonylową
Szczególnie korzystny jest związek, w którym R oznacza grupę 1-imidazolilową X oznacza grupę CH, a R1 oznacza atom chlorowcą grupę nitrową grupę trifluorometylową grupę cyjanową albo grupę benzyloksylową.
W szczególności jako korzystne związki wymienia się:
kwas 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l -ilo)-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l -ylo]-octowy albo jego sól;
kwas 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-trifluorometylo-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octowy albo jego sól;
kwas 2-[6-benzyloksy-2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octowy albo jego sól.
Związek o wzorze I według wynalazku posiada tautomer oparty na szkielecie diketochinoksaliny. Ponadto, istnieją izomery optyczne (substancje optycznie czynne, diastereomery lub tym podobne) w zależności od rodzaju grup. Izomery te w postaci form oddzielonych albo mieszanin izomerów są objęte wynalazkiem.
Związki o wzorze I według wynalazku tworzą sole z kwasem lub zasadą Jako przykłady soli z kwasem wymienia się sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, na przykład z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy lub kwas fosforowy, oraz sole z kwasami organicznymi, takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas węglowy, kwas pikrynowy, kwas metanosuIfonowy, kwas etanosulfonowy albo kwas glutaminowy.
Jako przykłady soli z zasadą wymienia się sole z zasadą nieorganiczną takie jak sole sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe lub glinowe, sole z zasadą organiczną taką jak metyloamina, etyloamina lub etanoloamina, sole z zasadowymi aminokwasami, takimi jak lizyna, arginina lub omityną oraz sole amonowe. Ponadto, związki o wzorze I według wynalazku mogą tworzyć wodziany, solwaty z etanolem, albo mogą wykazywać polimorfizm.
Związki według wynalazku można wytwarzać w sposób przedstawiony za pomocą następującego schematu.
181 532
181 532
W schemacie tym X, A, R1 i R2 mają znaczenie wyżej podane;
Y oznacza atom chlorowca,
Y* oznacza atom chlorowca inny niż atom fluoru,
Rr oznacza atom wodoru i grupę podaną wyżej dla R’,
R3 oznacza niższą grupę alkilową,
Z1 i Z2 oznaczają atomy wodoru i grupę o wzorze R3COCO-, z tym, że obydwa podstawniki Z1 i Z2 nie oznaczają równocześnie atomów wodoru.
W powyższym wzorze przykłady atomów chlorowca obejmują atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.
Jeżeli w związku występuje grupa OH jako R2, można stosować związek chroniony grupą ochronną dla grupy karboksylowej.
Przykłady chronionych grup karboksylowych i ich równoważników obejmują estry, amidy i ortoestry; a także pochodne wymienione w „Protective Groups in Organie Synthesis, 2 wydanie, wydawnictwo W.T. Greene i D.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc. rozdział 5 (1990)”.
Sposób 1. Związek o wzorze I albo IV według wynalazku można wytwarzać drogą reakcji związku chlorowcowego o wzorze II i imidazolu o wzorze III w ilościach stechiometrycznych, w temperaturze od -10°C do 150°C, korzystnie 20-120°C, w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika, stosując mieszanie.
Proces prowadzi się na ogół stosując ogrzewanie w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF), sulfotlenek dimetylowy (DMSO), acetonitryl, aceton lub tetrahydrofiiran (THF). W celu przyspieszenia reakcji można dodawać zasadę, taką jak wodorotlenek sodu albo wodorotlenek potasu, albo sól miedzi.
Związek o wzorze I według wynalazku można też otrzymywać przez usuwanie grup ochronnych od związku o wzorze IV albo przez reakcję usuwania R2 w znany sposób.
Reakcję usuwania grup ochronnych albo usuwania R2 można prowadzić metodą opisaną w wyżej opisanej publikacji wydanej przez T.W. Greene i innych, albo w znany sposób.
Można na przykład stosować hydrolizę. Jako przykład hydrolizy wymienia się hydrolizę kwasową prowadzoną w obecności kwasu solnego albo podobnych, oraz zmydlanie alkaliczne prowadzone w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek sodu.
Sposób 2. Związek o wzorze I, IX lub X według wynalazku można otrzymywać w sposób następujący:
(1) Związek nitroanilinowy lub nitroaminopirydynowy o wzorze V poddaje się redukcji, przy czym otrzymuje się związek diaminowy o wzorze VI.
(2) Związek diaminowy o wzorze VI poddaje się reakcji z halogenkiem szczawianu o wzorze VII, przy czym otrzymuje się związek amidowy o wzorze VIII i ich mieszaninę.
(3) Związek amidowy o wzorze VIII i ich mieszaninę poddaje się reakcji zamknięcia pierścienia, przy czym otrzymuje się związek chinoksalinodionu albo związek pirydopirazynodionu o wzorze IX lub X.
(4) Związek chinoksalinodionu albo związek pirydopirazynodionu o wzorze IX poddaje się znanej reakcji aromatycznego podstawienia, przy czym otrzymuje się podstawiony związek chinoksalinodionu albo związek pirydopirazynodionu o wzorze X.
(5) Reakcję usuwania grup ochronnych lub usuwania R2 prowadzi się analogicznie do sposobu 1.
Przykładowo etapowe procesy dla wyżej podanych sposobów (1) do (4) są opisane niżej.
Jako przykład reakcji redukcji w wariancie (1) wymienia się redukcję katalityczną z zastosowaniem na przykład niklu Raneya albo palladu osadzonego na węglu prowadzoną w znany sposób, oraz redukcję za pomocą metalu z zastosowaniem sproszkowanego żelaza lub pyłu cynkowego.
Jako przykład reakcji amidowania w wariancie (2) wymienia się reakcję pomiędzy związkiem diaminowym o wzorze VI i halogenkiem szczawianu o wzorze VII w ilościach
181 532 stechiometrycznych w rozpuszczalniku, takim jak chloroform lub THF w temperaturze od -10°C do 60°C, korzystnie od 0°C do temperatury pokojowej.
W celu przyspieszenia reakcji korzystnie dodaje się zasadę, takąjak trietyloamina.
Reakcję zamknięcia pierścienia w wariancie (3) prowadzi się na przykład drogą ogrzewania związku amidowego o wzorze VIII i jego mieszaniny w wyżej opisanym rozpuszczalniku albo drogą ogrzewania w obecności katalizatora kwasowego, takiego jak kwas solny.
Jako przykład reakcji aromatycznego podstawiania w wariancie (4) w przypadku, gdy R1’ w związku o wzorze IX oznacza atom wodoru, wymienia się działanie kwasu azotowego albo jego soli na związek chinoksalinodionu albo związek pirydopirazynodionu o wzorze IX w kwasie siarkowym, w mieszaninie bezwodnika octowego i kwasu octowego albo w mieszaninie kwasu siarkowego, bezwodnika octowego i kwasu octowego, a także reakcję pomiędzy związkiem chinoksalinodionu albo związkiem pirydopirazynodionu i tetrafluoroboranem nitroniowym w rozpuszczalniku organicznym, takim jak sulfolan lub acetonitryl, w temperaturze od 0°C do temperatury uzyskanej podczas ogrzewania.
Sposób 3. Związki o wzorze I, IX albo X według wynalazku można wytwarzać w sposób następujący:
a) Związek nitroanilidowy poddaje się redukcji w sposób opisany w wariancie (2) sposobu 2, przy czym otrzymuje się związek aminoanilidowy o wzorze XII.
b) Związek aminoanilidowy o wzorze XII poddaje się reakcji zamknięcia pierścienia, jak opisano w wariancie (3) sposobu 2, przy czym otrzymuje się związek chinoksalinodionu o wzorze IX lub X.
Następnie w celu uzyskania związku o wzorze I według wynalazku postępuje się zgodnie z drugim procesem wytwarzania.
Związek zawierający grupę nitrową jako R1 można wytwarzać na przykład, poddając związek chinoksalinodionu o wzorze IX, w którym R1 oznacza atom wodoru, reakcji nitrowania, zgodnie z wariantem (4) sposobu 2.
Sposób 4. Związek zawierający grupę aminową jako R1 można wytwarzać, poddając związek zawierający grupę nitrową jako R1 reakcji redukcji, jak opisano w wariancie (2) sposobu 2. Można go też otrzymywać przez usuwanie grup ochronnych, w przypadku stosowania chronionych grup aminowych jako R1 w sposobie 2 lub 3 w znany sposób.
Związek zawierający niższą grupę mono- lub di-alkiloaminową jako R1 można wytwarzać drogą reakcji związku zawierającego grupę aminową jako R1 ze związkami chlorowco-niższymi alkilowymi, jak opisano w sposobie 1. Związek ten można też otrzymywać przez reakcję związku aldehydowego (takiego jak formalina) ze związkiem aminowym w rozpuszczalniku albo bez rozpuszczalnika, korzystnie w obecności kwasu, w warunkach opisanych dla wariantu (1) sposobu 2.
Sposób 5. Związek zawierający jako R2 grupę aminową albo niższą grupę monolub di-alkiloaminową można wytwarzać drogą reakcji amido wania związku karboksylowego o wzorze I w znany sposób.
Związek ten można też otrzymywać drogą reakcji wymiany ester-amid pomiędzy związkiem estrowym o wzorze IV, IX albo X i odpowiednią aminą albo amoniakiem.
W reakcji amidowania związek karboksylowy o wzorze I przeprowadza się na przykład w chlorek kwasowy, stosując na przykład chlorek tionylu, a następnie dodaje się odpowiednią ilość aminy lub amoniaku.
Reakcję wymiany ester-amid prowadzi się na przykład pomiędzy związkiem estrowym i stężonym wodnym amoniakiem w temperaturze od -10°C do temperatury pokojowej.
Sposób 6. Związek o wzorze II, w którym A oznacza grupę alkilenoksylową można wytwarzać drogą reakcji odpowiedniego hydroksychinoksalino-2,3-dionu z odpowiednim środkiem alkilującym w obecności zasady. Reakcję można prowadzić na ogół w rozpuszczalniku, takim jak DMF, DMSO, THF, acetonitryl lub aceton. Korzystnie stosuje się zasadę organiczną (np. węglan potasu lub wodorek sodu) jako zasadę.
181 532
Sposób 7. Związek o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę karbamoilową, można otrzymywać w znany sposób drogą traktowania odpowiedniej pochodnej o wzorze I, w której R1 oznacza grupę cyjanową, w warunkach kwasowych lub zasadowych. Na przykład związek ten można otrzymywać przez reakcję pochodnej cyjanowej z kwasem, takim jak kwas solny, kwas siarkowy albo kwas mrówkowy, albo przez reakcję w warunkach zasadowych, na przykład w wodnym roztworze nadtlenku wodoru albo wodorotlenku sodu.
Tak otrzymany związek według wynalazku można wyodrębniać i oczyszczać jako wolny związek lub jako sól.
Wyodrębnianie i oczyszczanie można prowadzić za pomocą zwykłych operacji chemicznych, takich jak ekstrakcja, zatężanie, odparowywanie, krystalizacja, sączenie, przekrystalizowanie, różne rodzaje chromatografii i tym podobne.
Związki według wynalazku wykazują wysokie powinowactwo do receptora AMPA i wykazują silne działanie hamujące wobec neurotoksyczności kwasu kainowego oraz działanie przeciwdrgawkowe w przypadku napadów audiogennych u myszy DBA/2.
W związku z tym, w oparciu o te działania związki, według wynalazku nadają się do stosowania jako środki farmaceutyczne, na przykład psychotropowe, do zapobiegania i leczenia pląsawicy Huntingtona, choroby Parkinsona, epilepsji, choroby Alzheimera albo demencji starczej; można je także stosować jako środki przeciw niedokrwieniu do zapobiegania i leczenia w przypadku obumierania komórek spowodowanego przez niedokrwienie mózgu, niedotlenienie albo czasowe zatrzymanie akcji serca, w przypadku neurodegeneracji występującej po hipoglikemii lub napadach i w przypadku niedoborów w funkcjach umysłowych i ruchowych.
Działanie hamujące wobec wiązania z [3H]-AMPA, neurotoksyczności kwasu kainowego i napadów audiogennych potwierdza się za pomocą następujących testów.
1) Pomiar działania hamującego wobec wiązania [3H]-AMPA
W wodzie z lodem 0,5 ml łącznie cieczy reakcyjnej zawierającej około 45 nM [3H]-AMPA [kwas 2-amino-3-(3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolilo)-propionowy], około 300 mg próbki z błon mózgowych szczura i testowany związek poddaje się reakcji w ciągu 45 minut. Ilość [3H]-AMPA związanego z receptorem AMPA mierzy się metodą sączenia. Część podstawioną przez 10 μΜ kwasu kwiskwalowego w całej związanej ilości uważa się za specyficzną ilość wiążącą. Ocenę testowanego związku prowadzi się przez oznaczanie stosunku hamowania wiązania do specyficznego wiązania. W rezultacie, na przykład wartość Ki dla związku z przykładu 1 wynosi 0,73 μΜ, dla związku z przykładu 9 wynosi 0,093 μΜ, a dla związku z przykładu 19 wynosi 0,070 μΜ, i jest to silne działanie.
2) Pomiar działania hamującego wobec neurotoksyczności kwasu kainowego
Działanie hamujące związków według wynalazku wobec neurotoksyczności kwasu kainowego bada się, stosując pierwotną kulturę neuronów hipokampu płodu szczura.
(1) Warunki inkubacji
Hipokamp wycina się z mózgu 18-20-dniowych płodów szczura i traktuje enzymem papainą i DNazą I, w celu zdyspergowania komórek. Tak uzyskane komórki umieszcza się w zawierającej MEM 10% surowicy i następnie poddaje inokulacji na płytce o 48 zagłębieniach uprzednio potraktowanych poli-I-lizyną w stężeniu 4 χ 105 komórek/cm2. Po upływie 24 godzin surowicę zastępuje się pożywką pozbawioną surowicy. Wymianę pożywki prowadzi się dwa razy w tygodniu. Komórki hodowane przez co najmniej 6 dni poddaje się następującemu testowaniu.
(2) Hamowanie neurotoksyczności kwasu kainowego
Neurotoksyczność wyraża się przez działanie dehydrogenazy mleczanowej uwalnianej w pożywce hodowlanej wskutek obumierania komórek. Jako próbę kontrolną stosuje się neurony poddane działaniu pozbawionej surowicy pożywki, zawierającej 300 μΜ kwasu kainowego, w ciągu 24 godzin. Każdy związek wraz z 300 μΜ kwasu kainowego oddziałuje na neuron w ciągu 24 godzin, po czym ocenia się działanie hamujące każdego związku wobec obumierania neuronów powodowanego przez kwas kainowy.
181 532
W rezultacie, na przykład związek z przykładu 1 wykazuje wartość ICJ0 0,8 μΜ, związek z przykładu 9 wykazuje IC50 0,96 μΜ, a związek z przykładu 19 wykazuje IC50 0,48 μΜ, co oznacza silne działanie.
3) Pomiar działania hamującego napady audiogenne u myszy DBA/2
Dziesięć 21-28-dniowych samców myszy poddaje się wrażeniom słuchowym i stymulacji dźwiękiem 12 kHz i 120 dB w pomieszczeniu dźwiękoszczelnym w ciągu 1 minuty albo do chwili, gdy myszy te dostają napadu tonicznego. Testowany związek zawiesza się w 0,5% roztworze metylocelulozy albo rozpuszcza w roztworze soli fizjologicznej i otrzymaną zawiesinę lub roztwór podaje się śródotrzewnowo na 15 minut przed stymulacją dźwiękiem. Skuteczność leku ocenia się przez występowanie lub nie występowanie napadu i określa minimalną dawkę skuteczną (MED).
W wyniku tego testu związek z przykładu 1, związek z przykładu 9 i związek z przykładu 19 hamują napady audiogenne w ilości odpowiednio 3 mg/kg, 10 mg/kg i 1 mg/kg.
4) Pomiar rozpuszczalności
Wytwarzanie buforu: Do 0,1 M wodnego roztworu diwodorofosforanu potasu dodaje się 0,1 M wodny roztwór diwodorofosforanu sodu, otrzymując bufory o wartości pH odpowiednio 5,6, 7 i 8.
Pomiar rozpuszczalności:
Około 5 mg porcje związku według wynalazku odważa się dokładnie do czterech testowych probówek szklanych i dodaje 0,1 ml buforów fosforanowych o wartości pH odpowiednio 5, 6, 7 i 8, a następnie energicznie wytrząsa się. Jako rozpuszczalność bierze się pod uwagę wartość uzyskaną zgodnie z następującym równaniem:
odważona wartość (mg)
Rozpuszczalność (mg/ml) związku według wynalazku związku według wynalazku objętość (ml) buforu fosforanowego potrzebnego do rozpuszczenia związku według wynalazku
Wyniki przedstawione są w tabeli 1.
Związek z przykładu 9 wykazuje rozpuszczalność 4100 μg/ml przy pH 6. Tak więc, związek według wynalazku wykazuje wysoką rozpuszczalność nawet w punkcie odczynu obojętnego albo w bliskości odczynu obojętnego. W związku z tym związek według wynalazku można łatwo przeprowadzać w preparaty doustne, takie jak tabletki i kapsułki albo preparaty pozajelitowe, takie jak preparaty do iniekcji, tak że związki te są bardzo użyteczne.
Ponadto, związki według wynalazku wykazują wysoką i w związku z tym doskonałą rozpuszczalność we krwi nawet przy podawaniu klinicznym i nie wytrącają się łatwo w narządach, tak że są bardzo użyteczne.
Tabela 1
pH 5 pH 6 pH 7 pH 8 i
Przykład 1 ((pg/ml)) 2489 2621 3641 5130 [
Preparaty farmaceutyczne zawierające jeden lub więcej związków według wynalazku albo ich soli jako substancję czynną wytwarza się, stosując nośniki lub podłoża i inne dodatki zwykle stosowane w takich preparatach.
181 532
Nośniki lub podłoża do preparatów farmaceutycznych mogą być stałe lub ciekłe, takie jak laktoza, stearynian magnezu, skrobia, talk, żelatyna, agar, pektyna, guma arabska, oliwa z oliwek, olej sezamowy, masło kakaowe i glikol etylenowy oraz inne konwencjonalne nośniki lub podłoża.
Jako stałe kompozycje do podawania doustnego zgodnie z wynalazkiem stosuje się tabletki, proszki, granulaty lub tym podobne. W takich stałych kompozycjach jedną lub więcej substancji czynnych miesza się z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak laktoza, mannitol, glukoza, hydroksypropyloceluloza, mikrokrystaliczna celuloza, skrobia, poliwinylopirolidon albo metakrzemian glinowomagnezowy. Kompozycja może zawierać dodatki inne niż obojętny rozcieńczalnik, na przykład środek zwiększający poślizg, taki jak stearynian magnezu, środek rozkruszający, taki jak celulozo-glikolan wapnia, środek stabilizujący, taki jak laktoza, albo środek zwiększający rozpuszczalność lub pomocniczy środek zwiększający rozpuszczalność, taki jak kwas glutaminowy albo kwas asparaginowy. Tabletki lub pigułki można powlekać błoną z substancji dożołądkowej lub dojelitowej, takiej jak sacharoza, żelatyna, hydroksypropyloceluloza lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy.
Przykłady ciekłych kompozycji do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy lub eliksiry, przy czym zawierają one zwykle stosowane obojętne rozcieńczalniki, taicie jak oczyszczona woda albo etanol. Dodatkowo do obojętnego rozcieńczalnika ciekła kompozycja może również zawierać środek pomocniczy, taki jak środek ułatwiający rozpuszczanie albo pomocniczy środek ułatwiający rozpuszczanie, środek zwilżający albo środek utrzymujący zawiesinę, środek słodzący, środek aromatyzujący, środek zapachowy albo środek antyseptyczny.
Jako przykłady preparatów do iniekcji do podawania pozajelitowego wymienia się sterylne wodne lub niewodne roztwory, zawiesiny i emulsje. Jako rozcieńczalniki do wodnych roztworów lub zawiesin stosuje się wodę destylowaną do iniekcji oraz roztwór soli fizjologicznej. Jako przykłady rozcieńczalników do niewodnych roztworów lub zawiesin wymienia się glikol propylenowy, glikol polietylenowy, olej roślinny, taki jak oliwa z oliwek, alkohol, taki jak etanol, i „Polysolbate 80” (nazwa handlowa). Kompozycja taka może ponadto zawierać dodatki, takie jak środek izotoniczny, środek antyseptyczny, środek zwilżający, środek emulgujący, środek dyspergujący, środek stabilizujący (np. laktoza), albo środek ułatwiający rozpuszczanie albo środek pomocniczy ułatwiający rozpuszczanie. Preparaty te sterylizuje się, na przykład drogą sączenia przez filtr zatrzymujący bakterie, wbudowania środka owadobójczego albo napromieniowanie. Preparaty do iniekcji można też otrzymywać przez uprzednie wytworzenie sterylnej stałej kompozycji i następnie przez jej rozpuszczenie przed użyciem w sterylnej wodzie albo rozpuszczalniku sterylnym do iniekcji.
Kompozycje te można podawać w dowolnej postaci, takiej jak postacie do podawania doustnego, na przykład tabletki, pigułki, kapsułki, granulaty, proszki lub ciecze; albo postacie do podawania pozajelitowego drogą iniekcji, takie jak preparaty do iniekcji dożylnej lub do iniekcji domięśniowej, a także czopki lub preparaty do podawania poprzezskómego. Dawkę określa się odpowiednio dla każdego przypadku, biorąc pod uwagę objawy, wiek lub płeć leczonego pacjenta. Na ogół dawka wynosi 1-1000 mg/dziennie, korzystnie 50-200 mg/dziennie dla osobnika dorosłego, przy czym podaje się ją raz dziennie albo w kilku porcjach w przypadku podawania doustnego, albo 1-500 mg dziennie dla osobnika dorosłego raz dziennie albo w kilku porcjach w przypadku podawania dożylnego, albo w przypadku ciągłego podawania dożylnego w zakresie 1 godzina/dziennie do 24 godzin/dziennie. Jak już wspomniano, dawka może się zmieniać w zależności od różnych czynników, tak że należy stwierdzić, że w niektórych przypadkach wystarczająca może być dawka mniejsza od wyżej podanych.
Wynalazek jest bliżej opisany w poniższych przykładach. Należy jednak zaznaczyć, że wynalazek nie jest ograniczony następującymi przykładami. W niektórych przypadkach opisane jest także wytwarzanie zasadniczych związków wyjściowych stosowanych w przykładach.
181 532
Przykład 1.
1) Do mieszaniny 13,96 g chlorowodorku estru etylowego glicyny, 30 ml THF, 10,11 g trietyloaminy i 30 ml DMF dodaje się 15,91 g 2,4-difluoronitrobenzenu, po czym mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin w strumieniu gazowego argonu. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej i rozcieńczeniu octanem etylu nierozpuszczalne składniki odsącza się. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa kolejno wodą i solanką, a następnie suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu, otrzymując 17,32 g (71,5%) estru etylowego N-(2-nitro-5fluorofenylo)-glicyny.
Analiza masowa (m/z): 242 (M+)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
8: 1,33 (3H, t, J=6,5 Hz), 4,04 (2H, d, J=4,9 Hz), 4,31 (2H, q, >6,5 Hz), 6,34 (1H, dd, >2,4,11,0 Hz), 6,44 (1H, m), 8,25 (1H, dd, >6,1,9,7 Hz), 8,55 (1H, s).
2) Mieszaninę 6,52 g estru etylowego N-(2-nitro-5-fluorofenylo)-glicyny, 100 ml THF, 50 ml metanolu i 500 mg 10% palladu na węglu miesza się w atmosferze gazowego wodoru, przy czym grupa nitrowa ulega redukcji. Mieszaninę reakcyjną sączy się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodaje się 200 ml chloroformu i 7,54 ml trietyloaminy, w celu jej rozpuszczenia. Następnie do otrzymanej mieszaniny mieszając wkrapla się 30 ml chloroformowego roztworu 7,35 g chloroglioksylanu etylu w strumieniu gazowego argonu, chłodząc lodem. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie rozcieńcza chloroformem. Rozcieńczony roztwór przemywa się kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i solanką i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Do uzyskanej pozostałości dodaje się 150 ml etanolu i 1 ml stężonego kwasu solnego i następnie ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu otrzymuje się kryształy, które odsącza się i suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 5,80 g (80%) 2-(7-fluoro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo)-octanu etylu.
Analiza masowa (m/z): 266 (M+)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,22 (3H, t, >7,3 Hz), 4,17 (2H, q, >7,3 Hz), 4,95 (2H, s), 7,70 (1H, m), 7,22 (1H, dd, >5,4, 8,8 Hz), 7,36 (1H, dd, >2,4,11,2 Hz), 12,20 (1H, s)
3) 1,20 g 2-(7-fluoro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo)-octanu etylu rozpuszcza się w 15 ml stężonego kwasu siarkowego w temperaturze poniżej 0°C. Do otrzymanego roztworu mieszając wkrapla się 0,21 ml dymiącego kwasu azotowego (d=l,52) i mieszaninę miesza się w tej samej temperaturze w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przenosi się do wody z lodem. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa wodą, po czym suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 1,35 g (96%) 2-(7-fluoro-6-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo)-octanu etylu.
Analiza masowa (m/z): 312 (M+ +1)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,24 (3H, t, >7,3 Hz), 4,18 (2H, q, >7,3 Hz), 5,02 (2H, s), 7,74 (1H, d, >13,5 Hz), 7,95 (1H, d, >7,3 Hz), 12,4 (1H, s).
' 4) Mieszaninę 928 mg 2-(2,3-diokso-7-fluoro-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo)-octanu etylu, 450 mg imidazolu i 10 ml DMF miesza się w temperaturze 120°C w ciągu 6 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną przenosi się do wody z lodem. Otrzymane kryształy odsącza się, przemywa wodą i następnie suszy pod obniżonym ciśnieniem.
Uzyskany związek wprowadza się do 5 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze pokojowej i następnie miesza w ciągu 15 minut, w celu zhydrolizowania estru. Mieszaninę reakcyjną doprowadza się do pH około 3,5 za pomocą IN kwasu solnego. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa wodą i następnie suszy pod obniżonym ciśnieniem,
181 532 otrzymując 473 mg (40%) kwasu 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octowego · 1HC1 · 1,2 H2O.
Temperatura topnienia: 225°C (rozkład)
Analiza elementarna dla C13H9N5O6 HC1 1,2H2O
C(%) H(%) N(%) Cl(%)
Obliczono: 40,11 3,21, 17,99 9,11
Znaleziono: 40,01 3,11 17,86 9,02
Analiza masowa (m/z): 332 (M+ +1)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 4,89 (2H, s), 7,88 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,28 (1H, s), 9,43 (1H, s), 12,89 (lH,s), 13,1-14,2 (1H, bs).
Przykład 2.
1) Postępując w sposób analogiczny do przykładu 1 punkt 1), z tym, że stosuje się 10,5 g chlorowodorku estru metylowego β-alaniny, 20 ml THF, 7,58 g trietyloaminy, 20 ml DMF i 12,0 g 2,4-difluoronitrobenzenu, otrzymuje się 14,58 g (80%) 3-(5-fluoro-2-nitrofenyloamino)-propionianu metylu.
Analiza masowa (m/z): 242 (M+)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 2,73 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,61 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,74 (3H, s), 6,36-6,42 (1H, m), 6,52 (1H, dd, J=2,9,11,7 Hz), 8,22 (1H, dd, J=5,9, 9,3 Hz), 8,34 (1H, s).
2) W sposób analogiczny do przykładu 1 punkt 2), z tym, że stosuje się 6,19 g 3-(5-fluoro-2-nitrofenyloamino)-propionianu metylu, otrzymuje się 5,84 g (55%) 3-(2,3-diokso-7-fluoro-l ,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo)-propionianu etylu.
Analiza masowa (m/z): 280 (M+)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO=d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,27 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,79 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,45 (2H, t, J=7,6 Hz), 6,94-6,99 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J=2,4, 9,7 Hz), 7,30 (1H, dd, J=4,5, 9,7 Hz), 11,23 (1H, s).
3) W sposób analogiczny do przykładu 1 punkt 3), z tym, że stosuje się 1,50 g 3-(2,3-diokso-7-fluoro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo)-propionianu etylu, otrzymuje się 1,58 g (91%) 3-(2,3-diokso-7-fluoro-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo)-propionianu etylu.
Analiza masowa (m/z): 326 (M+ + 1)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,21 (3H, t, J=7,l Hz), 2,67 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,08 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,32 (2H, t, J=13,3 Hz), 7,78 (1H, d, J=13,8 Hz), 7,89 (1H, d, J=7,3 Hz), 12,3 (1H, s).
4) W sposób analogiczny do przykładu 1 punkt 4), z tym, że stosuje się 1,20 g 3-(7-fluoro-6-nitro-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo)-propionianu etylu, 502 mg imidazolu i 10 ml DMF, otrzymuje się 704 mg (48%) hydratu chlorowodorku kwasu 3-[2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1-ilo)-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1-ylo]-propionowego.
Temperatura topnienia: 281-282°C (rozkład)
Analiza elementarna dla C14H11N5O6 -HC1 Ή2Ο
C(%) H(%) N(%) Cl(%)
Obliczono: 42,07 3,53 17,52 8,87
Znaleziono: 41,98 3,78 17,63 8,65
Analiza masowa (m/z): 346 (M+ +1)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 2,65 (2H, t, J=7,8 Hz), 4,29 (2H, t, J=7,8 Hz), 7,91 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,07 (1H, s),
8,25 (1H, s), 9,57 (1H, s), 12,72 (1H, s), 12,1-13,2 (1H, bs).
181 532
Przykład 3.
1) W sposób analogiczny do przykładu 1 punkt 1), z tym, że stosuje się 9,55 g chlorowodorku estru etylowego kwasu γ-aminomasłowego, 20 ml THF, 6,73 g trietyloaminy, 10 ml DMF i 9,45 g 2,4-difluoronitrobenzenu, otrzymuje się 9,72 g (61%) estru etylowego kwasu 4-(5-fluoro-2-nitrofenyloamino)-masłowego.
Analiza masowa (m/z): 270 (M+)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
5: 1,28 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,02-2,08 (2H, m), 2,47 (2H, q, >7,1 Hz), 3,35 (2H, t, >7,0 Hz), 4,17 (2H, 6,0 Hz), 6,35-6,41 (1H, m), 6,52 (1H, dd, >2,4,11,6 Hz), 8,21 (1H, dd, >5,1,9,2 Hz).
2) W sposób analogiczny do przykładu 1 punkt 2), z tym, że stosuje się 6,43 g estru etylowego kwasu 4-(5-fluoro-2-nitrofenyloamino)-masłowego, otrzymuje się 5,93 g (85%) estru etylowego kwasu 4-(2,3-diokso-7-fluoro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo)-masłowego.
Analiza masowa (m/z): 294 (M+)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,28 (3H, t, >7,4 Hz), 2,04-2,10 (2H, m), 2,52 (2H, t, >6,7 Hz), 4,16-4,26 (2H, m), 6,93-6,98 (1H, m), 7,26-7,35 (2H, m), 11,59 (1H, s).
3) W sposób analogiczny do przykładu 1 punkt 3), z tym, że stosuje się 2,64 g estru etylowego kwasu 4-(2,3-diokso-7-fluoro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo)-masłowego, otrzymuje się 2,81 g (92%) estru etylowego kwasu 4-(2,3-diokso-7-fluoro-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo)-masłowego.
Analiza masowa (m/z): 340 (M+ +1)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,29 (3H, t, >7,3 Hz), 1,98-2,05 (2H, m), 2,52 (2H, t, >6,7 Hz), 4,15-4,24 (4H, m), 7,56 (1H, d, >12,9 Hz), 8,03 (1H, d, >6,7 Hz).
4) W sposób analogiczny do przykładu 1 punkt 4), z tym, że stosuje się 1,50 g estru etylowego kwasu 4-(7-fluoro-6-nitro-2^-diokso-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo)-masłowego, 632 mg imidazolu i 10 ml DMF, otrzymuje się 1,42 g (80%) 0,1 hydratu chlorowodorku kwasu 4-[2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-masłowego.
Temperatura topnienia: > 300°C
Analiza elementarna dla C15H13N5O6 HC1 0,1 H2O
C(%) H(%) N(%) Cl(%)
Obliczono: 45,32 3,60 17,62 8,92
Znaleziono: 45,20 3,68 17,57 8,96
Analiza masowa (m/z): 360 (M+ +1)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-dć, wzorzec wewnętrzny TMS):
5: 1,86 (dt, >6,8, 7,4 Hz), 2,38 (2H, t, >6,8 Hz), 4,12 (2H, t, >7,4 Hz), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,25 (1H, s), 9,56 (1H, s), 12,70 (1H, s), 11,8-12,6 (1H, bs).
Przykład 4. W sposób analogiczny do przykładu 1 otrzymuje się związek z przykładu 4.
1) Stosując 9,25 g chlorowodorku estru etylowego glicyny, 10,55 g (66,3 mmoli) 2,5-difluoronitrobenzenu, 35 ml THF, 9,29 ml trietyloaminy i 5 ml DMF, otrzymuje się 7,59 g (47%) estru etylowego N-(4-fluoro-2-nitrofenylo)-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,32 (3H, t, >7,4 Hz), 4,08 (2H, d, >5,5 Hz), 4,29 (2H, q, >7,4 Hz), 6,68 (1H, dd, >4,3,- 9,1 Hz), 7,24-7,29 (1H, m), 7,92 (1H, dd, >3,0, 9,1 Hz), 8,27 (1H, bs).
2) Mieszaninę 7,41 g (30,6 mmoli) estru etylowego N-(4-fluoro-2-nitrofenylo)-glicyny,
120 ml THF i 0,5 g 10% palladu osadzonego na węglu miesza się w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem normalnym w atmosferze gazowego wodoru. Po zakończeniu reakcji katalizator odsącza się. Do przesączu dodaje się 150 ml THF i 19,5 ml trietyloaminy. Do uzyskanej mieszaniny wkrapla się, chłodząc lodem, mieszaninę 19 g chloroglioksylanu etylu i 20 ml
THF i następnie miesza się. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Wytrącone kryształy odsącza się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem.
181 532
Do pozostałości dodaje się 150 ml etanolu i 1,5 ml stężonego kwasu solnego, po czym ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Po ochłodzeniu wytrącone kryształy odsącza się, przemywa etanolem i suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 6,77 g (83%) 2-(2,3-diokso-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo)-octanu etylu.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 1,22 (3H, t, >7,3 Hz), 4,17 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,97 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J=3,0, 9,2 Hz), 7,02-7,06 (1H, m), 7,35 (1H, dd, >4,9, 9,2 Hz), 12,25 (1H, s).
3) Stosując 2,45 g (9,21 mmoli) 2-(2,3-diokso-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo)-octanu etylu, 15 ml stężonego kwasu siarkowego i 0,5 ml dymiącego kwasu azotowego, otrzymuje się 2,74 g (96%) 2-(2,3-diokso-6-fluoro-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1-ylo)-octanu etylu.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzeec wewnętrzny TMS): δ: 1,23 (3H, t, >6,7 Hz), 4,19 (2H, q, >6,7 Hz), 5,05 (1H, s), 7,19 (1H, d, J=11,6 Hz), 8,10 (1H, d, J=6,7 Hz), 12,68 (1H, s).
4) Stosując 2,02 g 2-(2,3-diokso-6-fluoro-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin- 1-ylo)-octanu etylu, 1,33 g imidazolu i 15 ml DMF, otrzymuje się 2,24 g (96%) 2-[2,3-diokso-6-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -y lo] -octanu etylu.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 1,25 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,21 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,09 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,21 (1H, s), 12,3-13,0 (1H, bs).
5) Stosując 2,09 g (5,80 mmoli) 2-[2,3-diokso-6-(lH-imidazol-l-ilo)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octanu etylu i 10 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu, otrzymuje się 1,88 g (84%) hydratu chlorowodorku kwasu 2-[2,3-diokso-6-(lH-imidazol-l-ilo)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octowego.
Temperatura topnienia: 217-218°C
Analiza elementarna dla C]3H9N5O6 HC1 H2O
C(%) H(%) N(%) Cl(%)
Obliczono: 40,48 3,14 18,16 9,19
Znaleziono: 40,17 3,04 18,08 9,20
Przykład 5.
1) Mieszaninę 1,30 g 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octanu etylu, 80 ml THF, 20 ml metanolu i 600 mg 10% palladu na węglu miesza się w atmosferze gazowego wodoru w ciągu 36 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 1,02 g (86%) 2-[6-amino-2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octanu etylu.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,14-1,22 (3H, m), 4,09-4,18 (2H, m), 4,88 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,71 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,74 (1H, s), 12,11 (1H, s).
2) Do 1,5 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu dodaje się 150 mg 2-[6-amino-2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -y lo]-octanu etylu w temperaturze pokojowej i następnie miesza się w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną doprowadza się do wartości pH około 6 za pomocą IN kwasu solnego. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa wodą i następnie suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 112 mg (74%) 1,7 hydratu kwasu 2-[6-amino-2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octo wego.
Temperatura topnienia: >300°C
Analiza masowa (m/z): 302 (M+ +1)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 4,78 (2H, s), 5,04 (2H, br), 6,71 (1H, s), 7,11 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,73 (1H, s), 12,09 (1H, s).
181 532
Przykład 6.
Do 6 ml wodnego roztworu amoniaku dodaje się 100 mg 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octanu etylu w temperaturze -5°C i następnie miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 3 godzin i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Koncentrat przemywa się wodą i suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 90 mg (89%) 2- [2,3-diokso-7-( IH-imidazol-1 -ilo)-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-acetamidu 0,5 NH3 1,3H2O.
Temperatura topnienia: 245°C (rozkład)
Analiza masowa (m/z): 331 (M+ + 1)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 4,77 (2H, s), 6,3-6,9 (1H, br), 7,07 (1H, s), 7,22-7,33 (2H, m), 7,36 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,80-7,87 (2H, m).
Przykład 7. Mieszaninę 465 mg 2-[6-amino-2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octanu etylu, 160 mg formaliny, 30 ml wody, 3 ml IN kwasu solnego i 100 mg 10% palladu na węglu miesza się w atmosferze gazowego wodoru w ciągu 8 godzin i następnie sączy. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość wprowadza się do 4 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze pokojowej i następnie miesza w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną doprowadza się do wartości pH około 6 za pomocą IN kwasu solnego. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa wodą i suszy pod obniżonym ciśnieniem, a następnie oczyszcza na kolumnie HP20 i otrzymuje 33 mg (6%) 1,45 hydratu chlorowodorku kwasu 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octowego.
Temperatura topnienia: >300°C
Analiza masowa (m/z): 316 (M+ +1)
Widmo magnetyczne rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 2,65 (3H, s), 4,74 (2H, s), 5,58 (1H, br), 6,57 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,84 (1H, s), 9,24 (1H, s), 12,18 (1H, s), 13,0-13,1 (1H, br).
Przykład 8. W sposób analogiczny do przykładu 7, z tym, że stosuje się 0,93 g 2-[6-amino-2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octanu etylu, 0,92 g formaliny, 50 ml wody, 5 ml IN kwasu solnego i 600 mg 10% palladu na węglu, otrzymuje się 395 mg (44%) 0,7 hydratu kwasu 2-[6-dimetyloamino-2,3-diokso-7-(lH-imidazol- 1 -ilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octo wego.
Temperatura topnienia: >300°C
Analiza masowa (m/z): 329 (M+)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 2,40 (6H, s), 4,87 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,88 (lH,s), 12,14 (1H, s).
Przykład 9. Do mieszaniny 4,84 g (29 mmoli) chlorowodorku estru III-rz.butylowego glicyny, 20 ml THF, 4,1 ml trietyloaminy i 3 ml DMF wkrapla się, mieszając, mieszaninę 6,57 g 2,4-difluoro-5-trifluorometylonitrobenzenu i 5 ml THF. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 50 ml octanu etylu i następnie sączy.
Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Koncentrat ekstrahuje się octanem etylu i wodą. Warstwę organiczną przemy wa się kolejno wodą, 1% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent:heksan:octan etylu = 10:1,5) i otrzymuje 9,54 g (98%) estru III-rz.butylowego N-(5-fluoro-2-nitro-4-trifluorometylofenylo)-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,54 (9H, s), 3,98 (2H, d, J=4,9 Hz), 6,46 (1H, d, J=12,7 Hz), 8,54 (1H, d, J=7,8 Hz),
8,76 (1H, bs).
2) Mieszaninę 9,36 g (27,7 mmoli) estru III-rz.butylowgo N-(5-fluoro-2-nitro-4-trifluorometylofenylo)-glicyny, 7,54 g imidazolu i 30 ml DMF miesza się w ciągu 2 godzin na łaźni olejowej w temperaturze 60°C. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zatęża się pod
181 532 obniżonym ciśnieniem. Pozostałość przenosi się do wody i wytrącony związek odsącza się. Uzyskany związek przemywa się kolejno wodą i eterem etylowym i następnie suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 8,95 g (84%) estru ΠΙ.-rz.butylowego N-[5-(l H-imidazol-1-ilo)-2-mtro-4-trifluorometylofenylo]-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
8: 1,52 (9H, s), 4,02 (2H, d, J=4,9 Hz), 6,67 (IH, s), 7,14 (IH, s), 7,21 (IH, s), 7,64 (IH, s), 8,66 (IH, s), 8,76 (IH, bs).
3) Mieszaninę 3,08 g (7,98 mmoli) estru III.-rz.butylowego N-[5-(lH-imidazol-l-ilo)-2-nitro-4-trifluorometylofenylo]-glicyny, 100 ml THF, 50 ml metanolu i 350 mg 10% palladu na węglu miesza się pod ciśnieniem normalnym i w temperaturze pokojowej w atmosferze gazowego wodoru. Po zakończeniu reakcji pallad na węglu odsącza się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Do uzyskanej pozostałości dodaje się 150 ml chloroformu i 2,46 ml trietyloaminy. Mieszając i chłodząc lodem wkrapla się mieszaninę 2,29 g (16,7 mmoli) chloroglioksylanu etylu i 20 ml chloroformu. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Następnie dodaje się 200 ml chloroformu. Otrzymaną mieszaninę przemywa się kolejno wodą i solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość wprowadza się do 100 ml etanolu i 2 ml IN kwasu solnego, po czym mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się 15 ml kwasu trifluorooctowego i miesza następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, po czym doprowadza wartość pH do 7 za pomocą IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymany roztwór oczyszcza się, stosując „HP-20” (produkt Mitsubishi Chemical Corporation; eluent: woda-metanol). Tak otrzymany surowy produkt przekrystalizowuje się z IN wodnego roztworu kwasu solnego, otrzymując 1,31 g (40%) hydratu chlorowodorku kwasu 2-[2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-6-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -y lo]-octowego.
Temperatura topnienia: 226-227°C.
Analiza masowa (m/z): 354 (M+)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
5: 4,86 (IH, s), 7,89 (IH, s), 7,91 (IH, d, J=1,5 Hz), 8,04 (IH, s), 8,13 (IH, s), 9,54 (IH, s), 12,89 (IH, s), 12,5-14,0 (IH, bs).
W sposób analogiczny do przykładu 9 otrzymuje się związki z przykładów 10 do 12.
Przykład 10.
1) Stosując 2,50 g chlorowodorku estru III-rz.butylowego glicyny, 20 ml THF, 5 ml DMF, 2,08 ml trietyloaminy i 3,0 g 2,4-difluoro-5-nitroacetofenonu, otrzymuje się 4,01 g (865) estru III-rz.butylowego N-(4-acetylo-5-fluoro-2-nitrofenylo)-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,53 (9H, s), 2,58 (3H, d, J=4,3 Hz), 3,98 (2H, d, J=4,9 Hz), 6,34 (IH, d, J=12,9 Hz), 8,90 (IH, d, J=8,2 Hz), 10,7 (IH, bs).
2) Stosując 3,77 g (12,1 mmoli) estru III-rz.butylowego N-(4-acetylo-5-fluoro-2-nitrofenylo)-glicyny, 3,28 g imidazolu i 15 ml DMF, otrzymuje się 3,80 g (87%) estru III-rz.butylowego N-[4-acetylo-5-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-2-nitrofenylo]-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,53 (9H, s), 2,14 (3H, s), 4,02 (2H, d, J=5,l Hz), 6,57 (IH, s), 7,09 (IH, s), 7,25 (IH, s), 7,63 (IH, s), 8,74 (IH, s), 8,76 (IH, bs).
3) Stosuje się 3,63 g estru Ill-rz.butylowego N-[4-acetylo-5-(l H-imidazol- l-ilo)-2-nitrofenylo]-glicyny, 120 ml THF i 360 mg 10% palladu na węglu i prowadzi reakcję redukcji.
Następnie stosując 7,1 ml trietyloaminy i 6,89 g chloroglioksylanu etylu, otrzymuje się 1,32 g (37%) hydratu kwasu 2-[6-acetylo-2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octowego.
Temperatura topnienia: 225-226°C (rozkład).
181 532
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
5: 2,40 (3H, s), 4,90 (2H, s), 7,73 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,99 (1H, s), 9,16 (1H, s), 12,70 (1H, s), 12,9-14,3 (1H, bs).
Przykład 11.
Stosując 5,60 g (21,4 mmoli) 2-(2,4-difluoro-5-nitrofenoksy)-octanu etylu, 3,59 g chlorowodorku estru III-rz.butylowego glicyny, 40 ml THF, 10 ml DMF i 3 ml trietyloaminy, otrzymuje się 2,27 g (28%) 2-(4-III-rz.butoksykarbonylometyloamino-2-fluoro-5-nitrofenoksy)-octanu etylu.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,31 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,52 (9H, s), 3,94 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,28 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,64 (2H, s), 6,45 (1H, d, 1=12,7 Hz), 7,83 (1H, d, 1=8,8 Hz), 8,42 (1H, s).
Stosując 2,13 g (5,73 mmoli) 2-(4-III-rz.butoksykarbonylometyloamino-2-fluoro-5-nitrofenoksy)-octanu etylu, 1,56 g imidazolu i 15 ml DMF, otrzymuje się 1,88 g (78%) 2-[4-III-rz.butoksykarbonylometyloamino-2-(lH-imidazol-l-ilo)-5-nitrofenoksy]-octanu etylu.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,31 (3H, t, 1=8,7 Hz), 1,52 (9H, s), 3,98 (2H, d, 1=5,4 Hz), 4,27 (2H, q, 1=8,7 Hz), 4,66 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,37 (1H, bs).
Stosuje się 1,75 g (4,71 mmoli) 2-[4-III-rz.butoksykarbonylometyloamino-2-(lH-imidazol-l-ilo)-5-nitrofenoksy]-octanu etylu, 100 ml THF i 0,3 g 10% palladu na węglu i prowadzi reakcję redukcji. Stosując 3,3 ml trietyloaminy i 3,22 g chloroglioksylanu etylu, otrzymuje się 1,03 g (53%) kwasu 2-[6-karboksymetoksy-2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octowego.
Temperatura topnienia: > 300°C (rozkład).
Analiza masowa (m/z): 360 (M+).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 4,81 (2H, s), 4,88 (2H, s), 7,09 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,02 (1H, s), 9,45 (1H, s), 12,40 (1H, s), 12,5-14,2 (1H, bs).
Przykład 12.
1) Stosując 3,63 g chlorowodorku estru ΙΙΙ-rz. butylowego glicyny, 25 ml THF, 3,03 g trietyloaminy, 5 ml DMF i 5,0 g (21,6 mmoli) 2,4-difluoro-5-nitrobenzoesanu etylu, otrzymuje się 6,41 g (87%) estru III-rz.butylowego N-(4-etoksykarbonylo-5-fluoro-2-nitrofenylo)-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,39 (3H, t, J=8,3 Hz), 1,53 (9H, s), 3,98 (2H, d, J=4,9 Hz), 4,37 (2H, q, J=8,3 Hz), 6,36 (1H, d, J=12,7 Hz), 8,74 (1H, bs), 8,88 (1H, d, J=8,7 Hz).
2) Stosując 6,35 g (18,5 mmoli) estru III-rz.butylowego N-(4-etoksykarbonylo-5fluoro-2-nitrofenylo)-glicyny, 5,05 g imidazolu i 20 ml DMF, otrzymuje się 7,01 g (97%) estru III-rz.butylowego N-[4-etoksykarbonylo-5-(lH-imidazol-l-ilo)—2-nitrofenylo]-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,18 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,52 (9H, s), 4,01 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,58 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,75 (1H, bs), 8,96 (1H, s).
3) Mieszaninę 6,84 g (17,5 mmoli) estru III-rz.butylowego N-[4-etoksykarbonylo-5-(lH-imidazol-l-ilo)-2-nitrofenylo]-glicyny, 150 ml THF i 0,5 g 10% palladu na węglu miesza się w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem normalnym w atmosferze gazowego wodoru. Po zakończeniu reakcji katalizator odsącza się. Do przesączu dodaje się 12,3 ml trietyloaminy. Mieszając i chłodząc lodem wkrapla się mieszaninę 11,96 g chloroglioksylanu etylu i 20 ml THF. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i następnie miesza w ciągu 2 godzin. Wytrącone kryształy odsącza się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się 100 ml etanolu i następnie ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu wytrącone kryształy odsącza się, przemywa kolejno etanolem i eterem dietylowym i następnie suszy pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany związek wprowadza się do 30 ml kwasu trifluorooctowego i miesza w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Do uzyskanej pozostałości dodaje się
181 532
ΙΟΝ wodny roztwór wodorotlenku sodu i IN wodny roztwór wodorotlenku sodu, w celu doprowadzenia wartości pH do 9-10, po czym miesza przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się stężony kwas solny i IN wodny roztwór kwasu solnego, w celu doprowadzenia wartości pH mieszaniny reakcyjnej do 2-3. Wytrącone kryształy odsącza się. Otrzymany związek przekrystalizowuje się z IN roztworu kwasu solnego i otrzymuje 3,65 g (63%) 1,5 hydratu 0,15 chlorowodorku kwasu 2-[6-karboksy-2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octowego.
Temperatura topnienia: > 300°C.
Analiza masowa (m/z): 330 (M+).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
8:4,92 (2H, s), 7,18 (IH, s), 7,43 (IH, s), 7,56 (IH, s), 7,83 (IH, s), 8,08 (IH, s), 12,48 (IH, s).
Przykład 13.
1) Do mieszaniny 6,86 g 2,4-difluoro-5-nitrobenzonitrylu, 22,67 g trietyloaminy, 40 ml DMF i 40 ml THF dodaje się, chłodząc lodem, 5,20 g chlorowodorku estru etylowego glicyny i następnie miesza się w tej temperaturze w ciągu 4 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i produkt reakcji ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt przemywa się kolejno wodą i solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: heksan-octan etylu = 80:20) i otrzymuje 4,85 g (49%) estru etylowego N-(4-cyjano-5-fluoro-2-nitrofenylo)-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
5: 1,22-1,48 (3H, m), 4,08 (2H, d, J=5,3 Hz), 4,19-4,50 (2H, m), 6,46 (IH, d, >11,3 Hz), 8,57 (IH, d, J=6,7 Hz), 8,80-9,05 (IH, br).
2) Mieszaninę 2,50 g estru etylowego N-(4-cyjano-5-fluoro-2-nitrofenylo)-glicyny, 0,67 g imidazolu, 7,40 g pirydyny i 40 ml DMSO miesza się w temperaturze 80°Ć w ciągu 4 godzin. Po dodaniu wody produkt reakcji ekstrahuje się chloroformem. Wyciąg przemywa się kolejno wodą i solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: chloroform-metanol = 95:5) i otrzymuje 2,82 g (92%) estru etylowego N-[4-cyjano-5-(lH-imidazol-1 -ilo)-2-nitrofenylo)-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,15-1,26 (3H, m), 4,10-4,21 (2H, m), 4,45 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,15-7,22 (2H, m), 7,68-7,73 (IH, m), 8,17 (IH, s), 8,75 (IH, s), 8,85-8,94 (IH, m).
3) Mieszaninę 2,00 g estru etylowego N-[4-cyjano-5-(lH-imidazol-l-ilo)-2-nitrofenylo]-glicyny, 40 ml THF, 8 ml metanolu i 200 mg 10% palladu na węglu miesza się w atmosferze gazowego wodoru, w celu zredukowania grupy nitrowej. Mieszaninę reakcyjną sączy się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Następnie do uzyskanej pozostałości dodaje się 50 ml chloroformu i 4,43 ml trietyloaminy, po czym chłodząc lodem wkrapla się 1,69 ml chloroglioksylanu etylu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin, po czym rozcieńcza chloroformem. Rozcieńczoną mieszaninę przemywa się solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Następnie do otrzymanej pozostałości dodaje się 60 ml etanolu i 0,5 ml stężonego kwasu solnego, po czym ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu wytrącone kryształy odsącza się i suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 1,07 g (50%) 2-[6-cyjano-2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octanu etylu.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,15-1,25 (3H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 4,99 (2H, s), 7,84 (IH, s), 7,90 (IH, s), 8,04 (IH, s), 8,16 (IH, s), 9,47 (IH, s), 12,83 (IH, s).
4) Do 6 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu wprowadza się 672 mg 2-[6-cyj ano-2,3 -diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octanu etylu w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny, w celu zhydrolizowania estru. Mieszaninę reakcyjną doprowadza się do wartości pH około 1 za pomocą IN
181 532 kwasu solnego. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa wodą i następnie suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 417 mg (62%) 1,7 hydratu kwasu 2-[6-cyjano-2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -yło]-octowego.
Temperatura topnienia: 283-285°C (rozkład).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 4,95 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,62 (2H, s), 7,74 (1H, s), 8,06 (1H, s), 12,54 (1H, s), 13,2-13,4 (lH,br).
W sposób analogiczny do przykładu 13 otrzymuje się związki z przykładów 14 do 20.
Przykład 14.
1) Stosując 3,00 g 2,4-difluoro-5-nitrotoluenu, 8,77 g trietyloaminy, 40 ml DMF, 40 ml THF i 2,42 g chlorowodorku estru etylowego glicyny, otrzymuje się 2,70 g (61%) estru etylowego N-(5-fluoro-4-metylo-2-nitrofenylo)-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,29-1,36 (3H, m), 2,20 (3H, s), 4,03 (2H, d, >5,5 Hz), 4,24-4,34 (2H, m), 6,32 (1H, d, >11,6 Hz), 8,10 (1H, d, >7,9 Hz), 8,39 (1H, br).
2) Stosując 1,00 g estru etylowego N-(5-fluoro-4-metylo-2-nitrofenylo)-glicyny, 266 mg imidazolu i 10 ml pirydyny, otrzymuje się 470 mg (39%) estru etylowego N-[5-( 1 H-imidazol- 1 -ilo)-4-metylo-2-nitrofenylo]-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 1,26-1,36 (3H, m), 2,15 (3H, s), 4,05 (2H, d, >5,5 Hz), 4,23-4,33 (2H, m), 6,55 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,63 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,32 (1H, br).
3) Stosując 467 mg estru etylowego N-[5-(lH-imidazol-l-ilo)-4-metylo-2-nitrofenylo]-glicyny, otrzymuje się 221 mg (44%) 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-metylo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octanu etylu.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 1,21 (3H, t, >7,3 Hz), 2,17 (3H, s), 4,10-4,19 (2H, m), 7,25 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,98 (1H, s), 12,45 (1H, s).
4) Stosując 218 mg 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-metylo-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo)]-octanu etylu, otrzymuje się 180 mg (79%) 0,4 hydratu chlorowodorku kwasu 2-[2,3-diokso-7-(l H-imidazol-1 -ilo)-6-metylo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octowego.
Temperatura topnienia: > 300°C.
Analiza masowa (m/z): 301 (M+ + 1).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 2,17 (3H, s), 4,83 (2H, s), 7,25 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,99 (1H, s), 9,34 (1H, s), 12,46 (1H, s), 13,1-13,3 (1H, br).
Przykład 15.
1) Stosując 2,00 g 2,4,5-trifluoronitrobenzenu, 3,43 g trietyloaminy, 25 ml DMF, 25 ml THF i 1,58 g chlorowodorku estru etylowego glicyny, otrzymuje się 0,59 g (20%) estru etylowego N-(4,5-difluoro-2-nitrofenylo)-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,20-1,45 (3H, m), 4,03 (2H, d, >5,3 Hz), 4,15-4,47 (2H, m), 6,48 (1H, dd, >12,2, 6,6 Hz), 8,10 (1H, dd, >10,6, 8,4 Hz), 8,3-8,6 (1H, br).
2) Stosując 0,59 g estru etylowego N-(4,5-difluoro-2-nitrofenylo)-glicyny, 155 mg imidazolu, 1,80 g pirydyny i 10 ml DMSO, otrzymuje się 0,41 g (59%) estru etylowego N-[4-fluoro-5-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-2-nitrofenylo]-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,20-1,46 (3H, m), 4,03-4,48 (4H, m), 6,66 (1H, d, >6,1 Hz), 7,20-7,40 (2H, m), 7,90 (1H, br), 8,10-8,60 (2H, m).
3) Stosując 406 mg estru etylowego N-[4-fluoro-5-(l H-imidazol-1-ilo)-2-nitrofenylo]-glicyny, otrzymuje się 154 mg (35%) 2-[2,3-diokso-6-fluoro-7-(lH-imidazol-l-ilo)-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octanu etylu.
181 532
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 1,16-1,29 (3H, m), 4,12-4,22 (2H, m), 4,98 (2H, s), 7,33 (1H, d, J=10,8 Hz), 7,81-7,96 (2H, m), 8,06 (1H, s), 9,36 (1H, s), 12,58 (1H, s).
4) Stosując 152 mg 2-[2,3-diokso-6-fluoro-7-(lH-imidazol-l-ilo)-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octanu etylu, otrzymuje się 90 mg (61%) hydratu kwasu 2-[2,3-diokso-6-fluoro-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -y lo]-octowego.
Temperatura topnienia: > 300°C.
Analiza masowa (m/z): 305 (M+ + 1).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 4,93 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,21 (1H, d, J=10,4 Hz), 7,55 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=6,7 Hz), 8,01 (1H, s), 12,36 (1H, s), 13,0-13,2 (1H, br).
Przykład 16.
1) Stosując 6,32 g 5-chloro-2,4-difluoronitrobenzenu, 9,91 g trietyloaminy, 60 ml DMF, 60 ml THF i 4,56 g chlorowodorku estru etylowego glicyny, otrzymuje się 0,66 g (7%) estru etylowego N-(4-chloro-5-fluoro-2-nitrofenylo)-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,16-1,47 (3H, m), 4,04 (2H, d, J=5,3 Hz), 4,16-4,45 (2H, m), 6,47 (1H, d, J=11,1 Hz), 8,25-8,67 (2H, m).
2) Stosując 0,66 g estru etylowego N-(4-chloro-5-fluoro-2-nitrofenylo)-glicyny, 162 mg imidazolu i 4 ml pirydyny, otrzymuje się 0,44 g (57%) estru etylowego N-[4-chloro-5-(lH-imidazol-1 -ilo)-2-nitrofenylo] -glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,16-1,44 (3H, m), 4,07 (2H, d, J=5,2 Hz), 4,16-4,48 (2H, m), 6,65 (1H, s), 7,15-7,37 (2H, m), 7,76 (1H, s), 8,35-8,63 (2H, m).
3) Stosując 442 mg estru etylowego N-[4-chloro-5-(l H-imidazol-l-ilo)-2-nitrofenylo]-glicyny, otrzymuje się 235 mg (50%) 2-[6-chloro-2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo] -octanu etylu.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,17-1,24 (3H, m), 4,12-4,20 (2H, m), 4,93 (2H, s), 7,48 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,91-7,98 (2H, m), 9,23 (1H, s), 12,54 (1H, s).
4) Stosując 225 mg 2-[6-chloro-2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octanu etylu, otrzymuje się 163 mg (79%) 0,7 hydratu kwasu 2-[6-chloro-2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octowego.
Temperatura topnienia: 295-298°C.
Analiza masowa (m/z): 321 (M+ + 1).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 4,90 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,37-7,47 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,92 (1H, s), 12,40 (1H, s). Przykład 17.
1) Stosując 7,61 g (43,5 mmoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny, 15 ml THF, 7,64 ml trietyloaminy, 10 ml DMF i 11,8 g (49,6 mmoli) 5-bromo-2,4-difluoronitrobenzenu, otrzymuje się 10,5 g (60%) estru etylowego N-(4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenylo)-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
& 1,33 (3H, t, J=7,4 Hz), 4,04 (2H, d, J=4,9 Hz), 4,30 (2H, q, J=7,4 Hz), 6,46 (1H, d, J=10,9 Hz), 8,44 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,49 (1H, bs).
2) Stosując 3,36 g (10,5 mmoli) estru etylowego N-(4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenylo)-glicyny, 2,86 g imidazolu i 20 ml DMF, otrzymuje się 3,50 g (90%) estru etylowego
N-[4-bromo-5-(l H-imidazol-1 -ilo)-2-nitrofenylo]-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz), 4,05 (2H, dd, J=5,2, 14,9 Hz), 4,29 (2H, q, J=7,4 Hz), 6,64 (1H, d, J—9,1 Hz), 7,19 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,45 (1H, bs), 8,57 (1H, s).
181 532
3) Mieszaninę 3,24 g (8,78 mmoli) estru etylowego N-[4-bromo-5-(lH-imidazol-l-ilo)-2-nitrofenylo]-glicyny, 70 ml THF, 50 ml metanolu i około 0,5 g niklu Raneya miesza się w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem w atmosferze gazowego wodoru. Po zakończeniu reakcji katalizator odsącza się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się 100 ml chloroformu i 3,1 ml trietyloaminy. Chłodząc lodem, wkrapla się mieszaninę 3,02 g chloroglioksylanu etylu i 20 ml chloroformu i otrzymaną mieszaninę miesza się. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej, po czym miesza przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml chloroformu, przemywa kolejno wodą, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Następnie dodaje się 100 ml etanolu i 1,5 ml stężonego kwasu solnego, po czym ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin.
Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Następnie dodaje się 15 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu i miesza w ciągu 2 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się IN wodny roztwór kwasu solnego, w celu doprowadzenia wartości pH do 2-3 i wytrącony związek odsącza się. Uzyskany związek przekrystalizowuje się z IN wodnego roztworu kwasu solnego, otrzymując 2,02 g (55%) 0,8 hydratu chlorowodorku kwasu 2-[6-bromo-2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octowego.
Temperatura topnienia: 283°C (rozkład).
Analiza masowa (m/z): 365, 367 (M+).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
5: 4,84 (2H, s), 7,75 (IH, s), 7,93 (IH, s), 8,02 (IH, s), 8,03 (IH, s), 9,48 (IH, s), 12,75 (lH,s), 12,6-14,0 (lH,b).
Przykład 18.
1) Stosując 2,78 g eteru2,4-difluoro-5-nitrofenylometylowego, 4,45 g trietyloaminy, 30 ml DMF, 30 ml THF i 2,05 g estru etylowego glicyny, otrzymuje się 0,52 g (13%) estru etylowego N-(5-fluoro-4-metoksy-2-nitrofenylo)-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,19-1,45 (3H, m), 3,80-4,46 (7H, m), 6,45 (IH, d, >13,1 Hz), 7,81 (IH, d, >8,8 Hz), 8,3-8,6 (IH, br).
2) Stosując 420 mg estru etylowego N-(5-fluoro-4-metoksy-2-nitrofenylo)-glicyny, 420 mg imidazolu i 2,5 ml DMF, otrzymuje się 200 mg (41%) estru etylowego N-[5-(lH-imidazol-l-ilo)-4-metoksy-2-nitrofenylo]-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,27-1,37 (3H, m), 3,88 (3H, s), 4,09 (2H, d, >5,5 Hz), 4,254,34 (2H, m), 6,64 (IH, s), 7,20 (IH, s), 7,27 (IH, s), 7,85-7,94 (2H, m), 8,32-8,40 (IH, m).
3) Stosując 196 mg estru etylowego N-[5-(lH-imidazol-l-ilo)-4-metoksy-2-nitrofenylo]-glicyny, otrzymuje się 46 mg (22%) 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octanu etylu.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 1,17-1,25 (3H, m), 3,85 (3H, s), 4,11-4,20 (2H, m), 4,94 (2H, s), 7,09 (IH, s), 7,75 (IH, s), 7,79 (IH, s), 7,92 (IH, s), 9,24 (IH, s), 12,37 (IH, s).
4) Stosując 44 mg 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octanu etylu, otrzymuje się 33 mg (7,5%) 1,5 hydratu 0,1 chlorowodorku kwasu 2-(2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octowego.
Temperatura topnienia: > 300°C.
Analiza masowa (m/z): 317 (M+ +1).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 3,81 (3H, s), 4,91 (2H, s), 7,02 (IH, s), 7,12 (IH, s), 7,43-7,51 (2H, m), 7,99 (IH, s),
12,23 (IH, s), 13,0-13,3 (IH, br).
181 532
Przykład 19.
1) Stosując 4,41 g eteru benzylo-2,4-difluoro-5-nitrofenylowego, 5,05 g trietyloaminy, 30 ml DMF, 30 ml THF i 2,32 g chlorowodorku estru etylowego glicyny, otrzymuje się 454 mg (8%) estru etylowego N-(4-benzyloksy-5-fluoro-2-nitrofenylo)-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,32 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,03 (2H, d, J=5,5 Hz), 4,25-4,33 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,44 (1H, d, >12,2 Hz), 7,30-7,48 (5H, m), 7,99 (1H, d, >8,5 Hz), 8,40 (1H, br).
2) Stosując 448 mg estru etylowego N-(4-benzyloksy-5-fluoro-2-nitrofenyIo)-glicyny, 350 mg imidazolu i 2 ml DMF, otrzymuje się 331 mg (65%) estru etylowego N-[4-benzyloksy-5-(l H-imidazol-1 -ilo)-2-nitrofenylo]-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,32 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,08 (2H, d, >5,5 Hz), 4,25-4,34 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,63 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,25-7,40 (6H, m), 7,92 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,31-8,37 (1H, m).
3) Stosując 100 mg estru etylowego N-[4-benzyloksy-5-(lH-imidazol-l-ilo)-2-nitrofenylo]-glicyny, otrzymuje się 70 mg (66%) 2-[6-benzyloksy-2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octanu etylu.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,08-1,33 (3H, m), 4,16 (2H, q, >7,3 Hz), 4,95 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,15-7,52 (6H, m), 7,75-7,92 (2H, m), 7,94-8,08 (1H, m), 9,36-9,48 (1H, m), 12,47 (1H, s).
4) Stosując 134 mg 2-[6-benzyloksy-2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octanu etylu, otrzymuje się 86 mg (62%) 1,4 hydratu 0,5 chlorowodorku kwasu 2-[6-benzyloksy-2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin- l-ylo]-octowego.
Temperatura topnienia: 275°C (rozkład).
Analiza masowa (m/z): 393 (M+ +1).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DSMO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 4,88 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,30-7,48 (6H, m,), 7,64 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,66 (1H, s), 12,32 (1H, s).
Przykład 20.
1) Stosując 1,82 g 2,4-difluoro-5-nitrofenylometylosulfonu, 0,78 g trietyloaminy, 4 ml DMF, 8 ml THF i 1,07 g chlorowodorku estru etylowego glicyny, otrzymuje się 2,44 g (99%) estru etylowego N-(5-fluoro-4-metylosulfonylo-2-nitrofenylo)-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,15-1,55 (3H, m), 3,19 (3H, s), 3,93-4,50 (4H, m,), 6,49 (1H, d, >12,0 Hz), 8,76-9,07 (2H, m).
2) Stosując 1,00 g estru etylowego N-(5-fluoro-4-metylosulfonylo-2-nitrofenylo)-glicyny, 0,85 g imidazolu i 5 ml DMF, otrzymuje się 0,35 g (67%) estru etylowego N-[5-(lH-imidazol-l-ilo)-4-metylosulfonylo-2-nitrofenylo]-glicyny.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,08-1,32 (3H, m), 2,86 (3H, s), 4,16 (2H, q, >7,3 Hz), 4,41 (2H, d, >6,0 Hz), 7,09-7,23 (2H, m), 7,43-7,51 (1H, m), 7,83-7,90 (1H, m), 8,72 (1H, s), 8,80-9,03 (1H, m).
3) Stosując 345 mg estru etylowego N-[5-(lH-imidazol-l-ilo)-4-metylosulfonylo-2-nitrofenylo]-glicyny, otrzymuje się 265 mg (72%) 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-metylosulfonylo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-2-ylo]-octanu etylu.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,16-1,25 (3H, m), 3,18 (3H, s), 4,12-4,20 (2H, m), 4,95 (2H, s), 7,83 (1H, s),
7,94-8,06 (3H, m), 9,37 (1H, s), 12,75 (1H, s).
4) Stosując 150 mg 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-metylosulfbnylo-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octanu etylu, otrzymuje się 106 mg (68%) 1,2 hydratu 0,6 chlorowodorku kwasu 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-metylosulfonylo-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octowego.
181 532
Temperatura topnienia: > 300°C.
Analiza masowa (m/z): 365 (M+ + 1).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 3,06 (3H, s), 4,88 (2H, s), 7,59 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,88-7,98 (2H, m), 8,84 (1H, s), 12,68 (1H, s), 13,1-13,5 (1H, br).
Przykład 21. Mieszaninę 1,63 g 2-[2,3-diokso-7-fluoro-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-2-ylo]-octanu etylu, 4 ml 50% wodnego roztworu dimetyloaminy i 10 ml DMF ogrzewa się i miesza na łaźni olejowej w temperaturze 10°C w atmosferze gazowego argonu w ciągu 5 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się 15 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu i następnie miesza w temperaturze 30°C w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się do połowy początkowej ilości pod obniżonym ciśnieniem, po czym dodaje 3N kwas solny, w celu doprowadzenia wartości pH otrzymanej mieszaniny do 5-6. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa IN kwasem solnym i suszy pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskane surowe kryształy przekrystalizowuje się z IN kwasu solnego, otrzymując 742 mg (45%) 0,5 hydratu kwasu 2-[7-dimetyloamino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octowego.
Temperatura topnienia: > 300°C.
Analiza masowa (m/z): 309 (M+ + 1).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-dć, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 2,82 (6H, s), 4,97 (2H, s), 6,83 (1H, s), 7,45 (1H, s), 12,17 (1H, bs).
Przykład 22. Mieszaninę 2,94 g 2-[7-fluoro-2,3-diokso-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octanu etylu, 1,36 g imidazolu i 20 ml DMF miesza się i ogrzewa w temperaturze 120°Ć w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę przenosi się do wody z lodem. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa wodą i suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 3,45 g (99%) 0,65 hydratu 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-nitro-1,2,3,4-tetrahy drochinoksalin-1 -ylo]-octanu etylu.
Temperatura topnienia: 159-160°C (rozkład).
Analiza masowa (m.z): 359 (M+).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 1,21 (3H, t, >7,1 Hz), 4,16 (2H, q, >7,1 Hz), 5,03 (2H, s), 7,09 (1H, s), 7,39 (1H. s.), 7,75 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,00 (1H, s), 12,60 (1H, bs).
Przykład 23.
1) Mieszaninę 5,85 g (20 mmoli) 2-([5-(lH-imidazol-l-ilo)-2-nitrofenylo]amino)-octanu etylu, 250 ml THF i 1,5 g 10% palladu na węglu miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze gazowego wodoru. Po zakończeniu redukcji grupy nitrowej katalizator odsącza się. Do przesączu dodaje się 11,3 ml trietyloaminy. Chłodząc lodem do uzyskanej mieszaniny wkrapla się mieszaninę 11 g chloroglioksylanu etylu i 30 ml THF i następnie miesza się. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Nierozpuszczalne składniki odsącza się. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się 150 ml etanolu i następnie ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin w atmosferze gazowego argonu. Po ochłodzeniu wytrącony osad odsącza się, przemywa etanolem i suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 3,94 g (60%) 2-[2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octanu etylu.
Analiza masowa (m/z): 314 (M+).
' Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 1,22 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,18 (2H, q, >7,0 Hz), 5,06 (2H, s), 7,41 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,60 (1H, d-d, J=2,5, 8,6 Hz), 7,65 (1H, s), 7,77 (1H, d, >25 Hz), 8,13 (1H, s), 9,24 (1H, s), 12,47 (1H, s).
2) W temperaturze 0°C lub niższej 3,63 g 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octanu etylu rozpuszcza się, mieszając, w 15 ml dymiącego kwasu azotowego. Otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze pokojowej, miesza w ciągu 1 godziny i przenosi do wody z lodem, po czym doprowadza wartość pH
181 532 mieszaniny do około 2,0 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymane nierozpuszczalne składniki odsącza się. Do przesączu dodaje się wodny roztwór wodorotlenku sodu, w celu doprowadzenia wartości pH w uzyskanej cieczy do około 6,5. Nierozpuszczalne składniki odsącza się, przemywa wodą i suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 1,07 g (26%, czystość: około 95% (HPLC)) 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octanu etylu.
3) Mieszaninę 2,12 g 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydfochinoksalin-l-ylo]-octanu etylu i 13 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze gazowego argonu. Po zakończeniu reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 0,5 ml stężonego kwasu solnego i odpowiednią ilość IN kwasu solnego, w celu doprowadzenia wartości pH do około 3,0. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa IN kwasem solnym i suszy pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskane surowe kryształy przekrystalizowuje się z IN kwasu solnego i otrzymuje 1,90 g (84%) hydratu chlorowodorku kwasu 2-[2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octowego.
Temperatura topnienia: 248-250°C (rozkład).
Analiza masowa (m/z): 331 (M+).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
6: 4,90 (2H, s), 7,89 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,33 (1H, s), 9,48 (1H, s), 12,96 (1H, s).
Przykład 24. Do 66 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu wprowadza się stopniowo, chłodząc lodem, 8,5 g związku z przykładu 23, w celu rozpuszczenia tego ostatniego w tym pierwszym. Do otrzymanego roztworu dodaje się stopniowo, chłodząc lodem, 44 ml IN wodnego roztworu kwasu solnego. Wytrącone kryształy odsącza się i suszy, otrzymując 6,8 g kwasu 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octowego w postaci 6,8 g kryształów.
Analiza elementarna dla C^HęNjOg · 0,2 H2O:
C (%) H (%) N (%)
Obliczono: 46,63 2,83 20,92
Znaleziono: 46,51 2,91 21,00
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 4,95 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,00 (1H, s), 12,58 (1H, s), 13,4 (1H, brs).
Przykład 25.
1) Do mieszaniny 5,06 g (32,9 mmoli) 2,4-difluoronitrobenzenu, 5,24 g chlorowodorku kwasu 5-aminoWalerianowego i 20 ml THF dodaje się 9,24 ml trietyloaminy i następnie ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu i odsącza nierozpuszczone składniki. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu-eteru etylowego, otrzymując 4,73 g (56%) kwasu 6-(3-fluoro-6-nitrofenylo)-aminowalerianowego.
Analiza masowa (m/z): 256 (M+). Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,78-1,83 (4H, m), 2,44-2,48 (2H, m), 3,29 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,34-3,39 (1H, m), 6,45-6,49 (1H, m), 8,16-8,23 (1H, m).
2) Mieszaninę 2,19 g (8,55 mmoli) kwasu 5-(3-fluoro-6-nitrofenylo)-aminowalerianowego, 100 ml 2-propanolu i 5 ml 4N kwasu solnego w dioksanie ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: heksan-octan etylu = 9:1 do 6:1) i otrzymuje się 2,55 g (ilość stechiometryczna) 5-(3-fluoro-6-nitrofenylo)-aminowalerianianu izopropylu.
Analiza masowa (m/z): 298 (M+).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
181 532 δ: 1,24 (6Η, d, J=6,4 Hz), 1,76-2,82 (4H, m), 2,36 (2H, ζ J=6,8 Hz), 3,28 (2H, d, J=5,4 Hz), 5,03 (1H, q, >6,4 Hz), 6,33-6,39 (1H, m), 6,47 (1H, dd, J=2,5,11,7 Hz), 8,17-8,23 (1H, m).
3) Mieszaninę 2,53 g (8,48 mmoli) 5-(3-fluoro-6-nitrofenylo)-aminowalerianianu izopropylu, 100 ml THF i 380 mg 10% palladu na węglu miesza się w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem w ciągu 5 godzin w atmosferze gazowego wodoru. Po zakończeniu reakcji katalizator odsącza się. Do przesączu dodaje się 5,94 ml trietyloaminy i chłodzi lodem w atmosferze gazowego argonu. Do otrzymanego roztworu wkrapla się, mieszając, mieszaninę 5,49 g chloroglioksylanu etylu i 15 ml THF. Miesza się dalej w ciągu 1 godziny, po czym nierozpuszczalne składniki odsącza się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Do uzyskanej pozostałości dodaje się 150 ml etanolu i następnie ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zatęża się do jednej trzeciej początkowej objętości pod obniżonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodaje się 100 ml eteru etylowego. Wytrącony osad odsącza się i suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 2,17 g (79%) 5-[2,3-diokso-7-fluoro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-walerianianu izopropylu.
Analiza masowa (m/z): 322 (M+).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-dć, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,16 (6H, d, >6,1 Hz), 1,60-1,62 (4H, m), 2,32 (2H, t, >6,7 Hz), 4,01-4,08 (2H, m), 4,87 (1H, q, >6,1 Hz), 7,01-7,05 (1H, m), 7,18 (1H, dd, >5,5, 8,6 Hz), 7,32 (1H, dd, >2,7,11 Hz), 12,0 (1H, s).
4) W 10 ml stężonego kwasu siarkowego ochłodzonego w kąpieli lodu-metanolu rozpuszcza się, mieszając, 1,96 g (6,07 mmoli) 5-[2,3-diokso-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-walerianianu izopropylu. Do otrzymanej mieszaniny wkrapla się 300 μΐ dymiącego kwasu azotowego w temperaturze -5°C lub niższej, po czym miesza w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wprowadza się do wody z lodem. Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą i suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 2,06 g (93%) 5-[2,3-diokso-7-fluoro-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-walerianianu izopropylu.
Analiza masowa (m/z): 367 (M+).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 1,16 (6H, d, >6,3 Hz), 1,61-1,63 (4H, m), 2,30-2,32 (2H, m), 4,02-4,14 (2H, m), 4,88 (1H, q, >6,3 Hz), 7,66 (1H, d, >13,7 Hz), 7,90 (1H, d, >7,3 Hz), 12,2 (1H, s).
5) Mieszaninę 1,88 g (5,11 mmoli) 5-[2,3-diokso-7-fluoro-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-walerianianu izopropylu, 765 mg imidazolu i 15 ml DMF miesza się, ogrzewając na łaźni olejowej w temperaturze 70°C, w ciągu 10 godzin w strumieniu gazowego argonu. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i zatęża do połowy początkowej objętości pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość wprowadza się do wody z lodem. Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą i następnie suszy pod obniżonym ciśnieniem. Do około 2,01 g otrzymanego związku dodaje się 8 ml THF i 20 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sody w strumieniu gazowego argonu i następnie miesza się w ciągu 5 godzin. W otrzymanej mieszaninie reakcyjnej doprowadza się wartość pH do 5-6 za pomocą wodnego roztworu kwasu solnego. Po wytrąceniu składników nierozpuszczalnych mieszaninę reakcyjną ogrzewa się, w celu uzyskania jednorodnego roztworu i następnie sączy. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Do uzyskanej pozostałości dodaje się 10 ml wody, w celu przekiystalizowania produktu i otrzymuje 1,15 g 0,2 hydratu chlorowodorku kwasu 5-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-Walerianowego (54%).
Temperatura topnienia 236-237°C.
Analiza elementarna dla C16H15N5O6 -HC1 · 0,2 H2O:
C (%) H(%) N (%) Cl (%)
Obliczono: 46,49 4,00 16,94 8,56
Znaleziono: 46,34 3,95 16,88 8,69
181 532
Przykład 26.
1) W sposób analogiczny do przykładu 1 punkt 1), z tym, że stosuje się 7,38 g chlorowodorku estru etylowego kwasu 6-aminoheksanowego, 100 ml THF, 26,3 ml trietyloaminy, 35 ml DMF i 6,00 g 2,4-difluoronitrobenzenu, otrzymuje się 9,64 g (86%) estru etylowego kwasu 6-(5-fluoro-2-nitrofenyloamino)-heksanowego.
Analiza masowa (m/z): 298 (M+).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,10-1,97 (9H, m), 2,34 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,10-3,42 (2H, m), 4,14 (2H, q, J=7,l Hz), 6,22-6,62 (2H, m), 8,00-8,35 (2H, m).
2) W sposób analogiczny do przykładu 1 punkt 2), z tym, że stosuje się 5,00 g estru etylowego kwasu 6-(5-fluoro-2-nitrofenyloamino)-heksanowego, otrzymuje się 1,75 g (32%) estru etylowego kwasu 6-(2,3-diokso-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo)-heksanowego.
Analiza masowa (m/z): 323 (M+ +1).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 0,95-1,83 (9H, m), 2,10-2,45 (2H, m), 3,86-4,28 (4H, m), 6,90-7,46 (3H, m), 11,95-12,15 (lH,br).
3) W sposób analogiczny do przykładu 1 punkt 3), ztym, że stosuje się 1,00 g estru etylowego kwasu 6-(2,3-diokso-7-fluoro-1^3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo)-heksanowego, otrzymuje się 1,04 g (91%) estru etylowego kwasu 6-(2,3-diokso-7-fluoro-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo)-heksanowego.
Analiza masowa (m/z): 368 (M+ + 1).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-dć, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 0,90-1,82 (9H, m), 2,02-2,50 (2H, m), 3,76-4,33 (4H, m), 7,66 (1H, d, J=13,7 Hz), 7,90 (1H, d, J=7,4 Hz), 12,13-12,40 (1H, br).
4) W sposób analogiczny do przykładu 1 punkt 4), z tym, że stosuje się 392 mg estru etylowego kwasu 6-(2,3-diokso-7-fluoro-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo)-heksanowego, 160 mg imidazolu i 2,5 ml DMF, otrzymuje się 318 mg (74%) 0,9 hydratu pochodnej kwasu 6-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrocłiinoksalin-l-ylo]-heksanowego.
Temperatura topnienia: 120-123°C.
Analiza elementarna dla C17H]7N5O6 · 0,9 H2O:
C(%) H(%) N (%)
Obliczono: 50,60 4,70 17,35
Znaleziono: 50,63 4,38 17,32
Analiza masowa (m/z): 388 (M++ 1)
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 1,20-1,32 (2H, m), 1,48-1,59 (2H, m), 1,77-1,89 (2H, m), 2,19 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,34 (2H, ζ J=7,3 Hz), 7,09 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,66 (1H, s), 11,97 (1H, s).
Przykład 27. Do mieszaniny 0,19 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i 1,2 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu wprowadza się 150 mg kwasu 2-[6-cyjano-2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octowego, po czym miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną doprowadza się do wartości pH około 1 za pomocą IN kwasu solnego. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa wodą i suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 138 mg (81%) 1,4 hydratu kwasu 2-[6-karbamoilo-2,3-diokso-7-(l H-imidazol-1-ilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1-ylo]-octowego.
Temperatura topnienia: > 300°C.
Analiza elementarna dla CI4HnN5O5 · 1,4 H2O:
C (%) H (%) N (%)
Obliczono 47,44 3,92 19,76
Znaleziono: 47,36 3,82 19,88
Analiza masowa (m/z): 330 (M+ + 1)
181 532
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 4,94 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,26-7,34 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,72-7,80 (2H,m), 12,39 (lH,s).
Przykład 28.
1) W 16 ml stężonego kwasu siarkowego rozpuszcza się 3,29 g (11,8 mmoli) 4-(2,4-difluorofenoksy)-benzoesanu etylu w temperaturze nie wyższej niż 5°C. Do otrzymanej mieszaniny dodaje się, mieszając, 520 μΐ dymiącego kwasu azotoweego w temperaturze -5°C lub niższej, po czym miesza się w ciągu 30 minut w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną przenosi się do wody z lodem i nierozpuszczone składniki odsącza się. Otrzymany związek rozpuszcza się w chloroformie. Uzyskany roztwór przemywa się kolejno wodą i solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: heksan-octan etylu = 8:1) i otrzymuje 2,42 g (63%) 4-(2,4-difluoro-5-nitrofenoksy)-benzoesanu etylu).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,40 (3H, t, >7,3 Hz), 4,38 (2H, q, >7,3 Hz), 7,02 (2H, d, >9,2 Hz), 7,21 (1H, t(dd), >9,8 Hz), 7,91 (1H, t(dd), J=7,6 Hz), 8,08 (2H, d, >9,2 Hz).
Analiza masowa (m/z): 323 (M+).
2) Mieszaninę 2,38 g (7,36 mmoli) 4-(2,4-difluoro-5-nitrofenoksy)-benzoesanu etylu, 1,03 g chlorowodorku estru etylowego glicyny, 30 ml THF, 10 ml DMF i 2,06 ml trietyloaminy ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu. Nierozpuszczalne składniki odsącza się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość przemywa się kolejno wodą i solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: heksan:dichlorometan : octan etylu = 8:2:1) i otrzymuje 1,81 g (61%) estru etylowego N-[4-(4-etoksykarbonylofenoksy)-5-fluoro-2nitrofenylo]-glicyny.
Analiza masowa (m/z): 406 (M+).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,34 (3H, t, >7,3 Hz), 1,38 (3H, t, >7,0 Hz), 4,09 (2H, d, >2,9 Hz), 4,32 (2H, q, J-7,3 Hz), 4,36 (2H, q, >7,0 Hz), 6,52 (2H, d, >12,2 Hz), 6,95 (2H, d, >9,1 Hz), 8,03 (2H, d, >9,1 Hz), 8,11 (1H, d, >11,6 Hz), 8,51 (1H, bs).
3) Mieszaninę 1,78 g (4,39 mmoli) estru etylowego N-[4-(4-etoksykarbonylofenoksy)-5-fluoro-2-nitrofenylo]-glicyny, 896 mg imidazolu i 20 ml DMF miesza się, ogrzewając na łaźni olejowej w temperaturze 70°C w ciągu 23 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu. Otrzymany roztwór przemywa się kolejno wodą i solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i następnie zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: chloroform + 0-1% metanolu) i otrzymuje się 1,49 g (75%) estru etylowego N-[4-(4-etoksykarbonylofenoksy )-5-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-2-nitrofenylo]-glicyny.
Analiza masowa (m/z): 454 (M+).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,34 (3H, t, >7,3 Hz), 1,37 (3H, t, >7,2 Hz), 4,14 (2H, d, >4,9 Hz), 4,31 (2H, q, >7,3 Hz), 4,33 (2H, q, >7,2 Hz), 6,74 (1H, s), 6,88 (2H, d, >9,2 Hz), 7,10 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,95 (2H, d, >9,2 Hz), 8,11 (1H, s), 8,46-9,48 (1H, m).
4) Mieszaninę 1,46 g (3,19 mmoli) estru etylowego N-[4-(4-etyloksykarbonylofenoksy)-5-(l H-imidazol-1-ilo)-2-nitrofenylo]-glicyny, 100 ml THF i 410 mg 10% palladu na węglu miesza się w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem w atmosferze gazowego wodoru w ciągu 6 godzin. Po zakończeniu reakcji katalizator odsącza się. Do przesączu dodąje się 2,02 ml trietyloaminy i następnie chłodzi lodem w strumieniu gazowego argonu.
181 532
Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla się, mieszając, mieszaninę 1,37 ml chloroglioksylanu etylu i 15 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się dalej w ciągu 2 godzin. Następnie nierozpuszczalne składniki odsącza się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Następnie do uzyskanej pozostałości dodaje się 100 ml etanolu i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: chloroform + 5-10% metanolu) i otrzymuje 1,19 g (78%) 2-[2,3-diokso-6-(4-etoksykarbonylofenoksy)-7-(l H-imidazol-1-ilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octanu etylu.
Analiza masowa (m/z): 478 (M+).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
8: 1,22 (3H, t, >7,0 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,18 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,28 (2H, q, >7,0 Hz), 5,04 (2H, s), 6,98 (IH, s), 7,04-7,08 (3H, m), 7,41 (IH, s), 7,71 (IH, s), 7,88 (IH, s), 7,90-7,93 (3H, m), 12,24 (IH, s).
Przykład 29.
1) W 20 ml DMF rozpuszcza się 500 mg 7-fluoro-l-hydroksy-6-nitro-2,3(lH,4H)-chinoksalinodionu. Do otrzymanego roztworu dodaje się 83 mg wodorku sodu i następnie miesza w ciągu 10 minut Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 218 ml bromooctanu etylu, po czym mieszaninę pozostawia na okres 2 dni. Mieszaninę reakcyjną przenosi się do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, po czym trzykrotnie ekstrahuje chloroformem. Warstwę organiczną zatęża się i przekrystalizowuje z 2-propanolu, otrzymując 481mg 2-[(2,3-diokso-7-fluoro-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo)-oksy]-octanu etylu.
Analiza masowa (m/z): 328 (M+ + 1).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 1,23 (3H, t, >7,2 Hz), 4,19 (2H, q, >7,2 Hz), 4,96 (2H, s), 7,73 (IH, d, >12,4 Hz), 7,91 (IH, d, >6,8 Hz).
2) W sposób analogiczny do przykładu 4 punkt 4), z tym, że stosuje się 2-[(2,3-diokso-7-fluoro-6-nitro-l/2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo)-oksy]-octan etylu, otrzymuje się 2-[(2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo)-oksy]-octan etylu.
Analiza masowa (m/z): 376 (M+ +1).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 1,16 (3H, t, >5,2 Hz), 4,16 (2H, q, J=5,2 Hz), 4,97 (2H, s), 7,05 (IH, s), 7,11 (IH, s), 7,45 (IH, s), 7,78 (IH, s), 7,95 (IH, s).
3) W sposób analogiczny do przykładu 4 punkt 5), z tym, że stosuje się 2-[(2,3-diokso-7-fluoro-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo)-oksy]-octan etylu, otrzymuje się 2.hydrat kwasu 2-[(2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo)-oksy]-octowego.
Temperatura topnienia: > 300°C.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS): δ: 4,41 (2H, s), 7,08 (IH, s), 7,40 (IH, s), 7,88 (IH, s), 7,92 (IH, s), 8,30 (IH, s). Przykład 30.
1) W sposób analogiczny do przykładu 1 punkt 1), z tym, że stosuje się 2,6-dichloro3-nitropirydynę i chlorowodorek estru etylowego glicyny, otrzymuje się ester etylowy N-(6-chloro-3-nitropirydyn-2-ylo)-glicyny.
Analiza masowa (m/z): 260 (M+ +1).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,32 (3H, d, >7,2 Hz), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,36 (2H, d, >5,2 Hz), 6,70 (d, >8,0 Hz),
8,38 (IH, d, >8,0 Hz).
2) W sposób analogiczny do przykładu 28 punkt 3), z tym, że stosuje się ester etylowy
N-(6-chloro-3-nitropiiydyn-2-ylo)-glicyny, otrzymuje się ester etylowy N-[6-(l H-imidazol-l-ilo)-3-nitropirydyn-2-ylo]-glicyny.
Analiza masowa (m/z): 292 (M+ + 1).
181 532
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,18 (3H, d, J=7,2 Hz), 4,14 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,32 (2H, d, J=5,2 Hz), 7,17 (IH, s), 7,23 (IH, d, J=9,2 Hz), 7,94 (IH, s), 8,58 (IH, s), 8,64 (IH, d, J=9,2 Hz).
3) W sposób analogiczny do przykładu 1 punkt 2), z tym, że stosuje się ester etylowy N-[6-(lH-imidazol)-l-ilo)-3-nitropirydyn-2-ylo]-gIicyny, otrzymuje się 2-[2,3-diokso-6-(lH-imidazol- 1 -ilo)-1,2,3,4-tetrahydropirydo[2,3-b]pirazyn-4-ylo]-octanu etylu.
Analiza masowa (m/z): 316 (M+ +1).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 1,19 (3H, d, J=6,0 Hz), 4,16 (2H, q, J=6,0 Hz), 5,06 (2H, s), 7,14 (IH, s), 7,64 (IH, d, J=6,8 Hz), 7,70 (IH, d, J=6,0 Hz), 7,92 (IH, s), 8,53 (IH, s).
4) W 30 ml acetonitrylu rozpuszcza się 730 mg 2-[2,3-diokso-6-(lH-imidazol-l-ilo)-l,2,3,4-tetrahydropirydo[2,3-b]pirazyn-4-ylo]-octanu etylu. Chłodząc w kąpieli lodowej dodaje się 615 mg tetrafluoroboranu nitroniowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w kąpieli lodowej w ciągu 2 godzin, po czym zatęża się. Do koncentratu dodaje się IN wodny roztwór wodorotlenku potasu i następnie miesza w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną zobojętnia się IN kwasem solnym, a następnie oczyszcza drogą chromatografii na kolumnie Cl 8, otrzymując 364 mg hydratu 2-[2,3-diokso-6-(lH-imidazol-l-ilo)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydropirydo[2,3-b]pirazyn-4-ylo]-octanu amonu.
Temperatura topnienia: 241-245°C.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 4,58 (2H, s), 7,05 (IH, s), 7,45 (IH, s), 7,99 (IH, s), 8,12 (IH, s).
Przykład 31.W sposób analogiczny do przykładu 1, z tym, że stosuje się 2,4-difluoronitrobenzen i chlorowodorek estru etylowego alaniny, otrzymuje się hydrat chlorowodorku kwasu 2-[2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo]-propionowego.
Temperatura topnienia: 129-133°C.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 2,50 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,24 (IH, q, J=5,6 Hz), 6,89 (IH, s), 7,79 (IH, s), 7,88 (IH, s), 7,99 (IH, s), 8,36 (IH, s).
Przykład 32. W sposób analogiczny do przykładu 1, z tym, że stosuje się 2,4-difluoronitrobenzen i chlorowodorek estru etylowego fenyloalaniny, otrzymuje się 2-[2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo]-3-(4-nitrofenylo)-propionian etylu.
Analiza masowa (m/z): 495 (M+ +1).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 0,90-1,30 (3H, br), 3,15-3,12 (2H, br), 4,10-4,40 (IH, br), 4,58 (IH, br), 6,52 (IH, s, J=10,8 Hz), 7,36 (IH, d, J=6,0 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,71 (IH, s), 7,83 (IH, s), 7,96 (IH, s), 8,13 (2H, d, J=6,8Hz).
Przykład 33. Końcowy produkt uboczny z przykładu 24 punkt 2) przekrystalizowuje się w IN wodnego roztworu kwasu solnego i otrzymuje 0,5 hydrat · 0,5 HC1 kwasu 2-[2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-5-nitro-l ,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octowego.
Temperatura topnienia: 268°C (rozkład) (IN HC1).
Analiza elementarna dla C13H9N5O6 · 0,5 HC1 · 0,5 H2O:
C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Obliczono: 43,56 2,95 19,54, 4,94
Znaleziono: 43,81 2,88 19,57 5,17
Analiza masowa (m/z): 332 (M+ +1).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS):
δ: 5,06 (2H, s), 7,58 (IH, s), 8,06 (IH, s), 8,20 (IH, s), 8,35 (IH, s), 9,19 (IH, s).
Poniżej w następujących tabelach podane są wzory strukturalne każdego ze związków otrzymanego w przykładach.
181 532
Tabela 2
Przykład Chemiczny wzór strukturalny
1 • COOH
i ^0
23
i o2n H
24
XCOOH
^0
2 o2nz H ^0
X^C00H
3 ^0
^0
o2nz H
.COOH
O2bL
4 H ^0
• COOH
5 N^N
h2nz H ^0
181 532
Tabela 3
Przykład Chemiczny wzór strukturalny
6 CN § o o IH .ZlC z y o
7 .COOH 0Η3Η?τ''·^£ 0
8 ^COOH (CH3)2N h 0
9 ^COOH 0
10 O O (T> °\— S2 Z-\ H y o o o w
181 532
Tabela 4
Przykład Chemiczny wzór strukturalny
-COOH
11 N^N .0
hoocch2 0 7 H
.COOH
12 N^N
HOOC^ H ^0
.COOH
13
NCZ H ^0
.COOH
14 ^°
civ H
-COOH
15 N^N
E H ^0
181 532
Tabela 5
Przykład Chemiczny wzór strukturalny
16 □ Q> W Z Z—\ M 8 o o o w
17 - 0 M Z Z \ M 8 o o o a
18 K Q O O Lh I δ
19 Z o o o z zz
20 ^COOH °
181 532
Tabela 6
Przykład Chemiczny wzór strukturalny
21 ✓ COOH o OzN^^g 0
22 ✓COO^ OzN^^g 0
25 ο,Αΐτ0
26 ^/^^Χ^ΟΟΟΚ OzN/^g 0
27 ✓COOH H 2 N\I^jCNzX0 δ H
181 532
Tabela 7
Przykład Chemiczny wzór strukturalny
28 COOC2 h5 h5c2ooc-<y_^-o h
29 O^^COOH ^(Ζ^χ^Χ^Ϊ'Κ^Ο O2 rl
30 w 0 0 p 0 >
31 HgC^/COOH ^^^χ^χ/Ν^Ο O2 0
32 H5 C2 ΟΟΟχ^^χ^^. O2 0
33 /COOH N\^X/^X/N\^° ^©^N-^O no2 h
181 532
Każdy z niżej podanych związków można wytwarzać zasadniczo w sposób analogiczny do sposobów opisanych wyżej przy omawianiu procesów wytwarzania albo opisanych w przykładach, albo przez zastosowanie tych procesów lekko zmodyfikowanych w sposób oczywisty dla fachowca.
1) kwas 2-[2,3-diokso-7-(4-karboksyfenoksy)-
-6-( 1 H-imidazol-1 - ilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-octowy
2) kwas 2-[2,3-diokso-7-(4-karboksybenzyloksy)-
-6-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-1,2,3,4-tetrahy drochinoksalin-1 -ylo]-octowy
3) kwas 5-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-
-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-2,2-dimetylopentanowy
4) 5-[2,3 -diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-
-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-walerianian etylu
5) 5- [2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-
-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-pentanamid
6) kwas 5-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-
-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-2,4-dimetylopentanowy
7) kwas 5-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-
-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-1 -ylo]-fenylopentanowy
8) kwas 4-[(2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-
-6-nitro-1,2,3,4-tetrahy drochinoksaliny lo)-oksy] -masło wy.
Przykład preparatu.
Poniżej podaje się przykład preparatu związku według wynalazku, jako przykład preparatu farmaceutycznego.
Preparat liofilizowany - na jedną fiolkę
Tabela 8
Związek z przykładu 1 Kwas cytrynowy D-mannitol 50 mg (0,5%) 210 mg (2,1%) 100 mg (1,0%)
10 ml
Do 800 ml wody wprowadza się kolejno, w celu rozpuszczenia, 5 g związku z przykładu 1,21 g kwasu cytrynowego i 10 g D-mannitolu. Następnie dodaje się wodę do 1000 ml.
Po sterylnym sączeniu porcjami po 10 ml roztworu napełnia się brązowe fiolki i poddaje liofolizacji, otrzymując preparat do iniekcji do rozpuszczania przed użyciem.
181 532
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne 1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinodionu, o wzorze I
    Ą - COR2
    w którym symbole mają odpowiednio następujące znaczenie:
    X oznacza atom azotu albo grupę CH,
    R oznacza grupę imidazolilową albo niższą grupę dialkiloaminową
    R! oznacza (1) atom chlorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową grupę karboksylową grupę aminową niższą grupę mono- lub dialkiloaminową niższą grupę alkanoilową niższą grupę alkilosulfonylową albo grupę karbamoilową (2) niższą grupę alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub niższą grupę alkoksylową ewentualnie podstawioną grupą karboksylową lub grupą arylową (3) grupę fenyloksylową ewentualnie podstawioną niższą grupą alkoksykarbonylową
    R2 oznacza grupę hydroksylową niższą grupę alkoksylową lub grupę aminową
    A oznacza niższą grupę alkilenową podstawioną grupą fenylową zawierającą grupę nitrową albo grupę o wzorze -Ο-B-, a
    B oznacza niższą grupę alkilenową z tym, że wyklucza się przypadek, w którym R oznacza grupę imidazolilową R* oznacza grupę cyjanową A oznacza grupę etylenową a R2 oznacza grupę hydroksylową albo ich sole, ich hydraty albo ich solwaty.
    2. Związek albo jego sól według zastrz. 1, w którym R oznacza grupę imidazolilową a R1 oznacza (1) atom chlorowcą grupę nitrową grupę cyjanową grupę karboksylową niższą grupę mono- albo dialkiloaminową niższą grupę alkilosulfonylową albo grupę karbamoilową (2) niższą grupę alkoksylową ewentualnie podstawioną przez grupę karboksylową albo grupę arylową albo (3) grupę fenyloksylową ewentualnie podstawioną przez niższą grupę alkoksykarbonylową a X, R2, A i B mają wyżej podane znaczenia.
    3. Związek albo jego sól według zastrz. 2, w którym R oznacza grupę 1-imidazolilową X oznacza grupę o wzorze CH, R1 oznacza atom chlorowcą grupę nitrową grupę trifluorometylową grupę cyjanową albo grupę benzyloksylową a R2, A i B mają wyżej podane znaczenia.
    4. Kwas 2-[2,3-diokso-7-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octowy albo jego sól.
    5. Kwas 2-[2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l-ilo)-6-trifluorometylo-l,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-l-ylo]-octowy albo jego sól.
    6. Kwas 2-[6-benzyloksy-2,3-diokso-7-(lH-imidazol-l -ilo]-1,2,3,4-tetrahydrochi- noksalin-l-ylo]-octowy albo jego sól.
    7. Karboksyalkilowe pochodne chinoksalinodionu o wzorze
    A -COOH
    w którym A oznacza niższą grupę alkilenową lub ich sól.
    (Π)
    181 532
    8. Pochodne 1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinodionu o wzorze
    A - COR2
    R1 (HI) w którym symbole mają odpowiednio następujące znaczenie:
    R oznacza grupę imidazolilową albo niższą grupę dialkiloaminową,
    R1 oznacza (1) atom chlorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę karboksylową, grupę aminową, niższą grupę mono- lub dialkiloaminową, niższą grupę alkanoilową albo niższą grupę alkilosulfonylową lub (2) niższą grupę alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca albo niższą grupę alkoksylową, ewentualnie podstawioną grupą karboksylową lub grupą arylową,
    R2 oznacza grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową lub grupę aminową,
    A oznacza niższą grupę alkilenową, z tym, że wyklucza się przypadek, w którym R oznacza grupę imidazolilową, R1 oznacza grupę cyjanową, A oznacza grupę etylenową, a R2 oznacza grupę hydroksylową lub ich sole.
    9. Kompozycja farmaceutyczna posiadająca aktywność antagonistyczną względem receptora AMPA, znamienna tym, że zawiera w farmakologicznie efektywnej ilości związek o wzorze I
    A - COR2
    N
    H (I) w którym symbole mają odpowiednio następujące znaczenie:
    X oznacza atom azotu albo grupę CH,
    R oznacza grupę imidazolilową albo niższą grupę dialkiloaminową,
    R1 oznacza (1) atom chlorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę karboksylową, grupę aminową, niższą grupę mono- lub dialkiloaminową, niższą grupę alkanoilową, niższą grupę alkilosulfonylową albo grupę karbamoilową, (2) niższą grupę alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub niższą grupę alkoksylową ewentualnie podstawioną grupą karboksylową lub grupą arylową, (3) grupę fenyloksylową ewentualnie podstawioną niższą grupą alkoksy karbonylową,
    R2 oznacza grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową lub grupę aminową,
    A oznacza niższą grupę alkilenową podstawioną grupą fenylową zawierającą grupę nitrową albo grupę o wzorze -Ο-B-, a
    B oznacza niższą grupę alkilenową, z tym, że wyklucza się przypadek, w którym R oznacza grupę imidazolilową, R1 oznacza grupę cyjanową, A oznacza grupę etylenową, a R2 oznacza grupę hydroksylową albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
    * ♦ ♦
    Wynalazek dotyczy pochodnych chinoksalinodionu albo ich soli o działaniu antagoni stycznym wobec receptora glutaminianowego, o wysokim powinowactwie do receptorów AMPA, które są receptorami nie-NMDA, o silnym działaniu hamującym wobec neurotoksyczności
    181 532 kwasu kainowego i działaniu hamującym wobec napadów audiogennych oraz o wysokiej rozpuszczalności. Wynalazek dotyczy również środka hamującego neurotoksyczność kwasu kainowego, który to środek zawiera pochodną chinoksalinodionu albo jej sól jako substancję czynną. Wynalazek dotyczy ponadto kompozycji farmaceutycznej zawierającej pochodną chinoksalinodionu albo jej sól oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
    Wiadomo, że aminokwasy, takie jak kwas L-glutaminowy i L-asparaginowy, są neuroprzekaźnikami ośrodkowego układu nerwowego. Uważa się, że pozakomórkowa akumulacja tych pobudzających aminokwasów i ich ciągłe nadmierne pobudzanie nerwów prowadzi do pląsawicy Huntingtona, choroby Parkinsona, epilepsji, choroby Alzheimera, demencji starczej albo neurodegeneracji lub niedoborów w funkcjach umysłowych i motorycznych obserwowanych w stanach po niedokrwieniu mózgu, niedotlenieniu albo hipoglikemii.
    Stwierdzono, że regulator tej nienormalnej aktywności pobudzających aminokwasów nadaje się do stosowania w leczeniu stanów neurodegeneracyjnych lub chorób psychicznych.
    Pobudzające aminokwasy działają na receptory glutaminianowe, które są specyficznymi receptorami występującymi po synapsie lub przed synapsą. Obecnie receptory takie można sklasyfikować w trzech grupach opartych na badaniach elektrofizjologicznych i neurochemicznych.
    1) receptor NMDA (N-metylo-D-asparaginian)
  2. 2) receptor nie-NMDA
    a) receptor AMPA [kwas 2-amino-3-(3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolilo)-propionowy]
    b) receptor kainianowy
  3. 3) metabotropowy receptor glutaminianowy
    Związki według wynalazku wykazują działanie antagonistyczne wobec receptorów glutaminianowych oraz działanie hamujące neurotoksyczność kwasu kainowego i nadają się do stosowania jako środki przeciw niedokrwieniu albo jako środki psychotropowe.
    Kwas L-glutaminowy lub kwas L-asparaginowy aktywują wyżej opisane receptory glutaminianowe i przekazują pobudzenie. Gdy nadmierna ilość NMDA, AMPA albo kwasu kainowego działa na neuron, następuje obumieranie neuronu. Wiadomo, że kwas 2-amino-5-fosfonowalerianowy albo kwas 2-amino-7-fosfonoheptanowy, będący selektywnym antagonistą receptorów NMDA, jest skuteczny w testach na zwierzętach cierpiących na neuropatię, epilepsję lub niedokrwienie mózgu. (J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 250, 100 (1989); J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 240, 737 (1987); albo Science, 226, 850 (1984)).
    Wiadomo, że funkcje receptora NMDA są alosterycznie regulowane przez receptor glicyny (Eur. J. Pharmacol., 126, 303 (1986)), ponieważ stwierdzono, że Ha-966, który jest antagonistą receptora glicyny, jest skuteczny w testach na zwierzętach cierpiących na niedokrwienie mózgu (Annual meeting of Society for Neuroscience, 1989).
    Wiadomo też, że NBQX (6-nitro-7-sulfamoilobenzo[f]chinoksalina), która jest selektywnym antagonistą receptorów AMPA, jest również skuteczna w testach na zwierzętach cierpiących na niedokrwienie mózgu (Science, 247, 571 (1990)).
    Z drugiej strony stwierdzono, że wszystkie te receptory nie-NMDA poddane klonowaniu wykazują powinowactwo do kwasu kainowego i sugeruje się, że wśród tych receptorów receptor o niskim powinowactwie do kwasu kainowego (receptor AMPA/kainianowy) ma związek z obumieraniem neuronów w czasie niedokrwienia, takiego jak zawał mózgowy (P.C. May-i P.M. Robison, J. Neurochem., 60, 1171-1174 (1933)). Ten receptor AMPA/kainianowy wykazuje wysokie powinowactwo do AMPA, lecz nieznane są miejsca wiązania AMPA i kwasu kainowego. Wiadomo jednak, że AMPA i kwas kainowy dają różne odpowiedzi elektrofizjologiczne wobec receptorów AMPA/kainianowych. Wiadomo też, że w teście na toksyczność neuronową z zastosowaniem układu kultury neuronowej sam kwas kainowy powoduje znaczną śmiertelność komórek neuronowych, podczas gdy działanie samego AMPA jest słabe (P.C. May i P.M. Robison, J. Neurochem., 60,1171-1174 (1993)). W związku z tym możliwe jest, że obumieranie neuronów powodowane przez nadmierne pobudzanie za pomocą kwasu
    181 532 glutaminowego w czasie niedokrwienia jest intensywnie powstrzymywane przez związek o działaniu hamującym wobec toksyczności kwasu kainowego w układzie kultury neuronowej.
    Istnieje szereg publikacji dotyczących pochodnych diketochinoksaliny o działaniu antagonistycznym wobec receptorów NMDA-glicyny i/lub o działaniu antagonistycznym wobec receptorów AMPA (nie badane opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe (kokai) nr 63-83074, nie badane opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe (kokai) nr 63-258466, nie badane opubllikowane japońskie zgłoszenie patentowe (kokai) nr 1-153680, nie badane opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe (kokai) nr 2-48578, nie badane opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe (kokai) nr 2-221263, nie badane opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe (kokai) nr 2-221264, międzynarodowe opublikowane zgłoszenie patentowe WO92/07847 i międzynarodowe opublikowane zgłoszenie patentowe WO93/08173).
    Związki według wynalazku wykazują, jak niżej opisano szczegółowo, działanie antagonistyczne wobec opartego na chinoksalinie receptora glutaminianowego, wysokie powinowactwo wobec receptora AMPA będącego receptorem nie-NMDA, silne działanie hamujące wobec neurotoksyczności kwasu kainowego oraz działanie hamujące napady audiogenne, a także odznaczają się wysoką rozpuszczalnością.
    Prowadzono dalsze badania nad pochodnymi diketochinoksaliny. Stwierdzono, że związek zawierający grupę -A-COR2 w pozycji 1 lub 4 szkieletu diketochinoksaliny wykazuje doskonałe działanie farmakologiczne (działanie hamujące wobec neurotoksyczności kwasu kainowego, działanie przeciwdrgawkowe wobec napadów audiogennych i tym podobne), a także odznacza się wysoką rozpuszczalnością i w związku z tym nadaj e się do stosowania zgodnie z wynalazkiem.
PL95320059A 1994-09-27 1995-09-25 Pochodne 1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinodionu PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL181532B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23190894 1994-09-27
JP5948295 1995-03-17
PCT/JP1995/001922 WO1996010023A1 (en) 1994-09-27 1995-09-25 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalindione derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL320059A1 PL320059A1 (en) 1997-09-01
PL181532B1 true PL181532B1 (pl) 2001-08-31

Family

ID=26400527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95320059A PL181532B1 (pl) 1994-09-27 1995-09-25 Pochodne 1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinodionu PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6096743A (pl)
EP (1) EP0784054B1 (pl)
KR (1) KR100392151B1 (pl)
CN (1) CN1067387C (pl)
AT (1) ATE209644T1 (pl)
CA (1) CA2199468C (pl)
DE (1) DE69524246T2 (pl)
DK (1) DK0784054T3 (pl)
ES (1) ES2168383T3 (pl)
HU (1) HU223945B1 (pl)
MX (1) MX9702244A (pl)
PL (1) PL181532B1 (pl)
PT (1) PT784054E (pl)
RU (1) RU2149873C1 (pl)
UA (1) UA44283C2 (pl)
WO (1) WO1996010023A1 (pl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057304A (en) * 1992-10-26 2000-05-02 Schering Aktiengesellschaft Quinoxaline-phosphonic acid derivatives
DE19519979A1 (de) * 1995-05-24 1996-11-28 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
TW448171B (en) * 1996-06-06 2001-08-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives
DE69820048D1 (de) 1997-03-14 2004-01-08 Meiji Seika Kaisha Physiologisch aktive substanz pf1191 und verfahren zu ihrer herstellung
DE19728326A1 (de) * 1997-06-27 1999-01-07 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
US6525054B1 (en) * 1998-06-01 2003-02-25 Shionogi & Co., Ltd. Cyanoiminoquinoxaline derivatives
TWI258472B (en) 1999-02-15 2006-07-21 Eisai Co Ltd Heterodiazinone derivatives
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6709667B1 (en) 1999-08-23 2004-03-23 Conceptus, Inc. Deployment actuation system for intrafallopian contraception
CN1298704C (zh) * 2000-01-24 2007-02-07 神经研究公司 具有神经营养活性的靛红衍生物
CN1245386C (zh) 2000-06-12 2006-03-15 卫材株式会社 1,2－二氢吡啶化合物及其制备方法和用途
JP2004501642A (ja) * 2000-06-28 2004-01-22 グライコフィ，　インコーポレイテッド 改変された糖タンパク質を生成するための方法
EP1436258A4 (en) * 2001-03-08 2005-03-23 Univ Emory PH VALVE DEPENDENT NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
CN1642572A (zh) * 2002-03-29 2005-07-20 山之内制药株式会社 成胶质细胞瘤治疗剂
US20050130978A1 (en) * 2002-04-17 2005-06-16 Masamichi Yuda Novel crystal of quinoxalinedione derivative anhydride
CA2490688A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for brain hemorrhage
US20040152694A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Istvan Kurucz Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways
GB0405034D0 (en) * 2004-03-05 2004-04-07 Novartis Ag Organic compounds
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
KR20080007233A (ko) * 2005-04-04 2008-01-17 에자이 가부시키가이샤 두통용 디히드로피리딘 화합물 및 조성물
WO2007020521A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridoyrazinones as pde-5 inhibitors
WO2008146871A1 (ja) * 2007-05-29 2008-12-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. グルココルチコイド受容体結合活性を有する、スルホン酸エステル又はスルホン酸アミド構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体
JP2010532382A (ja) * 2007-06-29 2010-10-07 エモリー・ユニバーシテイ 神経保護のためのｎｍｄａ受容体拮抗薬
WO2010053757A1 (en) 2008-10-29 2010-05-14 Gilead Palo Alto, Inc. 2 -oxoquinoxalin blockers of the late sodium channel
US20100113514A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Gilead Palo Alto, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
KR102912861B1 (ko) 2018-12-14 2026-01-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1,2-디하이드로피리딘 화합물의 수성 기반 약학적 제형
EP4403185A4 (en) 2021-09-15 2025-10-08 Univ Of The Ryukyus PHARMACEUTICAL COMPOSITION INTENDED FOR USE IN THE TREATMENT OF EITHER THE DECLINE OF COGNITIVE FUNCTIONS OR OVERWEIGHT OR OBESITY
US20240398775A1 (en) 2021-09-15 2024-12-05 University Of The Ryukyus Pharmaceutical composition for use in treating cognitive decline or for use in treating overweight or obesity

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992007847A1 (fr) * 1990-11-06 1992-05-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de pyrazine fusionnee
PT101004B (pt) * 1991-10-26 1999-10-29 Schering Ag Derivados da quinoxalina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
IL109397A0 (en) * 1993-04-28 1994-07-31 Schering Ag Quinoxalinedione derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPH07165756A (ja) * 1993-12-14 1995-06-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ヒドロキシキノキサリンジオン誘導体
US5654303A (en) * 1995-06-07 1997-08-05 Warner-Lambert Company Alkyl amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2199468A1 (en) 1996-04-04
PT784054E (pt) 2002-05-31
US6096743A (en) 2000-08-01
HUT77442A (hu) 1998-04-28
AU3533795A (en) 1996-04-19
EP0784054A4 (en) 1998-01-07
HU223945B1 (hu) 2005-03-29
DE69524246D1 (de) 2002-01-10
DK0784054T3 (da) 2002-03-25
RU2149873C1 (ru) 2000-05-27
KR970706274A (ko) 1997-11-03
PL320059A1 (en) 1997-09-01
DE69524246T2 (de) 2002-06-27
UA44283C2 (uk) 2002-02-15
MX9702244A (es) 1997-06-28
CA2199468C (en) 2006-06-06
EP0784054B1 (en) 2001-11-28
CN1067387C (zh) 2001-06-20
ATE209644T1 (de) 2001-12-15
CN1168670A (zh) 1997-12-24
WO1996010023A1 (en) 1996-04-04
AU684392B2 (en) 1997-12-11
KR100392151B1 (ko) 2003-11-20
EP0784054A1 (en) 1997-07-16
ES2168383T3 (es) 2002-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181532B1 (pl) Pochodne 1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinodionu PL PL PL PL PL PL PL PL PL
US5162318A (en) Benzimidazolinone derivatives
KR100293880B1 (ko) 신규퀴녹살린디온유도체류,그들의제조방법및약제로서의용도
HU214597B (hu) Eljárás 3-amido-indolil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
SK281518B6 (sk) Deriváty chinoxalínu, spôsob ich výroby a ich použitie v liečivách
HUT62274A (en) Process for producing quinoxaline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
KR100304177B1 (ko) (1,2,4)트리아졸로(4,3-a)퀴녹살린화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물_
WO1993020077A1 (fr) Derive de quinoxalinone fondue et composition pharmaceutique le contenant
EP0676397B1 (en) Oxopyridinylquinoxaline derivatives
US5719152A (en) Tricyclic quinoxalinedione derivatives
US6121264A (en) Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives
JP2865878B2 (ja) １，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンジオン誘導体
EP1751104B1 (en) Synthesis methods and intermediates for the manufacture of rizatriptan
WO1994026737A1 (fr) Derive d&#39;imidazolylquinoxalinedione et composition pharmaceutique le contenant
JPWO1996010023A1 (ja) １，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンジオン誘導体
CZ276395A3 (en) DERIVATIVES OF BENZO(f)QUINOXALINEDIONE, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND USE IN MEDICAMENTS
JP2889150B2 (ja) オキソピリジニルキノキサリン誘導体
SK282457B6 (sk) [1,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinónové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok, spôsob prípravy [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinónových zlúčenín a ich použitie
JPWO1997046555A1 (ja) イミダゾール置換キノキサリンジオン誘導体
JPH07165756A (ja) ヒドロキシキノキサリンジオン誘導体
Dumpis et al. Alkylation of imidazole-4 (5)-carboxylic acid derivatives with methyl bromoacetate
JPH07188166A (ja) 三環性インドール−２−カルボン酸誘導体
JPWO1994026737A1 (ja) イミダゾリルキノキサリンジオン誘導体及びその医薬組成物
JPH051040A (ja) 新規なベンズイミダゾリノン誘導体
KR19990038717A (ko) 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1ｈ)-온 유도체 및 그들의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070925