JPH07165756A - ヒドロキシキノキサリンジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹：水素原子または低級アルキル基 Ｒ²：ニトロ基またはトリフルオロメチル基） で示されるヒドロキシキノキサリンジオン誘導体または
その塩，およびそれを含有するカイニン酸神経細胞毒性
阻害剤 【効果】 グルタメート受容体拮抗作用及び抗カイニン
酸神経細胞毒性作用を有し，脳梗塞，老人性痴呆症，ア
ルツハイマー病，ハンチングトン舞踏病，パーキンソン
氏病などの予防，治療に有用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，グルタメート受容体拮
抗作用を有し，ｎｏｎ−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰＡ受容
体に高い親和性を有し，かつ特に強い抗カイニン酸神経
細胞毒性作用，および神経細胞保護作用を有するヒドロ
キシキノキサリンジオン誘導体またはその塩に関する。
更に該ヒドロキシキノキサリンジオン誘導体またはその
塩を有効成分とするカイニン酸神経細胞毒性阻害剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】Ｌ−グルタミン酸，Ｌ−アスパラギン酸
等のアミノ酸は，中枢神経系の伝達物質であることが知
られている。これらの興奮性アミノ酸が細胞外に蓄積さ
れ，過剰に神経を刺激し続けると，ハンチングトン舞踏
病，パーキンソン氏病，癲癇，アルツハイマー病，老人
性痴呆症，及び脳虚血，酸素欠乏，低血糖の状態後に観
察される神経変性あるいは精神及び運動機能の不全症等
につながると言われている。そこで，これらの興奮性ア
ミノ酸の異常な働きを調節できる薬物は，神経変性及び
精神性疾患の治療に有用であると考えられてきている。

【０００３】興奮性アミノ酸の作用は，シナプス後部ま
たはシナプス前部に位置する特異的受容体を介して発揮
される。この様な受容体は，現在電気生理学的及び神経
化学的証拠に基づいて，次の三つのグループに分類され
ている。 １）ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）受容
体 ２）ｎｏｎ−ＮＭＤＡ受容体 ａ）ＡＭＰＡ［２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５
−メチル−４−イソキサゾール）プロピオニックアシッ
ド］受容体 ｂ）カイネート受容体 ３）メタボトロピックグルタメート受容体

【０００４】Ｌ−グルタミン酸及びＬ−アスパラギン酸
は上記の受容体を活性化し，興奮を伝達する。ＮＭＤ
Ａ，ＡＭＰＡ，カイニン酸の過剰量を神経に作用させる
と神経障害が起きる。ＮＭＤＡ受容体の選択的拮抗剤で
ある２−アミノ−５−ホスホノバレリアン酸あるいは２
−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸は，ＮＭＤＡ作用に
よる神経障害，及び癲癇，脳虚血の実験動物モデルに有
効であると報告されている（J. Pharmacology and Expe
rimental Therapeutics 250, 100(1989);J. Pharmacolo
gy and Experimental Therapeutics, 240, 737(1987);S
cience, 226,850(1984)。ＮＭＤＡ受容体はグリシン受
容体によって，アロステリック的に働いていると報告さ
れていて（ＥＪＰ，１２６，３０３（１９８６）），グ
リシン受容体の拮抗薬であるＨＡ−９６６がやはり脳虚
血の実験動物モデルで有効であると報告されている（米
国神経科学会 １９８９）。

【０００５】また，ＡＭＰＡ受容体の選択的拮抗剤であ
るＮＢＱＸ（６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ
［ｆ］キノキサリン）はやはり脳虚血の実験動物モデル
で有効であることが報告されている（Science,247,571
(1990)）。

【０００６】一方，クローニングされたｎｏｎ−ＮＭＤ
Ａ受容体はすべて，カイニン酸に対し親和性を有するこ
とが示されている。このうちカイニン酸に低親和性の受
容体（ＡＭＰＡ／カイネート受容体）が脳梗塞等の虚血
時の神経細胞死と関連していることが示唆されている
（P.C. May and P.M. Robison, J.Neurochem., 60, 117
1-1174 (1993)）。このＡＭＰＡ／カイネート受容体
は，ＡＭＰＡにも高親和性であるが，ＡＭＰＡとカイニ
ン酸が結合するｓｉｔｅについては明らかではない。し
かしながら，ＡＭＰＡとカイニン酸はＡＭＰＡ／カイネ
ート受容体に対し，異なる電気生理学的応答を示すこと
が報告されている。また，神経細胞培養系を用いた神経
毒性試験において，ＡＭＰＡ単独では弱い作用であるの
に対し，カイニン酸は単独で著明な神経細胞死を引き起
こすことが報告されている（P.C. Mayand P.M. Robiso
n, J. Neurochem., 60, 1171-1174 (1993)）。従って，
虚血時のグルタミン酸による過剰興奮が引き起こす神経
細胞死を，神経細胞培養系で抗カイニン酸毒性を持つ化
合物がより強力に抑制する可能性がある。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は，キノキサリ
ン系のグルタメート受容体拮抗作用，ｎｏｎ−ＮＭＤＡ
受容体のＡＭＰＡ受容体に高い親和性を有し，かつ特に
抗カイニン酸神経細胞毒性作用，および神経細胞保護作
用を有する化合物を提供することを目的とするものであ
る。ＮＭＤＡ−グリシン受容体拮抗作用および／または
ＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有するジケトキノキサリン誘
導体としては，いくつか報告されている（特開昭６３−
８３０７４号，特開昭６３−２５８４６６号，特開平１
−１５３６８０号，特開平２−４８５７８号，特開平２
−２２１２６３号，特開平２−２２１２６４号，および
国際公開第９２／０７８４７号パンフレット）が，本発
明化合物はイミダゾリル置換キノキサリンジオン誘導体
でかつ，１位に水酸基を必ず有する点に化学構造上の特
徴を有し，さらに優れた薬理活性を示す新規化合物であ
り，具体的には記載されていない。

【０００８】

【課題を解決するための手段】すなわち，本発明は，一
般式

【０００９】

【化２】

【００１０】（式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹：水素原子または低級アルキル基 Ｒ²：ニトロ基またはトリフルオロメチル基） で示されるヒドロキシキノキサリンジオン誘導体または
その塩に関する。更に該ヒドロキシキノキサリンジオン
誘導体またはその塩を有効成分とするカイニン酸神経細
胞毒性阻害剤に関する。以下，上記一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物について詳述する。Ｒ¹における「低級アル
キル基」としては，炭素数が１乃至６個の直鎖または分
岐状のアルキル基であり，具体的にはメチル基，エチル
基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチ
ル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチ
ル（アミル）基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔ
ｅｒｔ−ペンチル基，ヘキシル基，イソヘキシル基等が
挙げられ，好ましくは，メチル基，エチル基，プロピル
基である。

【００１１】本発明化合物（Ｉ）はジケトキノキサリン
骨格に基づき互変異性体が存在する。また，置換基の種
類によっては，光学異性体（光学活性体，ジアステレオ
マー等）が存在する。本発明には，これらの異性体の分
離されたものあるいは混合物を包含する。本発明化合物
（Ｉ）は酸または塩基と塩を形成する。酸との塩として
は塩酸，臭化水素酸，ヨウ素水素酸，硫酸，硝酸，リン
酸との鉱酸や，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，
マロン酸，コハク酸，フマール酸，マレイン酸，乳酸，
リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，炭酸，ピクリン酸，メタ
ンスルホン酸，エタンスルホン酸，グルタミン酸等の有
機酸との酸付加塩を挙げることができる。塩基との塩と
してはナトリウム，カリウム，マグネシウム，カルシウ
ム，アルミニウム等の無機塩基，メチルアミン，エチル
アミン，エタノールアミン等の有機塩基またはリジン，
アルギニン，オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やア
ンモニウム塩が挙げられる。さらに，本発明化合物
（Ｉ）は水和物，エタノール等との溶媒和物や結晶多形
を形成する場合もある。

【００１２】（製造法）本発明の化合物は，つぎの反応
式で示される方法によって製造することができる。 第１製法

【００１３】

【化３】

【００１４】（式中，Ｘはハロゲン原子を意味する。Ｒ
¹は前記の意味を示す。）本発明化合物（IV）は，反応
対応量のハロゲン化合物(II)と，置換イミダゾール化合
物(III) とを撹拌しながら反応させ得ることができる。
ここでハロゲン原子としてはフッ素原子，塩素原子，臭
素原子やヨウ素原子等が挙げられる。反応は通常ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキサイド
（ＤＭＳＯ），アセトニトリル，アセトン，テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中で加温して行われる。
反応を促進するために，苛性ソーダ，苛性カリの如き塩
基や銅塩を添加してもよい。 第２製法

【化４】 （式中，Ｒ^１は前記の通りである。）本発明化合物 (V
I) は，低級アルコキサリルアミノ化合物 (Ｖ) をＰｄ
−炭素又は酸化白金（ＰｔＯ₂），イリジウム−炭素等
の触媒及びその２倍モル量の水素ガスとで常法の接触還
元法により得ることができる。このようにして製造され
た本発明化合物は，遊離のまま，あるいはその塩として
単離・精製される。単離・精製は，抽出，濃縮，留去，
結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー等の通
常の化学操作を適用して行われる。

【００１５】

【発明の効果】本発明化合物は，ＡＭＰＡ受容体に対し
て高い親和性を有しており，強い抗カイニン酸神経細胞
毒性作用，および砂ネズミの海馬において強い神経細胞
保護作用を示した。従って本発明化合物はこれらの作用
に基づくハンチングトン舞踏病，パーキンソン氏病，癲
癇，アルツハイマー病，老人性痴呆症，及び脳虚血，酸
素欠乏，一時的な心停止時の細胞死，低血糖および痙攣
後の神経変性あるいは精神及び運動機能不全症を予防ま
たは治療するのに特に有用な薬剤である。

【００１６】本発明化合物の［³ Ｈ］ＡＭＰＡ結合阻害
活性，抗カイニン酸神経細胞毒性作用，および神経細胞
保護作用はつぎの様にして確認されたものである。 １）［³ Ｈ］ＡＭＰＡ結合活性の測定：約４５ｎＭの［
³ Ｈ］ＡＭＰＡ［２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−
５−メチル−４−イソキサゾール）プロピオニックアシ
ッド］と約３００ｍｇのラット大脳膜標本および試験化
合物を含有した全量０．５ｍｌの反応液を氷水中で４５
分間反応させた。キスカル酸受容体へ結合した［³ Ｈ］
ＡＭＰＡ量の測定は濾過法で行った。特異的結合量は全
結合量のうち１０μＭキスカル酸によって置換された部
分とした。試験化合物の評価は，特異的結合に及ぼす結
合阻害率を求めて行った。その結果，例えば実施例４の
化合物はＫｉ値０．０５０μＭ，実施例５の化合物では
０．０４１μＭという優れた結果を示した。

【００１７】２）抗カイニン酸神経細胞毒性試験 本発明化合物のカイニン酸神経細胞毒性に対する作用を
ラット胎児海馬神経細胞初代培養系を用いて検討した。 培養条件 胎生１８−２０日目のラット脳より海馬を切り出し，パ
パインとＤＮａｓｅＩで酵素処理し，細胞を分散した。
１０％血清を含むＭＥＭにて細胞を浮遊し，予め poly-
I-lysine で処理した４８ｗｅｌｌのプレート上に４×
１０⁵ cell/cm²の濃度で播種し，２４時間後無血清培地
に交換した。培地交換は，２回／週の割合で行った。６
日以上培養した細胞を以下の実験に供した。 カイニン酸神経細胞毒性 神経細胞毒性は，細胞死により培養液中に遊離される乳
酸脱水素酵素の活性値で表した。３００μＭのカイニン
酸を含む無血清培地に２４時間曝霧したものを対照とし
て，各化合物をそれぞれ３００μＭのカイニン酸と同時
に２４時間神経細胞に作用させ，カイニン酸による神経
細胞死に対する各化合物の抑制作用を評価した。その結
果，例えば実施例４の化合物は，ＩＣ₅₀値が０．２μＭ
という優れた効果を示した。

【００１８】３）海馬における神経細胞保護作用 脳虚血により生じる神経細胞壊死の保護作用を砂ネズミ
両側総頸動脈閉塞モデルを用いて試験した。 操作 砂ネズミを体温低下を避けるために保温した状態でハロ
タン麻酔下両側総頸動脈を５分間閉塞し，動物を麻酔か
ら回復させた。４日後に脳を摘出して切片を作製し，海
馬ＣＡＩにおける神経細胞損傷の程度を組織学的に検査
した。

【００１９】投与方法 被験薬は０．５％メチルセルロース液に懸濁又は生理食
塩水に溶解させ腹腔内投与した。再開通してから６０分
後，７０分後，８５分後に１回３０ｍｇ／ｋｇずつ投与
を行った。 評価方法 組織学的な検査は光学顕微鏡下で行った。海馬ＣＡＩ部
分の神経細胞損傷の度合を，損傷なし，軽度の壊死，中
程度の壊死および完全な壊死の４段階で評価した。その
結果，例えば実施例４の化合物は，損傷の度合いとして
スコアーで０．７を示し，これは７７％の神経細胞保護
作用を示した。

【００２０】本発明化合物又はその塩の１種又は２種以
上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用い
られる担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製され
る。製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いず
れでも良く，たとえば乳糖，ステアリン酸マグネシウ
ム，スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，ア
ラビアゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチ
レングリコール等やその他常用のものが挙げられる。

【００２１】投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，
散剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の
注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態
であってもよい。投与量は症状，投与対象の年令，性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが，通
常成人１人当り，１日につき１〜１０００ｍｇ，好まし
くは５０〜２００ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け
経口投与されるかまたは成人１人当たり，１日につき１
ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で，１日１回から数回に分け静
脈内投与されるか，または，１日１時間〜２４時間の範
囲で静脈内持続投与される。もちろん前記したように，
投与量は種々の条件で変動するので，上記投与量範囲よ
り少ない量で十分な場合もある。

【００２２】

【実施例】つぎに，実施例により本発明をさらに詳細に
説明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。なお，実施例で使用する主な原料化合物の製
造例を参考例として説明する。

【００２３】参考例 １ 水素化ナトリウム２３０ｍｇをヘキサンで洗浄後，ＤＭ
Ｆ１０ｍｌにサスペンドさせた。氷冷下４−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−２−ニトロ−５−トリフルオ
ロメチルアニリン１．３０ｇを加え５分後，蓚酸ジエチ
ル０．８４ｍｌを加えた。室温で一晩攪拌後，反応液を
氷水に注加し酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後乾燥し濃縮した。得られたオイルをクロ
マト精製しＮ−エトギザリル−４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル
アニリド１．２９ｇ（７２％）得た。 質量分析値（ ｍ／ｚ ）：３７２（Ｍ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４３（３Ｈ，ｔ），４．５０（２Ｈ，ｑ），
７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．６
５（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），９．４３（１
Ｈ，ｓ）， １１．９６（１Ｈ，ｓ）．

【００２４】参考例 ２ ４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ニトロ−
５−トリフルオロメチルアニリンの代わりに４−（１Ｈ
−４−メチルイミダゾール−１−イル）−２−ニトロ−
５−トリフルオロメチルアニリンを用いて同様に反応を
行い，Ｎ−エトギザリル−４−（１Ｈ−４−メチルイミ
ダゾール−１−イル）−２−ニトロ−５−トリフルオロ
メチルアニリドを得た。 質量分析値（ ｍ／ｚ ）：３８６（Ｍ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４８（３Ｈ，ｔ），２．３１（３Ｈ，ｓ），
４．５０（２Ｈ，ｑ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．５
３（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），９．４１（１
Ｈ，ｓ），１１．９４（１Ｈ，ｓ）．

【００２５】実施例 １

【化５】 ７−フルオロ−１−ヒドロキシ−６−ニトロ−２，３
（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン１．０ｇ（４１ｍ
ｍｏｌ），２−メチルイミダゾール１．７ｇ，ＤＭＦ５
ｍｌの溶液を１２０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮
し水を加えた。得られた結晶を濾過し１Ｎ−塩酸にて再
結晶すると１−ヒドロキシ−７−（１Ｈ−２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−２，３（１Ｈ，
４Ｈ）−キノキサリンジオン・塩酸塩を０．６ｇ（４２
％）得た。 質量分析値（ ｍ／ｚ ）：３０４（Ｍ＋１） 融点 ２７９〜２８５℃（分解） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），
７．８１（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２
６（１Ｈ，ｓ），１２．３６（１Ｈ，ｓ），１２．８１
（１Ｈ，ｓ），ｃａ．１５．２（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【００２６】実施例 ２

【化６】 実施例１の２−メチルイミダゾールのかわりに２−エチ
ルイミダゾールを用いて同様の反応を行い１−ヒドロキ
シ−７−（１Ｈ−２−エチルイミダゾール−１−イル）
−６−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジ
オン・塩酸塩を得た。 質量分析値（ ｍ／ｚ ）：３１８（Ｍ＋１） 融点 ２３５℃（分解） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．１９（３Ｈ，ｔ），２．８４（２Ｈ，ｑ），
７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０
３（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），ｃａ．１２．
４（１Ｈ，ｓ），１２．８６（１Ｈ，ｓ），ｃａ．１
５．３ （１Ｈ，ｂｒｓ）．

【００２７】実施例 ３

【化７】 実施例１の２−メチルイミダゾールのかわりに２−プロ
ピルイミダゾールを用いて同様の反応を行い１−ヒドロ
キシ−７−（１Ｈ−２−プロピルイミダゾール−１−イ
ル）−６−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリ
ンジオン・塩酸塩を得た。 質量分析値（ ｍ／ｚ ）：３３２（Ｍ＋１） 融点 ２３５℃（分解） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．８３（３Ｈ，ｔ），１．６２（２Ｈ，ｍ），
２．７６（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８
４（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．２８（１
Ｈ，ｓ），１２．３７（１Ｈ，ｓ）， １２．８６（１Ｈ，ｓ）．

【００２８】実施例 ４

【化８】 実施例１の２−メチルイミダゾールのかわりに４−メチ
ルイミダゾールを用いて同様の反応を行い１−ヒドロキ
シ−７−（１Ｈ−４−メチルイミダゾール−１−イル）
−６−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジ
オン・塩酸塩を得た。 質量分析値（ ｍ／ｚ ）：３０４（Ｍ＋１） 融点 ３００℃以上 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），
７．８９（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），９．４
０（１Ｈ，ｓ），１２．３９（１Ｈ，ｓ），１２．８５
（１Ｈ，ｓ）．

【００２９】実施例 ５

【化９】 Ｎ−エトギザリル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−２−ニトロ−５−トリフルオロメチルアニリド
１．２ｇをＤＭＦ１８ｍｌの溶液とし５％イリヂウム炭
素０．１２ｇを加え常圧常温にて水素添加した。反応液
を濾過し濃縮した。得られた結晶を１規定塩酸で再結晶
すると７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−ヒ
ドロキシ−６−トリフルオロメチル−２，３（１Ｈ，４
Ｈ）−キノキサリンジオン・塩酸塩を８２０ｍｇ（６９
％）得た。 質量分析値（ ｍ／ｚ ）：３１３（Ｍ＋１） 融点 ２５６〜２６２℃（分解） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），
７．９９（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），９．５
６（１Ｈ，ｓ），ｃａ．１２．２（１Ｈ，ｂｒｓ），１
２．８４（１Ｈ，ｓ）．

【００３０】実施例 ６

【化１０】 Ｎ−エトギザリル−４−（１Ｈ−４−メチルイミダゾー
ル−１−イル）−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル
アニリドを用いて実施例５と同様に反応を行い７−（１
Ｈ−４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ヒドロ
キシ−６−トリフルオロメチル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）
−キノキサリンジオン・塩酸塩を得た。 質量分析値（ ｍ／ｚ ）：３２７（Ｍ＋１） 融点 ２８０〜２８５℃（分解） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），
７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），９．４
５（１Ｈ，ｓ），１２．２５（１Ｈ，ｓ），１２．８２
（１Ｈ，ｓ）．

【００３１】実施例７ 凍結乾燥製剤 １バイアル中 実施例４の化合物 ５０ｍｇ（０．５％） クエン酸 ２１０ｍｇ（２．１％） Ｄ−マンニトール １００ｍｇ（１．０％） １０ｍｌ 水８００ｍｌをとり，実施例４の化合物５ｇ，クエン酸
２１ｇ及びＤ−マンニトール１０ｇを順次加えて溶か
し，水を加えて１０００ｍｌとした。この液を無菌的に
濾過した後，褐色のバイアルに１０ｍｌずつ充填し，凍
結乾燥し，用時溶解型の注射液とした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233:64 241:52）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹：水素原子または低級アルキル基 Ｒ²：ニトロ基またはトリフルオロメチル基 で示されるヒドロキシキノキサリンジオン誘導体または
   その塩。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）で示される化合物またはそ
   の塩を有効成分とするカイニン酸神経細胞毒性阻害剤。