PL180935B1

PL180935B1 - Sposób wytwarzania tabletek zawierających sól sodową kwasu fusydowego bez powlekania jelitowego i tabletka zawierająca sól sodową kwasu fusydowego bez powlekania jelitowego

Info

Publication number: PL180935B1
Application number: PL95318261A
Authority: PL
Inventors: Erik P. Rasmussen
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1994-07-26
Filing date: 1995-07-21
Publication date: 2001-05-31
Also published as: CN1154066A; ATE209496T1; CZ286197B6; HU9700217D0; PL318261A1; DK0773783T3; HUT76836A; CZ22997A3; GB9415048D0; EP0773783B1; DE69524226D1; KR970704447A; HU221483B; KR100358614B1; JPH10502937A; FI117666B; EP0773783A1; ES2163521T3; JP3853358B2; AU681980B2

Abstract

1. Sposób wytwarzania tabletek zawierajacych sól sodowa kwasu fusydowego bez powlekania jelitowego, znamienny tym, ze sprasowuje sie sproszkowana na sucho sól sodowa kwasu fusydowego zapomoca kom- paktora walkowego i otrzymany sprasowany material poddaje sie zmniejszeniu rozmiaru z wytworzeniem granulatu o gestosci objetosciowej od 0,45 do 0,9 g/cm , po czym formuluje sie tabletki. 6. Tabletka zawierajaca sól sodowa kwasu fusydowego bez powlekania jelitowego, znamienna tym, ze zawiera granulat sprasowanej, sproszkowanej na sucho soli sodowej kwasu fusydowego, przy czym granulat ma gestosc objetosciowa od 0,45 do 0,9 g/cm3. PL PL PL

Description

Kwas fusydowy to kwas (3α, 4α, 8α, 9β, 11α, 13α, 14β, 16α, 17Z)-16-(acetyloksy)-3,11-dihydroksy-29-nordammara-17(20)-24 dien-21-owy.

Kiedy jest stosowany w postaci stałej doustnej, stanowi jego sól sodową, która jest łatwo rozpuszczalna na przykład w wodzie lub etanolu.

Na początku lat osiemdziesiątych sól sodowa kwasu fusydowego była podawana w kapsułkach oraz w tabletkach. Tabletki były powlekane jelitowo, była to korzystna postać z powodu pewnych ubocznych efektów żołądkowych, jakie powodują kapsułki.

Kiedy tabletki o średnicy większej niż 6-7 mm były podawane w czasie bliskim posiłkom, obserwowano bardzo duże odchylenia w stężeniu we krwi, prawdopodobnie z powodu tego, że tabletki podążały za pokarmem i zależnie od czasu przejścia pożywienia przez żołądek, ten czynnik był różny dla różnych miejsc. Aktywna sól sodowa kwasu fusydowego nie była uwalniana zanim tabletka nie osiągnęła tej części przewodu żołądkowo-jelitowego, w której powleczenie jelitowe uległoby rozpuszczeniu, i zależnie od czasu przejścia przez żołądek razem z pokarmem i pH w przewodzie żołądkowo-jelitowym, to prowadziło do niemożliwych do przewidzenia odchyleń w stężeniach we krwi pacjenta poddanego leczeniu.

W celu uniknięcia tych przeciwnych różnic w stężeniach we krwi, wydaje się niezbędne spróbować wytworzyć tabletkę bez powlekania jelitowego. Jednakże, w celu uniknięcia lub złagodzenia ubocznych efektów żołądkowych w górnej części przewodu żołądkowo-jelitowego, potrzebne jest szybkie rozpadanie się tabletki, i ta tabletka powinna być powleczona błonąw celu uniknięcia nieprzyjemnego smaku soli sodowej kwasu fusydowego, przy czym stosuje powleczenie błonkowe z użyciem rozpuszczalników organicznych.

180 935

Sól sodowa kwasu fusydowego wykazuje dużąobjętość w postaci proszku i słabą charakterystykę przepływu, razem z efektem ścierania na modelowych ściankach, tak więc wytworzenie zwartej zawartości tabletki w prasie do tabletek („bryłki”) jest niemożliwe lub co najmniej bardzo trudne,jedynąmożliwością, którapozostajejest zastosowanie granulowaniaprzed tabletkowaniem.

Problemem było częściowe rozpuszczanie przy stosowaniu granulowania na mokro: sprosAownnńa, zmieszania, powtórnego zmielenia, i smarowania, przy użyciu rozpuszczalników organicznych w tym sposobie (tj. chlorowane węglowodory).

Z powodu warunków środowiskowych i/lub toksykologicznych staje się pożądanym, aby uniknąć stosowania tego typu rozpuszczalników organicznych.

Granulowanie na mokro poprzez zwilgocenie soli sodowej kwasu fusydowego za pomocą wody lub alkoholu nie jest możliwe z powodu wysokiej rozpuszczalności tej soli w powyższych rozpuszczalnikach. Zamiast tego spróbowano rozpryskać te rozpuszczalniki na powierzchni soli, ale to również daje materiał bardzo porowaty i o dużej objętości, który jest bardzo trudny do dozowania w modelowej maszynie do tabletkowania, a co gorsze, prowadzi do wytworzenia tabletek o słabej trwałości.

Lepszym rozpuszczalnikiem byłby aceton, ale z powodu wysokiej łatwopalności tego rozpuszczalnika sposób musiałby być prowadzony w oddzielnych i dobrze zabezpieczonych urządzeniach do wytwarzania.

Zauważono, że potrzebna granulacja przed tabletkowaniem może być połączona z użyciem suchej granulacji z zastosowaniem specjalnego wyposażenia znanego jako kompaktor wałkowy lub „chilsonator”. Te urządzenia sprasowująprzedmieszkę proszku pomiędzy dwiema obracającymi się przeciwnie wałkami pod ekstremalnym ciśnieniem. Otrzymany materiał jest w postaci kruchej wstążki, płatków lub kawałków zależnie od konfiguracji wałka, materiał ten jest o wiele gęstszy niż granulat na mokro omawiany powyżej, który ma gęstość objętościową około 0,40 g/cm³. Sprasowany materiał jest poddany redukcji do rozmiarów właściwych dla celów granulowania z otrzymaniem granulatu o gęstości w zakresie od 0,45 do 0,9 (korzystnie 0,5-0,7) g/cm3 i końcowa tabletka jest wytwarzana z tego materiału.

Sposób wytwarzania tabletek zawierających sól sodowąkwasu fusydowego bez powlekania jelitowego według wynalazku polega na tym, że sprasowuje się sproszkowaną na sucho sól sodową kwasu fusydowego za pomocą kompaktora wałkowego i otrzymany sprasowany materiał poddaje się zmniejszeniu rozmiaru z wytworzeniem granulatu o gęstości objętościowej od 0,45 do 0,9 g/cm3, po czym formułuje się tabletki.

W sposobie według wynalazku stosuje się granulat o rozmiarze cząstek od 100 do 300 pm.

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się granulat o gęstości objętościowej od 0,5 do 0,7 g/cm3.

W sposobie według wynalazku korzystnie sól sodową kwasu fusydowego powleka się za pomocą α-tokoferolu.

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się powleczenie błonkowe tabletki z użyciem rozpuszczalników organicznych.

Tabletka zawierająca sól sodową kwasu fusydowego bez powlekania jelitowego według wynalazku zawiera granulat sprasowanej, sproszkowanej na sucho soli sodowej kwasu fusydowego, przy czym granulat ma gęstość objętościową od 0,45 do 0,9 g/cm3.

Tabletka według wynalazku korzystnie zawiera granulat o gęstości objętościowej od 0,5 do 0,7 g/cm3.

Wynalazek zapewnia sposób wytwarzania tabletek zawierających sól sodowąkwasu fusydowego bez powleczeniajelitowego, w której to granulat sprasowanej, sproszkowanej soli sodowej kwasu fusydowego o gęstości objętościowej od 0,45 do 0,9 g/cm3jest formowany w tabletki.

Średni rozmiar cząstek granulatu wytworzonego ze sprasowanego materiału jest korzystnie z zakresu 100 do 300 pm. Gęstość objętościowa granulatu wynosi korzystnie od 0,5 do 0,7 g/cm².

Zastosowanie α-tokoferolu do powleczenia aktywnego materiału jest również możliwe i prowadzi do nawet lepszej trwałości w przechowywaniu tabletek.

180 935

Testy przeprowadzone z tymi nowymi tabletkami wykazująbiodostępność o takiej samej wielkościjak te konwencjonalne tabletki, a zatem nowe tabletki łącząwcześniejsze korzystne efekty w terapii ludzi z bardziej przyjazną środowisku naturalnemu, bezpieczniejszą metodą wytwarzania.

Ponadto, zauważono, że nowe tabletki z lub bez powleczeniem składnika aktywnego za pomocą α-tokoferolu, wykazują lepszą stabilność w przechowywaniu niż tabletki wytworzone według tradycyjnych (lub poprzedniej) metody mokrej granulacji.

Poniższe przykłady są podane tylko w celu ilustracji wynalazku:

Przykładl . Sól sodowąkwasu fusydowego poddano suchej granulacji. Sprasowany materiał miał gęstość 0,46 g/cm³. Rozmiar cząstek granulatu zmniejszono średnio o około 0,160 mm poprzez ucieranie i przesiewanie. Granulat poddano sprasowaniu w tabletki zawierające 250 mg soli sodowej kwasu fusydowego w tabletce (Wsad nr 9106651). Tabletki pokryto błonką hydroksypropylometylocelulozy.

Przykład II. Powtórzono przykład I z zastosowanie α-tokoferolujako powleczenia soli sodowej kwasu fusydowego jako materiału wyjściowego (Wsad nr 9106151). Sprasowany materiał miał gęstość objętościową. 0,46 g/cm3 i średni rozmiar cząstek granulatu po zmniejszeniu rozmiaru wynosił 0,250 mm.

Przykład III. Tabletki z przykładu I i II i tabletki wytworzone z granulatu na mokro (wytworzone za pomocą granulatora o dużej prędkości) mającego gęstość objętościową 0,40 g/cm3 (Wsad nr 14360R) były przechowywane we wskazanej temperaturze w szklanych butelkach zaopatrzonych w kapsle polipropylenowe. Wyniki analityczne uzyskane metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej o odwróconych fazach opisane w Ph.Eur., wyd. 2, str. II, 798 pokazano w poniższej tabeli:

Tabela

Tabletki zawierające kwas fusydowy-porównanie przechowywania

Przechowywanie	Produkty rozpadu, w %
Temp. °C	Czas, miesiące	Wsad 14360R	Wsad 9106651	Wsad 9106151
20	0	0,3	0,9	0,5
20	6	0,7	1,2	0,9
20	12	1,0	2,0	0,5
20	24	2,5	0,9	0,5
20	36	2,8	2,1	0,4
20	48	5,2	n.d.	0,6
30	0	0,3	0,9	0,5
30	6	0,9		0,9
30	12	3,4	0,7	0,5
30	24	11,8	1,6	0,7
30	36	14,2	2,6	0,7
40	0	0,3	0,9	0,5
40	3	0,5	2,1	0,5
40	6	1,7	1,6	0,9
40	12	9,0	1,9	2,0

Znaczną poprawę otrzymano we wszystkich testowanych temperaturach przechowywania, ale oczywiście najbardziej widoczna jest w temperaturze 30°C i 40°C.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Claims

1. Sposób wytwarzania tabletek zawierających sól sodowąkwasu fusydowego bez powłekaniajelitowego, znamienny tym, że sprasowuje się sproszkowaną, na sucho sól sodowąkwasu fusydowego za pomocą kompaktora wałkowego i otrzymany sprasowany materiał poddaje się zmniejszeniu rozmiaru z wytworzeniem granulatu o gęstości objętościowej od 0,45 do 0,9 g/cm³, po czym formułuje się tabletki.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się granulat o rozmiarze cząstek od 100 do 300 pm.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się granulat o gęstości objętościowej od 0,5 do 0,7 g/cm3.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sól sodowąkwasu fusydowego powleka się za pomocą a-tokoferolu.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się powleczenie błonkowe tabletki z użyciem rozpuszczalników organicznych.

6. Tabletka zawierająca sól sodową kwasu fusydowego bez powlekania jelitowego, znamienna tym, że zawiera granulat sprasowanej, sproszkowanej na sucho soli sodowej kwasu fusydowego, przy czym granulat ma gęstość objętościową od 0,45 do 0,9 g/cm3.

7. Tabletka według zastrz. 7, znamienna tym, że gęstość objętościowa zawartego granulatu wynosi od 0,5 do 0,7 g/cm3.

Kwas fusydowy jest antybiotykiem, który jest używany zarówno dojelitowojak i pozajelitowo.