HU221483B

HU221483B - Method for the preparation of fusidic acid tablets

Info

Publication number: HU221483B
Application number: HU9700217A
Authority: HU
Inventors: Erik Preben Rasmussen
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1994-07-26
Filing date: 1995-07-21
Publication date: 2002-10-28
Also published as: DK0773783T3; CZ22997A3; DE69524226T2; WO1996003128A1; ATE209496T1; EP0773783B1; DE69524226D1; CA2193235A1; RU2140272C1; GB9415048D0; CZ286197B6; KR100358614B1; KR970704447A; PL318261A1; PL180935B1; PT773783E; FI965214A; CA2193235C; JPH10502937A; AU3164495A

Abstract

A találmány eljárás bélben oldódó bevonat nélküli fuzidinsav-nátriumsó-tabletta előállítására, amelyre jellemző, hogy szárazonporított fuzidinsav-nátriumsót hengeres tömörítőberendezésbenösszepréselnek, és az így nyert préselt anyagot aprítva 0,45–0,9 g/cm3tömegsűrűségű granulátumot képeznek, amelyet azután tablettáváalakítanak. A találmány tárgyát képezi továbbá az eljárásbanalkalmazott granulátum és a tabletta végtermék is. ŕ

Description

A találmány tárgyát fuzidinsavat tartalmazó tabletták előállítására szolgáló eljárás képezi.

A íuzidinsav egy mind enterálisan, mind parenterálisan használatos antibiotikum.

Szilárd, orális formában történő felhasználás esetén nátriumsója használatos, ami könnyen oldódik például vízben és etanolban.

A nyolcvanas évek elején a íuzidinsav nátriumsóját kapszulában és tablettában használták. A tabletták bélben oldódó bevonattal voltak ellátva, és előnyben részesítették ezt a formát a kapszulák határozott gyomorpanaszt okozó mellékhatásai miatt.

Amennyiben a tablettákat (átmérőjük nagyobb 67 mm-nél) közvetlenül étkezéshez kapcsolva adták, nagy egyéni variációkat észleltek a vérkoncentrációban, ami valószínűleg a tabletták étkezést követő bevételének tudható be, minthogy így a felszívódás függ az étel gyomron való keresztüljutásának idejétől, és ez a tényező minden egyénnél különböző.

Az aktív fuzidinsav-nátriumsó nem szabadult fel mielőtt a tabletta el nem érte a gyomor-bél rendszer azon részét, ahol a bevonata leoldódik, és minthogy ez az étellel együtt a gyomron való keresztüljutás idejétől és a gyomor-bél rendszer pH-jától, ez előre nem látható különbözőségeket okozott a kezelés alatt álló páciensek vérkoncentrációiban.

Ezen nemkívánatos vérkoncentrációbeli különbségek elkerülésére szükségesnek látszott bélben oldódó bevonat nélküli tabletták előállításának megkísérlése. A gastrointestinális rendszer felső részében fellépő mellékhatások kiküszöbölése vagy csökkentése céljából azonban egy gyorsan széteső tablettára volt szükség és filmbevonatra, hogy a íuzidinsav nátriumsójának kellemetlen ízét elvegye. A filmbevonat szerves oldószerek felhasználásával készíthető el.

A íuzidinsav nátriumsója nagy portérfogatú és nehezen önthető, ráadásul feltapad a sajtolószerszám falára, így a tabletta tartalmának tablettaprésben történő kompaktálását lehetetlenné vagy legalábbis nagyon bonyolulttá teszi, így az egyetlen megmaradt lehetőség a tablettázás előtti granulátumkészítés.

A nehézséget részben megoldotta a nedves granulálás: porrá törés, keverés, újraórlés, kenőanyag-hozzáadás, szerves oldószerek (például klórozott szénhidrogének) felhasználásával a folyamatban.

A környezeti és/vagy toxikológiai szempontok miatt kívánatossá vált a szerves oldószerek ezen típusainak kerülése.

A nedves granulálás a íuzidinsav nátriumsójának vízzel vagy alkohollal való nedvesítésével nem volt lehetséges a só ezen oldószerekben mutatott nagymértékű oldékonysága miatt. Ehelyett megpróbálták a fenti oldószereket a sóra permetezni, de ez ugyancsak egy nagyon porózus és voluminózus anyagot képezett, amit rendkívül körülményes volt dozírozni a tablettázógép sajtolójába, és ami még rosszabb: a tabletták stabilitása csökkent.

Az aceton jobb oldószer lenne, de ezen oldószer nagy gyúlékonysága miatt az eljárás elkülönített és felügyelt gépeken végezhető.

Munkánk során azt találtuk, hogy a tablettázás előtt szükséges granulálás tökéletesíthető egy szárazgranulálási eljárással egy speciális, hengeres tömörítő- („chilsonator” néven is ismert) berendezés segítségével. Ezek a berendezések összepréselik az előre megkevert porokat két egymással szemben forgó henger között, extrém nyomás alatt. A kapott anyag törékeny szalag formájú, kiterjedése vagy darabolása a henger alakjától függ, és jóval tömörebb, mint a fent ismertetett nedves granulátumé, melynek tömegsűrűsége körülbelül 0,40 g/cm³. A préselt anyagot a tablettagranulálás céljára megfelelő méretűre redukáltuk (aprítottuk) úgy, hogy a granulátum tömegsűrűsége a 0,45 és 0,9 (előnyösen 0,5-0,7) g/cm³ közötti sávba esik, és a kész tablettákat ebből az anyagból állítottuk elő.

A jelen találmány tárgya tehát bélben oldódó bevonat nélküli fuzidinsav-nátriumsó-tabletta előállítására, oly módon, hogy szárazon porított fuzidinsav-nátriumsót hengeres tömörítőberendezésben összepréselünk, és az így nyert préselt anyagból aprítással 0,45-0,9 g/cm³ tömegsűrűségű granulátumot képezünk, amelyet azután tablettává alakítunk.

A találmány további tárgyát képezi bélben oldódó, bevonat nélküli fuzidinsav-nátriumsó-tabletta, amelyet préselt porított fuzidinsav-nátriumsó szárazgranulálásával állítunk elő, ahol a granulátum tömegsűrűsége 0,45-0,9 g/cm³. Továbbá a találmány tárgyát képezi a granulátum a fent definiált tabletta előállítására, amely granulátum préselt porított fuzidinsav-nátriumsót tartalmaz, és tömegsűrűsége 0,45-0,9 g/cm³ között van.

A találmány tárgya továbbá eljárás bélben oldódó, bevonat nélküli fuzidinsav-nátriumsó-tabletta előállítására, amelynek során 0,45-0,9 g/cm³ tömegsűrűségű préselt porított fuzidinsav-nátriumsóból tablettákat állítunk elő.

A préselt anyagból előállított granulátum átlagos részecskemérete előnyösen 100 pm-300 pm közötti sávban van. A granulátum tömegsűrűsége előnyösen 0,5-0,7 g/cm³.

Alkalmazható α-tokoferollal bevont aktív anyag is; ez a tabletták jobb tárolási stabilitását idézi eló.

Ezen új tablettákkal végzett vizsgálatok ugyanolyan nagyságú biológiai értéket mutattak, mint a konvencionális tablettáké, ezáltal az új tabletta összesíti a humánterápiában a korábbi előnyös hatásokat, és egy kömyezetbarátabb és biztonságosabb előállítási módon szolgáltat.

Az előbbieken felül kiderült továbbá, hogy az új tabletta - α-tokoferollal bevont aktív anyaggal vagy anélkül - jobb tárolási stabilitást mutat, mint a tradicionális módon (vagy korábbiakban) nedves granulálási eljárással előállított.

A következő példák kizárólag illusztrációként szolgálnak :

1. példa

Porított fuzidinsav-nátriumsóból száraz granulátumot állítottunk elő. A préselt anyag sűrűsége 0,46 g/cm³volt. A granulátum részecskeméretét zúzással és szitálással átlagosan körülbelül 0,160 mm-re csökkentettük. A granulátumot 250 mg fuzidinsav-nátriumsó per tablet2

HU 221 483 BI ta tartalmú tablettákká préseltük (sarzsszám No. 9106651). A tabletták hidroxi-propil-metil-cellulóz filmbevonatot kaptak.

2. példa

Az 1. példát ismételtük meg, de kiindulási anyagként α-tokoferollal bevont füzidinsav-nátriumsót használtunk (sarzsszám: 9106151). A préselt anyag tömegsűrűsége 0,46 g/cm³ volt, és a méretre csökkentés (aprítás) után a granulátum átlagos részecskemérete 0,250 mm volt.

3. példa

Az 1. és 2. példa tablettáit és nedvesen granulált porból (nagy sebességű granulátor segítségével előállítva) készült tablettákat, melyek tömegsűrűsége körülbelül

0,40 g/cm³ volt (sarzsszám: 14360R) a megjelölt hőmérsékleteken polipropilénfedővel lezárt üvegekben tároltuk.

A fordított fázisú HPLC-eljárással (Ph. Eur. 2. kiadás, II. rész 798. oldal) nyert vizsgálati eredményeket a következő táblázatban mutatjuk be:

Fuzidinsav-tabletták - összehasonlítás tárolás szerint
Tárolás	Degradációs termékek %-ban
Hőmérséklet, °C	Idő, hónapokban	Sarzsszám 14360R	Sarzsszám 9106651	Sarzsszám 9106151
20	0	0,3	0,9	0,5
20	6	0,7	1,2	0,9
20	12	1,0	2,0	0,5
20	24	2,5	0,9	0,5
20	36	2,8	2,1	0,4
20	48	5,2	-	0,6
30	0	0,3	0,9	0,5
30	6	0,9	-	0,9
30	12	3,4	0,7	0,5
30	24	11,8	1,6	0,7
30	36	14,2	2,6	0,7
40	0	0,3	0,9	0,5
40	3	0,5	2,1	0,5
40	6	1,7	1,6	0,9
40	12	9,0	1,9	2,0

Kifejezett javulást értünk el mindegyik vizsgált tárolási hőmérsékleten, de legkifejezettebben természetesen 30 °C-on és 40 °C-on.

Claims

1. Eljárás bélben oldódó bevonat nélküli füzidinsav-nátriumsó-tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy szárazon porított füzidinsav-nátriumsót hengeres tömörítőberendezésben összepréselünk, és az így nyert préselt anyagból aprítással 0,45-0,9 g/cm³ tömegsűrűségű granulátumot képezünk, amelyet azután tablettává alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy granulátumot állítunk elő, melynek részecskemérete 100-300 pm.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy granulátumot állítunk elő, melynek tömegsűrűsége 0,5-0,7 g/cm³.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a porított füzidinsav-nátriumsót α-tokoferollal vonjuk be.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tablettákat filmbevonattal látjuk el.

6. Bélben oldódó, bevonat nélküli füzidinsav-nátriumsó-tabletta préselt és porított fuzidinsav-nátriumsó száraz granulátumából előállítva, mely granulátum tömegsűrűsége 0,45-0,9 g/cm³.

7. A 6. igénypont szerinti granulátumtabletta előállítására, amely granulátum préselt és porított füzidinsav-nátriumsót tartalmaz, és tömegsűrűsége 0,45-0,9 g/cm³.

8. Eljárás bélben oldódó bevonat nélküli füzidinsav-nátriumsó-tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy 0,45-0,9 g/cm³ tömegsűrűségű préselt és porított füzidinsav-nátriumsót tablettává alakítunk.

9. A 6. igénypont szerinti tabletta vagy a 7. igénypont szerinti granulátum, vagy a 8. igénypont szerinti eljárás, ahol a tömegsűrűség 0,5-0,7 g/cm³.