PL167266B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-alkinyloarylo-2-amino-1,3-propanodioli PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-alkinyloarylo-2-amino-1,3-propanodioli PL PL PL

Info

Publication number
PL167266B1
PL167266B1 PL91289390A PL28939091A PL167266B1 PL 167266 B1 PL167266 B1 PL 167266B1 PL 91289390 A PL91289390 A PL 91289390A PL 28939091 A PL28939091 A PL 28939091A PL 167266 B1 PL167266 B1 PL 167266B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
amino
acid
Prior art date
Application number
PL91289390A
Other languages
English (en)
Other versions
PL289390A1 (en
Inventor
John J Tegeler
Barbara S Rauckman
Russel R L Hamer
Brian S Freed
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of PL289390A1 publication Critical patent/PL289390A1/xx
Publication of PL167266B1 publication Critical patent/PL167266B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
    • C07C215/36—1-Aryl-2-amino-1,3-propane diols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/542—Alkylated benzaldehydes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1-alkinyloarylo-2-amino-1,3-propanodioli o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 3a, 3b, 3c, 3d, 3e lub 3f, w których to wzorach R5 oznacza grupe o wzorze CH3(CH2)mC = C lub o wzorze 3g, w których to wzorach m jest 3 - 15, n jest 0 - 12, a W i X oznaczaja niezaleznie atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, niz- sza grupe alkoksylowa, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, Z oznacza atom siarki lub tlenu albo grupe C=O, a A oznacza atom siarki lub tlenu, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupe o wzorze COR6, w którym R6 oznacza nizsza grupe alkilowa, R4 oznacza grupe o wzorze CO2R4 7 , w którym R7 oznacza nizsza grupe alkilowa, ich izomerów optycznych albo ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R" oznacza grupe o wzorze 4a, 4b, 4c, 4d, 4e lub 4f, w których to wzorach X ma wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom chlorowca, a R1 1 i R1 2 oznaczaja nizsza grupe alkilowa, poddaje sie reakcji z alkinem o wzorze CH3(CH2)m C = CH lub o wzorze 3, w którym W, m i n maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie wytwarza farmaceutycznie dopuszczalna sól. W ZÓR 1 W ZÓR 2 W Z Ó R 3 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1 -nlkiriyloarylo2-amino-1,3-propanodioli użytecznych jako składniki preparatów farmaceutycznych.
Nowe pochodne 1-alkinyloarylo-2-amino~1,3-propanodioli określone są wzorem 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 3a, 3b, 3c, 3d, 3e lub 3f, w których to wzorach r5 oznacza grupę o wzorze CH3(CH2)m<C=C lub o wzorze 3g, w których to wzorach m jest 3-15, n jest 0-12, a W i X oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkilową lub alkoksylową, atom chlorowca lub grupę trójfluorometylową, Z oznacza atom siarki lub tlenu albo grupę C=O, a A oznacza atom siarki lub tlenku, R1 oznacza atom wodoru, r2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze COR6, w którym R6 oznacza niższą grupę alkilową, R4 oznacza grupę o wzorze CO2R7, w którym r7 oznacza niższą grupę alkilową i mogą mieć postać izomerów optycznych lub dopuszczalnych farmaceutycznie soli, przy czym związki te są użyteczne w leczeniu zapaleń, a na skutek ich zdolności do inhibitowania proteinowej kinazy C są zalecane do leczenia łuszczycy i innych chorób skóry, do inhibitowania guza lub wzrostu komórek nowotworowych, dzięki ich zdolności ograniczania rozmnażania się komórek są wskazane w leczeniu nowotworów, do łagodzenia zaburzeń pamięci i dlatego są wskazane przy leczeniu choroby Alzheimera, jak również jako środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybowe, zarówno same, jak i w połączeniu z substancjami pomocniczymi.
167 266
Sposób według wynalazku polega na reakcji związku o wzorze 2, w którym R oznacza grupę o wzorze 4a, 4b, 4c, 4d, 4e lub 4f, w których to wzorach X ma wyżej podane znaczenie, Y oznacza atom chlorowca, a R11 i R12 oznaczają niższą grupę alkilową, a alkinem o wzorze CH3(CH2)mC=CH lub o wzorze 3, w którym W, m i n mają wyżej podane znaczenie.
Korzystnymi pochodnymi 2-amino-1,3-propanodiolu wytwarzanymi sposobem według wynalazku są te związki, w których R oznacza grupę o wzorze 3b, r1 i R2 oznaczają atomy wodoru, a R5 ma wyżej podane znaczenie.
Używane określenie grupa alkilowa oznacza rodnik węglowodorowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym nie zawierający żadnego nienasycenia i mający 1-10 atomów węgla. Przykładami grup alkilowych są metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 3-heksyl, 4-heptyl, 2-oktyl, 3-nonyl, 4-decyl i podobne. Określenie alkanol oznacza związek otrzymany przez połączenie grupy alkilowej z grupą hydroksylową. Przykładami alkanoli są metanol, etanol, 1- i 2-propanol, 2,2-dwumetyloetanol, heksanol, oktanol, dekanol i podobne. Określenie kwas alkanoilowy oznacza związek utworzony z połączenia grupy karboksylowej z atomem wodoru lub grupą. Przykładami kwasów alkanoilowych są kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas 2,2-dwumetylooctowy, kwas heksanowy, kwas oktanowy, kwas dekanowy i podobne. Określenie atom chlorowca dotyczy członka rodziny, w skład której wchodzą fluor, chlor, brom lub jod. Określenie alkanoil oznacza rodnik utworzony przez usunięcie funkcji hydroksylowej z kwasu alkanoilowego. Przykładami grup alkanoilowych są formyl, acetyl, propionyl, 2,2-dwumetyloacetyl, heksanoil, oktanoil i podobne. Określenie niższa użyte w odniesieniu do dowolnej z wymienionych wyżej grup oznacza grupę, której szkielet węglowy zawiera do 8 atomów węgla włącznie.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, którym brakuje elementu symetrii, występująjako antypody optyczne i jako ich postacie racemiczne. Antypody optyczne mogą być wytwarzane z odpowiednich postaci racemicznych, drogą standardowych technik rozdziału optycznego, obejmujących na przykład rozdzielanie soli diastereoizomerycznych omawianych związków, które charakteryzują się występowaniem w nich zasadowej grupy aminowej i kwasu czynnego optycznie, bądź występowaniem w nich grupy kwasu karboksylowego i zasady czynnej optycznie, albo przez syntezę z optycznie czynnych prekursorów.
Sposób według wynalazku obejmuje wytwarzania wszystkich izomerów optycznych i ich postaci racemicznych oraz wszystkich izomerów geometrycznych opisanych związków. Przedstawione na rysunkach wzory omawianych związków były wykreślone z zamiarem objęcia nimi wszystkich możliwych izomerów geometrycznych i optycznych tych związków.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mające sąsiadujące centra chiralności istnieją jako diastereomery i są wyróżniane jako izomery erytro i treo. Diastereomerami erytro są te, które stają się mezo, czyli nieaktywne optycznie, na skutek tego, że mają element symetrii w jednej z możliwych konformacji, gdy jeden z różnych podstawników jest zastąpiony drugim. Diastereomerami treo są te, które pozostają enancjomeryczne, czyli optycznie aktywne, na skutek braku elementu symetrii w jednej z możliwych konformacji, gdy jeden z różnych podstawników jest zastąpiony drugim.
Nowe pochodne 1-alkinyloarylo-2-amino-1,3-propanodioli wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne jako środki przynoszące ulgę w zaburzeniach pamięci, zwłaszcza w zaburzeniach związanych ze spadkiem aktywności cholinergicznej, takich jak występujące w chorobie Alzheimera. Aktywność łagodzenia zaburzeń pamięci omawianych związków wykazano w próbie unikania ciemności, próbie pozwalającej na określenie odwrócenia skutków działania skopolaminy, wywołującej uszczerbek pamięci związany ze spadkiem poziomów acetylocholiny w mózgu. W próbie tej użyto trzy grupy po 15 myszy CFW płci męskiej, a mianowicie grupę vehiculum (kontrolna grupa otrzymująca vehiculum), grupę skopolamina/vehiculum i grupę skopolamina/lek. Na 30 minut przed rozpoczęciem próby grupa vehiculum/kontrolna/vehiculum otrzymała podskórnie normalną solankę a grupy skopolamina.vehiculum i skopolamina/lek otrzymały podskórnie skopolaminę (3,0 mg/kg, podane jako bromowodorek skopolaminy). Na 5 minut przed próbą grupy vehiculum/kontrolna vehiculum i skopolamina/vehiculum otrzymały wodę destylowaną, a grupa skopolamina/lek otrzymała badany związek w wodzie destylowanej.
167 266
Urządzenie treningowo/próbne stanowiło pudło z pleksiglasu o długości około 48 cm, wysokości 30 cm i zbieżności od 26 cm na górze do 3 cm na dole. Wnętrze pudła było podzielone równo pionową przeszkodą na część jasną (oświetloną 25-watową lampą reflektorową zawieszoną 30 cm od podłogi) i na część ciemną (przykrytą). U dołu przeszkody znajdował się otwór o szerokości 2,5 cm i wysokości 6 cm i drzwi, które mogły być opuszczane dla zapobieżenia przepuszczania zwierzęcia pomiędzy częściami jasną i ciemną. Małe urządzenie do wywoływania wstrząsu u zwierząt Coulbourn Instrumente zostało przymocowane do dwóch płytek metalowych, które biegły przez całą długość urządzenia, a fotokomórka była umieszczona w części ciemnej 7,5 cm od pionowej przegrody i 2 cm ponad podłogą. Sesję behawioru kontrolowano minikomputerem PBP 11/34.
Pod koniec okresu wstępnego, zwierzę było umieszczane w części oświetlonej, bezpośrednio pod wbudowanym światłem, tyłem do drzwi prowadzących do części ciemnej. Urządzenie przykrywano następnie i włączano układ. Jeżeli mysz przechodziła przez przegrodę do części ciemnej i przekraczała obszar kontrolowany przez fotokomórkę w ciągu 180 sekund, to drzwi były opuszczane uniemożliwiając zwierzęciu ucieczkę do obszaru światła, a zwierzę otrzymywało wstrząs elektryczny o natężeniu 0,4 miliamperów w przeciągu 3 sekund. Następnie zwierzę natychmiast usuwano z części ciemnej i umieszczono je we własnej klatce. Jeżeli zwierzę nie przekroczyło obszaru kontrolowanego przez fotokomórkę w ciągu 180 sekund, to odrzucano je. Rejestrowano utajenie w sekundach dla każdej myszy.
Po 24 godzinach zwierzęta badano ponownie w tym samym urządzeniu, z tym wyjątkiem, że nie dokonywano iniekcji i myszy nie doznawały już wstrząsu. Rejestrowano utajenie w dniu badania w sekundach dla każdego zwierzęcia a następnie wycofywano zwierzęta z dalszych prób.
Wysoki stopień zmienności (wynikającej z pory roku, warunków hodowlanych i obchodzenia się ze zwierzętami) stwierdzony w paradygmacie jednej próby biernego unikania jest dobrze znany. W celu kontrolowania tego zjawiska, indywidualne wartości odcinające (CO) określano dla każdego badania, kompensujące wchodzące w grę zmienności. Ponadto stwierdzono, że 5-7% myszy w grupie skopolamina/vehiculum kontrolne było niewrażliwych na podskórną dawkę skopolaminy 3 mg/kg. A więc wartość CO była określanajako drugi najwyższy czas utajenia w grupie kontrolnej do bardziej dokładnego odzwierciedlenia 1/15 oczekiwanej reakcji kontrolnej w każdej grupie badanej. Doświadczenia z różnymi standardami powtarzano w różnych warunkach środowiskowych, prowadzących do rozwinięcia następujących kryteriów doświadczalnych: dla ważnego badania, wartość CO musiała być mniejsza niż 120 sekund, a grupa vehiculum/vehiculum kontrolne musiała mieć co najmniej 5/15 zwierząt z utajeniami większymi niż CO. Dla związku uważanego za aktywny, grupa skopolamin^ związek musiała mieć co najmniej 3/15 myszy z utajeniami większymi niż CO.
Wyniki badania unikania ciemności wyrażono jako liczbę zwierząt na grupę (%), u których wywołany skopolaminą deficyt pamięci jest blokowany, co zmierzono przez wzrost okresu utajenia. Aktywność łagodzenia zaburzenia pamięci dla reprezentatywnego związku wytwarzanego sposobem według wynalazku przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Związek Dawka (mg/kg) podskórnie Procent zwierząt z odwróconym uszczerbkiem pamięci wywołanym skopolaminą
Erytro-2-acetamido-3-[6-(1-decynylo)-2-pirydyny!o]-3-hydroksypropionian etylu 3,0 27
Fyzostygmina 0,31 20
Odwrócenie uszczerbku pamięci wywołanego skopolaminą osiąga się przy podawaniu pacjentowi wymagającemu takiego leczenia skutecznej dawki doustnej, pozajelitowej lub dożylnej od 0,01 do 100 mg/kg wagi ciała dziennie nowych pochodnych 1-alkinyloarylo-2-amino-1,3-propanodiolu i pokrewnych związków. Szczególnie skuteczna jest ilość około 25 mg/kg wagi ciała dziennie. Jednak winno być zrozumiałe, że dla dowolnego, konkretnego pacjenta
167 266 odpowiedni reżim dawkowania powinien być dostosowany do indywidualnej potrzeby i zawodowej oceny osoby podającej i nadzorującej podawanie omawianych związków. Należy również wziąć pod uwagę, że podane tu dawki sąjedynie przykładowe i w żadnym wypadku nie powinny być traktowane ograniczająco.
1-alkinyloarylo-2-amino-1,3-propanodiole wytwarzane sposobem według wynalazku są również użyteczne jako środki przeciwzapalne z powodu ich zdolności do ograniczania zapaleń u ssaków. Aktywność przeciwzapalną wykazano w próbie obrzęku ucha wywołanego TPA i w badaniu obrzęku ucha wywołanego kwasem arachidonowym [patrz. J.M. Young i wsp., Journal Investigative Permatology, 80,48 (1983)].
W próbie obrzęku ucha wywołanego TPA rozpuszcza się TPA (forbolo-13-octan 12-0-tetradekanoilu) w 30/70 glikolu propylenowym/etanolu i wprowadza się do prawego ucha grupy 6 myszy płci żeńskiej Swiss Webster, które w ciągu 1 tygodnia przed badaniem były przetrzymywane razem w klatce, w warunkach standardowych, otrzymując pożywienie i wodę ad libitum, podając objętość 20 gl, w taki sposób, że na wewnętrzne i zewnętrzne powierzchnie ucha dostaje się łącznie 10 μ g TPA. Badany związek rozpuszczono w vehiculum i stosowano do prawego ucha (powierzchnia wewnętrzna i zewnętrzna) w objętości 20 μl tak, że do ucha była wprowadzona całkowita ilość 10 μ§ związku. Po około 5 godzinach zwierzęta zabijano i z każdego ucha pobierano czopek o średnicy 4 mm, który ważono. Określano różnicę pomiędzy ciężarami czopka z prawego i lewego ucha.
Aktywność przeciwzapalną badanego związku wyrażano jako średnią zmianę procentową ciężaru czopka usznego traktowanych zwierząt w porównaniu ze średnią zmianą procentową ciężaru czopa usznego zwierząt kontrolnych. Aktywność przeciwzapalną reprezentatywnego związku wytwarzanego sposobem według wynalazku określoną w opisanej wyżej próbie przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2
Związek Aktywność przeciwzapalna. Procentowy spadek ciężaru czopka usznego przy dawce 10 μg/ucho
Erytro-2-acetamido-3-[6-( 1 -dodecy nyl o)-2-piry dy nylo]-3-hydroksypropionian etylu 50
D-erytro-S-fiygozyya 46
Ograniczenie zapalenia uzyskuje się przy podawaniu nowych pochodnych 1-alkinyloarylo-2-amino-1,3-propanodioli zewnętrznie, w tym oftalmicznie, pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia, przy czym skuteczna dawka zewnętrzna wynosi 0,001 do 1θ0 mg/kg wagi ciała dziennie. Szczególnie skuteczną ilością jest około 25 mg/kg wagi ciała dziennie. Jednak winno być zrozumiałe, że dla każdego konkretnego pacjenta wybrany reżim potrzeb i zawodowej oceny zależy od osoby podającej lub nadzorującej podawanie omawianych związków. Winno być zrozumiałe, że podane tu dawki są jedynie przykładowe i w żadnym stopniu nie mogą ograniczać praktycznego stosowania wytwarzanych związków.
Nowe pochodne 1-alkinyloarylo-2-amino-1,3-propanodioli wytwarzane sposobem według wynalazku są również użyteczne jako inhibitory nowotworów lub wzrostu komórek nowotworowych dzięki ich zdolności do obniżania rozmnażania komórek, co wykazano w próbie proteinowej kinazy C [patrz U. Kikkawa i wsp., Biochemical and Biophysical Research Communications, 135, 636 (1986) i R.M. Bell i wsp., Methods in Enzymology, Hormone Action, część J, P.M. Comn. Ed., Academic Press, Inc., New York, NY, 1986, strona 353].
Ekstrakt enzymu proteinowej kinazy C otrzymano z mózgu szczurów Wistar płci męskiej o ciężarze ciała 180 do 200 g i oczyszczano metodą U. Kikkawa i wsp., ibid 636. Oczyszczony ekstrakt przechowywano w temperaturze -80°C, a do prób prowadzonych zmodyfikowaną metodą R.M. Bella i wsp. stosowano odmierzone porcje ekstraktu.
Do przeprowadzenia próby używano podwójne porcje podwojonych próbek. W każdej próbie stosowano podstawową lub niestymulowaną proteinową kinazę C, proteinową kinazę C
167 266 stymulowaną fosfatydyloseryną/diacylogliceryną i badano próbki. Do każdej probówki z próbką niestymulowanej proteiny kinazy C dodawano wyciąg proteinowej kinazy C (1-5 u.g)proteiny, 10 gl, 8 gl roztworu kwasu N-2-hydroksyetylopiperazyno-N’-2-etylosulfonowego (500 mM), chlorek magnezu (40 mM) i kwas etylenodwuaminoczterooctowy (10 mM), ditiotreitol (20 mM, 8 gl) histon typu III (12 gg, 8 gl) i chlorek wapniowy (11 mM, 8 gl), zamrożone w lodzie. Do każdej probówki z próbką stymulowanej proteinazy kinazy dodawano fosfatydyloserynę/diacyloglicerynę (4 gg, 8 ul) zamrożone w lodzie. Do probówki z badaną próbką dodawano badany związek (104 do 10-,2M w 4 gl dwumetylosulfotlenku) zamrożony w lodzie. Objętość we wszystkich probówkach z próbkami doprowadzono wodą destylowaną do 72 gl (18 gl do próbek stymulowanych, 26 gl do próbek niestymulowanych bez 8 gl fosfatydyloseryny/diacylogliceryny). Probówkom z próbkami pozwolono ogrzać się do temperatury 25°C i do każdej probówki dodawano 8 gl mieszaniny 5’-trójfosforanu adenozyny (100 gM) i trójfosforan 2p-adenozyny (1 do 2,105 impulsów na minutę) doprowadzając końcową objętość do 8 gl na probówkę. Po 2 minutach reakcja (włączenie fosforu do histonu typu III) była zakończona przez nakraplanie mieszaniny próbek na bibułę fosfocelulozową. Plamki wycinano z bibuły i w liczniku scyntylacyjnym określono radioaktywność (impulsów na minutę - cpm) dla każdej plamki.
Procentową aktywność inhibitowania proteinowej kinazy C, czyli procent inhibitowania włączania fosforu 22 z trójfosforanu 22p-adenozyny do histonu typ III obliczano następująco:
radioaktywność badanej próbki (c.p.m.) x 100% radioaktywność próbki - radioaktywność stymulowanej próbki niestymu lowanej (c.p.m.)
Aktywność inhibitowania proteinowej kinazy C reprezentatywnego związku wytwarzanego sposobem według wynalazku wyrażoną jako przeliczone stężenie badanego związku powodujące 50% inhibitowanie poboru fosforu (IC5^o) przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 3
Związek Aktywność inhibitowania proteiny kinazy IC50 (gm)
Erytro-2-acetamido-3-[6-(1-decynylo)-2-pirydynylo]3-hydroksypropionian etylu 29
D-erytro-S-fingozyna 6,7
Inhibitowanie proteinowej kinazy C uzyskuje się przy podawaniu nowych pochodnych 1-alkinyloarylo-2-amino-1,2-propanodioli i pokrewnych do nich związków pacjentom potrzebującym takiego leczenia w postaci skutecznej dawki doustnej, pozajelitowej, dożylnej lub zewnętrznej wynoszącej od 0,001 do 0,01 do 100 mg/kg wagi ciała dziennie. Szczególnie skuteczną ilością jest około 25 mg/kg wagi ciała dziennie. Jednak winno być zrozumiałe, że dla każdego konkretnego pacjenta wybrany reżim dawkowania powinien być dostosowany do indywidualnych potrzeb i zawodowej oceny osoby podającej lub nadzorującej podawanie omawianych związków. Winno być zrozumiałe, że podane tu dawki są jedynie przykładowe i w żadnym stopniu nie mogą ograniczać praktycznego stosowania wytwarzanych związków.
Inhibitowanie wzrostu bakterii i grzybów uzyskuje się przy podawaniu nowych pochodnych 1-alkinyloarylo-2-amino-1,2-propanodioli i pokrewnych im związków pacjentom potrzebującym takiego leczenia w postaci skutecznej dawki doustnej, pozajelitowej, dożylnej lub zewnętrznej, w tym oftalmicznej, wynoszącej 0,01 do 100 mg/kg wagi ciała dziennie.
Szczególnie skuteczną ilością jest około 25 mg/kg wagi ciała dziennie. Jednak winno być zrozumiałe, że dla każdego konkretnego pacjenta wybrany reżim dawkowania powinien być dostosowany do indywidualnych potrzeb i zawodowej oceny osoby podającej lub nadzorującej podawanie omawianych związków. Winno być zrozumiałe, że podane tu dawki są jedynie
167 266 przykładowe i w żadnym stopniu nie mogą ograniczać praktycznego stosowania wytwarzanych związków.
Skuteczne ilości związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można podawać pacjentowi zewnętrznie w postaci jałowych roztworów, zawiesin, maści, kremów, aerozoli lub środków do smarowania. Nowe pochodne 1-alkinyloarylo-2-amino-1,3-propanodiole wytwarzane sposobem według wynalazku, chociaż skuteczne jako takie, mogą być formułowane i podawane w postaci ich dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych i zasadowych soli w celu zachowania trwałości, zapewnienia wygody lub krystaliczności substancji, lepszej rozpuszczalności i podobnych względów.
Korzystnymi dopuszczalnymi farmaceutycznie, kwasowymi solami addycyjnymi są sole kwasów mineralnych, na przykład kwasu chlorowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu azotowego i podobnego, sole jednozasadowych kwasów karboksylowych, takich jak na przykład kwasu octowego, kwasu propionowego i podobnego, sole dwuzasadowych kwasów karboksylowych, takich jak na przykład kwas maleinowy, kwas fumarowy i podobne i sole trójzasadowych kwasów karboksylowych, takich jak na przykład kwas karboksybursztynowy, kwas cytrynowy i podobne. Korzystnymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie, zasadowymi solami addycyjnymi są sole metali alkalicznych, np. sodu lub potasu, metali ziem alkalicznych, np. wapnia lub magnezu, albo sole kompleksowe, takie jak sole amoniowe lub podstawione sole amoniowe, takie jak sole mono-, di- lub trihydroksyalkiloamoniowe.
W celu stosowania zewnętrznego, aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być włączane do roztworu, zawiesiny, maści, kremu, żelu, aerozolu lub środka do smarowania. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,1% związku aktywnego, ale zawartość ta może wahać się pomiędzy 0,05 i około 20% wagowych. Ilość aktywnego związku w takiej kompozycji odpowiada właściwemu dawkowaniu, które może być uzyskane przy stosowaniu. Korzystne preparaty do stosowania zewnętrznego powinny zawierać pomiędzy 0,1 i 10%> aktywnego związku.
Kompozycje zewnętrzne mogą również zawierać następujące składniki: woda, oleje roślinne, glikole polietylenowe, gliceryna, ropa naftowa, kwas stearynowy, wosk pszczeli, inne rozpuszczalniki syntetyczne lub ich mieszaniny, czynniki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparaben, przeciwutleniacze, takie jak octan α-tokoferolu, środki chelatujące, takie jak kwas etylenodwuaminoczterooctowy, bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany, środki emulgujące, takie jak jednooleinian polioksyetylenu i substancje barwiące i pomocnicze, takie jak tlenek żelaza lub talk. Preparat zewnętrzny może być zamknięty w tubach, butelkach lub słoikach z metalu, szkła lub plastiku.
Aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być również podawane doustnie, na przykład z obojętnym rozcieńczalnikiem lub z jadalnym nośnikiem. Można je zamykać w kapsułkach żelatynowych lub prasować w tabletki. Do doustnego podawania w celach terapeutycznych omawiane związki mogą być łączone z rozczynnikami i używane w postaci tabletek, kołaczków,kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gum do żucia i podobnych. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,5% aktywnego związku ale jego zawartość może zmieniać się w zależności do konkretnej postaci leku i mogą dogodnie zawierać się w granicach pomiędzy 4% do około 75% wagowych jednostki dawkowania. Ilość omawianego związku w takiej kompozycji jest taka, żeby można było uzyskać odpowiednią dawkę. Korzystne kompozycje i preparaty zawierają w doustnej jednostce dawkowania 1,0-300 mg aktywnego związku.
Tabletki, pigułki, kapsułki kołaczki i podobne mogą również zawierać następujące składniki: lepiszcze, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakanta lub żelatyna, rozczynnik, taki jak skrobia lub laktoza, środek dezintegrujący, taki jak kwas alginowy, Primogel, skrobię kukurydzianą i podobne, środek poślizgowy, taki jak stearynian magnezu lub Sterotes, środek ułatwiający ślizganie, takie jak koloidalny dwutlenek krzemu i środek słodzący, taki jak sacharoza lub sacharyna lub środek aromatyzujący, taki jak esencja miętowa, salicylan metylu lub zapach pomarańczowy. Jeżeli jednostką dawkowania jest kapsułka, to może ona zawierać dodatkowo, poza wymienionymi wyżej składnikami, ciekły nośnik, taki jak olej tłuszczowy. Inne postaci dawek jednostkowych mogą zawierać różne inne składniki, które modyfikująpostać
167 266 fizyczną dawki jednostkowej, na przykład jako powłoka. Tak więc tabletki i pigułki mogą być pokrywane cukrem, szelakiem lub innymi powłokami zewnętrznymi. Syrop może zawierać, w dodatku do związku aktywnego, sacharozę jako środek słodzący i pewne środki zabezpieczające, barwniki i środki koloryzujące oraz środki zapachowe. Materiały stosowane do wytwarzania tych różnych kompozycji powinny być czyste farmaceutycznie i nietoksyczne w stosowanej ilości.
Do podawania pozajelitowego w celach terapeutycznych aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być wprowadzane do roztworu lub zawiesiny. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,1% omawianego związku, ale zawartość ta może zmieniać się w zakresie 0,5 do około 50% wagowych. Ilość aktywnego związku w takich kompozycjach jest taka, żeby można było otrzymać właściwą dawkę. Korzystne kompozycje i preparaty do podawania pozajelitowego zawierają w jednostce 0,5 do 100 mg aktywnego związku.
Doustne roztwory i zawiesiny mogą również zawierać następujące składniki: jałowy rozczynnik, taki jak woda do wstrzykiwania, roztwór solankowy, oleje roślinne, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne rozpuszczalniki syntetyczne, substancje, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparaben, przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczan sodu, środki chelatujące, takie jak kwas etylenodwuaminoczterooctowy, bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki do regulowania izotoniczności, takie jak chlorek sodu lub dekstroza. Pozajelitowe preparaty mogą być zamykane w ampułkach, strzykawkach jednorazowych lub fiolkach zawierających kilkakrotną dawkę, wykonanych ze szkła lub plastiku.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. erytro-2-acetamido-3-[6-(1-decynylo)-2-pirydynylo]-3-hydroksypropionian etylu
Mieszaninę 2:1 erytro:treo 2-acetamido-3-(6-bromo-2-pirydynylo)-3-hydroksypropionianu etylu (10,0 g), decynu-1 (5,01 g), chlorku bis(trójfenylofosfino)palladu (0,42 g) i jodku miedziawego (0,06 g) w trójetyloaminie (50 ml) ogrzewano 2,5 godziny w temperaturze 50-60°C, w atmosferze azotu, a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano, dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Wyciąg organiczny oczyszczono przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym eluowanym 1: 1 heksanem: octanem etylu i zebrano odpowiednie frakcje, które odparowano. Rekrystalizacja pozostałości z octanu etylu dała 7,8 g (66%) produktu temperatura topnienia 97-99°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H32N2O4: 68,01%C 8,3%H 7,21 %N
Znaleziono: 68,23%C 8,28%H 7,22%N
Przykład Π. treo-2-acetamido-3-[6-( 1 -decynylo--2-piy dynylo]-3-hydroksypropionian etylu
Mieszaninę 2-acetamido-3-(6-bromo-2-pirydynylo)-3-hydroksypropionianu etylu (17,3 g, 97% erytro), decynu-1 (8,67 g), chlorku bis(trójfenylofosfino)palladu (0,73 g), jodku miedziawego (0,10 g) i trójetyloaminy (13,2 g) w tetrahydrofuranic (90 ml) ogrzewano przez noc w temperaturze 50-55°C, w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną odparowano, dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i odparowano. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym eluowanym 1: 1 heksanem: octanem etylu. Odpowiednie frakcje zebrano i odparowano. Rekrystalizacja pozostałości z 1:2 heksanu: octanu etylu dała
14,7 g mieszaniny 19:1 związków erytro: treo, a z roztworów macierzystych 4,66 g mieszaniny 8:3 związków erytro: treo. Chromatografia rzutowa 2,63 g materiału wzbogaconego w treo na żelu krzemionkowym eluowanym 1:1 heksanu: octanu etylu dała 0,39 g (3,4%) produktu, temperatura topnienia 98-99,5°C.
Analiza:
Obliczono dla C^H^N^: 68,01%C 8,30%H 7,21%N
Znaleziono: 67,89%C 8,26% H 7,10% N
167 266
Przykład III. erytro-2-acetamido-3-[6-(1-heksynylo)-2-pirydynylo]-3-hydroksypropionian etylu
Mieszaninę 1:1 erytro: treo 2-acetamido-3-(6-bromo-2-pirydynylo)-3-hydroksypropionianu etylu (24,9 g), heksynu-1 (7,39 g), trójetyloaminy (19,0 g), chlorku bis(trójfenylofosfino)palladu (1,05 g) i jodku miedziawego (0,14 g) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml) ogrzewano 6 godzin w atmosferze azotu, w temperaturze 55°C. W temperaturze pokojowej dodano dalszą ilość heksynu-1 (6,2 g), trójetyloaminy (7,6 g), chlorku bis(trójfenylofosfino)palladu (0,53) g) i jodku miedziawego (0,07 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano dodatkowo przez
5,5 godziny. Mieszaninę odparowano, dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt chromatografowano (żel krzemionkowy, 1:1 heksan: octan etylu). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano. Rekrystalizacja pozostałości z 1:1 heksanu: octanu etylu dała 3,8 g(15%) produktu, 87-88°C.
Analiza:
Obliczono dla C1H24N2O4: 65,04%C 7,28%H 8,43%N
Znaleziono: 65,19%C 7,31%H 8,37%N
Przykład IV. erytro-2-acetamido-3-hydroksy-3-[6-(1-oktynylo)-2-pirydynylo]propionian etylu
Mieszaninę mieszaniny 11:1 erytro:treo 2-acetamido-3-(6-bromo-2-pirydynylo)-3-hydroksypropionianu etylu (24,9 g), oktynu-1 (9,9 g), trójetyloaminy (19,9 g), chlorku bis(trófenylofosfino)palladu (1,05 g) i jodku miedziawego (0,14 g) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml) ogrzewano 6 godzin w temperaturze 55°C w atmosferze azotu. Dodano dalszą część oktynu-1 (4,1 g), trójetyloaminy (3,8 g), chlorki bis(trójfenylofosfino)palladu (0,53 g) i jodku miedziawego (0,07 g) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną ogrzewano dalsze 4 godziny. Mieszaninę tę odparowano, dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Roztwór chromatografowano na żelu krzemionkowym eluowanym 1: 1 heksanem: octanem etylu. Frakcje wzbogacone w izomer erytro odparowano i pozostałość rekrystalizowano z 1:1 izopropanolu:wody, otrzymując 3,2 g (12%) produktu, temperatura topnienia 81-83°C.
Analiza:
Obliczono dla C20H28N2O4: 66,64%C 7,83%H 7,77%N
Znaleziono: 66,62%C 7,77%H 7,75%N
Przykład V. erytro-2-acetamido-3-hydroksy-3-[6-(1-undecynylo)-2-pirydynylo]propionian etylu
Mieszaninę erytro-2-acetamido-3-(6-bromo-2-pirydynylo)-3-hydroksypropionianu etylu (20,8 g), 1-undecynu (11,5 g), trójetyloaminy (12,7 g), chlorku bis(trójfenylofosfino)palladu (0,88 g) i jodku miedziawego (0,12 g) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml) ogrzewano 4 godziny w atmosferze azotu w temperaturze 55°C. Dodano dalszą porcję 1-undecynu (2,9 g), trójetyloaminy (3,2 g), chlorku bis(trójfenylofosfino)palladu (0,44 g) i jodku miedziawego (0,06
g) w temperaturze otoczenia i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez dalsze 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto w połowie nasyconym roztworem chlorku sodu i fazę organiczną chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym, który eluowano 3:2 do 1:3 heksanem:octanem etylu. Odpowiednie frakcje zebrano i odparowano. Rekrystalizację pozostałości z octanu etylu dała 16,0 g (63,4%) produktu, temperatura topnienia 92-93°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H34N2O4: 68,63%C 8,51%H 6,96%N
Znaleziono: 68,58%C 8,94%H 6,94%N
Przykład VI. erytro-2-acetamido-3-hydroksy-3-[6-(5-fenylo-1-pentynylo)-2-pirydynylo]propionian etylu
Mieszaninę erytro -2-acetamido-3-(6-bromo-2-pirydynylo)-3-hydroksypropionianu etylu (23,2 g), 5-fenylo-1-pentyny (12,1 g), trietyloaminy (10,6 g), chlorku bis(trójfenylofosfino)palladu (0,98 g) i jodku miedziawego (0,13 g) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml) ogrzewano w temperaturze 55°C przez 1,5 godziny w atmosferze azotu. Dodano dodatkowo 5-fenylo-1-pentynę (6,1 g), trietyloaminę (7,1 g), chlorek bis(trójfenylofosfino)palladu (0,49 g) oraz jodek miedziawy (0,07 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez noc. Mieszaninę sączono i przesącz
167 266 odparowano. Pozostałość powtórnie rozpuszczono w octanie etylu, przemyto pół-nasyconym roztworem chlorku sodu i chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym, eluując heksanem:octanem etylu 1:1. Odpowiednie frakcje zebrano. Pozostałość powtórnie chromatografowano, eluując 1% metanolem:chloroformem z otrzymaniem 14,2 g (51,6%) produktu.
Analiza:
Obliczono dla C23H26N2O4: 70,03%C 6,64%H 7,10%N Znaleziono: 69,30%C 6,75%H 6,94%N
RCH(OR1)CH (NR2R3)R4
WZÓR 1
OH
R”
NHCOR12
COjR11
WZÓR 2
WZÓR 3
X
WZÓR 3a
WZÓR 3b
WZÓR 3c
R5 R5
Kz
z X xZn
WZÓR 3d WZÓR 3«
WZÓR 3f
C=C
WZÓR 3g
167 266
WZÓR 4ο
X Υ Υ
X
WZÓR 4» WZÓR 4c
X
WZÓR 4d
WZÓR 4e xxyY
WZÓR 4f
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-alkinyloarylo-2-amino-1,3-propanodioli o wzorze 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 3a, 3b, 3c, 3d, 3e lub 3f, w których to wzorach R5 oznacza grupę o wzorze CH3(CH2)mC=C lub o wzorze 3g, w których to wzorach m jest 3-15, n jest 0-12, a W i X oznaczają niezależnie atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, atom chlorowca lub grupę trójfluorometylową, Z oznacza atom siarki lub tlenu albo grupę C=O, a A oznacza atom siarki lub tlenu, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze COR6, w którym R6 oznacza niższą grupę alkilową, R4 oznacza grupę o wzorze CO2R7, w którym R7 oznacza niższą grupę alkilową, ich izomerów optycznych albo ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R oznacza grupę o wzorze 4a, 4b, 4c, 4d, 4e lub 4f, w których to wzorach X ma wyżej podane znaczenie, Y oznacza atom chlorowca, a Rn i R^ oznaczają niższą grapę alkilową, poddaje się reakcji z alkinem o wzorze CH3(CH2)mC^CH lub o wzorze 3, w którym W, m i n mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie wytwarza farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 3a, 3b, 3d lub 3e, w których to wzorach r5 ma znaczenie podane w zastrz. 1, X oznacza atom wodoru, Z oznacza atom tlenu, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1 stosuje się związek o wzorze 2, w którym wszystkie symbole mają znaczenie odpowiadające wyżej wymienionym grupom.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 3b lub 3d, X oznacza atom wodoru, r5 oznacza grupę o wzorze CH3(CH2)mC^C-, a R1 r2, m i n są takie same jak podano w zastrz. 1, stosuje się związek o wzorze 2, w którym wszystkie podstawniki mają znaczenie odpowiadające wyżej wymienionym grupom.
PL91289390A 1990-03-13 1991-03-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-alkinyloarylo-2-amino-1,3-propanodioli PL PL PL PL167266B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49220090A 1990-03-13 1990-03-13
US59644890A 1990-10-12 1990-10-12
US63291090A 1990-12-24 1990-12-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL289390A1 PL289390A1 (en) 1992-06-26
PL167266B1 true PL167266B1 (pl) 1995-08-31

Family

ID=27413925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91289390A PL167266B1 (pl) 1990-03-13 1991-03-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-alkinyloarylo-2-amino-1,3-propanodioli PL PL PL

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0446798B1 (pl)
JP (1) JP2656164B2 (pl)
KR (1) KR0178027B1 (pl)
AT (1) ATE114305T1 (pl)
AU (1) AU648453B2 (pl)
CA (2) CA2357062A1 (pl)
CS (1) CS63691A2 (pl)
DE (1) DE69105223T2 (pl)
DK (1) DK0446798T3 (pl)
ES (1) ES2065565T3 (pl)
FI (1) FI102894B (pl)
HU (1) HUT62564A (pl)
IE (1) IE65430B1 (pl)
IL (2) IL97510A (pl)
NO (1) NO177784C (pl)
NZ (1) NZ237385A (pl)
PL (1) PL167266B1 (pl)
PT (1) PT97017B (pl)
TW (1) TW224453B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994020475A1 (en) * 1993-03-02 1994-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Isoxazole derivative
HUT75032A (en) * 1993-04-27 1997-03-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Serine derivatives substituted with heterocycles and pharmaceutical compositions containing the same
WO1997039143A2 (en) * 1996-04-17 1997-10-23 Abbott Laboratories Methods for the identification of novel antifungal agents
GB9610872D0 (en) * 1996-05-23 1996-07-31 Ciba Geigy Ag Protein kinase assay as a method for identification of fungicides
TW414795B (en) * 1996-07-01 2000-12-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd A thiophene derivative and the pharmaceutical composition

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5425037B2 (pl) * 1971-12-15 1979-08-24
US3871958A (en) * 1972-03-04 1975-03-18 Ajinomoto Kk Biological method of producing serine and serinol derivatives
JPS54141723A (en) * 1978-04-21 1979-11-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd Preparation of beta-hydroxyamino acid
JPS60132935A (ja) * 1983-12-20 1985-07-16 Sumitomo Chem Co Ltd フエニルセリン誘導体及びその製造方法
GB8505285D0 (en) * 1985-03-01 1985-04-03 Beecham Group Plc Compounds
GB8702890D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Zyma Sa Heterocyclic compounds
JPS642890U (pl) * 1987-06-23 1989-01-10
DE3726127A1 (de) * 1987-08-06 1989-02-16 Basf Ag 5-formylisoxazole
DE3738909A1 (de) * 1987-11-17 1989-05-24 Basf Ag Verfahren zur herstellung von heterocyclisch-aromatischen aldehyden

Also Published As

Publication number Publication date
JP2656164B2 (ja) 1997-09-24
AU3101793A (en) 1993-02-18
NO177784C (no) 1995-11-22
IL97510A (en) 1995-11-27
HU910803D0 (en) 1991-09-30
AU634635B2 (en) 1993-02-25
HUT62564A (en) 1993-05-28
FI911191A0 (fi) 1991-03-11
JPH04235145A (ja) 1992-08-24
NO177784B (no) 1995-08-14
TW224453B (pl) 1994-06-01
PT97017B (pt) 1998-07-31
KR0178027B1 (ko) 1999-03-20
IL112775A (en) 1995-11-27
CA2357062A1 (en) 1991-09-14
PL289390A1 (en) 1992-06-26
ES2065565T3 (es) 1995-02-16
AU648453B2 (en) 1994-04-21
DK0446798T3 (da) 1995-05-08
KR910016696A (ko) 1991-11-05
DE69105223T2 (de) 1995-04-20
FI102894B1 (fi) 1999-03-15
EP0446798B1 (en) 1994-11-23
PT97017A (pt) 1991-10-31
EP0446798A1 (en) 1991-09-18
AU7275991A (en) 1991-09-19
NO910971D0 (no) 1991-03-12
IL97510A0 (en) 1992-06-21
IE910823A1 (en) 1991-09-25
NO910971L (no) 1991-09-16
CA2038029C (en) 2002-11-05
CS63691A2 (en) 1991-10-15
FI102894B (fi) 1999-03-15
IE65430B1 (en) 1995-11-01
DE69105223D1 (de) 1995-01-05
NZ237385A (en) 1994-05-26
FI911191A (fi) 1991-09-14
ATE114305T1 (de) 1994-12-15
CA2038029A1 (en) 1991-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11013700B2 (en) Compounds and methods of treating ocular disorders
US4788191A (en) 1,3-dithiolano-, 1,4-dithiino- and 1,4-dithiepino[2,3-C]pyrrole derivatives, their production and use
KR960007524B1 (ko) 치환된 이미다졸릴-알킬-피페라진 및 -디아제핀 유도체
US5861396A (en) Purin-6-one derivatives
FR2561244A1 (fr) Composes heterocycliques du type tetrahydrocarbazolone, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les comprenant
US5077289A (en) Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine
PL167266B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-alkinyloarylo-2-amino-1,3-propanodioli PL PL PL
PT535645E (pt) Derivados carbamato de 4-amino-3-isoxazolidonas e 3-amino-1-hidroxipirrolidin-2-onas processo para a sua preparacao e sua aplicacao como medicamentos
JPH05194387A (ja) （１−インダノン−２−イル）メチルピペリジン
CA2048959C (en) 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives
KR100203236B1 (ko) 3-(1에이치-인다졸-3-일)-4-피리딘아민,이의 제조방법,이의 제조를 위한 중간체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US4542141A (en) Compound having vasodilating, antiaggregating and hypocholesterolemic activities, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom
PL167570B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-alkilo-, 1-alkenylo-1 1 -alkinyloarylo-2-amino1,3-propanodioli
US4432991A (en) Therapeutically active 3-amino-1-phenyl(and substituted phenyl)-2-pyrazolines
US5639884A (en) Arylidene-heterocyclic derivatives and process for their preparation
US4904654A (en) 7-chloro-5,6-dihydro-3-(5-(2-hydroxy-isopropyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepine
HU221727B1 (hu) Hidroxi-biciklolaktám-származékok, alkalmazásuk és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0058009A1 (en) Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS63501870A (ja) 新規プロパン―１，３―ジオール誘導体およびその用途
US5166163A (en) 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines
PL149608B1 (en) A method of obtaining new derivatives of benzothiazine dioxide
PT91392A (pt) Processo para a preparacao de derivados de azol
CA2367899A1 (en) Triazolopyrimidinol compounds and salts thereof
CS138391A3 (en) Pyrrolo (2,3-b/indole ketones and their analogues, method of their preparation and their application as drugs
EP0811620A1 (en) Phenylamidinothiophene derivatives and antiphlogistic agent containing the same