CS63691A2 - 1-alkyl-,1-alkenyl/and 1-alkinylaryl-2-amino-1,3-propandiols and relatedcompounds, method and intermediates for their preparation and their application as drugs - Google Patents

1-alkyl-,1-alkenyl/and 1-alkinylaryl-2-amino-1,3-propandiols and relatedcompounds, method and intermediates for their preparation and their application as drugs Download PDF

Info

Publication number
CS63691A2
CS63691A2 CS91636A CS63691A CS63691A2 CS 63691 A2 CS63691 A2 CS 63691A2 CS 91636 A CS91636 A CS 91636A CS 63691 A CS63691 A CS 63691A CS 63691 A2 CS63691 A2 CS 63691A2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
erythro
defined above
residue
Prior art date
Application number
CS91636A
Other languages
English (en)
Inventor
John Joseph Tegeler
Barbara Seavy Rauckman
Russel Richard Lee Hamer
Brian Scott Freed
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of CS63691A2 publication Critical patent/CS63691A2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
    • C07C215/36—1-Aryl-2-amino-1,3-propane diols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/542—Alkylated benzaldehydes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Γ-,
««r-irawivggreCKA stfvoJíát 115 04 ΡΡΑΗΛ f, žitná 25 p op —rt ít Ϊ' £ 2* Ě 1-Alkyl-, 1-alkenyl- a 1-alkinylaryl-2-amino-1,3-propan-dioly a příbuzné sloučeniny, způsob a meziprodukty pro je-jich přípravu a jejich použití jako léčiv
Podstata vynálezu Předložený vynález se týká 1-alkyl-, 1-alkenyl- a
1-alkinylaryl-2-amino-1,3-propandiolů obecného vzorce I RCH(OR1)CH(NR2R3)R4 (I)
R5 je Cfk(CH9)-C*C .< j . d m — CH3 (CH2 )mCH=CH, .CH3 (CH2 )mCH2CH2,. CH (CH ) CH=CH,nebo
CH2 ÍCH2»)nGH2GH2 , kde m je 3 až 15, n je 0 až 12 a W a X nezávisle na soběznamenají vodík, alkyl, alkoxyl, halogen nebo trifluor-methyl, Z je S, 0, nebo G-0 a A znamená S nebo 0, R^ zname- 0 II £ £ ná vodík nebo CR , kde R je vodík, alkyl, alkoxy nebo —2*·
OCH
2 3 , R je vodík nebo alkyl,.F je vodík,
O H r £ í alkyl nebo skupina CR , kde R mé výše uvedený význam, π0 je skupina COR? , kde R? je vodík nebo alkyl, nebo CHoOR®,'θ'·· c kde R znamená vodík nebo skupinu vzorce 0 «66 18 CR , kde R má výše uvedený význam, R a R tvoří spolu.s « kyslíkem, ke kterému jsou připojeny skupinu vzorce
R’ 9 10 , kde R a R nezávisle na sobě znamenají R,0 vodík nebo alkyl, optických isomerů těchto sloučenin nebo jejich farmaceu-ticky přijatelných solí, které jsou použitelné pro sníženízánětů díky jejich, schopnosti inhibovat protein kinázu.C ajsou tak vhodné pro léčení psoriázy a jiných kožních cho-rob, pro inhibici tumoru.nebo růstu neoplastických buněk,díky jejich schopnosti redukovat proliferaci buněk a jsoutak vhodné pro léčbu rakoviny a zmírňují poruchy pamětia proto jsou indikovány pro léčbu Alzheimerovy choroby.
Jsou také vhodné jako antibakteriélní a antifungální činid-la, samotná nebo v kombinaci s přísadami. f f Výhodné 2-amino-1,3-propandioly podle předloženého vy-nálezu j-sou ty, kde R znamená skupinu R"
R R2 jsou vodík a R5 je 0¾ (0¾)^¾¾ -3- λ— 0Η£ (CH2)nCH2CH2« Také jsou výhodné sloučeniny, kde R je skupina. ; X __ R5 Ίί ' , R1 'a R^ jsou' vodík', R^ je skupina COR?, a R5 je CH3(CH2)fflC=C. Předložený vynález se také týká sloučeniny obecnéhovzorce Ia
R CHO (Ia) kde R* znamená skupinu vzorce,5
R'
f* TS=-“-neOOF· ./ - · Kti'T5=--- R5 je CH^ (0^0=0, CH3 (¾ )ffiCH=CH, CH3 (CH^Cf^CÍ^ nebo
,<iFV GH2(CH2)nC=C, kde m je 3 až 15, n je 0 až 12, W a X nezávisle na sobě znamenají vodík, alkyl, alkoxy, ha- logen nebo trifluormethyl a Z je O, které jsou vhodné jako meziprodukty pro přípravu uvedených 2-amino-1,3-propandiolů. -4- V popisu a nárocích znamená výraz "alkyl přímý neborozvětvený uhlovodíkový zbytek, obsahující nasycené vazbya mající 1 až 10 atomů uhlíku. Příklady alkylových skupinjsou methyl, ethyl, 1~propyl, 2-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 3-hexyl·, 4-heptyl, 2-oktyl, 3-nonyl, 4-decyl a podobně. Vý- iraz "alkanol" se týká sloučeniny vytvořených kombinací al- > kýlové skupiny a hydroxylové skupiny. Příklady alkanolůjsou methanol, ethanol, 1- a 2-propanol, 2,2-dimethyletha-nol, hexanol, oktanol, dekanol a podobně. Výraz "alkanovékyselina" zahrnuje sloučeninu vytvořenou kombinací karbo-xylové skupiny. _s atomem_yodíku..ne.b.Q. alky.lovou. skupinou.,-Pře-klady alkanových kyselin jsou kyselina mravenčí, kyselinaoctová, kyselina propanová, 2,2-dimethyloctové kyselina, ky-selina hexanová, kyselina oktanová, kyselina dekanová apodobně. Výraz "halogen" se týká skupiny zahrnující fluor,chlor, brom nebo. jod. Výraz "alkanoyl" se týká radikálů vytvo-řených odstraněním hydroxylové funkce z alkanové kyseliny.Příklady alkanoylových skupin jsou formyl, acetyl, propionyl, 2,2-dimethylacetyl, hexanoyl; oktanoyl, dekanoyl a podobně,. Výraz "nižší" použitý u některé z výše uvedených skupin setýká skupin majících uhlíkatý skelet zahrnující až 8 atomů'uhlíku.· .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které postrá-dají prvek symetrie existují jako optické antipody a jakojejich racemické směsi. Optické antipody mohou být připra-veny z odpovídájících racemických forem standardními techni-kami optického štěpení, které zahrnují například dělenídiastereomerních solí takových sloučenin, které jsou charak- * terizovány přítomností bázické aminoskupiny a opticky aktiv-ní kyseliny, sloučenin, charakterizovaných přítomností kar-boxylové skupiny a opticky aktivní báze, nebo syntézou op-ticky aktivních prekurzorů. Předložený vynález se týká všech optických isomerů a jejich racemických forem a všech geometrických isomerů sloučenin, které jsou zde popsány a nárokovány. Vzorce' slou- -5- čenin, které jsou zde uvedeny zahrnují všechny požné geomet-rické a optické isomery sloučenin takto znázorněných.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které majísousedící chirální centra existují jako diastereomery a jsouoznačovány jako erythro- a threo-isomery□ Erythrodiastereo-mery jsou ty, které jsou meso, tj. opticky inaktivní, mají-cí prvek symetrie v jedné z možných konformací, když jejeden z různých súbstituentů nahrazen jiným. Threo diastereo-mery jsou ty, které zůstávají enantromerní, tj. optockyaktivní, následkem ztráty prvku symetrie v jedné z možnýchkonformací, jestliže je jeden z různých substituentů nahra-zen druhý. Například nahrazení aminoskupiny v etrythro-2-amino-1,3-propandiolu^a podle předloženého vynálezu hyd-roxylovou skupinou vytváří meso-1,2,3-propantriol^B, mají-cí rovinovou symetrii uhlovodíkového základního řetězce mole-kuly uvedenou dále.
(9a) (9b) a nahrazení aminoskupiny v threo-2-amino-1,3-propandiolu (9c) podle předloženého vynálezu hydroxyskupinou vytváří enan- tiomer 9d, postrádající prvek symetrie ve všech konforma- cích, z nichž jednou je 9d. -6-
HO
V
χ·" lí ' R- (9c)
(9d)
Nové 1-alkyl-, 1-alkenyl- a 1-alkinylaryl-2-amino-1 ,3-propandioly podle předloženého vynálezu jsou připra-veny způsoby uvedenými v reakčních.schématech A,B a Cpro pyridiny, mající aralkylový vedlejší řetězec. Trans-formace, které jsou zde uvedeny jsou aplikovatelné připřípravě sloučenin podle vynólezu, kde arylovou skupinouje mezi jinými, substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl,furyl, thienyl, isoxazolyl, isothiazolyl a pyrrolyl, thia-zolyl a. oxazolyl, mající 1-alkyl-ový, 1-alkenylový nebo. 1-alkinylový vedlejší řetězec.
^ro přípravu 1-alkinylpyridinyl-2-amino-1,3-propan-diolu vzorce 7, kde W a X jsou vodík, alkyl, alkoxyl, ha-logen nebo trifluormethyl, se kondenzuje pyridinylkarbojc-aldehyd vzorce 2, kde W a X mají výše uvedený význam a Y je halogen, s esterem amidomalonové kyseliny vzorce 3, kde1112 R a R znamenají alkyl, za vzniku alkylpyridinylpropio-11 12 nótu vzorce 4, kde R , R , X a Y mají výše uvedený výz-nam, který je alkinylován na alkinylpyridin vzorce 5, kdeR , R , W a X mají výše uvedený význam a‘n má hodnotu 3až 15 a tento se redukuje na pyridinyl-1,3-propandiol vzor-ce 6, kde R , W a X mají výše uvedený význam a hydrolyzujese na sloučeninu vzorce 7. -7-
Kondenzace karboxaldehydu vzorce a malonátu vzorce3 se provádí v etherovém rozpouštědle za přítomnosti ter-ciárního aminu. Z etherových rozpouštědel mohou být uvedenydiethylether, 1,2-dimethoxyethan, 2-methoxyethylether, dio- _xanh tetrahydrofuran. Z terciárních aminů mohou být uvedenypyridiny (pyridin, pikolin, lutidin a kollidin) a trial-kylaminy (trimethylamin, triethylamin a tripropylamin).Výhodnými rozpouštědly jsou tetrahydrofuran a triethylamina terciární aminy. I když kondenzační teplota není kritic-ká, výherně se reakee provádí asi při teplotě okolí (25 °C)i když může být použita teplota snížená (asi 0 °G až asi25 °G) nebo zvýšené teploty (asi 25 °G až teplota varu reakČní směsi).
Alkinylace se provádí zpracováním s halogenpyridinemvzorce 4 a alkinem vzorce 13
kde W a n mají výše uvedený význam v akceptoru kyseliny, např. di- nebo trialkylaminu jako je diethylamin, dipro- pylamin, trimethylamin, triethylamin nebo tripropylamin za přítomnosti bis(trifenylfosfin)palladiumdichloridu/jodidu měáného při teplotě od asi 0 °C do asi 75 °G. Výhodným ak- ceptorem je triethylamin. Výhodnou alkinylační teplotou je teplota asi 50 až 60 °C. Může být použit etherový roztok.
Etherová rozpouštědla zahrnují diethylether, 1,2-dimethoxy-* ethan, 2-methoxyethylether, dioxan a tetrahydrofuran, Pre-ferovaným' rozpouštědlem je tetrahydrofuran. 1 t
Redukce alkylpyridinylpropionátu vzorce 5 na propandiol vzorce 6 se provádí borohydridem alkalického kovu v ethero-
vém rozpouštědle při teplotě redukce v rozmezí od asi 0 °C -8- aŽ do asi 50 °G. Mezi alkalické borohydridy patří boro-hydrid vápenatý, lithiumborohydrid, borohydrid draselnýa borohydrid sodný. Mezi etherová rozpouštědla patřídiethylether, 1,2-dimethoxyethan, 2-methoxyethylether, dio-xan a tetrahydrofuran. Výhodný je redukční systém složenýz lithium.borohýdridu nebo kalciumborohydridu v tetrahydro-furanu při teplotě od asi 0 do 25 °C.
Hydrolýza karboxamidu vzorce 8 na aminodiol vzorce 7může být prováděna obvyklými hydrolýzními technikami. Na’-příklad- karboxamid-V-zonce 6.. může být..hydrolyžován hydroxi-dem alkalického kovu, tj. hydroxidem lithným, hadoridemsodným nebo hydroxidem draselným, ve vodném alkanolu, tj.methanolu, ethanolu nebo 1- nebo 2-propanolu, při teplotě,hydrolýzy od asi 0 °C do asi 100 °C.
Pro přípravu 1-elkylpyridinyl-2-amino-1,3-propandio-lu vzorce 9, kde W, X a m mají výše uvedený význgm, se 1-alkinyipyridiny1-2-amido-l,3-propandiol vzorce 6 hydro-genuje na 1-alkylpyridinyl-2-amido-l,3-propandiol vzorce8, který se převede na 1-alkylpyridinyl-2-amino-1,3-pro-pandiol vzorce 9.
Hydrogenace se účinně provádí zpracováním alkinu vzor-ce 6 vodíkem při atmosférickém tlaku až tlaku asi 2,8 MPa,za přítomnosti kovového katalyzátoru např. platiny, palla-dia, rhodia nebo ruthenia, naneseného nebo nenanesenéhona uhlí, nebo uhličitanu vápenatém, palladiu na uhlí, kteréje preferováno, v alkanolu, např. methanolu, ethanolu nebo 1- nebo 2-propanolu, preferován je ethanol, při teplotěhydrogenace od asi 25 do 50 °C, preferována je teplotaasi 25 °G.
Konverze pyridinylamidodiolu vzorce 8 na pyridinylami-nodiol vzorce 9, tj. hydrazinolýza sloučeniny vzorce 8, seprovádí hydrazinem, volným nebo v jeho hydratované formě,v alkanolu jako je např. methanol, ethanol nebo 1- nebo -9- 2-propanol, při teplotě od asi 25 °C do teploty varu podzpětným chladičem směsi. Ethanol je výhodným rozpouštědlem»Teplota hydrazinolýzy je také výhodně teplota refluxu reakč-ní směsi.
Alternativně, vstupu do 1-alkinyl- a 1-alkylpyridinyl- 2-amino-1,3-propandiolového systému, tj. systémů vzorců 7 -*'·· ... a 9, kde W, χ a m mají výše uvedený význam, může být dosa-ženo alkinylací pyridinylkarboxaldehydu vzorce 2, kde W, Xa Y mají výše uvedený význam, na alkinylpyridinylkarboxalde-hyd vzorce 10, kde W,X a m mají výše uvedený význam s Násle-dující konverzí pyridinylkarboxaldehydu vzorce 10 na alkyl-· 11 12 pyridinylpropionát vzorce 5, kde R , R , W, X a m mají výše uvedený význam a hydrogenací alk':ůylpyridinu vzorce 51112 kde R , R , W,X a m mají výše uvedený význam, na slou-. 11 12 čenmu vzorce 11, kde R , R , W, X a m mají výše uvedenývýznam. Alkinylace, konverze a hydrogenace, tj. transfor-mace sloučeniny vzorce 2 na 5 a 11, přes sloučeninu vzorce10 jsou prováděny způsobem v podstatě stejným jako jsou odpo-vídající transformace sloučenin vzorce 4 na 5, 2 na 4 a 6na 8. ...___- . —------- ----- —__-j-___________ ______---- · ------- - .... Xj 1 _ - ____1 _ “ -alkýlpyríďinylpropionát' vzorce“ 1 Γ, kde' Bn', R,c^ W,X a m mají výše uvedený význam, mohou být redukovány na· 1-alkyl-pyridinylpropandiol vzorce 8 způsoby v podstatě stej-nými jako jsou způsoby použité při redukci alkylpyridinylpro-pionátu vzorce 5 na propandiolvzorce 6. vstup do serie 1-alkinylpyridinyl-2-amino-l,3-propan-diolů, tj. serie zahrnující sloučeniny vzorců 5,6 a 7, lze takédosáhnout redukcí alkylpyridinylpropionátu vzorce 4, kde R^ , R , W,X a Y mají výše definovaný význam, ha pyridinylpropan-diol vzorce 12 a alkinylací takto získaného pyridinyldioluvzorce 12 na alkinylpyridinyldiol vzorce 6, Jak je popsánovýše, amidoúropandiol vzorce 6 se převede na aminopropandiolvzorce 7 hydrolýzou. Podobně, redukce sloučenin vzorců 4 aa12 a alkinylace 12 na 6 se provádí způsoby v podstatě stejnýmijaké se užívají pro konverzi sloučenin 5 na 6 a 4 na 5. -10-
Deriváty alkinylpyridiny1-2-amino-l,3-diolu vzorce 7se připraví z amidopropandiolu vzorce 6 acylací sloučeninyvzorce 6, kde R , I, X a m mají výše uvedený význam naamidodiacyloxypropan vzorce 15, kde R^, R^, R^, W a mmají výše uvedený význam s, například, anhydridem alkano-vé kyseliny jako je acetanhydrid, za přítomnosti triethyl-aminu a 4-dimethylaminopyridinu, na sloučeninu vzorce 15 a dioxanylací sloučeniny vzorce 6 na amidodioxan vzorce 14, 12 1 ^5 16 kde R , R , R , W, X. a m mají výše uvedený význam, s ·například, 2,2-dimethoxypropanem za přítomnosti paratoluen-sulfóňové’ kyseliny. ’Hydrolyža sToúčěriiny”vzorce' 15 jak jé’popsána pro konverzi sloučenin vzorce &amp; na 7 poskytujeaminopropandiol vzorce 7· Amidodiacyloxypropan vzorce 15se selektivně hydrolyzuje na amidodihydroxypropan. vzorce , 20, například uhličitanem alkalického.kovu jako je uhličitanlithný, sodný nebo draselný v alkanolu jako je methanol,ethanol nebo 2-propanol. Výhodným prostředím pro hydrolýzu.je uhličitan draselný v methanolu* hydrolýza snadno probí-há při teplotě okolí.Je možno použít zvýšené teploty až doteploty refluxu. prostředí, ve kterém se. hydrolýza provádí.
Acylderiváty amidopropandiolu vzorce 12, kde R , X aY mají výše uvedený význam, jsou připravovány zpracovánímsloučeniny vzorce 12 s anhydridem áikanové kyseliny za podmínek uvedených pro konverzi sloučeniny vzorce 6 na 15. /
Pro přípravu 1-alkenyl-2-amino-1,3-propandiolu.vzorce 17, kde W, X a m mají výše uvedený význam se hydrogenuje12 1-alkinyl-2-amino-1,3-propandiol vzorce 6, kde R , W, X am mají výše uvedený význam, za vzniku 1-alkenyl-2-amino-1 ,3-propandiolu vzorce 16, kde R , W, X a m mají výše de-finovaný význam a konfigurace atomů vodíku na dvojné vaz-bě uhlík-uhlík je cis, která se hydrolyzuje na sloučeninuvzorce 17, kde W,X a m mají výše uvedený význam. -11-
Pro výrobu N,0,0-tribenzyloxykarbonyl-2-amino-1,3*propanu vzorce 18, kde R1 5 je
CI^-OČ- , se 2-amino-1,3-propandiol vzorce 9 zpracuje ε N-benzyloxykarbonylsukcinimidem vzorce20
za přítomnosti terciárního aminu, např. triethylaminu vetherovém rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu přibližněpři teplotě okolí.
Pro syntézu 2-amino-1,3-propandiolu vzorce 19, se 1,3-diacyloxy-2-propanylacetamid vzorce 13 hydrolyzuje hydrazin-hydrátem za přítomnosti, ethanolu podle postupu uvedeného
Obecně se základní 1-alkylaryl-2-amino-1,3-propandiolypodle předloženého vynálezu připraví z 1-alkinylkarboxalde-hydů. Viz reskční schéma A pro konverzi sloučenin 10 na 9v pyridinové sérii. V isoxazolové sérii, se základní 1-alkylisoxazolyl-2-amino-l,3-propandioly mohou připravit,například z 5-(1-alkyl)»3-isoxazolkarboxaldehydů vzorce 21,kde R je dodecyl. -12-
5 3-Isoxazolkarboxaldehyd vzorce 21, kde R je dodecyl,se.syntetizuje například, kondenzací 1-nitrodekanu sO-trimethylsilylpropinolem za přítomnosti fenylisokyanátu a -triethylaminu-a—dále tetrabutylamoniumf-luoridu- za- -vzniku- - -.......- — isoxazolmethanolu vzorce 22
ch2oh (22) 5 . . kde R je dodecyl, který se oxiduje oxalylchloridem:dimethyl-sulfoxidem na sloučeninu vzorce 21.
Pro přípravu' 2-al-koxy kar bony lamino-1,3-propandiolu, 1 -alkinyl-2-terc.butyloxykarbonylaminu-t,3-propandiol vzor-12 ce 6, kde R je OG(CH^)^, 1-alkinyl-2-amino-l,3-propan-diol vzorce 7 je acylován di-terc.butyldikarbonátem za pří-tomnosti báze jako je hydrogenuhličitan sodný v halogenuhlo-vodíkovém rozpouštědle jako je chloroform při Zvýědné teplo-tě asi 60 °C.
Pro přípravu 2-dialkylamino-1,3-propandiolu, například1-alkenyl-2-dimethylamino-1,3-propandiolu vzorce 23, se 1-alkenyl-2-amino-1,3-propandiol vzorce 17 reduktivně alky-luje formaldehydem jako je formalin za přítomnosti redukč-ního činidla jako je kyanoborohydrid sodný v rozpouštědlejako je acetonitril pči teplotě okolí. -13- 1-Alkenyl-2-amino-1,3-propandiol, např. 1-alkenylpyri-dinyl-2-amino-1,3-propandiol vzorce 17 se připraví redukcí1-alkinylúyridinyl-2-acylamino-1,3-propandiolu vzorce# přes1-alkenylpyridinyl-2-acylamino-1,3-propandiol vzorce 16. - 1 ii.HI ifj, |l,m . n. < Wtt.,
Viz reakSní schéma C. Alternativně, l-alkenyl-2-amino-1,3-propandiol, např. 1-alkenylthienyl-2-amino-1,3-propandiolvzorce 17 je připraven kondenzací halothiofenkarboxyalde-hydu vzorce 25, kde X znamená brom s tri-n-butyl-1-alke-nylstánnanem vzorce 24 za přítomnosti 2,6-di-terc.butyl- 4-methylfenolu a*rtetrakis(trifenyl)fosfin)palladia(O) v aro-matickém· rozpouštědle jako je toluen při teplotě místnostina 1-alkylthifenkarboxaldehyd vzorce 26 (viz reakční sché-ma D), který je převeden na 2-amino-1,3-diol vzorce 27 ajeho deriváty způsobem naznačeným v rea' Čních schématechA, 3 a C.
Potřebný tri-n-butyl-1-alkenylstannan vzorce 24 seή “.'praví redukční kondenzaci alkinu vzorce 28 s tri-n-cu- *i« ’ylcínhydridem za přít mnosti azobisisobutyroníirilu. y 1-Alkyl-, l^alkenyl a 1-alkinýlaryl-2-amÍno-Í,3-pro--pe-sd-jrO-jrjř^pO érlc^př c di črZ tf=hřh O - — “· nidla pro zlepšení poruch paměti, zejména poruch spojených se sníženou cholinergní aktivitou jako jsou poruchy zjiště-né při Alzheimerově chorobě, ^činnost uvedených sloučeninna zlepšení poruch paměti je demonstrována pokusem vyva-rování se tmy, zkouškou pro stanovení zvratu účinků skopo-laminem vyvolaných pamětových deficitů spojených se sní-ženými hladinami aceťylcholinu v mozku. V této zkoušce by-ly tri skupiny 15 samců CFW myší použity pro kontrolní sku-pinu vehikulum/vehikulum, skupinu skopolamin/vehikulum askupinu skopolamin/léčivo.Třicet minut před tréninkem skupi-na kontrolní (vehikulum/vehikulum) dostala subkutánně nor-mální salinický roztok, a skupiny skopolamin/vehikulum askopolamin/léčivo dostaly Subkutánně skopolamin (3,0 mg/kg -14- podaný jako hydrobromid skopolaminu). Pět minut před tré-ninkem kontrolní skupina vehikulum/vehikulum a skupinaskopolamin/vehikulum dostaly destilovanou vodu a skupinaskopolamin/léČivo dostala testovanou sloučeninu v desti-lované. vodě.
Tréninkové testovací zařízení sestává z boxu z ple-xiskla přibližně 48 cm dlouhého, 30 cm vysokého a zužují-cího se ze šířky 26 cm při vrcholu na 3 cm šířky u spodku.Interiér .boxu byl rozdělen^rpynoměrně vertikální přepážkou _na světlou část (osvětlenou 25 wattovou žárovkou umístě-nou 30 cm od. podlahy) a tmavou část (uzavřenou). Tou byladutina u dna 2,5 cm široké a 6 cm vysoké a opatřené pada-cími dvířky zabraňujícími průchodu zvířat mezi oběma část-mi. Zařízení Coulbourn Instruments pro udělování šoku malýmzvířatům bylo připojeno ke dvěma kovovým destičkám probíhají-cím po celé délce zařízení a do tmavé části byla umístěnafotobuňka 7,5 cm od vertikální přepážky a 2 cm od podlahy,Chování zvířat bylo kontrolováno mikropočítačem PDF 11/34. ..Na konci intervalu pro předošetření byla zvířata umís-těna jlřímo pod světlo, čelem pryč od dvířek do tmavé části.Zařízení pak bylo uzavřeno a systém byl aktivován. Jestliže myšprojde přepážkou do tmavé části a přeruší paprsek fotobuňkyve ISO sekundách, dvířka pasti uzavřou východ do světléčásti a po tři sekundy je podán elektrický Sok v intenzitě0,4 miliampéry. Zvíře pak bylo ihned odebráno z tmavé částia umístěno do svého boxu. Jestliže zvíře nepřeruší paprsekfotobuňky ve 180 sekundách, je vyřazeno, ^ylo zaznamenánozdržení v sekundách u každé myši. 0 dvacet čtyři hodiny později byla.zvířata.opět testo- vána ve stejném zařízení s tím rozdílem, že nedostala žád- nou injekci a žádný Šok. Byla zaznamenána denní latence v se- kundách pro každé zvíře a zvířata byla vyřazena. -15-
Vysoký stupeň Variability (způsobený ročním obdobím,podmínkami, za kterých jsou zvířata chována a zacházení)nalezený v jednom pokusu vzoru pasivního vyhýbání jedobře znám. Pro kontrolu této skutečnosti byly pro každý 1I I ta·» “ . test stanoveny individuální namátkové (CO) hodnoty, kom-penzující variabilitu* Dále bylo zjištěno, Se 5 až 7 % myšív kontrolní skupině skopolamin/vehikulum bylo insenzitiv-ní ke skopolaminu v dávce 3 mg/kg sc.CO hodnota byla defi-nována jako druh# nejvyšši latentni čas v kontrolní sku-pině k; přesnějšímu znázornění 1/15 kontrolovaných res-pondentů vkaždé testované skupině. Pokusy s různými stan-dardy opakované za různých podmínek vedly k následujícímempirickým kriteriím: pro platný test byla CO hodnota men-ší než 120 s a kontrolní skupina vehikulum/vehikulum by mě-la mít alespoň 5/15 zvířat s latencí větší ηθζ CO. U slouče-niny považované za aktivní skupina skopolamin/sloučeninaby měla mít alespoň 3/15 myší s latencí vyšší než CO. Výsledky testu vyhýbání tmě jsou vyjádřeny jako počet zvířat ve skupině u kterých je skopolaminem indukovaný pamětový deficit blokován jak je změřeno zvýšením období la- funkci je uveden v tabulce 1. tabulka 1 procenta Zvířat dávka se skopolaminem indukovaným sloučenina______(mg/kg,sc.) zvratem pamětového deficitu ethyl-etythro-2- acetamido-3-/6-( 1 - decinyl)-2-pyridinyl/- . · . < 3-hydroxypropionát 3,0 27 1 erythro-N-/1-/6-(1-de-cinyl)-2-pyridinyl/-1,3-dihydroxy-2-propanyl/acet-amid 3,0 33 -16-
Zvratu skopolaminem indukovaného deficitu paměti sedosáhne, jestliže předložené 1-alkyl-, 1-alkenyl- a 1-al-kinylaryl-2-aminodioly a podobné sloučeniny jsou podánysubjektům, které takové ošetření vyžadují v účinné orál-ní, parenterální nebo intravenozní dárce, od 0,01 do 100mg/kg tělesné hmotnosti na den. Zvláště účinné množství jeasi 25 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Je však třeba pro kaž-dý speciální subjekt upravit zvláštní dávkovači režim podleindividuální potřebý a profesionálního hodnocení osoby p dďáva j í c í' nebo ''kontrolu j fc í”podávání- ’uv edených-sl-ouče----------- nin. Dávkování, které je zde uvedeno je nutno považovatza pouhé příklady, kterými není rozsah vynálezu nijakomezen. 1-Alkyl-, 1-alkenyl- a 1-alkinylaryl-2-amino-1,3-pro-pandioly podle předloženého vynálezu jsou také vhodné ja-ko protizánětlivá činidla pro svoji schopnost snižovatzáněty u savců. Protizánětlivá účinnost je demonstrována vezkoušce TPA-indukovahého ušního edému a v testu arachido-novou kyselinou indukovaného ušního edému (viz J.M.Younga spol·., Journal Investigative Dermatólogy, 80, 48 (1983)).
Ve zkoušce TPA-indukovapého ušního edému se TPA (12-0-tetradekanoylphorbol-13-acetát) rozpustí ve směsi 30/70přopylenglykol/ethanol a aplikuje se na pravé ucho skupině6 samic myší Swiss Webster, které společně byly umístěnyv kleci za standardních podmínek 1 týden před testem a dostá-valy potravu a vodu podle libosti, v objemu 20 ^ul, takžecelkem 10 ^ug TPA je umístěno na vnitřní a vnější plochyucha. Testovaná sloučenina byla rozpuštěna ve vehikulu a by-la aplikována na pravé ucho (vnitřní a vnější povrch) v ob-jemu 20 /ul takže že na ucho bylo naneseno celkem 10 ^ugsloučeniny. Po asi 5 hodinách byla zvířata usmrcena, z kažádého ucha byl odebrán výřez o průměru 4 mm a byl zvážen. -17-
Rozdíl mezi hmotnostní výřezu z pravého a levého ucha každé-ho zvířete byl stanoven, ^rotizénětlivá účinnost testova-né sloučeniny je vyjádžena jako průměrná procentická změnahmotnosti výřezu ucha ošetřených zvířat v porovnání,seprůměrnou hodnotou procentické změny hmotnosti výřezů ukontrolních zvířat. řrotižénětlivá účinnost reprezentativ-ních sloučenin podle vynálezu stanovená tímto testem je uve-dena dále v tabulce 2. l’abulka"2 ' ‘ — - - ' 1 1 protizánětlivé účinnost procentické snížení hmotnosti
Sloučenina____ušního výřezu při 1 0 ^ug/ucho e ryth.ro-2-amino-Ί-(6-de- cyl-2~pyridinyl)-1,3-di- hydroxypropan ' 66 ethyl-erythro-2-acetamido-3- /6-( I-dodecinyl)-2-pyriainyl/- 3-iiydroxypropionát 50 erythro-N-/1-/6-(1-dodecinyl)- ,2-pyridinyl/-1,3-dihydroxy-2-propanyl/acetamid 59 erythro-2-amino-1-/6-dodecyl- 2-pyridinyl)-1,3-propandiol 24 threo-2-amino-1-(6-decyl)- 2-pyridinyl)-1,3-propandiol 30 D-erythro-sphingosin - 46- V testu ušního edému indukovaného kyselinou arachido-novou, byla testovaná sloučenina rozpuštěna ve směsi 30/70propylenglykol/ethanol a byla aplikována na obě uši skupiny6 samic myší Swiss Webster, které společně byly umístěny vklícce za standardních podmínek 1 týden před použitím v tes-tu a byly krmeny a napájeny vodou podle libosti,v objemu -18- 20 yul takže na každé ucho by3® naneseno celkem 1,0 mg testo-vané sloučeniny.· na vnější i vnitřní povrch· Stejný objem(20 yul) vehikula byl aplikován na každé ucho kontrolní sku-piny myší. Po 30 minutách byla aplikována kyselina arachi-donová na pravé ucho každé myši v každé skupině v množství4 mg/ucho. Vehikulum bylo aplikováno na levé ucho každémyši v každé skupině v objemu 20 ^ul/ucho. Po další hodiněbyly myši usmrceny a. z každého ucha byl odebrán 4 mm výřeza byl zvážen. Rozdíl mezi pravým a levým ušním výřezem.by.l...stanoy.en..pro_ každ^._zy_íře_.._Pr_otizénětliyá.úč_innpstjslpu-čeniny, která byla testována, je vyjádřena jako průměr pro-centické změny ve hmotnosti ušního výřezu každého ošetřené-ho zvířete vzhledem ke průměrné změně hmotnosti ušního vý-řezu kontrolních zvířat. Protizánětlivá účinnost reprezen-tativních sloučenin podle předloženého vynálezu stanovenátouto zkouškou je uvedena dále v tabulce 3. iabulka 3
Protizánětlivé účinnostprocenta snížení hmotnosti ušního
Sloučenina ______výřezu při 1 mg/ucho _ erythro-2-amino-1-(6-de-cyl-2-pyridinyl)-1,3-di-hydroxypropan . 32 D-erythro-sphingosine +9
Protizánětlivé účinnosti bylo dosaženo při podání 1-al-kyl-, 1^-alkenyl- a 1-alkinylaryl-2-amino-1,3-propandiolýtopikélne, včetně oftalmického podání, subjektu, vyžadující-mu takové,ošetření, v účinné topické dávce od 0,001 do 100mg/kg tělesné hmotnosti na den. Zvláště výhodné množství jeasi 25 mg/kg tělesné hmotnosti na den. však třeba chápat,že pro jakýkoliv jednotlivý subjekt, by měla být specifickédávka upravena podle indivuiduální potřeby a .profesionálního -19- hodnocení osobou podávající nebo sledující podávání uvedenésloučeniny. Dávky, které jsou zde uvedeny jsou pouze pří- , klady, které nikterak neomezují rozsah a praktické prove- dení vynálezu. MMW * 1Μ1—ΙΙί<ΊΙΜ>Ί Lil II b. H I * % 1-Alkyl-, 1-alkenyl- a 1-alkinyl-2-amino-1,3-propan-dioly podle předloženého vynálezu jsou také vhodné jakoinhibitory růstu neoplastických nebo nádorových buněk prosvoji schopnost redukovat proliferaci buněk, jak je to ~ ·· demonstrováno v testu protein kinázy C (viz U. Kikkawa a spol., Biochemical and Biophysical Research Communications,135, 636 (1986) a R.M.Bell a spol., "Methods in Enzymology,Hormone Action," Part J.P.M.Conn,Ed.Academie Press, Inc.rNew York, NY 1986, str.353).
Extrakt enzymu protein kinázy C byl připraven z mozkusamců krys Wistar o hmotnosti 180 až 200 g metodou podleU.Kikkawy a spol., ibid.636. Vyčištěný extrakt byl uchová-ván při -8G ’JC a podíly byly použity v testu protein k3náz.yC provedené modifikovanou metodou R.M.Bella a spol., iiid. 354.
Pro provedení testu byly použity dva podíly dvou vzor-ků, Bazélní nebo nestimulovaná protein iináza C, fosfati-dylserin/diacylglycerolem stimulovaná protein kináza C a tes-tované vzorky byly použity v každé zkoušce. Extrakt proteinkinázy C (1-5 /Ug proteinu, 10 yul), 8 /ul roztoku N-2-hydroxyeth,ylpiperazin-N*-2-ethylsulfonOvé kyseliny (500mM), chloridu hořečnatého (40 míí) a ethylendiaminotetraoc-tové kyseliny (10 mM); dithiothreitol (20 mM, 8 ^ul), his-ton typ III (12 yUg, 8 /ul) a chlorid vápenatý (11 mM, 8/ul) bylo přidáno do každého nestimulovaného vzorku proteinkinázy C ve zkumavce.·, uchovávané v ledu. Do každé zkušebnízkumavky uchovávané v ledu byl přidán ke každému stimulova-nému vzorku protein kinázy foafatidylserin/diacylglycerol(4 /Ug, 8 /Ul). Testovaná sloučenina (10’^ až 10"^2 M ve 4 20- yUl dimethylsulfoxidu) byla přidána do pokusné zkumavkyuchovávané v ledu. Objem všech vzorkových zkumevek byl upra- ven na 72 yul destilovanou vodou (18 ^ul pro stimulovanévzorky, 26 zul pro nestimulované vzorky bez 8 ,ul fosfati- dylsérin/diacylglycerolu).,Zkušební zkumavky byly ponechá-
f os fóru-do histonu typu III) ukončena-nanesením. zkoušené _směsi na fosfocelulozový papír. Skvrny byly z papíru vyřezá-ny a byla stanovena radioaktivita (impulzy za minutu) kaž-dé skvrny scintilačním počítačem. Procenta inhibiční akti-vity protein kinázy G, tj. procenta inhibice inkorporace12 12 fosforu ze P-adenosintrifosfátu do histmu typu III,jsou spočtena následujícím způsobem: radioaktivita testovaného vzorku (cpm) _ Λ J V U /.7
L radioaktivita stimulovaného vzorku (cpm) -radioaktivita nestimulovaného vzorku (cpm) Účinnost inhibice proteinu kinázy C reprezentativními slou-čeninami podle předloženého vynálezu vyjádřená jako vypoč-tená koncentrace testované sloučeniny vyvolávající 50 % inhibici předání fosforu (ΙΟ^θ) je uvedena dále v tabulce 4. -21- tabulka 4 účinnost inhibice protein ki-
Sloučenina_______~__ názy ICQ (^uM)__ ethyl-erythro-2-acetamido-’ — —**^-*- 3-/6-(1-dodecínyl)-2-py- ridinyl/-3-hydroxypropionát 29 cis-erythro-N-Zt-Zó-(1-dode-cenyl)-2-pyridinyl/-1,3-di-hydfoxy-2-pfopanyl/-acetamid 66% <£> 1 00 /uM erythro-2-amino-1-(6-dodecyl-2-pyridinyl)-1,3rpropandiol 8,5 erythro-2-amino-1-(6-decyl-2- pyridinyl)-1,3-dihydroEypropan 48 threo-2-amino-l-(6-decyl-2-pyridinyl)-1,3-dihydroxypropan 25 D- e r y th r o - s ph i ng c s i ne
Inhibice protein kinázy C se dosáhne, když jsou 1-elkyl-, 2-alkenyl- a 1-alkinylaryl-2-amino-1,3-propandioly a podobnésloučeniny podány subjektu, který takové ošetření vyžadujev účinné orální, parenterální, intravenozní nebo topické dáv-ce od'0,001 dá 0,01 až 1.00 mg/kg tělesné hmotnosti na den·Zvláště výhodná jsou množství od asi 25 mg/kg tělesné hmot-nosti na den. ^icméně pro, každý jednotlivý subjekt by mě-la být stanovena dávka a režim dávkování podle individuálnípotřeby a profesionálního hodnocení osoby podávající nebodohlížející na podávání uvedené sloučeniny, ^de uvedené dáv-ky jsou pouze příklady a v Žádném směru a rozsahu neomezu-jí praktické provedení vynálezu, 1-Alkyl-, 1-alkenyl-)a 1-alkinylaryl-2-amino-1,3-pro- pandioly podle předloženého vynálezu jsou vhodné jako anti- -22- bakteriální a antifungální činidla pro svoji schopnostinhibovat u savců růst bakterií a plísní* ^ntibakteriálnía antifungální účinnost je demonstrována obvyklými anti-mikrobiélními zkouškami (viz D.J.Bibel a spol., The Jour-nal of Investigative permatology, .92, 632 . (1989). . V aerobní antébakteriélní zkoušce byla testována citli-vost aerodnich bakterií testem ředění agaru v Mueller-Hinto-nově agaru. ?lotny byly inokulovány multibodovým inokulá-torem, který_ poskytuje 5 x 10^ CFU/skrnu stacionárních,čerstvě ředěných kultur kmenů. Minimální inhibiční kon-centrace (MIC) je nejnižší koncentrace, při které nenívizuálně detegován růst po 24 hodinách při 37 °C. V anaerobní zkoušce byla testována citlivost běžnýchgrampozitivníeh a gramnegaxivnich anaerobů za použití testuředění v agaru za užití Wilkins-Chalgrenova agaru. Kulturyvhodných přes noc kultivovaných kmenů byly zředěny 1:10 čerst-.vým thioglykolátovým mediem a byly užity jako inokulum. MIC antibiotik byly stanoveny po inkubaci ploten v anaerob-ních nádobách po 48 hodin při 37 °C. '
Antibakteriélní účinnost reprezentativních sloučeninpodle vynálezu stanovená touto zkouškou je uvedena v ta-bulkách 5 a 6 dále. V protiplísňové zkoušce, využívající mikrotitračnítechniku (U-tvarované, 96 jamkové plotny), byla testovanásloučenina (10 mg) zředěna ve vhodném rozpouštědle (10 ml destilované vody nebo 1 ml organického rozpouštědla + 9ml dest.vody). ^ikrotitracní plotny byly připraveny následovně:
Jamky byly naplněny (2 řady/kmen) 50 yul neopepton-dextro-zové půdy (12 kanálková pipeta). Dále je jeden řédek/kmenpotažen 50 ^ul kvasnicové-dusíkaté béze/jamku pro kvasinky -23- a plísně. Pak bylo přidáno 50 /Ul roztoku sloučeniny dokaždé jamky v prvním řádku, promíseno a dále přenosem 50/Ul v poměru 1:2. Všechny jamky pak byly inokulovány 150 ^ulstandardní suspenze organismů(kvasinky: 1 x 1(P organismů/ml 4.··- í„_ HW Ml. -I C - II-#. -* b. suspenze,kožní houby a plísně: 1,6 x 1(r organismů/ml), cel-kový objem 200 ^ul na jamku.
Je také prováděna kontrola růstu (inokulovéno, nemedi-kováno), kontrola rozpouštědla (inokulováno, nemedikováno,obsahuje rozpouštědlo jako v medikovaném řádku) a negativníkontrola (neinokulovéno, nemedikováno).
Inkubace po 5 dnech při 30 °C se hodnotí fotometricky.Získaná měření jsou kontrolována vizuálně (makroskopickya mikroskopicky) a jsou je-li to, nutné korigována.
Kriteria hodnocení antimykotického účinku a, Fotometrické měřen< (matricová metoda) o. Růst, mskroskopici ·· hodnocení c. růst, mikroskopické hodnocení (inverzní mikroskop, světelný, .·' . . .' magn.64x)
Antifuhgální účinnost reprezentativních sloučenin podlevynálezu stanovená mikrotitrační zkouškou je uvedena délev tabulce 7.
Tabulka 7 erythro-N-/1-/6-( 1 -dodeciny l).-2-pyridinyl/-l, 3-dihydroxy- 2-propanyl/acetamid
Pathogen kmen antifungální účinnost , _____ _________________________ MIC (/Ug/ml), . _
Trichophyton Mentagrophytes 100/25 7,810
Trichophyton Rubrum 101/85 31,250
Microsporum Canis 150/353 0,970
Candida Albicans 200/175 125,000
CD E-i -24- £ 3í >·, c
q q q v, q ©iri vS ir> cm w5 u5CM CM CM — CM CM cop"cooo /—" * 4 * ’ ’ IĚoĚ Λ Λ Λ Λ ίΠ
(N > V"i
> rJ +-> -w~-. o c c W_> x r j t >> u o 2l Ý Γ^. LC Í/P LZ", ir, ir. c-J cj cj ir, cj r:
kC γ-j ia r-í 01 — (N-- <n m i/*·.
CM CM cm
-P a iC' IC.C.Z^·u X C 2 Γ'i/) Cl ic, r, >
O CM L· Ur\ o UJ UJCM CMX CMO »c xít x: c. tZ- z υ »—· £ 1" Ξ d. u w .Ξ c. tíj o 1_ -y-, 3 — o E — CL c. Ξ l*> t) L. £. L_ u Γ- £ c/5 ύ c/S :2 E. cloacac P99 12.50 ! >100.0 1321E . 12.50 50.0
kO lk.3 -25-
©I 2 š
O S p tn o o p o
cp oi v> tri in uS cy *- oj fy cm oj tflOOoOirtQO—‘OJOJOJOJv-cmcu Λ 1Λ Ift
O
. OJ W fti o J*- — — ΙΛ +-1 0)
O c c
XJ Ή
C
i—I
-c U -9 T5 ®
C -Λ « ó.ří-í f # m 2 Μ Ό ^- 2 - c
£ , O -£ £ £UJ - W, v ř «' 2 ·O Ό 73 ’V ř £Í C Ό £; š ή gí J- ~ K', i Ϊ·é Ή 3.
5 ‘1.2f. Q. CL LU OJ OJ' X cC CJÍO oj > I a
E ó «I f3 _L Oj w fr-o: O C 1 2 x> a·r-j. TJ; t_ * |jj i--i irt ip m t*3 m i/í OJ Cm OJ Φ- U fy
CO U3 to ri cn <D ΡΊ Γ5 irt CO 0"» *)
—' v- cy o; — OJ Η Η ó a H to S £ 5? 8 8 8 ^5 OJ Oí cj Oj cj o 2 §ň 8 2 t U*> toOJ ~- r oΦ σ> Π ΓΪ O U*) eo 05 OJ ** o Γ5 CO to 05 05 vn λ to04 ~ ÍSÍĎ M w-'
ΙΛ ΙΛ04 OJ
' Λ li") <Λ IQ ví [O
.... *7 - OJ OJ Oj OJ C4 U ^Οθί£ι0ος)(ΰη <0 <0 to Oj Oj
O m
N
to OJ o ιΛ O to o 1Λ O vn o to o ΙΛ O ΙΛ O to o tn O y> o ΙΛ to OJ OJ OJ OJ OJ OÍ Oj’ oj oí OJ OJ co O) OJ o OJ *- OJ ΛΤ v 2 <5 σ) a m O ID [£ - ,-
“ 5Í3 "*
_ 3..I ^35ta o tn
E Ό □ 3 VI © c to w c □ 'C C □ o k_ Φ □ © c c Q t3 <s S O ň s c ti _ c 3 j rí cfl a *C trt ti ' £ . JO , 3 r T3 3 fí JO O w 3 8* ® a 1 □. o c o a 0 a· . o £ o ca U. ω Ol £ o Q -26-
Tabulka 7 (pokračování)
Aspergillus Niger 500/284 125,00 Trichophyton Vaginalis 111/216 15,625 erythro-2-amino-t-(6-decyl-2- -pyridinyl)-1,3- dihydroxypropan Trichophyton Mentagrophytes 100/25 31,250 Trichophyton Eubrum 101/85 31,250 Microsporum Canis 150/353 31,250 —Candida-Al-bica-ns-................ - --2.0.0./175------3.1,2.5.0.,.
Aspergillus Niger 500/284 31,250 Trichophyton Vaginalis 111/216 15,625 erythro-2-amino-í-/5-'(1 -dodecinyl) -2-thienyl/-1 , 3-propandiol Ťrichophyton Mentagrophytes 100/25 3,900 Trichophyton Rubrum 101/85 15,625 Microsporum Canis 150/353 3,900 Candida Klbicans 200/175 1,950 Aspergillus Niger 500/2&amp;4 3,900 Trichophyton Vaginalis 111/216 15,625 Cyclopirox Trichophyton ^entagrophytes . 100/25 1,950 · Trichophyton Rubrum 101/85 1,950 Microsporum Canis 150/353 1,950 Candida Albicans 200/175 1,950 Aspergillus Niger . 500/284 0,970 Trichophyton Vaginalis 111/216 15,625 Clotrimazol Trichophyton Mentagrophy.tes 100/25 0,970 Trichophyton Rubrum 101/65 0,240 Microsporum Canis - Í5O/353 0,060 Candida Albicans 200/175 3,900 Aspergillus Niger 500/284 1,950 Trichophyton Vaginalis 111/216 62,500 -27- xnhibice bakteriálního a fungálního růstu je dosaženopři podéní 1-alkyl-, 1-alkenyl- a 1-alkinylaryl-2-amino- 1,3-propandiolů a odvozených sloučenin, subjektu, kterýtakové ošetření vyžaduje, účinnou orální, parenterální,intravenozní<nebo topickou, včetně oftalmické,.cestoudávky od 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Zvláš-tě účinné množství je asi 25 mg/kg tělesné hmotnosti naden. Nicméně pro každý subjekt' by měla být specifická dáv-ka upravena podle individuální potřeby a profesionálníhohodnocení osobou podávající nebo sledující podávání uvede-né sloučeniny, ^vedené dávky je třeba chápat pouze jakopříklady, které nikterak neomezují rozsah nebo praktické provedení vynálezu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují:a. erythro-2-amino-1-(5-decyl-2-furyl)-1,3-dihydroxy- propan, b; erythro-2-amino-l-(5-decyl-3-isotbiazolyl)-1,3-di-hydroxypropan, c. threo-2-amino-1-/5-decyl-3-(2-oxop.yrrolyl)/-1,3-di-hydroxypropan, ' d. erythro-2-amino-1-/6-decyl-2- (4-methylú,yridinyl)/- 1,3-dihydroxypropan, c. threo-2-amino-1-/6-decyl-2-(4-methoxypyridinyl)/- 1,3-dihydroxypropan, f. erythro-2-amino-1-/6-decyl-2-(5-chlorpyridinyl)/- 1.3- dihydroxypropan, g. threo-2-amino-1-/6-decyl-2-(4-trifluormethyl-pyri-dinyl)/~1,3-dihydroxypropan, h. erythro-2-amino-1-/6-(5-fenylpentyl-2-pyridinyl)- 1.3- dihyďroxypropan, i. erythro-2-amino-1-(2-decyl-4-thiazolyl)-1,3-di-hydroxypropan, j. erythro-2-amino-1-(2-decyl-4-oxazolyl)-1,3-dihydroxy-propan, k. erythro-2-methylamino-1-(5-decyl-2-thienyl)-1,3-dihydroxypropan , l. prvt.hrn-P-HimptÝivloini nn.l-í l-fom/l-l -28- hydroxypropan, m. erythro-2-(1,1-dimethylethoxy)karbonylamino-1-(2-dodecinyl-6-pyridinyl)-1,3-dihydroxypropan, n. erythro-2-amino-1-(3-(1-decenyl)fenyl)-1,3-dihydro-. xypropan, o. ethýÍ-erythro-2-methoxykarbonylamino-3-(2-dodecinyl- 6-pyridinyl)-3-hydroxypropionát, p. erythro-2-amino-1-(3-(1-decinyl)fenyl)-1,3-dihydro-xypropan, ______q.. ....ery_thr p-JL-aminp^l - (.3-( lytindeciny 1Jfeny 1) -1,3-di- hydroxypropan, r. erythro-2-amino-1-(4-(1-nonyl)-2-thienyl)-1,3-dihydro-xypropan, s. erythro-2-amÍno-1-(4-(1-dodecinyl·)-2-thienyl)-1 ,3-dihydroxypropan, t. erythro-2-amino-l-(4-(1-decyl)-2-thienyl)-l,3-dihydro-. xypropan, u. erythro-2-amino-1-(5-nonyl-2-thienvl)-1,3-dihydro-xypropan, v. érythro~2~gjnino-l-(3-dodecyi~5-isoxazolyl)-1,3-di-. hydroxypropan, w. erythro-2-amino-1-(3-decyl-5-isoxazolyl)-1,3-di-. hydroxypropan, x. erythro-2vamino-1 -(6-(1 -dodecenyl)-2-pyridinyl)- 1.3- dihydroxypropan, y. erythro-2-amino-1 -(3-( 6-fenyl-1 -hexinji) f onyl) - 1.3- dihydroxypropan a z. erythro-2-amino-1-(5-(6-fenylhexyl)-2-thienyl)- 1.3- dihydroxypropan. Účinná množství.sloučenin podle předloženého vynálezumohou být. podána topicky subjektu ve formě sterilních roz-toků, suspenzí, mastí, krémů, aerosolů nebo balzámů. 1-Al-kyl-, 1-alkenyl- a |-alkinylaryl-2-amino-1,3-propandiolypodle předloženého vynálezu, jsou účinné jako takové a mo- -29- hou být formulovány a podávány ve formě svých farmaceutickypřijatelných kyselých'nebo bázických adičních solí za účelemzlepšení stability, krýstalizace, zvýšení rozpustnosti a po- dobně . Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyseli-nami zahrnují soli minerálních kyselin, například kyseli-ny chlorovodíkové, kyseliny sírové,tyseliny dusičné a po-dobně, sole monokarboxylových kyselin jako je například-kyselina octová, kyselina-propionová a podobně, soli dikar-boxylových kyselin jako je například kyselina maleinová, ky-selina fumarová a podobně, nebo sole trikarboxylových ky-selin jako je l^yselina kár boxy jantarová, kyselina citrónová.,a podobně. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční sole sbázemi zahrnují sole alkalických kovů, např. sodné nebo dra-selné,, kovů alkalických zemin, např. vápníků nebo hořčíku, nebo komplexní soli jako jsou amo.niové nebo substituované* amoniové sole jako jsou mono-, di- nebo trialkylamoniovésole nebo mono-', di- nebo třihydroxyelkylamoniové sole. -kro účely topikálního podání může být účinná sloučeninapodle předloženého vynálezu inkorporována do roztoku, suspen-ze, masti, krému, gelu, aerosolu nebo balzámu, '^yto přípravkybe měly obsahovat alespoň 0,1 % účinné sloučeniny, ale mohouobsahovat mezi 0,05 až 20 % hmotnostními sloučenin podlevynálezu. Mnížství účinné látky v takových přípravcích jetakové, že je možno získat účinnou dávku. Výhodné topicképřípravky mohou obsahovat mezi OJ a 10 % účinné složky. íopické přípravky mohou také obsahovat následujícísložky: vodu·, fixující oleje, polyethyler^glykoly, glycerol,surový petrolej, stearovou kyselinu, včelí vosk, jiná syn-tetická rozpouštědla nebo jejich směsi, antibakteriální či-nidla jako je benzylalkohol nebo mathylparaben, antioxidan-ty jako je y^-tokoferolacetát, chelatační činidla jako jeethylendiamintetraoctová kyselina, pufry jako jsou acetéty, -30- citráty nebo fosfáty, emulgační činidla jako je polyoxy-ethylenmonoleát a barvící materiály a přísady jako je oxidželezitý nebo talek. Topické přípravky mohou být uzavřenyv tubách, lahvičkách, nádobkách vyrobených z kovu, skla neboplastických hmot. Účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou býttaké podány orálně, například s inertním ředidlem nebo sjedlým nosičem. Mo'hou'být uzavřena do želatinových kapslínebo slisovány do tablet. _Fro_ účel orálního terapeutickéhopodání mohou být uvedené sloučeniny inkorporovény ss přísa-dami a použity ve formě tablet, trochejů, kapslí, elixírů,suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobně. Pří-pravky by měly obsahovat alespoň 0,5 % účinné složky, aletento obsah se může měnit v závislosti na formě a může býtobvykle mezí 4 »*až asi 75 % hmotnosti jednotky. Množstvísloučeniny v takovém přípravku je takové, že se získá vhodnádávka. Výhodné kompozice a přípravky podle předloženého vy-nálezu se připraví takové, že 02 dávková 'jednotková áln< ma obsahuje mezi 1,0 až 300 mg účinné složky.
Tablety, pilule, kapsle, trocheje a podobně mohou takéobsahovat následující ingredience i pojivo jako je mikrokrysta-lická celulóza, tragant nebo želatinu, přísadu jako je škrobnebo laktoza, desintegrační činidlo jako je alginové kyseli-na, Primogel, kukuřičný Škrob a podobně, lubrikant jako jestearát hořečnatý nebo Sterotes, kluzné látky jako je ko-loidní oxid křemičitý, sladidla jako je sacharoza nebo sacha-riň nebo, ochucovadla jako je máta, methylsalicylát nebopomerančová příchut mohou být též přidány. Jestliže je dáv-kovou jednotkou kapsle, může obsahovat mimo materiálů uve-dených výše, kapalný nosič jako je mastný olej. Jiné dávkovéjednotkové formy mohou obsahovat další různé materiály, kterémodifikují fyzikální formu dávkové jednotky, například potahy.Takové tablety nebo pilule mohou být potaženy cukrem, šela-kem nebo jinými enterickými potahovacími činidly. Sirup může -31- dále obsahovat mimo účinnou složku cukr jako sladidlo a něk-teré ochranné látky, barviva a ochucovadla. ^teriály použi-té při přípravě těchto různých přípravků by měly být farma-ceuticky čisté a netoxické v použitém množství.4ΙΙ·
WWl·# * p»-· ·* . T ^ro účely parenterálního terapeutického podání, mo-hou být účinné sloučeniny podle vynálezu inkorporovény doroztoku nebo suspenze. Přípravky by měly obsahovat alespoň0,1 % uvedené sloučeniny, obsah se ale může měnit mezi 0,5 "a asi 50jejich hmotnosti. Množství účinné sloučeniny vtakových přípravcích je takové, že bude možno dosáhnoutúčinné dávky. Výhodné přípravky a kompozice.podle předlo-ženého vynálezu se připraví tak, že parenterální dávkovájednotka obsahuje mezi 0,5 až 100 mg účinné sloučeniny.
Orální roztoky nebo suspenze mohou také zahrnovat ná-sledující komponenty1 sterilní ředidlo jako je voda pro in-jekce, salinický roztok, vázaný olej, p?lýethyleng3-r'kóly,glycerin, prop.ylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštěd-la, antibakteri.ální činidla jako je benzylakolhol nebo methyl-parabeny·, ántioxiďanty jako je kyselina askorbová. nebo hydrogensiřičitan sodný, chelatační činidla jako je ethylen-diamintetraoctová kyselina, pufry jako jeosu acetéty, cit-ráty nebo fosfáty a činidla pro úpravu tonicity jako jechlorid sodný nebo dextroza. Parenterální přípravky mohoubýt uzavřeny do ampulí, stříkaček p: o jedno použití nebo ná-sobných dávkových lahviček vyrobených ze skla nebo plastic-kých hmot. 4· Následující příklady jsou pouze ilustrativní a nikte-rak neomezují rozsah vynálezu.
-32- Příklady provedeni vynálezu Příklad 1 6-(1-Dodecinyl)-2-pyridinkarboxaldehyd K roztoku 6-brom-2-pyridinkarboxaldehydu (3,0 g) ·▼ tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá postupně chlorid bis(tri-fenylfosfin)palladnatý (0,178 g), jodid mě5ný (0,024 g), 1-dodecin .(3,25 ml) a trímethylamin (2,12 ml)» Roztok semíchá při 40 °C přes noc. ^eakční směs se ochladí natěp3.otu"m'ís'tno'sti',' opět-se-přidá -chl-o-ri-d- bis-í-trifenylf-os-.fin)paladnatý (0,024 g), jodid měňný (0,024 g) a triethyl-amin (2,12 ml) a 1-dodecin (3,25 ml) a tetrahydrofuran(5,0 ml) a zahřívá se na 40 °G po dobu 5 hodin. Reakční směsse ochladí a zpracuje znovu výše uvedeným způsobem,zahřívá se na 40 °C- po dobu 24 hodin.- Ochlazená směs sezahustí, vyjme do ethylacetátu (100 ml), promyje se vodoua nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvo-dým síranem horečnatým, zfiltruje a .filtrát se zahustí eZbytek se vyjme do ethylacetátu (100 ml) a zfiltruje. Fil-trát se spojí s materiálem se stejného pokusu s 1,43 gkarboxaldehydu a příslušných množství katalyzátorů, 1-do-decinu a rozpouštědla. Filtrát se zahustí. Zbytek se čistírychlou chromatografií za použití směsi ethylacetát/he-xan následovanou 1% ethylacetátem/hexanem jako eluČnímičinidly. Vhodné frakce se oddělí a zahuštěním se získá2,24 g (29 %) produktu ve formě oleje.
Analýza:
Pro C1gH25NO vypočteno 79,66 % C, 9,28 % H 5,16 % N
nalezeno 79,54 % C 9,29 % H 4,98 % N Příklad 2 erythro-N-/1-/6-(1-Decinyl)-2-pyridinyl/-1,3-dihydroxy-2-propanyl/acetamíd
Athyl-erythro-2-acetamido-3-/6-(1-deeinyl)-2-pyridi-nyl/-3-hydroxypropionét (5,71 g) v suchém tetrahydrofura- -33- nu (75 ml) se pomalu přidá ke 2,0 M lithiumborohydrid/tet-rahydrofuranu (7,6 ml) při 0 °C pod dusíkem a směs semíchá při teplotě místnosti pres noc. ^eakční směs sezmrazí a pomalu se přidá směs J : 1 methanoí:voda (50-ml) aidéle ledové kyselina octová.(0,5 ml) až do získání hodno-ty pH 6,5. Reakční směs se zahustí a zbytek azeotropnězpracuje s methanolem (4x40 ml), ^bytek se rozmícháse 7,5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) (pH°,5), extrahuje do směsi 3:1 1-trichlormethan:isopropanola zahustí. Vhodné frakce se oddělí a"koncentrují. Zbytekse čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použitísměsi 49:1 ethylacetát'.methanoí jako elučního činidla*Vhodné frakce se oddělí a zahuštěním se získá 4,74 g (93 %)produktu, t.t. 85 až .87 °C. k "nalýza:
Pro £2θΗ3θΝ203 vypočteno 69,33 % C 8,73 % H 8,09 % N nale2e.n0 59,44 % C 8,84 % Η 8,. 07 % R.. Příklad 3 . f . 1 erythro-N-/l-/6-(1-Ďecinyl)~2-pyridinyl/-1,3-diacetyl-oxa-2-propanyl(acetamid N-/1-/6-Í1-Decinyl)-2-pyrídinyl/-l,3-dihydroxy-2-propanyl/acetamid (4,35 g), acetanhydrid (7,45 ml), tri-ethylamin. /16 ml) a 4-dimethylaminopyridin (0,24 g) vsuchém tetrahydrofuranu (80 ml) se míchá při teplotě míst-nosti po dobu 3 dnů. Reakční směs se odpaří a zbytek se pa-hřivé s methanolem 20 minut, znovu se odpaří a zbytek seazeotropně oddestiluje s toluenem. Zbytek se vyjme do tri-chlormethanu a přidává se 7,5% roztok hydrogenuhličitanusodného do získání hodnoty pH 8,5. Směs se extrahuje tri-chlormethanem, suší se nad bezvodym síranem horečnatým,zfiltruje a. filtrát se zahustí. Zbytek se spojí se zbytkem(1,0 g) z reakce vycházející z 0,829 g acetamidu ačistí se rychlou chromatografií na silikagelu směsí 1:1 -34- hexan:ethylacetát. Vhodné frakce se oddělí a zahustí, získáse 1,61 g (25 %} produktu. ^nalýza:
Pro Ο24Η34Ν2°5 vyP°eten0 66,95 % C 7,96 % H 6,51 % Nnalezeno 66,65 % C 8,04 % H 6,36 % N Příklad 4 ~t'hře ο^Ν-/ϊ -~/6-1 -De c-i-ny-1-) - 2^py.r idinyl/_-_1_, .3-d iacetyloxy- 2-propanyl/acetamid N-/1-/6-(1-Decinyl)-2-pyridinyl/-1,3-dihydroxy-2-pro-panylacetamid (4,35 g), asetanhydrid (7,45 ml), triethyl-amin (16 ml) a 4-dimethylamínopyridin (0,24 g) v suchémtetrahydrofuranu (80 ml) se míchají při teplotě místnostipo 3 dna. Peakční směs se odpaří a zbytek se zahřívá smethanolem 20 minut, znovu se odpaří a azeotropicky oddes-tiluje s toluenem, ^bytek se vyjme do trichlormethanu a.přidá se 7,5% x'oztok hydrogenuhličitanu sodného až do hod-noty pH 8,5. Směs se extrahuje trichlormethanem, suší senad bezvodým síranem horečnatým, zfiltruje a.zahustí. Zby-tek se spojí s í,0 g zbytku z další reakce (0,829 g acet-amidu) a čistí se rychlou chromatografií„na silikagelu, elu-uje se směsí 1:1 hexaniethylacetét, získá se 1,02 g (15,9 %)produktu, t.t. 59 až 61 °C.
Analýza:
Pro C24ÍÍ34N2°5 vypočteno 66,95 % C 7,96 % H 6,51 % Nnalezeno 67,21 % C 7,83 %H 5,92 % N Příklad 5
Ethyl-etythro"2-ácetamiďo-3-/6-(1-decinyl)-2-pyridinyl/-3- hydroxypropionát
Směs 2:1 erythro:threo ethyl-Z-acetamido-3-(6-brom- 2-pyridinyl)^3-hydroxypropionátu (10,0 g .), 1-decínu (5,01 g) -35- ehloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého (0,42 g) a jodiduměáného (0,06 g) v triethylaminu (50 ml) se zahřívá na50 až 60 °C po dobu 2,5 hodiny pod dusíkem, a pak se po-nechá, přes noc při teplotě místnosti. ReakČní směs se, od-
I paří, přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Orga-nický extrakt se čistí rychlou chromatografií na silika-geíu, eluuje se směsí 1:1 hexan·ethylacetát a oddělí sevhodné frakce, ^'yto frakce se odpaří, ^ekrystalizací zbyt-ku z ethylacetátu se získá 7,8 g (66 %) produktu, t.t. 97-99 °C7 ...........
Analýza:
Pro θ22Η32Ν2Ο4 vypočteno 68,01 '% 0 8,30 % H 7,21 % Nnalezeno 68,23 % C 8,28 % H 7,22 % N Příklad 6 ^thyl-threo-2-acetamido-3-/6-(1-decinyl -2-pyridiny1/-3-hvd^cxypropionét
Směs ethyl-2-act’,,,mido-3-(6-bi’om-:2-pyridiny 1 )--3-hydroxypropionátu (17,3 g, 97 % e.rythro), 1-decinu (8,67 g.),. chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého (0,73 g), jo-didu měďného (0,10 g) a triethylaminu (13,2 g) v tetrahydro-furanu (90 ml) se zahřívá přes noc na 50 až 55 °G pod dusí-kem. Peakční směs se odpaří, přidá se voda· a směs' se extra-huje ethylacetátem a zahustí se. Zbytek se čistí rychlouchromatografií na silikagelu, eluuje směsí 1:1 hexan;ethyl-acetét. Vhodné frakce se odeberou a odpaří. Pekrystalizacízbytku ze směsi 1:2 hexan:ethylacetát se získá 19:1 směserythro_threo Sloučenin a z matečného louhu 4,66 g směsi8:3 erythro:threo sloučenin. Rychlou chromatografií 2,63 gthreo-obohaceného materiálu na silikagelu se získá elucí1:1 hexan:ethylacetát 0,39 g (3,4 %) produktu, t.t, 97 až 99,5 °G.
Analýza:
Pro ^22^2^2^4 vypočteno 68,01 % G 8,30 % H 7,21 % Nnalezeno 67,89 % G 8,26 % H 7,10 % N. -36- Příklad 7 erythro-N-/ 4-/6-(1 -^ecinyl)-2-pyridiny 1/-2,2-dime thyl- 1,3-dioxan-5-yl/acetamid N-/1-/6- (1 -Decinyl)-2-pyridinyl/-1 ,3-dihydroxy-2-pro-. panyl/acetainid (6,1 g, směs 3:1/erythro:threo), p-toluen-sulfonové kyseliny (3,7 g) a 2,2-dimethoxypropan (43 ml)v dichlormethanu (115 ml) se míchá při teplotě místnostipřes noc pod_dusíkem._ Reakční směs se extrahuje 0,5M roztokemhydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad bezvodým sí- raném hořečnatýipj -zf-i-l-t-ru-je-,-a--f-i-l-trá-t -se -odpaří-.-Zbyt-ek—------- se chromatografuje na silikagelu, eluuje směsí 2:1 hexan:ethylacetát, získá se 2,4 g (35 %) produktu ve formě ole-je·
Analýza:
Pro C23H34N2O3 vypočteno 71,47 % 0 8,87 % H 7,25 % Nnalezeno 71,14 % C 5,12'% H 7,13 Příklad 8 t hr e 0-K-/4- < 6— (1-0eci ny l4~?·-py r i diny 1/-2,2-dime thyldioxan-5-yl/acetamid . N-/1-/6-(1-Decínyl)-2-pyridinyl/-1,3-dihydroxy-2-propa-ny Vacetamid (6,1 g, 3:1-er7|yhro:threo směs), p-toluensul-.fonová kyselina (3,7 g) a ^,2-dimethoxypropan (43 ml) v di- . chlormethanu (115 ml) se míchá pres noc při teplotě místnos-ti pod dusíkem. Peakční směs se promyj.e 0,5M roztokem hydro-'genuhličitanu sodného a vodou, suší se nad bezvodým síranemhořečnatým, zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se chroma-tografuje dvakrát na silikagelu, eluuje směsí 2:1 hexan:ethylacetát až 1:1 hexan:ethylacetát, získá se 0,76 g (11 %)produktu ve formě oleje.
Analýza:
Pro C23H34N2°3 vypočteno-71,47 % C 8,87% H 7,25 %N'nalezeno 71,15 %C 8,91 % H 7,06 %N 1 -37- Příklad 9
Ethyl-erythro-2-acetamido~3-/6-(1-dodecinyl)-2-pyridinyl/- 3-hydroxypropionát
Roztok 6-(1-dodecinyl)-2-pyridinkarboxaldehydu (5,51 g),"monoethylester, acetamidomalonov.é kyseliny (3,78 g) a tri-ethylaminu (2,8 ml) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) semíchá pod dusíkem při teplotě místnosti přes noc. ^eakčnísměs se odpaří, zbytek se čistí na sloupci silikagelu směsí1:1-hexan:ethylacetát, získá se 7,46 g (89,6 %) produktu (10:1-erythro:threo směs). xento produkt se kombinuje se7,40 g z předcházející reakce ve stejném měřítku a spoje-né materiály se rekrystalují ze směsi 2:1 e thy láce tátj, he-xan, získá se 9,62 g (57,7 %) analyticky Čistého produktu t.t. 86 až 87,5 °C.
Analýza:
Pro C24H36N2O4 vypočteno 69,20 % C 8,71 % H 6,72 % N,nalezeno 69,40 % C 9,72 % H 6,68 % N. Příklad 10
Ethyl-erythro-2-acetamido-3-/6-(1-hexinyl)-2-pyridiny1/-.3-hydroxypropionát ' '
Směs 11:1-erythro:threo ethyl-2-acetamido-3-(6-brom- 2-pyridinyl)-3-hydroxypropionáťu (24,9 g), 1-hexinu (7,39 g), triethylaminu (19,0 g), chloridu bis(trifenylfosfin)pa-lladnatého (1,05 g) a jodidu měJného (0,14 g) v suchém tetra-hydrofuranu (100 ml) se zahřívá na 55 °C po 6 hodin poddusíkem. Dále se při teplotě místnosti přidá 1-hexin (6,2g), triethylamin (7,6 g), chlori bis(trifenylfosfin)palladna-tý (0,53 g) a jodid měcíný (0,07 g) a reakční směs se zahří-vá dalších 5,5 hodiny. Směs se odpaří, přidá se voda asměs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se zpracuje rychlouchromatografií (silikagel, 1:1-hexan:ethylacetát). Vhodnéfrakce se oddělí a odpaří. llekrystalizací zbytku ze směsihexan:ethylacetát se získá 3,8 g produktu (15 %), t.t. 87 až88 °C. -38-
Analýza:
Pro C18H24N2O4 vypočteno 65,04 % C 7,28 % H 8,43 % Nnalezeno 65,19 %C 7,31 % H 8,37 % N. Příklad 11. erythrΟ-Ν-/Ν-/1,3-3iacetyloxy-1-/6-(1-hexinyl)-2-pycidi-nyl/-2-propany1/ac e tamid K ethyl-erythro-2-acetamido-3-/6-(1-hexinyl)-2-pyridi-nyl/-3-hydroxypropionétu (16 g) v suchém tetráhydrofu- - ránu -(-140 ml)- se...přidá .2.,.0_.M směsi lithíumborohydřid:tetrahydrofuran (24 ml) při 0 °G aa míchání pod dusíkem.
Po ukončení přidávání se směs nechá ohřát na teplotu míst-nosti a míchá se přes noc. Peakční směs se zmrazí, a poma-lu se přidává směs 1:1 inethanolzvoda (80 ml) a dále kyse-lina octová (2,8 ml) do dosažení hodnoty pH 6,8. Heakčnísměs se míchá 1 hodinu a odpaří, Zbytek se několikrát azeo-tropně oddestiluje s methanolem. Ke zbytku se přidává 7,5%roztok bydrogenuhlň/.itanu sodného do dosažení hodnoty pH.8,5 a směs se extrahuje směsí 3:1 trichlormethan:voda azahustí se. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií na : silikagelu, eluuje se. 1% směsí methanol;éthylacetát, záskáse-13,2 g (94 %') erythro-N-/1-/6-(1-hexinyl}-2-pyridinyl/- 1,3-dihydroxy-2-propanyl/acetamidu. erythro-N-/1-/6-(1-Hexinyl)-2-pyridi nyl/-1,3-dihydro-hy-2-propanyl/acetamid (10,3 g), acetanhydrid (21,8 ]g),triethylamin (32,4 g) a 4-dimethylaminopyridin (0,44 g) vtetrahydrofuranu (150 ml) se míchá při teplotě místnostípřes noc. Peakční směs se odpaří, přidá se methanol kezbytku a roztok se ohřeje na 50 °C na 15 minut. Směs seodpaří. Tbytek se rozpustí v chloroformu, a přidává se 7,5%roztok hydrogenuhličitanu sodného do dosažení hodnoty pH 8«Směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se suší nad bezvodýmsíranem horečnatý, zfiltruje a filtrát se zahustíZby-tek se zpracuje rychlou chromatografií, eluuje 1:1 směsí -39- hexan:ethylacetát, získá se 7,3 g (55 %) produktu, t.t. 97 až 99 °C.
Analýza ~Přo C20H26N2°5 vypočteno 64'/16'% C, 7,00 % H .7,48 % N . . .
nalezeno 64,17 %C 7,00 % H 7,44 % N Příklad 12. erythro-N-/1-/6-(1-Hexinyl)-2-pyridiny!/-1,3-dihydroxy- 2-propanyl/acetamid -- "' ' ’ ; ’ erythro-N-/1,3-Diacetyloxy-1-/6-(1-hexinyl)-2-pyridi-nyl/-2-propanyl/acetamid (6,7 g) a uhličitan draselný(3,3 g) v methanolu( 100 ml) se míchá 40 min. Sraženinase oddělí a filtrát se odpaří. Přidá se 7,5% roztok hydro-genuhličitanu sodného na hodnotu pH 8,5 a směs se extra- ’ huje směsí 3:1 trichlormethan-2-propanol, suší nad bezvo-dým síranem hořečnatým, zfiltruje a filtrát se odpaří,Rekrystalizací zbytku ze směsi 1:1 hexan:ethylacetát sezí: á 4,6 g (88 %} produktu, t.t. 75 až 7? °C.
Analýza:
Pro vypočteno 66,19 % C 7,64 % H 9,65 % N. nalezeno 65,99 %C 7,55 % H 9,65 % N. Příklad 13
Ethyl-erythro-2-acetamido-3-hydroxy-3-/6-(1-oktinyl)-2-pyridinyl/propionát
Směs 11 :1 erythro:threo ethyl-2-acetamido-3-(6-brom- 2-pyridinyl)-3-hydroxypropionáťu (24,9 g), 1-oktinu (9,9g), triethylaminu (19,0 g), chloridu bis(trigenylfosfin)pallad-natého (1,05 g)· a jodidu měáného (0,14 g) v suchém tetra-hydrofuranu- (100 ml) se zahřívá na 55 °C po 6 hodin poddusíkem.. Dále se při teplotě místnosti přidá 1-oktin (4,1g), triethylamin (3,8 g), 'chlorid bis(trifenylfosfin)pallad-natý (0,53 g) a jodid měáný (0,07 g) a reakční směs se zahří-vá další 4 hodiny. Směs se odpaří, přidá se voda a směs ae -40- extrahuje ethylácetátem. Roztok se zpracuje rychlou chro-matografií na silikagelu, eluuje se směsí 1:1 hexan:ethyl-acetát. Frakce obohacené erythro-isomerem se odpařía zbytek se rekrystaluje ze směsi 1:1 isopropanol:voda, ,získá se 3,2 g (12 %) produktu, t.t. 81 až 83 °C.,
Analýza:
Pro ^20^28Ν2θ4 vypočteno 66,64 % Cnalezeno 66,62 % C 7,83 % H 7,77 % N7,77 % H 7,75 % N. Příklad 14 erythro-N-/1 ,3-Dihydroxy-1-/6-(1-oktinyl)-2-pyridiny1/-2-propany1/acetamid K ethyl-erythro-2-acetamido-3-hydroxy-3-/6-( 1-okti-nyl)-2-pyridinyl/“propionétu (9,02 g) v suchém tetrahydro-furanu (80 ml) se pomalu přidá 2,0 M směsi lithiumborohydri-du:tetrahydrofuranu (12,5 ml) při 0 °C pod dusíkem. Směsse míchá při teplotě místnosti pres noc, zmrazí a pomaluse přidá 1:1 methanol voda a dále ledová kyselina octová(1,5 ml) v 1:1 směsi methanol:voda (15 ml) do dosažení hod-noty. pH 6,8. Roztok se míchá při teplotě místnosti po . 1,5 hodiny, odpaří se a zbytek se azeotropně oddestilujes methanolem (4 x 40 ml). Zbytek se rozmíchá se 7,5% rozto-kem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) (pH 8,5), nasyce-ným roztokem chloridi^sodného (25 ml), extrahuje se směsí3:1 trichlormethanu:2-propanolu a zahustí. Zbytek sezpracuje rychlou chromatografií na silikagelu, eluuje sesměsí ethylacetát:0,5 % methanolu. Vhodné frakce se shro-máždí a odpaří. Zbytek se rekrystaluje (3krát) z ethyl-acetátu, získá se 1,24 g (15,6 %) produktu, t.t. 81 až 83 °C„Analýza:
Pro. ^iq^26^2^3 vypočteno 67,90 % C 8,23 % H. 8,80 % N nalezeno 68,03 % C 7,97 % H 8,70 % Ke -41- Příklad 15 ^thy 1-ery thro-2-ac e tamido-3-/6- (1 -hexadeciny 1) -2 -pyridinyl/- 3-hydroxvpropionát
Roztok 6-0-hexadecinyl)-2-pyridinkarboxaldehydu(17,4~g),monoethylesteru acetamidomalonové. kyseliny (10,6g) a triethylaminu (5,4 ml) v suchém tetrahydrofuranu (85ml) se míchá při teplotě místnosti po 3 dny pod dusíkem·^eakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetó-tu. Roztok se promyje napolovic nasyceným roztokem chlo- ' ridu sodného, suší se nadbezvodým síranem horečnatým, zfil-truje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí na sloupcisilikagelu, eluuje se 2:1 až 1:1 směsí hexan:ethylacetát.Vhodné frakce se oddělí a odpaří. Zbytek se rekrystalujez ethanolu a pak 85% ethanolu. získá se 12,8 g (50,9 %)produktu, t.t„ 82,5 až 84 °Ge ^nalýza:
Pro C28H44N204 .vypočteno 71,15 % C 9,38 % H 5,93 % Hnalezeno 70,86 % C 9,18 % H 5,82 % N. Příklad 16 erythro-N-/1-/6-(1-Bodecinyl)-2-pyridinýl/-1,3-dihydroxy- 2-propanyl/acetamid K roztácu ethyl-erythro-2-acetamido-3-/6-(1-dodecinyl)-2-pyridinyl/-3-hydroxyprcpionátu (2Ú,3 g) v suchém tetra-hydrof uranu (250 ml) se pod dusíkem při 0 °C přidá 2,0 Msměsi lithiumborohydrid:tetrahydrofuran (30 ml). Reakčnísměs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se zmra-zí a pomalu se přidá směs 1:1 methanol:voda (100 ml) a dáleledová kyselina octová (3,5 ml) ve směsi 1;1 methanol:voda(50 ml) do dosažení hodnoty pH 6,5. Roztok se míchá přiteplotě.místnosti po.2 hodiny, rozpouštědla se odpaří a zby-tek se azeotropně oddestiluje s methanolem (5 x 1 00 ml).Zbytek se rozmíchá se 7,5% roztokem hydrogenuhličitanusodného (65 ml)(pH 8,5), extrahuje do směsi 3:1 chloroform:2-propanol a zahustí. Zbytek se zpracuje rychlou chromato- -42- grafií na silikagelu elucí 0,5% směsí methanol:ethylacetét.Vhodné frakce se oddělí a odpaří. Rekrystalizací zbytkuze směsi hexan:ethylacetát 1:1 se'získá 15,5 g (85,0 %)produktu, t.t. 86 až 88 °C.
Analýza;
Pro C22H34n2O3 vypočteno 70,55 % C 9,15 % H 7,48 % Nnalezeno 70,78 % C 9,35 % H 7,49 % N« .. .Příklad..17-............._ ________________ ________________________
Ethyl-erythro-2-acetamido-3-£6-decyl-2“pyridinyl)«3“hydro·“ xypropionát E'íthyl-erythro-2-acetamÍdo-3-/6-(1-decinyl J-2-pyridi-nyl/-3-hydroxypropionát (2,7 g) v ethanolu (65 ml) seredukuje^a použiti 5% palladia na uhlí (0,7 g) v Parrověhydrogenační aparatuře při tlaku 28 MPa.vodíku. Po 2,5 hodinách se katalyzátor oddělí, filtrát se odpaří a zbytek ♦ se rekrystaluje z ethylacetátu, získá se 2,11 g (77,6 %)produktu, t.t. 67 až 68,5 °C. '·; ^nalýza: '
Pro C22H36N2O4 vypočteno 67,32 % G 9,24 % H 7,14 % Hnalezeno 66,96 % C 9,13 % H 7,08 % Ne Přiklad 18 erythro-N-/1-(6-Decyl-2-pyridinyl)-1,3-dihydroxy-2-propa-nyl/acetamid erythro-N-/1-/6-(1-decínyl)-2-pyridinyl/-1,3-dihydro-xy-2-propanyl(-acetamid (4,0 g) v ethanolu .(100 ml) seredukuje za použijí 5% palladia na uhlí (0,1 g) v Parrověhydrogenační aparatuře při tlaku vodíku 28 MPa. Po dvouhodinách se katalyzátor oddělí, rozpouštědlo se odpří a zbytek se rekrystaluje z ethylacetátu, získá se 3,69 g (91 %.)produktu, t.t. 94 až 96 °C. -43-
Inalýza:
Pro Ο^34Ν2Ο4 vypočteno 68,54 % C 9,78 % H 7,99 % N nalezeno 68,36 % C 9,72 % H 7,94 % N. Příklad 19‘H' * ~~~ .. ' '' thréo-2-Amino-1 - (6-decyl-2-pyridinyl)-1 -j-3-dihydroxypropan threo-N-/1-/6-(1-Decinyl)-2-pyridinyl/-1,3-diacetyl-oxy-2-propanyl/acetamid (1,0 g) v ethanolu (55 ml) seredukuje za použití 5% palladia na aktivním uhlí (0,06 g)v Parrově hydrogenační aparatuře při tlaku vodíku 28 MPaePo dvou hodinách se katalyzátor oddělí a rozpouštědlo séodpaří, získá se 0,95 g (94 %) threo-N-/3-(6-decyl-2-py-ridinyl)-1,3-diacetyloxy-2-propanyl/acetamidu·
Acetamid (0,95 g) hydrazin hydrát (40 ml) a ethanol(20 ml) se zahřívá na teplotu, refluxu po 25 hodin pod du-síkem, Peakční směs se ochladí, přidč. se voda (30 ml asměs se extrahuje ethylacetátem, Ethylacetátová vrstva sepromyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad' svodým síranem horečnatým a filtrát se odpařío oytek sechromatografuje na silikag.elu, eluuje směsí 980:20:2 až 30: triChlOriuethan «ϊϋβΐιϊαϊιΟί • ΩλΤ * t- 1»
lij1 U1 VAXU .37¼ λΑ κί frakce se oddělí a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylace-tétu, promyje napůl nasyceným roztokem chloridu sodného, suší, filtruje a filtrát se odpaří, získá se 0,50 g (72 %)produktu, t.t. 76 až 78 °C.
Analýza:
Pro C18H32N2O2 vypočteno 70,09 % C 10,46 % H 9,08 % Nnalezeno 70,02 % C 10,63 % X 8,85 % N„ -44- Příklad 20 erythro-2-Amino'-l -(6-decyl-2-pyridinyl)-1,3-dihydroxy-propan erythro-N-/1-(6-Decyl-2-pyridinyl)-1,3-dihydroxy-2-propanyl/acetamid (6,0 g), hydrazin hydrát (60 ml) aethanol (15 ml) se refluxují po 20 hodin pod dusíkem. ^eakční směs se ochladí, přidá se voda (75 ml) a směs seextrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové vrstvy se promy- jí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bez-..... -vodým síranem hořěčnatým, filtrují a filtrát se odpaří.Zbytek se spojí s 1,44 g dvou ..jiných zbytku-z‘da-lších'po-kusů a chromatografuje se na silikagelu za eluce 950:50:3až 900:100:5 směsi trichlormethan:methanol2.2N hydroxidamonný. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Zbytek se rozpustív ethylacetátu (150 ml) a roztok še promyje polonasycenýmroztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranemhorečnatým, filtruje a filtrát se odpaří, získá se 5,60 g(79 %) produktu, t.t. 52 až 55 °C.
Analýza·'
Pro C18H32K2O2 vypočteno 70,09 % C 10,46 % H. 9,08 % Knalezeno 69,63 % G 10,29 % H 8,87 % N. Příglad 21
Ethyl-erythro-2-acetamido-3-(6-dodecyl-2-pyridinyl)-3- hydroxypropionát
Ethyl-erythro-2-acetamido-3-/6- (1-dodecinyl)-2-pyri-dinyl/-3-hydroxypropionát (2,0 g) v ethanolu (80 ml) ob-sahujícím 5% palladium na.uhlí (0,06 g) se redukuje v Parro-vě hydrogenační aparatuře při 28 MPa vodíku. Po dvou ho-dinách se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří a zby-tek se-rekrystaluje z ethylacetátu, získá se 1,42 g (7θ,3. %) produktu o t.t. 71 až 73 °G. -45- Ánalýza:
Pro C24H40N2°4 vypočteno 65,54 % Cnaleženo 68,74 % C 9,59 % H 6,66 % N9,46 % H 6,69 % N. 'Příklad 22 ----- erythro-N-/1-(6-Dodecyl-2-pyridinyi)-1,3-dihydroxy-2-pro-panyl/acetamid erythro-N-/1-/6-(1-Dodecinyl)-2-pyridiny1/-1,3-di-hydroxy-2-propanyl/acetamid (6,05 g) v ethanolu (120 ml)obsahujícím 5 % palladia na,uhlí (0,15 g) se redukuje vParrově hydrogenační aparatuře při tlaku vodíku 21 MPa.
Po 2 hodinách se katalyzátor odfiltruje, filtrát se od-paří a zbytek se rekrystaluje z ethy llacetátu, získá se5,90 h (96,4 %)produktu, t.t, 99 až 100,5 °C.
Analýza:
Pro ^22^38^2^3 vypočteno 69,80 % C 10,12 % H 7,40 % Nnalezeno 69,71 % C 10,37 %H 7,34 % N. Fříklsd 23 erythro-2-Amino-1-{6-dodecyl-2-pyridinyl)-1,3-propandiol or>if+ /1 «, f ft—pnrtom/T — ηντί^ΐ nvl 1-1 . ?— rlň bvdrriw— J v - / \ W " « « T-r f ' ] ---"_t/ --- 2-propany1/acetamid (3,8 g) hydrazin hydrát (35 ml) aethanol (20 ml) se refluxuje pod dusíkem 24 hodin. Reakč-ní směs se ochladí, přidá se voda (50 ml) a.směs se extra-huje chloroformem (3 x 65 ml). Extrakty se promyjí nasyce-ným roztokem chloridu sodného, suší nad bezvodým síranemhorečnatým, zfiltrují a filtrát se odpaří, ^bytek se chro-matografuje na silikagelu, eluuje směsí 950:50:3 chloro-formíme.thanol :2N hydroxid .amonný. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu a roztok se promyje napolonasyceným roztokem chlo-ridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, fil-truje, a filtrát se odpaří, získá se 2,10 g (62 %} produk-tu, t.t, 61 až 64 °G. -46-
Analýza1
Pro C20H36N2°2 vypočteno 71,38 % C 10,78 % H 8,32 % Nnalezeno 71,04 %C 10,95 % H 8,07 % N Příklad 24 erythro-N-/-1-(6-He5^yl-2-pyridinyl)-1 ,3-dihydroxy-2-pro-panyl/acetamid erythro-N~/1-/6-(l-Hexinyl)-2Tpyridinyl/-1,3-dihydro-xy-2-propanyl/acetamid (5,80 g) v ethanolu (125 ml) sehydrogenuje za použití 0,15 g 5% palladia na' uhlí v Pepřo-vě hydrogenační aparatuře při tlaku 28 MPa. Po 2,5 hodi-nách se katalyzátor oddělí, filtrát se odpaří a zbytek serekrystaluje z ethylacetátu, získá se 5,2 g (88,6 %)produktu, t.t. 75 až 76,5 °C.
Analýza:
Pro θ16Η26Ν2Ο3 vypočteno 65,28 % G 8,90 % H 9,52 % Nnalezeno 65,18 %C 8,78 % H 9,50 Příklad 25 N, O,O-Tribenzyioxykarbonyl-erythro-2-amino-1-(6-decy1-2-pyridinyU-l ,3-propandiól < · · erythro-2-Amino-1-(6-decyl-2-pyridinyl)-1,3-propan-diol (1,50 g), N-benzyloxykarbonyloxysukcinimidá (4,00 g)a triethylamin (2,23 ml) v suchém tet rahydrof uranu (60 ml)se míchá při teplotě místnosti 9 dnů, pod dusíkem. Přidá sedalší N-benzyloxykarbonyloxysukcinimid (4,00 g) a v mícháníse pokračuje další 3 dny. Reakční směs se odpaří. Zbytekse rozpustí v ethylacetátu a rřoztok se promyje nasycenýmroztokem chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem hořeČ-natý,, filtruje a filtrát se odpaříi Zbytek se čistí rychlouchromatografií (silikagel, 9:1 hexan :ethy.lacetát). Vhod-né frakce se oddělí a odpaří, získá se 1,87 g (54 ^pro-duktu. -47-
Analýza:
Pro C42H50N2Og vypočteno 70,96 % C 7,09 % H 3,94 % N nalezeno 71,00 %C 6,92 %H 3,77 % N, ·.*. * *-*«111**· ·Μ-***Μ^ Příklad 26
Ethyl-erythro-2-acetamido-3-hydroxy-3-/3-(1-undecinyl)-fenyl/propionát K roztoku 3-brombenzálděhydu (30,3'g) a 1-undecinu(29,5 g) v triethylaminu (120 ml) se přidá cchloridbis(trifenylfosfin)palladnatý (1,9 g) a dále jodid měáný(0,25 g). Směs se míchá ve tmě při 55 °C po 6 hodin poddusíkem, Po ochlazení na teplotu místnosti se reakčnísměs zředí ethylacetétem a filtruje* Ehjiltrét se promyjevodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nadbezvodým síranem horečnatým; filtruje a filtrát se zahustivZíská se 45,8 g 3-(1-undecinyl)benzaldehydu ve formě ole-je.
Roztok 3-(1-undecinyl)’’ nzaldehydu (23,0 g)ym.ono-ethyiester acetamidomalonové kyseliny (15,1 g) a trietnylamin(11,2 ml) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) se míchá přiteplotě místnosti po.dobu 48 hodin pod dusíkem, přidá se.další monoethylester kyseliny acetamidomalonové (7,6 g) atriethylamin (5,6 ml) a v míchání se pokračuje 72 hodin.Reakční směs se odpaří a zbytek se čistí na sloupci sili-kagelu, eluuje se směsí 2:1 hexan:ethylacetét, získá se 13,0g (41 %)produktu. Produkt se rozpustí v teplé směsi 3:2ethanol:voda a ochladí, ^raženina se oddělí. Filtrát se za-hustí a zbytek se rekrystaluje z cyklohexanu, získá se ana-lytický vzorek, t.t. 69 až 71 °G.
Analýza:
Pro C24H35NO4 vypočteno 71,79 % C 8,79 % H 3,49 % Nnalezeno 71,81 % C 8,72 % H 3,51 % N. -48- Příklad 27
Ethyl-ery thro-2-ac etamido-3-/3- (1 -dodeciny 1 )f enyl/-3-hydroxypropionát K roztoku 3-brombenzaldehydu (26,5 g) a (25,0 g)1-dodecinu v triethylaminu (105 ml) se přidá chlori bis(tri-fenylfosfin)palladnatý (1,73 g) a dále jodid měňný (0,24 g).Výsledná směs se míchá ve tmě při 55 °G 7 hodin pod dusíkem.Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředíethylacetátem a zfiltruje. Filtrát se promyje vodou a„ ... .nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvo- __dým .síranem ..hoře čnatým, zfiltru je a-zahuštěním se získá 37,7 g 3-( 1 -dodecinyDbenzaldehydu. Filtrát je olej®
Roztok 3-(1-dodecinyDbenzaldehydu (7,6 g), mono-ethylester avetamidomalonové kyseliny (5,1 g) a triethyl-amin (3,8 ml) v suchém tetrahydrofuranu (35 ml) se míchápři teplotě místnosti 48 hodin pod dusíkem. Přidá se dalšímonoethylester kyseliny acetamidomalonové (2,6 g) a tri-ethylamin (1,9 ml) a míchá se 72 hodin. Směs se odpařízbytek se čistí na sloupci silikagelu, eluuje směsí 2:1hexan:ethylacetát, získá se 4,8 g (43 %) produktu. Pro-dukt se rozpustí v teplé směsi 3:2 ethanol:voďa a ochladí.Oddělí se sraženina. Filtrát se zahustí a zbytek se rekrystaluje ze směsi 1 :2 acetét^hexan, získá se analytický vzorek,t.t. 80 až 82 °C.
Analýza: .
Pro C25H37N04 vypočteno 72,26 % C 8,97 % H 3,37 % Nnalezeno 72,34 % C 8,74 % H 3,38 % N. Přiklad 28 cis-erythro-N-/1-/6-(1-Dodecenyl)-2-pyridinyl/-1 ,3-dihydro-xy-2-propanyl/acetamid erythro-N-/1 -/6-1 -Dodecinyl)-2-pyridinyl/-1 ,3-dihydroxy- -49- 2-propanyl/acetamid (2,05 g) v ethanolu (55 ml), 5% palladiumna síranu barnatém (0,02 g) a 0,04 g chinolinu se hydrogenu-je pod atmosférickým tlakem do spotřeby jednoho ekvivalen- ' tu vodíku (cca 123 ml). Katalyzátor áe odfiltruje, filtrát *M***^^wse·’odpaří*a*zbytek (2,1 gl se-spojí~se zbytkem^OipS^g)1 ze etejné reakce. Spojené.zbytky se· chromatografují na sili-kagelu za'eluce směsí 1:2 až 1:4 hexan:ethylacetát, získáse 1,58 g (28-%) produktu, t.t. 96 až 98 °C. -.-·”· Analýza: ··..·· .
Vypočteno pro C22H36N2°3 70>18 % c 9,64 % H 7,44 % Nnalezeno 70,17 % C 9,67 % H .7,43 % N. Příklad 29 5-(1-Dodecinyl)-2-thiofenkarboxaldehyd
Roztok 1-dodecinu (28,7 g), 5-brom-2-íhiofenkarbox- aldehydu (30,0 g) a triethylaminu (47,7 g) v suchém tetra-hydrofuranu (75 ml) se odpljiní a míchá při teplotě míst-nosti pod atmosférou dusíku.Ke směsi se přidá bis(trifenyl-fcsfin)palladnatý.chlorid (dvě molární procenta) a dále jo-did měňný. Směs se odplynímíchá při teplotě místnosti po tři. hodiny pod dusíkem. Sraženina se oddělí a promyjeethylacetátem a filtrát se odpaří. Zbytek se destiluje zkuličkové baňky (tepl. sušárny = 175 °C/ 13,33 Pa), získáse 27,1 g (62 %) produktu ve formě oleje. Část oleje se čis-tí rychlou chromatografií (silika, 7:3-hexan:dichlormethan)a suší se při ,50 °G za vakua po tři hodiny, získá se ana-lytický vzorek?
Analýza:
Pro C^H^OS vypočteno 73,86 % G 8,75 % H nalezeno 73,86 % C 8,7.2 % H. -w- Příklad 30
Ethyl-erythro-2-acetamido-3-/5~(1-dodecinyl)-2-thienyl/- 3-hydroxypropionát
Saše 5-dodecinyl-2-thiofenkarboxaldehydu (31,8 g), mo-noethylesteru ace.tamidomalonové kyseliny (21,7 g). a su-chého tetrahydrofuranu (150 ml) se odplyní-a ochladí na0 °C. Přidá se triethylamin.(5 % přebytek), roztok seodplyní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po2 dny pod dusíkem. Přidá se další monoethylester-kyselinyacetamidomalonové (21,7 g) a triethylamin (5% přebytek)a'řeákčhí "směs se "míchá při teplotě místností po 5 dní poddusíkem. Směs se odpaří a zbytek se Čistí rychlou chioma-torfaií (oxid křemičitý, 1:1 ethylacetát:hexany). Vhodnéfrakce se oddělí a odpaří, ^bvtek se rekrystaluje z etherua směsi ethylacetát-hexan, získá se 29,5 g (61 %)produktu,t.t. 81 až 83 °C.
Analýza:
Pro C^tH-,γ-Κ.Ο,323 35 4
vypočteno 65;53 % C 8,57 % Enalezeno 65,36 % C 8,25 % H 3,32 % E3,30 % N. Příklad 31 erythro-N-/1-/5-(1-Dodecinyl)-2-thienyl/-1,3-dihydroxy-2-propanyl/acetamid
Roztok ethyl-erythro-2-acetamido-3-/5-(1-dodecinyl)-2-thienyl/-3-hydroxypropionátu (15,0 g) v suchém tetra-hydrofuranu (150 mlí). se míchá při 0 °C pod dusíkem, prikapává se 2M lithiumborohydrid v tetrahydrofuranu (22,3 ml).Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po 3 dny,pod dusíkem. pK směsi se upraví ha 6 ledovou kyselinou octovou a směs se odpaří. Zbytek se zředí vodou (100 ml) a ex-trahuje ethyiacetétem. Spojené" organické extrakty se sušínad bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují a filtrát seodpaří. Zbytek se čistí rychlou chromatografií (oxid kře-mičitý, 1-5 % methanol-ethylacetát). Vhodné frakce se spo- -51- jí θ odpaří, ^bytek se rekrystaluje ze směsi ethylacetát- hexan, získá se 9,6 g ’(?1 %) produktu, t.t. 83 až 85 °C.
Analýza: přo"G21H-3NG^S· vypočteno"66,45'% C- '8776’%"H™3;69~%-N" 'nalezeno 66,47' % C 8,53 '% H' 3,75 % N, Příklad 32 erythro-2—íimino-/-/5-( 1-dodecinyl)-2-thienyl/-1,3-přopan-diol ·. . · T... ... .
Roztok erythro-N-/1-/5-(1-dodecinyl)-2-thienvl/-1,3-dihydroxy-2-propanyl/acetamidu (3,00 g), 2N roztoku hydro-xidu sodného (100 ml) a 95% ethanol (50 ml) se- míchá při 65 °Cpřes noc. Po vychladnutí na teplotu místnosti se směs odpa-ří a zbytek se zředí roztokem hydrogenuhličitánu sodného(250 ml/. Směs se extrahuje 3:1 chloroformem:isopropanolua spojené organické vrstvy se suší bezvodým síranem sodným;zfiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí rychlou chro-matografií(na silikagelu, 90:9:· ď.chlormethan:methanol:hyd-roxid amonný)·. Vhodné frakce se ε'-romáždí a odpaří» Zbytekse rekrystaluje ze směsi ethylacetát:hexan, získá se 1,4 g ..(53 %) produktu, t.t. 77-78 °C.
Analýza:
Pro Cj^H-^NOjS vypočteno 67,61 % C 9,26 % H 4,15 % N nalezeno 67,61 % C ' 8,63 % H 4,16 % N. Příklad 33 erythro-Ň-/1-/5-(1-dodecýl)-2-thienyl/-1,3-dihydroxy- 2-propanyl/acetamid
Směs erythro-N-/1-/5-(1-dodecinyl)-2-thienyl/-1,3-di-hydroxy-2-propyl/acetamidu (8,00 g) 5% palladium na uhlí(400 mg) a absolutní ethanol (500 ml) se fcřepou v £arrověhydrogenační aparatuře při tlaku35 MPa po tři hodiny. Kata- -52- lyzátor se oddělí. Přidá se Čerstvý katalyzátor (400 mg)k filtrátu a směs se třepe pod 35 MPa vodíku přes noc.
Směs se přefiltruje přes celitové lože a filtrační koláčse promyje ethanolem. Filtrát se odpaří a zbytek se rekrysta·luje z ethylacetátu,. získá se 7,3 g (90 %) produktu, t.t, 104 - 106 °C.
Analýza:
Pro C21H37NO3S vypočteno 65,75 % C 9,72 % H 3,65'% N nalezeno 65,45 % C 9,58 % H 3,67. %.N?..... Příklad 34 erythro~2-Amino-1-/5-(1-dodecyl)-2-thienyl/-1,3-propandiolPoztok erythro-N-/3-/5-(1-dodecyl)-2-thienyl/-1,3- difiydroxy-2-propyl/acetamidu (3,00 g), hydrazin monohydrátu(35 ml) a absolutního ethanolu (25 ml) se míchá při 70 °Gpo 48 hodin pod dusíkem. Peakční směs se ochladí na teplo-tu místnosti, nalije do 300 ml zředěného roztoku hydrogen-uhliČitanu sodného (300 ml) a extrahuje se chloroformem.Spojené organické vrstvy se suší nad bezvodým síranem sod-ným, .zfiltrují.se a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí, rych-lou chromátografii (silika: 90:9:1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný). Vhodné frakce se shromáždí © odpaří. Zby-tek se rekrystaluje ze směsi ethylacetétíhexan, získá se1,4 g (52 %) produktu, t.t. 89 až 90 °C. » "nalýza:
Pro C19H35N02S vypočteno 66,81 % C 10,33 % H 4,10 % Nnalezeno 66,48 %C 10,37% H 4,11 % N. -53- t Příklad 35
Ethyl-erythro-2-acetamido-3-(3-dodecyl'-5-isoxazolyl)-3- hydroxypropionát
Směs 3-dodecyl-5-isoxazolkarboxaldehydu (5,72 g) amonoethylěst.eřu''kyseliny' acetaminomalonové^í,4i 06 gí^v^su-chém tetrahydrofuranu (75 ml) se ochladí na 0 °C za mí-chání a přidá se triethylamin (2,29 g). Reakční směs se ne-chá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin. Roztokse odpaří a zbytek se čistí rychlou chromatografií (sili-kagel, 2:1 ethylacetát:hexany). Vhodné frakce se oddělí aodpaří. Rekrystalizací zbytku ze směsi ethylacetát:hexanse získá 4,65 g (52,6 %) produktu, t.t. 87 - 89 °C. ^nalýza:
Pro C22H38N2O5 vypočteno 64,36 % C 9,33 % H 6,82 % Nnalezeno 64,55 % C 9,08 % H 6,76 % N. Příklad 36 erythro-N-/l-/3-(1-Bodecyl)-5-isoxszolyl/-1,3-dihydroxy-2~propyl/acetamid . v ---+-1..- ϊ_ —-J-—X ..X—Xv, , . ±\. i' (JZi bUi.lt UCiObVC jji j. pra V eu cílu uux viij U + + u.u ·» ajjcna H-H1.’ - (0,61 g) (z hydřídu vápenatého a boran-dimethylsulfidu) v su-chém tetrahýdrofuranu (70 ml) se přidá k roztoku ethyl-eryt&amp;ro-2-acetamido-3-(3-dodecyl-5-isoxazolyl)-3-hydroxypropioná-tu (2,4 g) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml). Seakční směsse míchá při teplotě místnosti po 3 hodiny. Reakce se pře-ruší směsí 90:10:5 vody, methanolu, kyseliny octové a extra-huje se chloroformem. Roztok se odpaří a zbytek se rekrys-taluje dvakrát ze směsi ethylacetét-hexan, získá se 1,23 g(57,1 %) produktu, t.t. 88 až 90 °C.
Analýza:
Pro C20H36N2°4 vypočteno 65,19 % Cnalezeno 65,17 % C
9,85 % H 7,60 % N 9,60 % H 7,60 % N. -54- Příklad 37
Ethyl-erýthro-^-acetamido-3-(6-brom-2-pyridinyl)-3-hydro- xypropionát
Roztok 6-brom-2-pyridinkarboxaldehydu (5,6 g), mono-ethylest.eru kyseliny acetamidomalonové (5,67 g) a triethyla-minu (4,2 ml)' v. suchém tetrahydrofuranu (40 ml) se míchápři teplotě místnosti přes noc pod dusíkem. Reakční směsse odpaří a směs se čistí ma sloupci silikagelu za eluce1:1 hexan:ethylácetátem, získá se_7,9 g. (80 %)produktu.jakosměsi dvou diastereomerů. Rekrystalizací z toluenu a dáleě'thýl.acetátu Se zí'ská'"2,15g (~21y6_%)' erythro produktu, ’t.t. 98 až 100 °C.
Analýza:
Pro Cl2H15Brff204: vypočteno 43,52 % C 4,57 % H 8,46 % Nnalezeno 43,56 % 8 4,53 % H 8,42 % Příklad 38. erythro-K-/Í~ío-Broa-2-pyriáinyl)-1,3"dihydroxy-2-propa~nyl/acetamid •Ke směsi<2:1 erythro:threo ethyl-2-acétamido-3-(6-brom-2-pyridinyl)-3-hydroxypropionátu (11,4 g) v suchémtetrahydrofuranu (60 ml) se pomalu přidá 2,0 M lithiumbo-rohydrid v tetrahydrofuranu (20,6 ml) při 0 °G pod dusí-kem a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakčnísměs se zmrazí a pomalu se přidá směs 1:1 methanol:voda(100 ml) následovaná ledovou kyselinou octovou (2 ml) do do-sažení hodnoty pH 6,5· Směs se odpaří a zbytek se azeo-tropně oddestiluje s raethanolem (6 x 50 ml). Zbytek serozmíchá se 7,5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (40ml)(pH 8,5) a extrahuje 3:1 trichlormethanem:isopropanolem,zfiltruje a filtrát se zahusti. Zbytek se zpracuje rychlouchromatogr--.:fií na silikagelu za eluce 19:1 ethylacetétěm:·methanolem, získá se 8,9 g .(93,7 %) produktu. Rekrystali- -55- zací z ethanolu se získé analytický vzorek erythro-dia-stereomeru, t.t, 134,5 až 136,5 °C.
Analýza: r “Tro-Cj *Hj^BřN2O3 vypočténo~4r, 54“$ C . 4,53. $ H /9/69*%"N . nelezeno 41,64 % C 4,54 % H 9,64 % N« Příklad 39 6-(1-Hexadecinyl)-2-pyridinkarboxaldehyd
Roztok 6-brom-ř-pyridinkarboxaldehydu (12,3 g),1-he- xadecinu (16,1 g), triethylaminu (20,0 g), chloridu bis (tri- fenylfosfin)palladnatého· (0,92 g) a jodidu měáného (0,13
g) v suchém tetrahyďrofuranu (55 φΐ). se zahřívá na 50 °C 29 hodin pod- dusíkem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a filtrační koláč se promyje ethylace- tátem. Filtrát se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu (100 ml). Směs se promyje 1:1 voda:nasycený roztok chlo-1· ridu sodného, zfiltruje a. filtrát se odpaří* Zbytek se zpra-cuje rychlou chromsrografií na silikagelu, eluuje 1% směsíethylacetát:hexany. Vhodné frakce se shromáždí a odpaří. y* λ «7 τ'»** r» +
w.T VV1\ OC iUiOUUJt/X i v ethylacetstu a xOZtok se px"omyje polo- nasyceným roztokrm chloridu sodného, suáí se nad bezvodýmsíranem horečnatým, zfiltruje a filtrát se odpaří, získáse 11,5 g (53,5 %) produktu, t.t. 38,5 až 40 °C.
Analýza:
Pro ^22^33^° vypočteno 80.68 % C 10,16 % H 4,28 % Nnalezeno 80,44 % C 10,00 % H 4,30 % N. Příklad 40 3-(1-Dodecyl)-5-isoxazolmethanol K roztoku 1^nitrotridekanu (10,5 g) a O-trimethylsi- lyl-propinolu (5,88 g) v suchém benzenu (100 ml) se přika- pe roztok čerstvě destilovaného fenylisokyanátu (10,9 g) a -56- a triethylaminu (5,56 g) v suchém benzenu (40 ml) při 40 °G ž za mechanického míchání. Směs se zahřívá na 60 °C po 3,5 i hodiny, ochladí a zfiltruje. Filtrát se odpaří, vyjme do tetrahydrofuranu (300 ml) a přidá se 1,0M terabutylamonium -fluorid (8 ml). Po 30 minutách se směs odpaří asbytek sečistí rychlou chromatografií (silikagel, 2% methanolídichlor-methan). Vhodné-frakce se spojí a odpaří, získá se 10,5 g(86 %) produktu, t.t. 61 až 63 °C.
Analýza: - - Pr-o -§ r 6-H2 gNO2 - - v-y-p očteno -71 y 87- -%-Q- -40 j 93“% fí—572-4--%- Ν’ - .........- -........; nalezeno 71,92 %C 11,10 %H 5,19 %W. Příklad 41 ; 3- (1 -DodecyU-5-isoxazolkarboxaldehyd
Roztek oxslylchloridu (28,8 ml) v suchém dichlor-methanu (100 ml) se ochladí na -60 °G a přidá se roztok di-methylsulfoxidu (8,9 ml) v dichlormethanu (30 ml), násle-dovaný kaší p-(1-dodecyl)-5-isoxasolmethanolu (14,0 g) v su-chém, dichlormethanu (200 ml). Směs se míchá při -60 °G pot hodinu,, reakce se. přeruší triethylaminem (87 ml) , a. nechá:se ohřát na teplotu místnosti. Roztok se nalije do vody(300 ml) a extrahuje se dichlormethanem. Organické fáze sepromaje zředěným roztokem kyseliny citrónové, suší, filtru-je a filtrát se odpaří. Zbytek se pechá projít krátkým slooup-cem silikagelu za použití dichlormethanu jako elučniho či-nidla, Poztok se odpaří a zbytek se rekrystaluje ze smě-si ether-hexah, získá se 11,5 g (78 %) produktu, t.t. 53až 54 °C. "nalýza:
Pro G16H27NO2 vypogteno 72,41 % c 10,25 % H 5,28 % N nalezeno 72,22 %C 10,59 % H 5,24 % N. -57- Přiklad 42 erythro-N-/l-/6-(1-Hexadecinyl-2-pyridinyl/-1,3-dihydro-xy-2-propanyl/acetamid K ethyl-erythro-2-acetamido-3-/6-(1 -hexadecinyl)-2-pyřidi‘nyr/-3-hydroxypx,opionátU^ÍM', 1~g) v tetrahydro——*-furánu(100 ml·)· se pomalu přidá 2,0 M lithiumborohydriduv tetrahydrofuranu (11,8 ml) při 0 °C pod dusíkem. Beakčnísměs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny, zmrazí apomalu se přidá 1:1 methanol: voda. (60 ml) a ledová kyseli-na, octová /1,4 ml) do získánihodnoty pH .6,5·. Směs se pakmíchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny a odpaří se. Zbytekse azeotropně zpracuje s methanolem ( 4 x 40 ml), rozmí-chá se 7,5% roztokem hydrogenuhličitartu sodného (25 ml) (pH 8,5) a směs se extrahuje 3:1 směsí. chloroform_£2-pro-panol. Roztok se zahustí a zbytek se zpracuje rychlouchromátografií na silikagelu, eluuje se směsí 99i 1 ethyl··acetátímethanol. Vhodné frakce se spojí a odpaří· Bekrysta-lizací se získá 8,57 g (84,4 %) produktu, t.t. 88 až 90 °C.
Analýza:
^ro u26^42^2u3 72^52^ %- C
nalezeno 72,55 % C 9,83 % H . 6,5.1 % .N9,46 % H 6,54 % N. Přiklad 43 erythro-M-/1,3-Piacetyloxy-í-(6-hexadecyl-2-pyridinyl)-2-propanyl/acetamid
Směs N-/1-/6-(1-hexadecinyl)-2-pyridinyl/-1,3-dihydro-xy-2-propanyl/acetamidu (7,26 g 5:2 směs erythro:threo), acetanhydridu (10,5 g), triethylaminu (15,5 g) a 4-dimethyl-aminopyridinu (%,21 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se mí-chá při teplotě místnosti přes noc, Beakční směs se odpaří,přidá se methanol a směs se zahřívá na 50 °C po 20 minuta pak se zahustí. Přidá se roztok 7,5% hydrogenuhličitanusodného ke zbytku do získání hodnoty pH 8,5. Směs se extrahu-je chloroformem. Organický extrakt se suší nad bezvodým sí- -58- ranem hořečnatým, zfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytekse zpracuje rychlou chromatografií, eluuje 2:1 až 1:1 smě-sí hexan:ethylacetát. Vhodné frakce se spojí a zahustí,získá se 5,54 g (64 %) erythro-N-/1,3-diacetyioxy-1-(6-hexadecinyl-2-pyridinylJ-2-propanyl/acetamidu.
Směs erythro-N-/1,3-diacetyloxa-1-(6-hexadecinyl-2-pyridinyl-2-propanyl/acetamidu (5,4 g) v ethanolu (150ml) a 5% palladium na uhlí (0,20 g) se třepe v Parrověhydrogenační aparatuře pod 24,5 MPa vodíku po 2,5 hodiny.
Kat.alyz.át.or_s.e ..oddělí-a-filtrát se -odpaří-.—Ghroma-tog-rafi-í------ zbytku se získá 4,1 g (75 %, 48 % celkem) produktu, t.t. 79 až 80,5 °G.
Analýza:
Pro ^30Η50Ν2Ο5 vypočteno 69,46 % G 9,7? % H 5,40 % Nnalezeno 69,81 % C 9,60 % H 5,41 % N* Příklad 44 erythro-N-/1-(6-Kexsáecyl-2-pyridinyl)-1,3-dihyároxy-2-propany1/acetamid
Směs· erythro-N-/1-/6-(1-hexadecinyl)-2-pyridinyl/v1 ,3-dihydroxy-2-propanyl/acetamidu (3,9 g), ethanolu (125ml) a 5% palladia na uhlí (0,20 g) se třepe v Parrověhydrogenační aparatuře pod 24,5 MPa vodíku po 2 hodiny,katalyzátor se oodělí a filtrát se odpaří. Zbytek se re-krystaluje z ethylacetátu, získá se 3,6 g (91 %) produktu,t.t. 98 až 101 °G.
Analýza:
Pro C26H46N2O3 vypočteno 71,85 % C 10,67 % H 6,44 % Nnalezeno 71,:92 % G 10,75 % H 6,5.2 % N. 59- Příklad 45 erythro-2-Amino-(6-hěxadecyl-2-pyridinyl)-1,3-propandiolerythro-N-/1-(6-hexadecyl-2-pyridinyl)-1,3-dihydro- xy-2-propanyl/acetamid (3,0 g), hydrazin hydrát (35 ml) a— ethanol'-(25*ίπ1') se zahřívá*na*teplotu refluxu pod*dusíkem 28 hodin. ..Reakční směs se. ochladí, přidá se voda (40 ml) 'a směs se extrahuje chloroformem. Spojené extrakty sepromyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, sušíse nad bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují a filtrátse odpaří..Zbytek se chromatografuje na silikagelu, elucese provádí směsí 950:50:3 chloroform:methanol:2N hydro-xid amonný. Vhodné frakce se oddělí a zahustí. Zbytek serozpustí v ethylacetétu a roztok se promyje polonasycenýnrroztokem chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem ho-řečnatým, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se azeotro- pně zpracuje s toluenem·,t.t. 67 až 69 °C. získá se b 5-7 g (50 %) produktu, Analýza: Pr<- G24H44N2O2 vypočteno 73,42 X' G 11,30 % H 7,13 % N .nalezeno. 73; 25 % G,. ,1.1 ; U % H. 7,04 % N. Příklad 46 . .
Ethyl-threo~2-acetamido-3-(6-brom-2-pyridinyl)-3-hydroxy- propionát
Roztok 6-brom-2-pyridinkarboxaldehydu (30,3 g), mono-ethylesteru kyseliny acetamidomalonové (34,1 g) a triethyl-aminu (16,6 g) v suchém, tetrahydrofuranu (170 ml) se mí-chá pod dusíkem při teplotě místnosti přes noc. Reakčnísměs se zahustí a zbytek se azeotropně destiluje třikrát sethylacetétem a pak rekrystal.uje. z ethylacetátu, získá se36,4 g ethyl-erythro-2-acetamido-3“(6-brom-2-pyridinyl)-3-hydroxypřopionátu, který se odloží. Filtrát se chromato-grafuje na sloupci silikagelu, eluuje směsí 3:2 hexan:ethvl-acetát. Vhodné frakce se spojí a zahustí. Zbytek se re- -60- krystaluje 2 ethylacetátu, získá se 1,0 g (1,0 %} produktu,t.t. 144 až 146 °C.
Analyza:
Pro C12H15BkN2O4 vypočteno 43,52 % C 4,57 % H 8,46 % Nnalezeno 44,02 % C 4,52 %H 8,39 % No Příklad 47 6-(1-Undecinyl)pyridin-2-karboxaldehyď
Boztok 6-brompyridin-2-karboxaldehydu (15,0 g), 1-un- ďečiňu (12,9 g), triethylaminu (24,5 gj, chloridu bis(tri-fenylfosfin)palladnatého (1,1 g, 2 %) a jodidu měňného(0,15 g, 1%) v suchém tetrahydrofuranu (60 ml) se zahří-vá pod dusíkem na 55 °C 10 hodin. Reakční směs se odfiltru-je, filtrační koláč se promyje ethylácetátem a filtrát seodpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se pro-myje polonasyceným roztokem chloridu sodného, suší nadbezvodým síranem hořečnatým a filtrát se zahustí. Zbytekse chromát o grafu je rychlou chr< jsatograf ií na silikagelu,eluuje 0% až 2% směsí ethylacetát:hexan. Vhodné frakce sespojí a zahuštěním se získá 17,5 g (84,0 %} produktu.
Analýza;
Pro C1?H23NO vypočteno 79,33 % G 9,01 % H 5,44 % Knalezeno 79,03 % G 9,36 % H 5,14 % N. Příklad 48
Ethyl-erythro-2-acetamido-3-hydroxy-3-/6-(1-undecinyl)" 2- pyridinyl/propionát
Směs ethyl-erythro-2-acetamido-3~(6-brom-2-pyridinyl·)- 3- hydroxypropionátu (20,8 g), 1-undecinu (11,5), triethyl-aminu (12,7 g), chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého j(0,88 g) a jodidu měďnáho (0,12 g) v suchém tetrahydrofuranu -61- (100 ml) se zahřívá na 55 °C po 4 hodiny pod dusíkem, Příteplotě místnosti se přidá další 1-undecin (2,9 g), tri-ethylamin (3,2 g), chlorid bis(trifenylfosfin)palladna-tý (0,44 g) a jodid měčíný (0,06 g.) při teplotě místnosti-a reakční^směs-se^zahřívá"dalších 5 hodin.H,'Reakční“šměsse odpaří a. zbytek se rozpustí, v ethylacetátu. ^oztokse zahřívá s polonasyceným roztokem chloridu sodného aorganická fáze se zpracuje rychlou čhromatografii na si-likagelu za eluce 3:2 až 1:1 směsi hexan:etfeylacetát.Vhodné-frakce-se. oddělí a odpaří. Rekrystalizací zbytkuz ethylacetátu se získá 16,0 g (63,4 %) produktu, t.t. 92 až 93 °C.
Analýza:
Pro C ..,.-.řL· ,No0,34 2 4 vypočteno 68,63 % C 8,51 % H 6,96 % Nnálezem. .--8,58 % G 8,94 % H 6,94 Příklad 49 r..y: nro-Iv /1 ,3-Dihydroxy--1.--/c2-propanyl/acetamid -i-/ K ethyl”erythrc-2-acetamido-3-hydroxy-3-/6-(1 -unde-cinyl)-2-pyridihyl/propionátu (17,9 g ) v suchém tetra-hydrofuranu (150 qil) se přidá 2,0 M směsi lithiumborohyd-rid/tetrahydrofuran (22 ml) při těplotě 0 °C pod dusíkem.Reakční směs se ochladí, míchá při teplotě místnostipřes noc a přidá se 1 :1 methanol:voda (30 ml) a dále le-dová kyselina octová (2,8 ml) ve směsi 1:1 methanol:voda(30 ml) do získání pH 6,4. K roztoku se po míchání při \teplotě místnosti po 1 hodinu, odpaření, přidá methanola azeotropně se oddestíluje. Zbytek se rozmíchá se 75%roztokem hydrogenuhličítánu sodného (pH 8,5), extrahujese směsí 3:1 chloroform:2-propanol a zahustí. Zbytek se zpracuje rychlou čhromatografii na'silikagelu, eluuje0,5%-l% směsi methanol:ethylacetét. Vhodné frakce se od- -62- dělí a zahustí. Zbytek se rekrystaluje ze směsi 1:1 hexan:ethylacetót, získá se 12,1 g (75,4 %) produktu, t.t. 35 až 96,5 °C.
Analýza:
Pro C21H32N2C-3 vypočteno 69,97 % C 8,95 % H 7,77 % Nnalezeno 69,84 % G 8,87 % H 7,71 % N. Příklad 50 (Z)-erythro-N-/1,3-Dihydroxy-1-/6-(1-oktenyl)-2-pyridinyl/--------2-propanyi/ae e t-ami-d--------- -— --------------------- ------------
Roztok ethyl-erythro-2-acetamido-3-/6-( 1-oktinyl)-2-pyridinyl/-3~hydroxypropionétu (9,0 g) v suchém tetra-hydrofuranu (80 ml) a 2,0 M směsi lithiumborohydrid/tetrahydrofuran (12,5 ml) se míchá pod dusíkem při 0 °C.Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, ochla-dí a přidá se 1:1 methanol:voda (40 ml) a kyselina octo-vá (1,5 ml) do dosažení hodnoty pH 6,8. Reakční směs semíchá 1 hodinu, odpaří a zbytek se azeotropně zpre/uje smethanolem. Přidá se 7,5% roztok hydrogenuhličitanu sod-ného do pH 8,5. Směs se extrahuje 3:1 směsí chloroform:2-propanol a' zahustí. Zbytek se zpracuje rychlou'chromá- tografií na silikagelu, eluuje se 1% methanol/ethylacetá-tem, získá se 7,6 g materiálu. Část tohoto materiálu (5,0 g) a 8,35 g další látkyz obdobného pokusu, kyselina octové (25,7 g), triethyl-amin (38,2 g) a 4-dimethylpminopyridin (0,51 g) v tetra-hydrofuranu (180 ml) se míchá při teplotě místnosti po 3hodiny. Reakční směs se odpaří, přidá se methanol a směsse ohřeje na 50 °G na 20 minut a odpaří. Přidá se roztok7,5% hydrogenuhličitanu sodného do hodnoty pH 8,5 a směs seextrahuje chloroformem. Extrakt se suší nad besvodým sí- 'raném horečnatým, zfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytekse zpracuje rychlou chromatografií, eluuje se směsí 2:1hexan:ethylacetát. Vhodné frakce se odeberou a zahustí. -63-
Vhodné frakce Sak poskytnou 1,1 g (Z)-erythro-N-(1,3-diacetaloxy-1-/6-(1-oktenyl)-2-pyridinyl)-2-propanyl/acet-amid.
Roztok (ZJ-erythro-N-Zf^j-diacetyloxy-l-o/6-ď^oicte-·nyl)-2-pyridinyl/-2-propanyl/acetamidu (1,1 g), uhličita- nu draselného (0,44 g) v methanolu (18 ml) se míchá 1 ho-dinu. ^eakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytekse chromatografuje na silikegelu, eluuje 035% směsímethsnol/ethyiacetét. Vhodné frakce se odeberou a zahustí.Získá se 0,5 g (3,7 % celkem) produktu.
Analýza:
Pro vypočteno 67,47 ck C 8,81 % H 8,74 % N nalezeno 67,60 % C 8,96 % H 8,72 % N. Příklad 51 er.ythro-N-/1,3-Oiacetyloxe-1 - (6-oktyl-2-pyridinyl)-2- ; '•opanyl/acetamió.
Roztok erythro-N-/],3-dihydroxy-1-//6-(1-oktinyl-2-pyridinyl/-2-přopanýl/acetamidu (13,4 g), acetánhydri-7 du (25,7 g), triethylaminu (38,2 g) a 4-dimethylaminopy-ridinu (0,51 g) v tetrahydrofuranu (ISO ml) se míchá přiteplotě místnosti po 3 hodiny. Reakční směs se odpaří,přidá se methanol ke zbytku a roztok se ohřeje na 50 °Gna 20 minut a odpaří. Přidá se roztok 7,5% hydrogenuhliČí-tánu sodného do hodnoty pH 8,5 a směs se extrahuje chloro-formem. ^xtrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a filtrát se zahustí, ^bytek se zpracuje rychlouchromatografií, eluuje 2:1 až 1:1 směsí hexan:ethylacetét.Vhodné frakce se odeberou a odpařením se získá 9,17 gerythro-N-/1., 3-diacetyloxy-1-(6-oktinyl-2-pyridinyl)-2-propanyl/acetamidu. Část erythro-N-/1,3-diacetyloxy-1-(6-oktinyl-2-pyri-dinyl)-2-propanylacetamidu (7,5 g) v ethanolu (200 ml) a -64- 5% palladium na uhlí (0,25 g) se třepe v Parrově hydroge-načni aparatuře při 28 MPa vodíku. Po 1,5 hodině se ka-talyzátor oddělí a filtrát se odpaří. Zbytek se chromato-grafuje a získá se 6,0 g (78,5 %, 43 % celkem) produktu,t.t. 53 až 56 °C.
Analýza:
Pro C22ÍÍ34N2°5 vypočteno 65,00 % C . 8,43 % H 6,89 % N- nalezeno 65,07 % G -8,32%H -6,88%N;- ' Přiklaď‘52’· ...... ........ ” "" ........ ' '' erythro-N-/1,3-Dihydroxy-1-(6-oktyl-2-pyridinyl)-2-propa-ny 1/acet amid
Roztok erythro-N-/1,3-diacetyloxy-1-(6-oktýl-2-pyri-dinyl-2-propanyl/acetamidu (5,2 g) a uhličitanu drasel-ného (0,88 g) v methanolu (75 ml) se míchá po dobu 1 hodiny.Sraženina se oddělí a filtrát se odpaří. Přidá se 7,5%roztok hydrogenuhličitanu sodného a 1N kyselina chlorovodí-kové do dosažení hodnoty pH 8,5* Směs se extrahuje směsí3:1 chloroform:2-própanol. Extrakt se suší nad bezvodýmsíranem horečnatým,· zfiltruje a filtrát se odpaří. Re-krystalízací zbytku z ethylacetétu se získá 3,1 g (75,6 %}produktu, t.t. 85 až 86,5 °G.
Analýza:
Pro C18H30N203 vypočteno ,67,05 % C 9,38 % H 8,69 % Nnalezeno 66,98 % C 9,74 % H 8,65 % N, Příklad 53 erythro-2-Amino.1 -(6-oktyl-2-pyridinyl)-1,3-propandiol
Roztok erythro-N-/l,3-dihydroxy-1-(o-oktyl-2-pyridi-ny])-2-propanyl/acetamidu (3,8 g), hydrazinhydrátu (35 ml)a ethanolu (25 ml) se zahřívá pod dusíkem na teplotu re-fluxu po dobu 26 hodin,. ReakČní směs se ochladí, přidá -65- se voda (50 ml) a směs se extrahuje chloroformem, ^ctaktse promyje: nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nadbezvodým síranem horečnatým, zfiltruje a filtrát se odpa-ří. Zbytek se chromatogřafuje na silikagelu, eluuje smě- "*'sí“950;50:3*chloroform:methanol:2N hydroxid'· amonný.-Vhodné .frakce se spojí a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylace-tátu a roztok se promyje polonasyceným roztokem chloridu ' sodného, suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtrujea filtrát se odpaří. Zbytek'’se azeotropně zpracuje s to- - luenem, = získá-se-2,47 g (75 %) produktu, t.t. 38 až 40 °G. ^nalýza: 1
Pro Ct6H28N202.0,1H20 vypočteno 68,10 % C 10,07 % H 9,93 % N ' nalezeno 67,88 % C 10,18 % H 9,74 % N. Příklad 54 threo-2-Amino-1-(6-oktyl-2-pyridinyl)-1,3-propandiol. Směs erythro- a threo-N-/1 ,3-dihydroxy-l-/6-(1-oktinyl)· 2-py.?ídinyl/-2-propanyl/acetainidu (13,4 g), acetanhydridu(25,7 g), triethylaminu (38,2 g) a 4-diraethylaminopyridi-,nu.(9,5 g) v tetrahydrofuranu (180 .ml), se míchá při teplo-tě místnosti při 3 hodiny..^eakční směs se odpaří, zbytekse zahřívá s methanolem (80 ml) po 20 minut a směs se od-paří, Přidá se 7,5% roztok hydrogenuhličitanu sodného nahodnotu pH 8,5 a roztok se extrahuje chloroformem. Extrak-ty se suší, filtrují a filtrát se odpaří, Zbytek se zpra-cuje rychlou chromatografií. Vhodné frakce se spojí a odpa-řením se získá 2,4 g (14 %) threo-N-/1,3-diacetyloxa-l-/6-(1-oktinyl)-2-pyridinyl/-2-propanyl/acetamidu. threo-N-/l,3-Diacetyloxa-1-/6-(1-oktinyl)-2-pyridinyl/-2-propanvl/acetamid (2,4 g) v ethanolu (75 ml) obsahující0,12 g'5% palladia na uhlí se třepe v Parrově hydrogehačníaparatuře při 28 MPa vodíku. Po 3 hodinách se reakční směszfiltruje, filtrát se odpaří, Zbytek se zpracuje rychlou -66- chromatografií. Vhodné frakce se shromáždí a odpaří, získáse 2,2 g (92 %) threo-N-/1,3-diacetyloxy-1-(6-oktyl-2-pyridinyl)-2-propanyl/acetamidu. ^oztok threo-N-/1,3-diacetyloxy-1-/6-(1-oktyl)-2-pyridinyÍ/-2-propanyl/acetamidu (2,17 g) se míchá s uhli-čitanem draselným (70 mg) a methanolem (25 ml) po dobu 1hodiny při teplotě místnosti, zfiltruje a filtrát se odpaří.Přidá se voda a pH se upraví na 8,5 a směs se extrahuje3:1 chloroformem:2-propanolem. Extrakt se zahustí, získá"sé'"1'6 g (94 %) thřěo-Ň-/1,3-ď’iacetyíoxy-1-(6-oktyl-2-pyri-dinyl)-2-propanyl/acetamidu, t.t. 71,5 až 74 °C.
Roztok threo-N-/1,3-diacetyloxy-1-(6-oktyl-2-pyridi-nyl(-2-propanyl/acetamidu (1,6 g), hydrazin hydrátu (15 ml)a ethanolu (15 ml) se zahřívá pod refluxem pod dusíkem, podobu 23 hodin. Reakční směs se ochladí, přidá se voda asměs se extrahuje chloroformem. Extrakty se promyjí nasy-ceným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodýmsíranem horečnatým', filtrují a filtrát se odpaří. Zbytek.se chromatografuje na silikagelu, eluuje 960:40:3 směsíchloroform:methanol:2N hydroxid'amonný, vhodné frakce seoddělí a odpařením se získá 0,78 g (56,5 %t 7,0 celkem)produktu, t.t. 74 až 77 °G.
Analýza: P.ro Cl6H28N202 vypočteno 68,53 % C 10,06 % H 9,99 % Nnalezeno 68,48 % C 10,15 % H 9,96 % N. -67- Příklad 55 erythro-2-Amino-1 -(6-hexyl-2-pyridinyl)-1,3-propandiol
Roztok erythro-2-/1-(6-hexyl-2-pyridinyl)-1,3-dihydro- xy-2-propanyl/acetamidu (3,6 g), hydrazin hydrátu (35 ml)a ethanolu se zhhřívé pod reluxem a pod dusíkem po 29 hodin. Γ * . TWll 1ll»UHďl HbMUl ·«-*,*
Reakční. směs .. 'sé ochladípřidá se voda- (50 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasycenýmroztokem chloridu sodného,. suší se nad bezv.odým síranem ho-rečnatým, zfiltruje a filtrát se odpaří» Zbytek se chro-matografuje na silikagelu, eluuje směsi 950:50:3 chloro-form :methanol :2N hydroxid amonný. Vhodné frakce se shro-máždí a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (80 ml)a roztok se promyje polonasyceným roztokem chloridu sod-ného, suší, filtruje a filtrát se odpaří, získá se 2,02 (66 %}produktu.
Analýza:
Pro vypočteno 66,63 % C 9,59 % H
nalezeno 65,91 % C 9,-.2 % H
11,10 % N1 , 82 % N Příklad 56 6-(7-Feny .1-1-heptinýl)pyridin-2-karboxalďehýd -
Roztok 6-brompyridin-2-karboxvaldehydu (30,0 g),.7-fe- nyl-1-heptinu (26,8 g), triethylaminu (48,9 g), chloridubis(trifenylfosfin)palladnatého (2,3 g, 2 %) a jodidu měď-ného (0,31 g , 1 %) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml)se zahřívá pod dusíkem na 55 °G po 70 hodin. Reakční směsse ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a filtrát se .promyje ethylacetátem,. Filtrát se odpaří, ^bytek se rozpus-tí v ethylacetátu, roztok se promyje polOnasyceným roz-tokem chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem horeč-natým a filtrát se zahusti, ^bytek se zpracuje rychlouchromatografií na silikagelu·,' eluuje se 0,5% až 2 % směsiethylacetét:hexan. Vhodné frakce se shromáždí a zahuštěnímse získá 29,5 g produktu. -68-
Analýza:
Pro CigH19NO vypočteno 82,28 % C 6,90 £ H 5,05 % Knalezeno 82,00 % C 6,94- % H 5,02 % N. Příklad 57
Ethyl-erythro-2-acetamído-3-hydroxy-3-/6-(7-fenyl-1-hep- tinyl)-2-pyridinyl/propionát . Roztok 6-(7-fenyl-l-heptinyl)pyridin-2-karboxalde-hydu (26,5 g), monoethylesteru kyseliny acetamidomalonové'"(Ί'9’,'2' g)ý'"tri ethy laminu "{'1'4','6' inlŤ~'V'-s'uchém -tOtrahydrofu--'- ·ránu (125 ml) se míchá při teplotě místnosti po 3 dnypod dusíkem. Peakční směs se odpaří, zbytek se rozpustív ethylacetátu a roztok se promyje polonasyceným roztokemchloridu sodného,, suší nad bezvodým síranem horečnatým apo zfiltrování se odpaří. bybek se chromatografuje nasloupci silikagelu, eluuje 1:1 směsí hexan:ethylacetát,získá'se 32,9 g (82,0 %) směsi erythro- a threo-isomerů.
Směs se rekrystatuje se smi: 1: 1 hex an:e thýla c et X iCJ. ·. se 4,7 g (11,5 %) produktu, t.t. 79,0 až 81 °C, "nalýza:
Pro ^25^30^2^4 vyP°Čteno 71,07 % C 7,16 % H 6,63 % Nnalezeno 71,27 % C 6,89 Ί H 6,63 % N. Příklad 58 erythro-N-/1,3-Dihydroxy-l-/6-(7-fenyl-I-heptinyl)-2-py-ridiny l/-2-propanyl/acetamid K roztoku ethyi-erythro-2-acetamido-3-hydroxy-3-/6-(7-fenyl-1-heptinyl)-2-pyridinyl/prcpionátu (23,4 g) vsuchém tetrahydrofuranu (200 ml) se přidá 2,0 M lithium-borohydridu v tetrahydrofuranu (22 ml) při 0 °C pod dusíkem.. .^eakční směs 'se míchá přes noc při teplotě místnosti, zchla-dí a přidá se směs 1:1 methanol:voda (50 ml) a déle ledovákyselina octová (2,5 ml) ve směsi 1:1 methanol;voda (30 ml) -69- do dosažení hodnoty pH 6,4. Roztok se míchá při teplotěmístnosti po dobu 1 hodiny, odpaří se a zbytek se azeotrop-ně zpracuje s methsnolem. Zbytek sé rozmíchá s hydrogen-uhličitariem sodným (40 ml) (pH 8,5), přidá se nasycenýroztok chloridu sodného (40*ml)„a,směs se extrahuje 3:1 ,chloroformem:2-propanolú. pxtrakty se zahustí. Zbytek se zpra-cuje rychlou chromátografií na silikagelu, eluuje 0,5%až 5% směsí methanol:ethylacětát. Vhodné frakce se shro-máždí a odpaří. Rekrystalizací zbytku ne směsi 1:1 hexan:ethylacetét se získá 2,64 g (34 %) produktu, t.t. 83 až85 °C.
Analýza:
Pro C23H2gN?O3 vypočteno 72,61 % C 7,42 % H 7,36 % Nnalezeno 72,76 % G 7,66 % H 7,31 % N. řříklad 59
Ethyl-erythro-2-acetamido-3-h.ydroxy-3-/6-( 5-f enyl-1 -pen-tinyl) -2-pyridinyl/pr;.'pionát
Směs ethyl-erythro-2-acetamido-3-(ó-brom-2-pyridinyl)- 3-hydroxypropionátu (23,2 g)," 5-fenyi-l -pentinu (i2;,ig),triethylaminu (i 0,6 g), chloridu bis(trifenylfosfin)pallad-natého (0,98 g) a jodidu měďného (0,13 g) v suchém tetra-hydrofuranu (100 ml) se zahřívá na 55 °C po dobu 1,5 hodinypod dusíkem. Přidá se další 5-fenyl-1-pentin (6,1 g), tri-ethylamin (7,1 g), chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý(0,49 g) a jodid měďný (0,07 g) a reak.'.ní směs se zahřívápřes noc. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří.
Zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu, promyje se polo-nasyceným roztokem choridu sodného a zpracuje se rychlouchromatografií na silikagelu, eluuje směsí 1:1 hexan:ethyl-acetát. Vhodné frakce se shromáždí, ^bytek^se rechromato -grafuje, eluuje 1% methanol:chloroformem, získá se 14,2 g(51,6 %) produktu. -W-
Analýza:
Pro C23H26N204 VPočteno 70,03 % C 6,64 % H 7,10 % Nnalezeno 69,30 %- C 6,75 % H 6,94 % N. Rříkůad 60 erythro-N-/1,3-Difíydroxy-1-/6-(5-fenyl-1-pentinyl)-2-py r id iny 1/-2-pr opanylH ce t ami d K roztoku ethyl-erythro-r2-acetamido-3-hydrox,y-3,-/6- .(5-fenyl-1 -pentinyl)-2-pyridinyl/propionétu (12,3 g) vsuchem' ťé’ťrahyďfo_furáhu'-( Γ00 ml)'“sé př'iďá"2,'0'M‘ lithium-'borchydridu v tetrahydrofuranu (15,5 ml) při 0 °G pod du-síkem. Reakční směs se míchá při teplotě okolí přes noc, zchla-dí a přidá se 1:1 methanol:voda (45 ml) a ledová kyselinaoctové do hodnoty pH 6,5. ^měs se míchá při teplotě míst-nosti po 80 minut. Reakční směs se odpaří, zbytek se aseo-tropně ’ zpracuje s methanolem a rozmíchá se 7,5% roztokemhydrogenuhličitanu sodného (25 ml)(pH 8,5). Směs se extra-huje směsí 3:i chloroform:2-propanol, zfiltruje a filtrátse zahustí. Zbytek se zpracuje rychlou chromátografií nasilikagelu, eluuje 0,5% až 1% směsí methanol:ethylacetát.Vhodné frakce se shromáždí a zahuštěním se získá 6,0'g -(54,6 %) produktu, t.t. 91 až 95 °C.
Analýza:
Pro C. 0H0.NqO-j12 24 2 3 vypočteno 71,57 % C ' 6,86 % H 7,95 % Nnalezeno 71,48 % C 6,75 % H 7,92 % N. Příklad 61 erythro-N-/1,3-Dihydroxý-1-/6-(5-fenylpentyl)-2-pyridinyl/ -2-propanyl/aceťamid - . , erythřo-N-/1,3-Dihydroxy-1-/6-(5-fenyl-1-pentinyl-2-pyridinyl/-2-propanyl/acetamid (5,45 g) v ethanolu (150 -Ί\- ml) obsahujícím 5% palladium na uhlí (0,20 g) se třepe vParrově hydrogenačni aparatuře při 28 MPa vodíku. Po 1,5 hodině se katalyzátor oddělí. Filtrát se odpaří azbytek se chromátografuje na silikagelu, eluuje 0,5%-r1 methanol:acetát, získá se^ 2,8^gB (50 %) produktu.
Analýza:
Pro C^H^gNjOj.í^O vypočteno 67,36 %-C 8,07 % H 7,48 % Nnalezeno ' 67,95 % C 8,02 % H 7,53 % N. Příklad. 62
Hemihydrét erythro-2-Amino-1/6-(5-fenylpsntyl)-2-pyri- diny 1/-.1., 3-propandiolu
Boztok erythro-N-/l ,3-dihydroxy-1-/6-(5-fenylpentyl}-2-pyridinyl/-2-propanyl/acetamidu (3,5 g), h.ydrazinhydrátu(32 ml) a ethanolu (25 ml) se zahřívá pod reíluxem, ooddusíkem po 26 hodin. Reakční směs se ochladí, přidá sevoda (40 ml) a směs se extrahuje chloroformem. Extrát ty sepromyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad bezvo-dým síranem horečnatým ,zfiltrují a filtrát se odpaří. Směszbytku a 0,25 g produktu z obdobného pokusu se chromátogra- fuje na silikagelu, eluuje směsí 970 :30:2 až 950:50:3'chloroformpmethanol:2N hydroxid amonný. Vhodné frakce seshromáždí a odpaří, ^býtek se rozpustí v chloroformu (100ml) a roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodné-ho, suší nad bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují afiltrát se odpaří. Zbytek se suší při 70 °C za vysokéhovakua, získá se 2,23 g (64 %) produktu.
Analýza:
Pro 5^0 vypočteno 70,56 % G 8,41 % H 8,66 % K
nalezeno 70,77 % C 8,23 % H 8,62 % N -72- í zbytku z ethylacetátu se získá 1,9 g (29 %). 99 až 101 °C. vypočteno 73,50 % G 9,25 % H 3,90 % Nnalezeno 73,56 9,05 %H 3,93 % K. Příklad 63 erythro-N-/1 ,3—^ihydroxy-1'-/3- (1 -undecinyl')fenyl/~2~pro-panyl/acetamid K ethyl-erythro-2-acetamido-3-bydroxy-3-/3-(1-undeci-nyl)fenyl/propionátu (7,3 g) v suchém tetrahydrofuranu(75 ml) se přidá 2,0 M lithiumborohydridu v tetrahydr.o-furanu· (11,4 ml) při 0 °G pod dusíkem; Reakční směs seochladí, míchá při teplotě místnosti přes noc a přidá sepo kapkách směs ledové kyseliny octové (1,3 ml), methano-lu (25 ml) a vody (25 ml) do konečného pH 6. Roztok se....zahustí..a„zbytek, se...extrahuje...ethylac.e.tá.tem..__Extr.akty._s.e.. .suší nad bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují a filtrátse zahustí. Triturací zbytku se směsí 2:3 ether:hexan arekrystalizac produktu, t.t
Analýza:
Pro C22H33NO3 Příklad 64 erythro-N-/1-/3-(2-Dodecinyl)fenyl/-1,3-dihydroxy-2-pro-panyl/acetamid K ethyl-erythro-2-acetamido-3-/3-(1-dodecinyl)fenyl/- 3-hydroxypropionátu (24,0 g) v tetrahydrofuranu (220 ml) sepřidá 2 N lithiumborohydrid v tetrahydrofuranu (29 ml.)při 2 °C pod dusíkem. Reakční směs se zchladí, míchá přiteplotě místnosti po 2,5 hodiny a pomalu se přidá směs1:1 methanolu:vody (100 ml) a ledové kyseliny octové (3,3 ml)do dosažení hodnoty pH 6,5. Roztok se míchá při teplotěmístnosti po dobu 0,5 hodiny, odpaří se a zbytek se a.zeo-tropně zpracuje s methanolem. Zbytek se rozmíchá se 7,5%roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) (pK S,5) asměs se extrahuje směsí 3:1 chloroform:propanol. Extrakt sezahustí. Zbytek se zpracuje rychlou chromátografií na sili- -13- kagelu za sluce ethylacetátem. Vhodné frakce se shromáž-dí a odpaří. Rekrystalizací zbytku z ethylacetátu sezíská 9,13 g (42,4 %} produktu, t.t. 93 až 95 °C. ”Analýza:
Pro C23H35NO3 vypočteno 73,96 % C 9,44 % H 3,75 % Nnalezeno. 73,66 % C .9,14 % H 3,69 Příklad-65- erythro-N~/l-(3-Dodecykfenyl)-1,3-dihydroxy-2-propanyl/-acetamid erythro-N-/1-'(3-Dodecinyífěnyl)-1 ,3-dihydroxy-2-pro-panyl/acetamid (4,4 g) v ethanolu (100 ml), obsahujícím5% palladium na uhlí (0,02 g) se třepe v Parrově hydroge-nační aparatuře při 24,5 i<í?á vodíku po 2,5 hodiny. Kata-lyzátor se oddělí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek serekr.ystaluje z ethylacetátu, získá·'se 4,1 g (90.6 56) hiktu, t.t. 101-1 analýza: 5.-··-
Pro vypočteno 73,17 % 0
nalezeno 72,82 % C
10,41 % H 3,71 '% N10,36 % H 3,54 % N Příklad 66. erythroi-2-Amino-1 - (3-dodecylfenyl)-1 ,3-propandiol erythro-N-/1-(3-Dodecylfenyl)-1,3~díhydroxy-2-pro- panyi)aceťamid (2,9 g), hydrazin hydrát (25 ml) a ethanol(25 ml) se zahřívají na teplotu refluxu po 22 hodin. Řeakční směs se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného,suší nad bezv.ódým síranem horečnatým, zfiltruje a filtrátse odpaří, ^bytek se chromatografuje na· silikag.elu, eluu-je směsí 950:50:3 chloroform:methhan‘oi:2N hydroxid amonný. -74-
Vhodne frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se rozpustív ethylacetátu (75 ml) a roztok se promyje po1onasycenýmroztokem chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem hořecnatý, odpaří a zbytek še azeotropně zpracuje s toluenem,získá se 1,35 g (52 %) produktu, t.t. 36 až 40 °C.
Analýza:
Pro. .vypočteno 75,17 %'-C 1-1,12 % H- 4,17 % N nalezeno 75,14 %C 11,18 %H 4,12 % K. Příklad 67 erythro-N-/1-/5-(1-Dodecyl)-2-thienyl/-l,3-diacetoxy-2- propyl/acetamid
Roztok erythro-N-/!-/5-( 1- dihydroxy-2-propyl/acetamidu (1g), triethylaminu (-28,4 gú a d:v .suchém tetrahydrofuranu (150místnosti po 3 hodiny. A~eakcr.írozpustí v chloroformu. Aioztokfiltruje, a filtrát se odpaří. ‘13,6 g (93,5 %) produktu, t.t.
Analýza:
Pro C25H41NO5S vypočteno 64,1nalezeno 64,í dodecyl)-2-thienyl/-1,3-2,0 g;. acetanhydridu (19,2methylaminopyridinu (0,4 g)ml) s,e míchá pli teplotěsměs se odpaří a'zbytek sese promyje vodou, suší,bytek se.suší, získá se105 až 107 °C.' % C 8,S4 % H 2,99 % N% C 6,$2 % H 3,02 % N. Příklad 68
Ethyl-erythro-2-acetamid-3-/5-(1 -noninyl)-2-thienyl/-3-hydroxypropiionát
Kaše 5-noninyl-2-thiofenkarboxaldehydu (40,0 g), monoethylěsteru kyseliny‘acetamidomalonové (32,3 g) a suchého -T>- terahydrofuranu ¢150 ml) se odplyní a ochladí na O °C. Přidá se triethylamin (18,2 g), roztok se odplyní a reakč-ní směs se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem čtyři % dny. Přidá se monoathylester kyseliny acetamidomalonové (32,3 g) a triethylamin (18,2 gj^a^reakční směs se míchá^přiteplotě místnosti, pod dusíkem po další čtyři dny.. Reakčnísměs se odpaří a zbytek se suší pod vakuem. Zbytek sezpracuje rychlou chromatografií (silika, 1:1 ethylacetét: ··hexaň). Vhodné frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek sekrystaluje z etheru, pak rekrystaluje dvakrát z ethylace-tátu, získá se 40,2 g (62 %) produktu, t.t. 104 až 106 °C.
Analýza
Pro U2oH29NO4S vypočteno 63,30 % C 7,70 % H 3,69 % Nnalezeno 63,30 % C 7,64 % H 3,71 % W. Příklad 69 erythro-N-/l“/5-(1-Noninyl)-?-thienyl/-1,3-dihydroxy-2 - ρ py 1 / a c e t ami d
Roztok ethyl-erythro-2-aeeíamido-3-75--( 1 -nonínyli-2-thienyl/-3-hydroxypropionátu (40,0 g) v suchém tetra-hydrofuranu (Ϊ59 ml) se míchá při .O UG pod dusíkem, přikapese lithiumborohydrid (2,0 M v tetrahydrofuranu, 68,5 ml).Peakční směs' se míchá pod dusíkem přes noc při teplotěmístnosti. Přidá se roztok 50:50:8 methanol:voda: kyselinaoctové (108 ml) za chlazení na ledové lázni. Roztok seneutralizuje ledovou kyselinou octovou a odpaří. Zbytekse zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené organic- t ké extrajty se suší nad bežvodým síranem sodným, zfiltru- jí a filtrát se odpaří. Zbytek se zpracuje rychlou chro- > matografií (silika; 2-4% methanol-ethylacetét). Vhodné frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se rekrystaluje dva-krát z ethylacetátu, získá se 29,9 g-(84 %) produktu,t.t. 81 až 83 °C. -76-
Analýza:
Pro C-^^NO^S vypočteno 64,06 % C 8,06 % H 4,15 % Nnalezeno 64,04 %C 8,17 %H 4,16 % N. Příklad 70 erythro-2—ěmino-1-/5-(1-noninyl)-2-thienyl/-1,3-propandiol
Roztok erythro-N-/1-/5-(noninyl)-2-thienyl/-1,3-dihydro- xy-2-propyl/acetamidu (16,4 g), 2N roztoku hydroxidu sod-ného (150 ml) a 95% ethanolu (75 ml) se míchá přes noc při70- °C. Reakční- směs se-ochlad-í- na-teplotu-mís-t-nos-ti- -a--oky--—selí se ledovou kyselinou octovou. Roztok se zředí vodou(200 ml), zalkalizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a-zchaldí. Sraženina se oddělí a filtrát, se extrahuje 4:1směsí chloroformu a 2-propanolu. Spojené organické extrak-ty se suší nad bezvodým síranem sodným, z.filtruje a filtrátse odpaří. Zbytek se spojí se sraženinou a zpracuje serychlou chromatografií (silika, 90:9:1 - dichlormethan:metha- noi:hydroxid amonný), ;íská 11.8 (82 ?-·? proauxtu. čas t produktu se krystaluje z etheru, získá se analytický vzorek,t.t. 64 až 67 °C.
Analýza:
Pro ^2^028 vypočteno 65,05 % C 8,53 % Ě 4,74 % Nnalezeno 65,22 % G 8,56 % H 4,76 % N, Příklad 71 erythro-N-/1-/5-(1-Nonyl)-2-thienyl/-1,3-dihydroxy-2-pro-pyl/acetamid
Směs erythro-N-/1-/5-(1-noninyl)-2-thienyl/-1,3-di- hydrcxy-2-propyl/acetamidu (.8,0.0 g), 5% palladia na uhlí (800 mg) a absolutního ethanolu (500 ml) se třepe při 35 MPa vodíku přes noc. Katalyzátor se odfiltruje přes celito- vé lože a filtrát se promyje ethanolem. Filtrát se odpaří -77- a zbytek se dvakrát rekrystaluje z ethylacetátu, získáse 7,0 g (86 %) produktu, t.t, 98 až 100 °C.
Analýza:
Pro Cj θΗ-j^NO^S'vypočteno 63,31' % C ' 9,15 % Hnalezeno- 63,03 % C 9,14 % H 4,10 % “ 4,01 % N. Příklad 72 ,, 5-(6-Fenyl-1-hexinyl)-2-thiofenkarboxaldehyd
Roztok 16_fény 1-1-hexinu (30,6 g)., 5-brom-2-thiofen- karboxaldehydu (37,0 g) a triethylaminu (58,7 g) v suchémtetrahydrofuranu (75 ml) se odplyní a míchá při teplotěmístnosti pod atmosférou dusíku. Přidají se dvě molární -procenta chloridu bis (trifenylfosfi'n)palladnatého (2,7g) a dále jedno molární procento •jodidu měáneho (0,4 g).Směs se odplyní a míchá při teplotě místnosti pod dusíkempřes noc. Sraženina se odfiltruje a prcmyje se ethylacetá-tem. Filtrát se odpaří a zbytek se destiluje, získá se47,0 g (91 %) produktu. Dvougramový podíl produktu sezpracuje rychlou chromátografií (silika, 1:1 toluen:hexan).;Vhč’dhé'frakce sě oddělí· a odpaří'. Zbytek se destiluje v 1 Ί Λ kuličkovém aparátu ^sušárna 170' C/9,31 Pa), získá seanalytický vzorek jako olej.
Analýza:
Pro C^H^OS vypočteno 76.,08 % C 6,01 % H. nalezeno - 75,54 '% C 6,04 % H. Příklad 73 erythro-N-/1 -/5- (6-fenyl-l -hexinyl)-2-thienyl/-1 ,3-dihydro-xy-2-propyl/acetamid
Roztok' et.hyl-erythro-2-acetamido-3-/5-(6-fenyl-1 -hexinyl)-2-thienyl/-3-hydroxypropionátu (41,6 g) v suchém -78- terahydrofuranu (150 ml) se míchá při 0 °C pod dusíkem a při-kapévá se roztok lithiumborohydridu (2,0 lvi v tetrahydro-furanu, 66 ml), Peakční směs se zahřeje na teplotu místnos-ti a míchá pod atmosférou dusíku čtyři hodiny. Ζθ chlaze-ní na ledové lázni se přidá roztok 50:50:8 methanolzvoda:kyselina octová (108-ml). Přidá. se ledová kyselina, octové aroztok se odpaří. Ke zbytku se přidá voda a roztok se extra-huje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší nad.bezvodým síranem sodným a filtrát se odpaří. Zbytek sezpracuje rychlou chromatografií(na silice, 90:9:1 dichíořme-than:methanol·:2-N -hydroxid- amonný )-.->Vhodné..frakce .se. spojía odpaří. Pekrystalizací zbytku z ethylacetátu se získá 31,5 g (84 %) produktu, t.t. 131 až 133 °G.
Analýza:
Pro vypočteno 67,90 % C 6,78 % H 3,77 % N nalezeno 67,54 % C 6,88 % H 3,71 % N. Příklad 74 ' erythro-2-Amino-1-/5-(6-fen,yl-1-hexin,yl)-2-thienyl/~1,3-propandiol
Roztok erythrc-N-/1-/5-(6-fenyl~1-hexin,yl)-2-thienyl/-1 ,3-dihydroxy-2-propyl/acetamidu (10,0 g), 1K boztoku hydro-xidu sodného (125 ml) a 95% ethanolu (75 ml) se míchá při65 °C přes noc. Reakční směs se odpaří a zbytek se neutrali-zuje ledovou kyselinou octovou. Roztok se zředí vodou (200ml) a extrahuje směsi 4:1 chloroform:2-propanol. Spojenéorganické extrakty se'suší nad bezvodým síranem sodným,zfiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek se zpracuje rychlouchromatografií (silika, 90:9:1 dichlormethan:methanol:2Nhydroxid amonný). Vhodné frakce se spojí a odpaří, získá se 7,8 g (88 %) produktu. Část produktu se krystaluje ze smě-si ethylacetét-hexan, získá se analytický vzorek, t.t. 130až 140 °C (rozkl.). -79-
Analýza:
Pro vypočteno 69,72 % G 7,04 % H 4,25 % Ň nalezeno 69,29 %C 7,14 %H 4,26 % N.
Pr tk 1 a d -*.7 9 · . - -*^<· < *· 4-(1-Dodecinyl)-2-thiofenkarboxyldehyd
Roztok 1-dodecinu (23,9 g),. 5-brom-2-thiofenkarboxal-dehydu (25,0 g) a triethylaminu (39,7 g) v suchém tetra-hydrofuranu (75 ml) se odplyní při teplotě místnosti podatmosférou dusíku.Přidají se dvě molární procenta chloridubis(trhifenylfosfin)palladnatého (1,8 g) a dále jedno mo-lární procento jodidu měďného (0,25 g). Směs se odplyní amíchá při teplotě místnosti- po tři dny. Sraženina se od-filtruje a filtrační koláč se promyje ethylacetétem. Fil-trát se odpaří a zbytek se zpracuje rychlou chromátografiíXsilika, 7:3 hexan :dichlormethan). Vhodné frakce se spojía odpaří. Zbytek se suší při 50 °C za vakua po tři hodiny,získá se 35,5 g /98 $) produktu.
Analýza:
Pro C17H24ÓS vypočteno 73,86 % C '8,75 % H 'nalezeno 73,79 % C 9,08 % H. Příklad .7.6
Ethyl-er,ythro-2-acetamid-3-/4- (1 -dodecinyl)-2-thienyl/-3~ hydroxypropionát
Kaše 4-( 1-dodecinyl)-2-thio.fenkarboxaldehydu (21,4g), monoethylesteru kyseliny acetamidomalonové (14,6 g) asuchého tetrahydrofuranu (100 ml) se odplyní a. ochladí na0 °C. Přidá se triethylamin (8,23 g), roztok se odplyn^a -80- reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod dusíkempo dobu pěti dnu. Přidá se monoethylester kyseliny acet-amídomalonové (14,6 g) a triethylamin (8,23 g). a reakčnísměs se míchá při teplotě místnosti po dobu pěti dnů. Reakč-ní směs se odpaří, zbytek se suší za vakua a zpracuje se.rychlou chromatografií (silika, 3:2-hexan:ethylacetát). Vhodné frakce se spojí a odpaří. Zbytek se rekrystaluje zesměsi ethylacetát-hexan, získá se 23,3 g (71 produktu,t.t. 79 až 81 °C.
Analýza:
Pro G23H35NO4S vypočteno 65,53 % C 8,37 % H 3,32 % Nnalezeno 65,63 %C 7,96 % H 3,34 % N. Příklad 77 erythro-2-Amino-1-/4-(1-dodecyl)-2-thienyl/-1 ,3-propandiolRoztok erythro-N-/1-4-(dodecyl)r2-thienyl/-1,3-di- hydroxy-2-propyl/acetsmidu (6.35 g), roztoku 2K hydroxidusodného (100 ml) a 95% ethanolu (50 ml) se míché při 65 "'Opres noc. heakČní směs se ochladí na teplotu místnosti a neut-ralizuje ledovou kyselinou octovou. Roztok se zředí vodou' (200 ml) a ochladí. Sraženina se oddělí a filtrát se ex-trahuje chloroformem. Spojené organické extrakty se sušínad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a filtrát se odpa-ří. Zbytek se spojí se sraženinou a zpracuje rychlou chro-matografií (silika, 90:9:1-dichlormethan:methanol:2N hyd-roxid amonný). Vhodné frakce se spojí á odpaří. Zbytek serekrystaluje z ethylacetátu. Získá se 4,1 g (73 %) produktu,t.t. 99 až 100 °C.
Analýza:
Pro Cj^H^NOpS vypočteno 66,81 % C 10,33 % Hnalezeno 66,70 % C 10,40 % H » 4,10 %,N. 4,11% N. -81- Příklad 78
Ethy l-erythrc-2-acetamido-3-/5-(6-f eny 1-1 -hexinyl )^-2-thienyl/-3-hydroxypropionát
Kaše 6-fenyl-1-hexinyl-2-thiofenkarboxaldehydu (45,0g), monoethylesteru kyše 1 i ny^, a cetamid omal ono v é (31.7 g).á suchého tetrahydrofuranu (150 ml) se odplyní a ochladína 0 °C. Přidá se triethylamin (17,9 g, roztok se odplynía reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod dusíkempo dva dny'. Dále se přidá monoethylester kyseliny acetamido-malonové (31,7 g) a triethylaminu (17,9 g) a reakční směsse míchá při teplotě místnosti" pod dusíkem další dva dny.Směs se odpaří a zbytek se suší ve vakuu, zpracuje rych-loucchnomatografií (silika,. 1.: 1-ethylacetát:hexan).. Vhod-né frakce se spojí a odpaří, ^bytek se rekrystaluje ze smě-si ethy lacetát-hexan,,'získá se 45, ' g (69 %) produktu,t.t. 90 až 92 °C.
Analýza:
Pro ^23^27''^',S vypočteno 66,80 % Cnalezeno 66,-3 % C
6.58 % H 3,39 : N 6.59 % H 3,33 % N. příklad 79·, erythrc-2-«mino-1-/4-(1-dodecinyl)-2-thienyl/-1,3-propan-diol/acetát
Roztok erythro-N-/1-/4-(dodecinyl)-2-thienyl/-1,3-di-hydroxy-2-propyl/acetamidu (4,30 g), roztoku 2N hydroxidusodného (100 ml) a 95% ethanolu (50 ml) se míchá při 65 °Cpřes noc. heakční směs se ochladí na teplotu místnosti aokyselí se ledovou kyselinou octovou. Roztok se zředí vodou(200 ml) a zmrazí v chladničce. Sraženina se oddělí a filtrátse extrahuje chloroformem. Spojené organické extrakty se su-ší nad bezvodým síranem sodným, filtrují a filtrát se od-paří. Zbytek se spojí se sraženinou a dříve připraveným ma-teriálem a rekrystaluje dvakrát z ethylacetátu.Získá se 4,0g (55 %) produktu, t.t. 120 až 122 °C. -82-
Analýza:
Pro C2JH35NO2S vypočteno 63,44 % Cnalezeno 63,32 % C 8,87 % H 3,52 % N8,71 % H 3,50 % K. Příklad 80 ' - erythrc-N-/1-/4-(1-Dodecyl)-2-thienyl/-1,3-dihydroxy-2-pro-pyl/acetamiď
Směs erythro-N-/1-/4-(1-dodecinyl)-2-thienyl/-1,3-dihydroxy-2-propyl/acetamidu (8,00 g), 5% palladia na uhlí' (80.0_mg.)., a absolutního ethanolu (5.00 .ml )^ ,se třepe_poď________ 35 MFa vodíku přes noc. Reakční směs se přefiltruje přescelitové lože a filtrační koláč se prorayje ethanolem.Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rekrystaluje dvakrátz ethylacetétu, získá se .7,0 g (87 %) produktu, t.t. 92-94 °C.
Analýza: hro :21·Ί37Λ°; vypočteno 65,75 % Cnalezeno 65.,72 % 8'
3,72 % H9,82. % H
3,65 % K3,63 % K Příklad 81
Erythro-2-Amino-1-/3-(1-dodecyl)-5-isoxazolyl/-1 ,3-pro-pandiol
Roztok erythro-N-/1-/3-(1-dodecyl)-5-isoxazolyl/-1 ,3-dihydrox.y-2-propyl/aeetamidu (4,0 g), odplyněného2N roztoku hydroxidu sodného (100 ml) a 95% ethanolu (50ml) se míchá při 60 °C po 3 hodiny. Reakční směs se zahus-tí, zbytek se zředí roztokem hydrogenuhličitanu sodného aextrahuje směsí 4:1 chloroform:2-propanol. Spojené orga-nické extrakty, se suší nad bezvodým síranem horečnatým,zriltrují á filtrát se' odpaří.·Zbytek se rekrystaluje zesměsi ethylacetát-hexan. Sraženina se zpracuje rychlou -83- chromatografií (silika, '50:1 - dichlormethan:methanol).Vhodné frakce se spojí a odpaří. Zbytek se rekrystaiujeze směsi ethyiacetát-hexan, získá se 2,3 g (65 %) pro-duktu, t.t. 38 až 90 °C.
Analýža:
Pro vypočteno 66,22 % C 10,50 % H 8,58 % nalezeno 65,55 % C 10,44 % H 8,51 % N. Příklad 82 3-(1-Deeyl)-5-isoxazolmethanol K roztoku 1-nitroundekanu (38,0 g) a O-trimethylsilyl- propinolu (24,1 g) v suchém benzenu (300 ml) se prikape.roztok čerstvě destilovaného fenylisokyanátu (44,3 g) atriethylaminu (22,4 g) v suchem benzenu (50 ml) pří 40 °Cza míchání. Peakční směs se zahřívá na 60 °C po 3 hodiny, t ochladí a zfiltruje. K filtrátu se přidá 1,0íí tetrabu-tylamoniumfluorid (40 /1). Po 30 minutér· se.' roztek odpa-ří a zbytek se zpracuje rychlou chromáte*rafií (silika-gel, ]% methanol-dichlormethan), získá se 15,5 g (34 %)produktu, t.t. 55 až 56 UC.
Analýza:
Pro C14H25NO2 vypočteno 70,25 % C 10,53 % H 5,85 % Nnalezeno 70,44 % C 10,42 % H 5,92 % N, Příklad 83 3- (1 -De'cyl)-5-isoxazolkarboxaldehyd K roztoku oxalylchloridu (31,7 ml) v suchém dichlor- methanu (100 ml) ochlazenému na -60 °C se přidá roztok'dimethyl-sulfoxidu (9,8 ml) v dichlormethanu (30 ml) a dále kaše 3-(1-decyl)-5-isoxazolmethanolu (13,8 g) v suchém dichlor- -84- methanu (100 ml). rieakční směs se míchá při -60 °G po dobu 0,5 hodiny, přeruší se reakce triethylaminem (40 ml) a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Roztok se nalije do vody (300 ml) a extrahuje dichlormethanein. Organické fáze se pro- myjí zředěnou kyselinou citrónovou, suší a odpaří. Zby-« tek se. zpracuje rychlou chromatografií (silika, 50:1 di- chlormethan:methanol). Vhodné'frakce se oddělí a odpaří.Zbytek se rekrystaluje ze směsi ether-hexan, získá se 11,2 g (82 %) produktu, t.t. 46 až 48 °G.
Analýza:
Fro C14H23KO2 vypočteno 70,85 % C 9,77 % H 5,90 % Nnalezeno 71,16 % G . 9,93 % H 5,94 % N. Příklad 84
Ethyl-erythro-2-acetamido-3-(3- (1 -decyl)-5-isoxazolyl)-3-^hydroxypropionét
Ke směsi 3-(decyl )-5-i.soxazoj karboxaldehydu (10 g)a monoethylesteru kyseliny scetamidomalonové (7,9 g) vsuchém tetrahydrofuranu (100 ml) ochlazené na 0 °C se při-dá triethylámin- (4,5 g) pod dusíkem. Roztok se:nechá, ohřát na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin. Roztok se odpa-ří a zbytek se rekrystaluje ze směsi ethylacetát-hexan, získáse 10,3 g (64 %) produktu, t.t. 83 až 85 °C.
Analýza:
Pro ^20^34^2^5 nypočteno 62,80 % C 8,96 % H 7,32 % Knalezeno 62,87 % C 9,30 % H 7,32 % N. Příklad 85 erythro-2-Amino-1-/3-(1-decyl)-5-isoxazolyl/-1,3-propan- .diol
Roztok erythro-N-/1-/5-(decyl)-3-isoxazolyl/-1,3- dihydroxy-2-propyl/-acetamidu (9,30 g), odplyněného 2N roz- toku hydroxidu sodného (200 ml) a 95% ethanolu (100 ml) se -85- % míchá při SO °C po dobu 6 hodin. Eeakční směs se zahustí,zbytek se zředí roztokem hydrogenuhlieitanu sodného a ex-trahuje směsí 4:1 chloroform:2-propanol. Spojené organické•extrakty se suší nad bezvodým síranem horečnatým, zfiltru- “jí* a”filtrát se odpaří.-Zbytek-se-zpracuje rychlou.chromá-*ťografií (silika, 9:1 dichlormethanimethanol). Vhodnéfrakce se spojí a odpaří. Zbytek se rekrystaluje ze smě-si ethylacetát-hexan, získá se 6,1 g (75 produktu, t.t.88’ až 90 °C.
Analýza:
Pro Ο16Η3θΝ2Ο3 vypočteno*64,40 % C 10,13 %H 9,39 % Nnalezeno 64,37 % C. 10,25 % H 9,42 % N Příklad 86 5-(1-'Ondecinyl)-2-thíofenkarboxaldehyd
Eoztok 1-undecinu (62,7 g), 5-brom-2-thiofenkarboxal- dehyiu (75,0.g) a triethylaminu (119,2 g) v suchém tetra-hydrofuranu (300 ml) se odplyní a míchá při 0-5 °0 podatmosférou dusíku. Přidají se dvě molární procenta bisítri-.fenylfosfin)pa.lladnatého chloridu (5,5.1 g) a jedno molárníprocento jodidu měáného (0,.75 g) a směs se odplyní a míchápři teplotě místnosti přes noc pod dusíkem. Sraženina seodfiltruje a filtrační koláč se promyje ethylacetétem.Filtrát se odpaří a zbytek se čistí rychlou chromatogra-fií (silika, 5^ ethylacetát-hexan). Vhodné frakce se spojía odpařením se získá 88,1 g (85 %)produktu ve formě oleje.Olej se suší při 50 °C za vysokého vauka (asi 1,33 Fa) čty-ři hodiny, získá se analytický vzorek.
Analýza: .Pro C16H22^ vypočteno 73,23 % C 8,45 % Hnalezeno 73,i 5 % C 8,50 % H. -86- Pžíklad 87
Ethyl-Brythro-2-acetamido-3-/5-(1-undecinyl)-2-thienyl/- 3-hydroxypropionét < ^aše 5-undecinyl-2-thiofenkarboxaldehydu (86,1 g),monoethylesteru kyseliny acetamidomalonové (62,0 g) a su-chého tetrahydrofuranu (300 ml) se odplyní a ochladí na0 °C. Přidá se triethylamin (34,8 g), roztok se odplynía reakční směs se míchá při teplotě místnosti po čtyřidny pod dusíkem. Přidá se monoethylester kyseliny acet-amidomalonové (62,0 g) a triethy.lamin (34,8 g). a reakčnísměs - se -míchá -při- teplotě mís-tnosti -pe-další—dva d-ny-pod-- dusíkem, ^eakční směs se odpaří a zbytek se suší za vakua,“bytek se čistí rychlou chromátografií (silika, 1:1 ethyl-acetát-hexan). Vhodné frakce se shromáždí a zbytek serekrystaluje z ethylacetátu, získá se 86,5 g (65 %) pro-duktu , t. t. 80 až 82 °C.
Analýza:
Pro vypočteno 64,83 % C 8,16 % H 8,44 % N nalezeno 64,65 % G 8,07 % H 3,45 % N. Přiklad 88 erythro-N-/1-/5y (1 -^nde'cinyl)-2-thienyl/-1,3-dihydroxy-2-propyl/acetamid
Roztok ethyl-erythro-2-acetamido-3-/5-(1-undecinyl)-2-thienyl/-3-hydroxypropionátu (86,2 g) v suchém tetra-hydrofuranu (200 ml) se míchá při 0 °G pod dusíkem. Při-kape se lithiumborohydrid (137,5 ml, 2,0M v tetrahydrofu-ranu). PeakČní směs se nechá ohřát na teplotu místnostia míchá se čtyři hodiny pod dusíkem. Reakční směs se ochla-dí na ledové lázni. Přidá se roztok methanol:voda:kyselinaoctová (50 ml:50 ml:10 ml). Roztok se neutralizuje ledovou -87- kyselinou octovou. Směs se odpaří a zbytek se zředí vodou(400 ml) a extrahuje ethylacetátem. Spojené organickéextrakty se suší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrujía filtrát se odpaří. Zbytek se Čistí .rychlou chromatogra-fií (silika, 7 % methanol:dichlormethan). Vhodné frakce se spojí.a odpaří. iiekrys.talizací zbytku z ethylacetétu-še získá 61,2 g (79 %) produktu, t.t. S8 až 90 °G.
Analýza·:
Pro C^qH^NO^S vypočteno 65,72 % G i nalezeno 66,00 % G 8,55 % H 3,83 % N8,71 % H 3,82 % N; Příklad 89 (4-trans)-N-/2,2-Dimethyl-4-/5-(1-undecinyl)-2-thienyl/- í,3-dioxan-5-yl7acetamid K roztoku erythro-N-/1-/5-(1-undecihyl)-2-thienyl/- 1,3-dihydroxy~2-propyl/acetamidu (25 g) v suchém acetonu(400 ml) se přidá 2,2-dimethoxypropan (45,3 g) a kataly-tické množství pařa-toluensulfonové kyseliny. Roztok semíchá při teplotě místnosti po 7 hodin a pak se odpaří.Zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, 4:1‘'chloroform:ether) ;z-Vhodné'"frakce se spojí a'.zahustí'. He-krystalizací ze směsi ether-hexan se získá 20,9 g (73,8 %)produktu,' t.t. 88 až. 89 °C.
Analýza:
Pro C23H3(;NO3S vypočteno 68,11 % C 8,70 % H 3,45 £ Nnalezeno 68,26 % G 8,83 % K 3,39 % N. Příklad 90 erythro-N-/l-/5-(1-Noninyl)-2-thienyi/~1,3-dihydroxy-2-propyl/-!,1-dimethylethylkarbamát .Ke kaši erythro-2-amino-1-/5-(1-noninyl)-2-th.ienyl- '1 ,3-propandiolu (2,8 g) v nasyceném roztoku hydrogenuhli- SS- či tanu sodného (50 ml) a během dvou minut roztok di-terc» \ butyldi-karbonátu (2,24 g) v chloroformu (50 ml). Směs semíchá při 60 °C po 45 minut, vrstvy se oddělí a organickávrstva se suší a odpaří. Zbytek se Čistí průchodem přeskrátký sloupec silikagelu a filtrát se odpaří. Zbytek serekrystaluje ze směsi .'ether-hexan·,. získá se 2,9 g (77,6 7?)produktu, t.t. 73 až 75 °C. "•nalýza: ------Pro. ..vypočteno __63,77...% C . .8,41 %_ H.__3_,_54_ %_N_ nalezeno 63,65 % C 8,31 % H 3,50 % K. Příklad 91 erythro-2-Hmino-1-/5-(1-nonyl)-2-thienyl/-1,3-propandiolacetátRoztok erytbro-P-/1-/5-(1-ncnyl)-2-thienyl/-1,3-di-
hydroxy-2-propyl/acetamid (7,30 g), 2N roztok hydroxidu sodného (100 ml) a 95% ethanol (75 ml) se míchá při 65 °C přes noc. ^eakcr.í s zahustí a vodní zbytek se neutra- r, i vooou z 2' lizuje ledovou (200 ml) a extrahuje 4:1 chloroformem:isopropanolem. Spo-jené .organické extrakty se suší nad beavodým síranem sodným,filtrují a filtrát dse odpaří. Zbytek se čistí rychlouchromatografií (silika, 90:9:1 dichlormetban:methanolýhyd-roxid amonný). Vhodné frakce se spojí a zahustí. Zbytekse rozpustí v ethanolu a přidá se přebytek ledové kyselinyoctové. Přidají se ether a hexan. Sraženina se rekrysta-luje z ethylacetátu, získá se 4,1 g (53 %) produktu, t.t. 109 až 111 °C. ^nalýza: kyseiinou octovou. Roztok se
Pro gH^NO^S vypočteno' 60,13 %-C 9,25 % H 3,90 % N nalezeno 60,02 % C 8,99 % H 3,90 % N. -89-
Príklad 92 erythro-2-Dimethylamino-1-/5-(6-feny1-1-hexinyl)-2-thie-nyl/-1,3-propandiol
Ke směsi erythro-2-amino-1-/5-(6-fenyl-1-hexinyl)-2-; , thienyl/-!, 3-proffsndiolu „(4, O^g), .37% vodného^f ormaldehydu^. , . (9., 1 ml) a. acetonitrilú (50 ml)· se přidá kyanóborohydrídsodný (2,29 g) ve třech dávkách, za míchání při teplotěmístnosti. A) 20minutovém míchání sepřikape ledová kyse-lina octová (1 ml) a v míchání se pokračuje 30 minut. Směsse neutralizuje kyselinou octovou a odpaří. Ke zbytku sepřidá 1N hydroxid sodný (200 ml) a směs se extrahuje chlo-roformem. Extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným, zfil-tr-ují a filtrát se odpaří. Zbytek se zpracuje rychlou chro-matografií'na silikagelu za použití 10% směsi metharíol:dichlormethan jako elučníhó činidla. Vhodné frakce se spojía odpařením se získá 1,3 g (30 %) produktu jako je. Příklad 30 (1 -Dcdeceny 1) •thiofenkarboxaidehyd
Roztok 1-dodecinu (50,0 g), tributylcínhydridu (109,4g) a azobisisobutyronitrilu (100 mg) se míchá při 95 °G po3 hodiny. Reakční směs se ochladí na 50 UC a odpaří. Žby-itek se zfiltruje přes sloupec oxidu křemičitého za použitíhexanu jako elučníhó činidla. Vhodné frakce se shromáždí aodpaří, ^bytek se suší za vakua, získá se 131,7 g (96,0 %)tri.n-butyl-1-dodecenylstannanu.' K roztoku,4-brcm-2-thiofenkarboxaldehydu.(35,0), tetra-kis(trifenylfosfin)palladia (4,23 g), 2,6-di-terd.butyl-4-methylfenolu (několik miligramů) a suchého toluenu (150ml) se přidá tri-n-butyl-1-dodecenylstannan (92,0 g) po kap-kách při teplotě místnosti pod dusíkem. Roztok se zahří-vá na teplotu refluxu po Čtyři hodiny7 za míchání. Po ochla-"zení na teplotu místnosti se roztok zfiltruje přes celito-vé lože a filtrační koláč se promyje etherem. Filtrát se -90-· odpaří a zbytek se čistí rychlou chrcmatografií (silika, 5% ethylacetát-hexan). Vhodné frakce se oddělí a zahustí.Zbytek se destiluje v kuličkové destj_ilační pícce (170 °C/39,9 Pa), získá se 4$,7 g (92 %) produktu jako oleje (cca4:1 trans:cis). analýza:
Pro vypočteno 73,33 % c. 9,41 % K nalezeno 73,64 % C 9,52% H. Příklad 94
Sthyl-erythro-2-acetamido-3-/5-(1-dodecenyl)-2-thienyl/-3-hydroxypropionát
Kaše 5-dódecenyl-2-thiďenkarboxaldehydu (46,9 g, cca4:1 trans:cis), monoethylesteru acetsmidomalonové kyse- liny (31,3 g) a suchého tetrahvdrofuranu (300 ml) se odply-ní a ochladí na 0 °C. Přidá se triethylamin (17,6 g), roztokse odplyní a teakční -směs se míchá pr5. teplotě místnostipo tři dny pod dusíkem, iáonoethylester acetaaidomslonovékyseliny(46,0 g). a triethylaminu (17,6 g) se přidá a reakČní"směs se míchá při,teplotě místnosti.další tři dny pod du-síkem, ReakČní.směs se zahustí a zbytek se suší za vakua.Zbytek se čistí rychlou chromátografií (silika, 2:3 ethyl-acetát:hexan). Vhodné frakce se shromáždí a zahustí. Zbytekse rekrystaluje z diethyletheru, získá se 36,7 g (56 %)produktu (cca 4:1 trans:cis), t.t. 66 až 68’°C.
Analýza:
Pro C23H37NO4S vypočteno 65,21 % C 8,80 % H 3,31 % Nnalezeno 65,36 % C 8,71 % H 3,32 % N. -91- Příklad 95- erythro-N-/1 ,3-Diacetyloxy-1-/6-(5-fenyl-1-pentinyl)-2-pyridinyl/-2-propanyi/acetamid
Diastereomerní směs N-/1,3-dihydroxy-1-/6-(5-fenyl-........ . 1-pentinyl)--2-p,yridinyl/-2--propanyl/acetamidu (18,4 g, 6:1 .erythro:threo), acetanhydridu (31,9 g), ’ triethylaminu (47,5 g) a 4-dimethylaminopyridinu (0,64 g) v tetrahydro-furanu (200 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc*Reakční směs se zahustí, přidá se methanol a směs se zahří-vá na 50 °C po 20 minut. Směs se odpaří a zbytek se azeo-tropicky zpracuje s toluenem. Přidá se 7,5% roztok hydro-genuhličitanu sodného do hodnoty pH 8,5 a směs se extrahujedo chloroformu. Extrakt se· suší. nad bezvodým síranem hořeč-natým, zfiltruje a filtrát se zahustí. ±ento zbytek a dal-ší (8,0 g) ze stejné reakce (i 3,8 mmol) se spojí a čistírychlou chromatografií, eluuje 1:1 směsí hexan:ethylace-tát. Vhodné frakce se spojí a zahuštěním se získá 5,06 g(16,3% výtěžek) produktu, t.t. 104 až 106
Analýza: .
Pro ^25^28^2^5 vypočteno 68,79 % C 6,47 % H 6,42 %,Nnalezeno 68,69 % C 6,47 % H 6,36 % lí. Příklad 96 erythro-^-^mino-l-/6-(5-Pěny1-1-pentinyl)-2-pyridinyl/- 1,3-propandiol hemihydrát erythro-N-/1,3-Eihydroxy-1-/6-(5-fenyl-1-pentinyl)-2-pyridinyl(-2-propanyl/acetamid (4,4 g), 2K roztok hydro-xidu sodného (100 ml) a ethanolu (50 ml).se zahřívá na 60 C13 hodin pod dusíkem. Reakční směs· se ochladí, extrahujese chloroformem a extrakt se promyje polonasyceným rozto-kem chloridů sodného, suší nad bezvodým síranem sodným, -92- filtruje a filtrát $e odpaří. Zbytek se dvakrát chromato-grafuje na silice za použití směsi 950:50:3 až 920:80:5chloroform:methanol:2K hydroxid amonný. Vhodné frakce sespojí a zahustí. ^bytek se. rOzpustí v ethylacetátu a roz-tok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, su-ší se nad heuvodým síranem horečnatý,· zfiltruje, a filtrátse zahusti, získá se 1,13 g (36,5 &amp;) produktu jako oleje(suší se při 60 °C za vakua).
Analýza:
Pro C1 gH22N2^2° >5^0 vypočteno 71,44 % C 7,26 %H 8,77 % Nnalezeno 71,67 % C 7,11 % H 8,67 % N Příklad 97 ery thro-N-/1 ,3-Pihydroxy-1 - (6-undc-cyl~2-pyridinyl )-2-propanyl/acetamid
Směs erythro-N-/1,3-dihydroxy-1-/6-(1-undecinyl)-2-paridinyl/-2-prcpsnyl/aeet«midu (5,4 g) v ethanolu (125ml) a 5 % palladia na uhlí (0,20 g) se hydrogenuje v rámo-vě hydrogenační aparatuře při 28 MPa vodíku. Po 2,5 hodi-nách se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí.· Re-'krystalizací zbytku z ethylacetátu se získá 4,9 g (88,7’%)produktu, t.t. 97 až 98,5 °C.
Analýza:
Pro C21H36N2O3 vypočteno 69,19 % C 9,95 % H 7,68 % Nnalezeno 69,19 % C 9,91 % H 7,64 % N. Příklad 96 erythro-2-Amino-1-(6-undecyl-2-pyridinyl)-1,3-propandiol erythro-N-/1,3-Dihydroxy-1 -(6-undecyl-2-pyridinyl)- 2-propanyl/acetamid (3,72 g), hydrasin hydrát (32 ml) a etha- nol (25 ml) se refluxuje po 24 hodin pod dusíkem. Reakční směs se ochladí, přidá se voda a směs se extrahuje chloro- -93- formem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridusodného, suší nad bezvodým síranem hořečnatý^i, zfiltruje?a filtrát se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silika-gelu, eluuje směsí 950:5073 chloroform: methanol :2PI hydro-xid amonný. Vhodné frakce se spojí .a odpaří. Zbytek se f--*-»·rozpustí ve™chloroformu,' roztók*se~promyje nasýcenym*roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem horeč-natým, zfiltruje a filtrát se zahustí, získá se 1,54 g(44 %) produktu, t.t. 56 až 59 °C (suší- se při 55 °C zavakua).
Analýza:
Pro C19H34N2O2 vypočteno 70,76 % G 10,63 % H 8,69 % Nnalezeno 70,20 % G 10,71 % H 8,48 % N. Příklad 99 erythro-2-Amino-1-/6-(1-undecinyl)-2-pyridinyl/-l,3-pro-pandiol hemihydrát erythro-N-/1,3-Dihydroxy-1-/6-(1-undecinyl)-2-pyri-dinyI/-2-prosriyl/acetamid (5,4 g), 2N hydroxid sodný (53ml) a ethanol (35 ml) se zahřívá na 60 °C po 19 hodin poddusíkem.••„Reakční směs se ..pohladí., extrahuje se ehlorof oř-·mem a extrakt še promyje polonasyceným roztokem chloridusodného, suší nad bezvodým síranem horečnatým, zfiltrujea filtrát se zahustí, ^bytek se chromatografuje dvakrát nasilikagelu, eluuje směsí 950:50:3 až 930:70:5 chloroform:methanol:2N hydroxid amonný. Vhodné frakce se spojí a za-hustí, získá se 3,04 g (63,6 % výtěžek) produktu, jako ole-je, suší při 60 °C pod vakuem.
Analýza:
Pro CigH30N2020,5H20 vypočteno. 69,69 C 9,54 % H 8,55 % N nalezeno 69,93 % C 9,37 % H 8,46 % N. -94- Příklad 100 erythro-N-/1 ,3-Diacetyloxa-1 -/6-( 1--undecinyl)-2-pyridinyl/-2-propanyl/acetamid
Diastereomerní směs N-/1,3-dihydroxy-1-/6-(1-undecinyl)-2-pyridinyl/-2-propanyl/acetamidu (12,0 g, 4:1 erythro:threo), 'scetanhydridú . (20,4 g) , tríethyiaminu (30,4 g)a 4-dimethylaminopyridinu (0,41 g) v tetrahydrofuranu (125ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směsse odpaří, přidá se methanol a roztok se zahřeje na 50 °Cna 20 minut a odpaří. Přidá se 7,5% roztok hydřogenuhličita-nu, sodného do pH 8,5 a. směs se extrahuje do chloroformu.Extrakt se suší nad bezvodým díranem horečnatým, zfiltrujea filtrát se zahustí, úbytek se čistí rychlou chromato-grafií, eluuje směsí 1:1 hexan:ethylacetát. Vhodné frakce se spojí a zahustí, zisk; á se 3,5 g (24 %; ) produktu, t.t. 69 až 71 °e. Analýza: Fro vypočteno nalezeno 67,54 % 067,65 % 0 8,16 8,23 % H. 6,3 0 % K% H 6,18 % N. Příklad 101 3-( 1 -"^ndecinyObenzaldehyd
Směs 3-brombenzaldehydu (51,8 g), 1-undecinu (48,6 g), chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého (3,37 g), jodi-du mědného (457 mg) a tríethyiaminu (196 ml) v suchémtetrahydrofuranu (300 ml) se míchá 4 hodiny při 55 °G.Reakční směs se filtruje a filtrát se zředí ethylacetátema roztok se promyje vodou a solankou. Organické fáze se su-ší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a filtrát sezahustí ve vakuu. Zbytek -se chromátografuje na 300 g sili-kagelu-(1 :4- ethylacetát:hexan)i Vhodné frakce se spojí a .. · -95- odpaří, destilací 40 g vzorku ze zbytku (81,3 g) se získá 9,5 g (13 %) pro iuktu, t.v. 172 až 174 °G (66,5 Pa).
Analýza: « · r ·» w* *» * -i. “ · * .r *- ·-
Pro.Cjgr^O. vypočteno '84:, 32-£ G\ .9,-44 % H. nalezeno 84,76 % G 9,57 ií H.' Příklad 102 erythro-2-Amino-1-(3-undecinylf.enyl)-1,3-propandiolacetétRoitok’ erythro-N-/1,3-diacetyloxy-1-/3-undecinyl- fenyl-2-propanyl/acetamidu (2,76 g) a vodného roztoku 2Nhydroxidu sodného (62 ml) v ethanolu (20 ml) se zahřívá16 hodin na 60 °C. íteakňní směs se nechá zchladnout na tep-lotu místnosti a extrahuje se chloroformem. Extrakt se su-ší nad bezvodým síranem horečnatým, zfiltruje a filtrát sezahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu(eluuje se směsí 900:100:5 chloroform:methanol:hydroxidamonný). Zbytek se rechromatografrje (eluuje směsí 9'. 1 chlo-roform:methanol), získá se 1,35 g (71 %) volné báze. h roztoku volné báze (i,05 g) v dichlormethanu (10 ml)se přidá ledová kyselina octová (2 ml) a hexan (50 ml). Směsse zahustí ve vakuu a pevná látka se rekrystaluje z ethyl-acetátu, získá se 860 mg (69 %) produktu, t.t. 110 až 112 °G.
Analýza:
Pro C22H35NO4 vypočteno 69,99 % C 9,34 % H 3,71 % Nnalezeno 70,36 % C 9,32 % H 3,69 % N. -96- Příklad 103 erythro-2-Amino-1-/3-(1-dodecinyl)fenyl/-l,3-propandiol-acetét erythro-N-/1,3-Oihydroxy-l -/3-( 1-dodecinyl)-fenyl/-2-propanyl/acetamid (2,7 g), 2N roztoku hydroxidu sodného(36 ml) a etnanolu (20 ml) se zahřívá na 60 °C 19, hodin,pod dusíkem, ^eakční směs se ochladí a extrahuje se chlo-roformem. Extrakt se promyje polonasyceným roztokem chlo-ridu sodného, suší se nad bezvodým síranem horečnatým,zfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek sé čhromatografuje na s.ilikage.lu,..eluu je. směs.í.._95_Q.:5.0 :.3...chloroform: methanol22N_hydroxid amonný. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Zbytek srozpustí v dichlormethanu a pevné látka se rekrystáluje zethylacetátu, získá se 1,72 g (61 %) produktu, t.t. 104až 105,5 °C.
Analýza^
Pro vypočteno 70,55 % 0 9,52 % H 3,58 % N nalezeno 70,62 % 3 9,46% H 3,54 % N. -97- iríve nvečený význam
ReakČní schéma 98 vedený význam
X
N 3 Φ 0
Beakí-ηί schéma 100
X < a>' ‘i· H-l < <<
N 3
O 3 o x u>_
O !to !co ti-. 3-
O lil
O
X ito |ω
O
X ω
O
X ω Gí <z> to
O
X ω
O
X ro 3"
O
X 11
O
X w 3
O
X tX" o
X ω e(cH0c(EH0))uSHÓ=H3^(2H0}EH0

Claims (10)

  1. aiiut·. m. ς·'» í :íi? - iSCj «·βίίν<&amp;<Χ ns©« přw< ífžft$í3S PATENTOVÉ loj- ? ! 3> ->j O ·< C-.f pw ' 5 'xy'.• > ! *£,·
    i 1. Sloučenina obecného vzorce I R£É(0P?)CE(NP?P?)E4 (T) kde zna.raen^á skupinu'vzorce ?L rT
    k&amp;e znamená číslo 3 a.ž 15, 102 kde 'R'° znamená 0 až 12, představný je atom vodíku, nižší alkylovou skupinu,nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo triíluor-methylovou skupinu, znamená atom síry nebo kyslíku nebo skupinu vzorceC=C, ' _ " znamená atom vodíku, nebo skupinu vzorce CR , II , . .......... _ o znamená atom 'vodíku, -nižší· alk/lo-vou-sk-up-i-nu—n-eboi-nižsí alkoxyskupinu nebo znamnená skupinu vzorce řcde ..-,2 kde d R4 xae R1 kd e„8 kde ,6
    znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo r. skupinu vzorce CPk , má výše uvedený vyznám, , 7 znamena skupinu vzorce COR znamená asom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo <L znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce CRC II b. ma vyse uvedeny vyznám, tvoří dohromady s atomem kyslíku, ke kterému jsoupřipojeny, skupinu vzorce 103
    kdi 9 ' 10 ' ' E a E znamenají navzájem nezávisle atom vodíku nebo alky-lovou skupinu, a její optické isomery a její farmaceuticky přijatelná soli. έ. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že E znamená skupinu vzorce □5 O" K- 3 nebo /ty kde E' ma vy se uvedeny význam, X. znamená atom vodíku a a pistavuje atom kyslíku. 3« sloučenina podle nároku 2, vyznačující se tím, R znamená skuninu vzorce
    nebo y=Y kde X znamená atom vodíku a E? znamená skupinu vzorce CHjCH ),.0=0 nebo OH.(OHJ CH„CH„ neboj 2 ”A J c ΠΙ d. c. \\ /} CE„(CHn) 0Ηλ0Ηλ , kde ra a n mají význam uvedenývýše,. E" znamená-atom vodíku'nebo. skuoinu vzorce -CEJ , ‘li í 1v ϋ 2 kde E° znamená nižší alkylovou skupinu, E znamená atom vodí-ku, znamená atom vodíku nebo skupinu vzor:-e - 103a - r, -cr kde R6 nam, 4. kde _1 R , Z Z v - Z Z — 4 J Í v - t ma vyse uveúeny vyznám, a.*· roa vyse uvedeny Sloučenina podle nároku 3» vyznačující se tím, že
    ’ -i R^ a R" znamenají atomy vodíku a představuje skupinu vzorce Cil, (GHn)mCH0CH? nebow
    W-a X' znamenají'atom vodíku a man mají výše uvedený význam.
  2. 5. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující' se tím, ze jí je erythro-2'-amino-l-(6-decyl-2-pyriďin.yl)-l,j-dihydroxy-propan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl. -104-
  3. 6.. Sloučenina podle nároku 1, kterou je ethyl-erythro-2-acetamido-3-/6-(1-dodecinyl)-2-pyridinyl/-3-hydroxy-propionát nebo jeho farmaceuticky přijatelné sůl.
  4. 7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je erythro^-ami-.**, -n- - — " _* rJ'!'·— * no-1 - (6-dodecyl-.2-pyridinyl)-1 ,3-propandiol nebo jeho far- :maceuticky přijatelné sůl. S. S]_ou£enina podle nároku 1, kterou je erythro-K-/1-/6-(1-dodecinyl)-2-pyridinyl/-1,3-dihydroxy-2-propanyl/acet-amid nebo^jeho farmaceuticky přijatelné sůl.
  5. 9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je erythro-2-ami-no-1-/5-(1-dodecinyl)-2-thienyl/-1,3-propandiol, nebo jehofarmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je erythro-N-/l-/6-(1-decinyl)-2-pyridinyl/-1,j-dihydroxy-2-propanyl/acet-arnid nebo jeho farmaceuticky přijatelné sůl.
  7. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující s e t í m, 'že .jako účinnou složku, obsahuje sloučeninu pod-le nároku 1 a vhodnou přísadu.
  8. 12. Použití sloučeniny definované v nároku 1 pro pří-pravu léčiv zlepšujících poruchy paměti, majících protizá-netlivou, proliferaci buněk redukující, antibakteriálnia/nebo antifungální aktivitu.
  9. 13. Sloučenina obecného vzorce r'gho kde R* znamená -105-
    - Cfk (CH0) CH9CH«3 2 m ά ά
    kde m má hodnotu 3 až 15, n je 0 až 12, Ví a X nezávislena sobě znamenají vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyl, ha-logen nebo trifluormethyl a Z je 0.
  10. 14. Způsob přípravy sloučeniny poule nároku 1, v y z n aSující se tím, že zahrnujea) reakci sloučeniny obecného vzorce 4a OH R" KHCOR co2r 12 ÍT (4a) kde R" znamená Y
    X -106- Y
    kde X má výše definovaný význam a Y znamená halogen, 's alkinem obecného vzorce W. CH-JCÍL·) = CH neboJ k m —
    kde ϊί, m a n mají výše definovaný význam, za vzniku slou-čeniny obecného vzorce I, kde R má výše definovaný význam,W kde ír znamená CH-, (CHO) C= C neboj d m — HT2(CH2)nC=C R1 a znamenají. vodík, R^ je COR^ , kde R^: je·.nižší alkyla R^ je GO2R^ , kde'R? je nižší alkyl, nebo b) reakci sloučeniny obecného vzorce 10a RCHO (10a) R kde R má výše definovaný význam, kde R znamenáW CHq (CH0) C=C neboi k m —
    H2(CH2)nC=C , se sloučeninou obecného vzorce 3 -1 07- co9h I CHÍNHCOR11)
    12 kde R11 a R1^ znamenají nižší alkyl, za vzniku sloučeniny obecného _vzorce_I jako ve stupni a)výše, c) popřípadě se redukuje sloučenina obecného vzorce Izískaná ve stupni a) nebo b) výše, působením borohydridualkalického kovu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X,kde R má výše uvedený význam, kde Ry znamená CH-,ί CHp )C ~C
    nebo
    d) popřípadě se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce Izískaná ve stupni a), b) nebo c) za vzniku sloučeninyobecného vzorce X, kde R má výše definovaný význam, kde R5 je CH^(GH2)mGH2CH2 , nebo
    -108- MM Rť 1 je cor6} kde je.nižší alkyl a R^ je CC^R? , kde R? je nižší alkyl, nebo· R^ je CÍ^OH , e) popřípadě se redukuje sloučenina obecného vzorce I, 5 „kde R má výše definovaný · význam-;*ve. kterém ,:R -"znamená . ' - - W . GH9(GH9) GH0CH0 neboj d m d d
    CHq(CH9) gh0gh9 ,d d m d d ’ R1 a R^ znamenají vodík, íP je COR^, kde R^ je nižší alkyl aR^ je COgR? , kde R? je nižší alkyl, působením borohydridu alkalického kovu, za vzniku slouče-5 1 1 2 niny obecného vzorce I, kde R', R , R , R a R mají výšeuvedený význam a R^ znamená Cř^OH , f) popřípadě-se hydrogenuje sloučenina.obecného 'vzorce I,/5 kde R má výše definovaný význam, ve kterém R znamenáGH-jíCHg)^^ C nebo
    Γ* u Oi li \ f h n\j * * 2 w7 v 1 2 , R a R- Znamenají·· vodík, r3 je COíA', kde R^ je nižší alkyl a R^ je CH^OH,za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R, r\ R , R^a R^ mají výše uvedený význam a R^ je CHj^GH^)nCH=CH nebo O- w -GH0(GH0) ch=ch ,Jim ’ -109- g) popřípadě se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, • 1 2 3 kde R má výše definovaný význam, R a R jsou vodík, Rje COR^ , kde R^ je nižší alkyl a R4 je CH90H, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R, R?mají výše uvedený význam a· R3 je vodík, R^ a R2 a- R4 h) popřípadě se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce1, kde R mé výše, definovaný význam, R , R' a R znamenajívodík a R4-. znamená. CHg.OH, s nižším aldehydem za přítomnostiredukčního činidla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I,kde R á R máji výše deTiliovaný významy-R-^ -je^vodficy hR----ge-CHjOH a R2 a R3 jsou nižší ..alkyl, i) popřípadě se nechá reagovat sloučenina obecného vzorceI, kde R má výše definovaný význam, R , R a R znamenají,vodík a R4 je -CH^OH, s N-benzyloxykarbonyioxy-sukcinimí-dem obecného vzorce 20 NOCOCH, (20) 5 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R mají13 výše definovaný význam, R a Ir jsou benzyloxykarbonyla R4 je CH^OR8 , kde R8 je benzyloxykarbonyl, j) popřípadě se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce1 2 I, kde R má výše definovaný význam, R a R znamenají vo- dík, R3 je ..COR6,. kde R6 je nižší alkyl a R4 je C^OH, -110- k) popřípadě se acyluje sloučenina obecného vzorce I, kde ’1 2 R mé výše definovaný význam, R a R znamenají vodík, iP je COR^, kde R^ je nižší alkyl a R^ je CH9OH , za . t 1 2 vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R, R , R , R ^-.a» R-L,ma jí-výše definovaný význam-a R^ je Cí^OCOR^ kde R^ je nižší alkyl, . _ . 1) popřípadě se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Γ, kde R má výše definovaný význam, R a R jsouvodík, je COr6, kde R^ znamená nižší alkyl a R^ je CH9OH s 2,2-dimethoxy-rpropanem, za vzniku sloučeniny á 2 3 obecného vzorce I, kde R, R a R mají výše definovaný 4 8 18 .význam, R^ je C^OR· , kde R a R spolu tvoří skupinu vzorce -°X 'xCH3--0 CH3 I i1
CS91636A 1990-03-13 1991-03-11 1-alkyl-,1-alkenyl/and 1-alkinylaryl-2-amino-1,3-propandiols and relatedcompounds, method and intermediates for their preparation and their application as drugs CS63691A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49220090A 1990-03-13 1990-03-13
US59644890A 1990-10-12 1990-10-12
US63291090A 1990-12-24 1990-12-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS63691A2 true CS63691A2 (en) 1991-10-15

Family

ID=27413925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS91636A CS63691A2 (en) 1990-03-13 1991-03-11 1-alkyl-,1-alkenyl/and 1-alkinylaryl-2-amino-1,3-propandiols and relatedcompounds, method and intermediates for their preparation and their application as drugs

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0446798B1 (cs)
JP (1) JP2656164B2 (cs)
KR (1) KR0178027B1 (cs)
AT (1) ATE114305T1 (cs)
AU (1) AU648453B2 (cs)
CA (2) CA2357062A1 (cs)
CS (1) CS63691A2 (cs)
DE (1) DE69105223T2 (cs)
DK (1) DK0446798T3 (cs)
ES (1) ES2065565T3 (cs)
FI (1) FI102894B (cs)
HU (1) HUT62564A (cs)
IE (1) IE65430B1 (cs)
IL (2) IL97510A (cs)
NO (1) NO177784C (cs)
NZ (1) NZ237385A (cs)
PL (1) PL167266B1 (cs)
PT (1) PT97017B (cs)
TW (1) TW224453B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994020475A1 (en) * 1993-03-02 1994-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Isoxazole derivative
HUT75032A (en) * 1993-04-27 1997-03-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Serine derivatives substituted with heterocycles and pharmaceutical compositions containing the same
WO1997039143A2 (en) * 1996-04-17 1997-10-23 Abbott Laboratories Methods for the identification of novel antifungal agents
GB9610872D0 (en) * 1996-05-23 1996-07-31 Ciba Geigy Ag Protein kinase assay as a method for identification of fungicides
TW414795B (en) * 1996-07-01 2000-12-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd A thiophene derivative and the pharmaceutical composition

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5425037B2 (cs) * 1971-12-15 1979-08-24
US3871958A (en) * 1972-03-04 1975-03-18 Ajinomoto Kk Biological method of producing serine and serinol derivatives
JPS54141723A (en) * 1978-04-21 1979-11-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd Preparation of beta-hydroxyamino acid
JPS60132935A (ja) * 1983-12-20 1985-07-16 Sumitomo Chem Co Ltd フエニルセリン誘導体及びその製造方法
GB8505285D0 (en) * 1985-03-01 1985-04-03 Beecham Group Plc Compounds
GB8702890D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Zyma Sa Heterocyclic compounds
JPS642890U (cs) * 1987-06-23 1989-01-10
DE3726127A1 (de) * 1987-08-06 1989-02-16 Basf Ag 5-formylisoxazole
DE3738909A1 (de) * 1987-11-17 1989-05-24 Basf Ag Verfahren zur herstellung von heterocyclisch-aromatischen aldehyden

Also Published As

Publication number Publication date
JP2656164B2 (ja) 1997-09-24
AU3101793A (en) 1993-02-18
NO177784C (no) 1995-11-22
IL97510A (en) 1995-11-27
HU910803D0 (en) 1991-09-30
AU634635B2 (en) 1993-02-25
HUT62564A (en) 1993-05-28
FI911191A0 (fi) 1991-03-11
JPH04235145A (ja) 1992-08-24
NO177784B (no) 1995-08-14
TW224453B (cs) 1994-06-01
PT97017B (pt) 1998-07-31
KR0178027B1 (ko) 1999-03-20
IL112775A (en) 1995-11-27
CA2357062A1 (en) 1991-09-14
PL289390A1 (en) 1992-06-26
PL167266B1 (pl) 1995-08-31
ES2065565T3 (es) 1995-02-16
AU648453B2 (en) 1994-04-21
DK0446798T3 (da) 1995-05-08
KR910016696A (ko) 1991-11-05
DE69105223T2 (de) 1995-04-20
FI102894B1 (fi) 1999-03-15
EP0446798B1 (en) 1994-11-23
PT97017A (pt) 1991-10-31
EP0446798A1 (en) 1991-09-18
AU7275991A (en) 1991-09-19
NO910971D0 (no) 1991-03-12
IL97510A0 (en) 1992-06-21
IE910823A1 (en) 1991-09-25
NO910971L (no) 1991-09-16
CA2038029C (en) 2002-11-05
FI102894B (fi) 1999-03-15
IE65430B1 (en) 1995-11-01
DE69105223D1 (de) 1995-01-05
NZ237385A (en) 1994-05-26
FI911191A (fi) 1991-09-14
ATE114305T1 (de) 1994-12-15
CA2038029A1 (en) 1991-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5977147A (en) 1-alkyl-, 1-alkenyl-, and 1-alkynylaryl-2-amino- 1,3-propanediols and related compounds
KR102482673B1 (ko) 방향족 아세틸렌 또는 방향족 에틸렌계 화합물, 그의 중간체, 제조 방법, 약물 조성물 및 용도
AU2002251481B2 (en) Carboxylic acid derivative and salt thereof
FI84479C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-5-hydroxi-4- -metylpyrimidinderivat.
US7005432B2 (en) Substituted imidazol-pyridazine derivatives
EP0394440B1 (en) Phenylcarboxylic acid derivatives
CS273314B2 (en) Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation
US8575352B2 (en) Benzyl sulfonamide derivatives useful as MOGAT-2 inhibitors
WO2013106761A2 (en) Antimicrobial agents
US20200255415A1 (en) Tetrasubstituted alkene compounds and their use for the treatment of breast cancer
EP1099692B1 (en) N,n-substituted cyclic amine derivatives
WO2004106295A2 (en) Substituted piperodines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
CS63691A2 (en) 1-alkyl-,1-alkenyl/and 1-alkinylaryl-2-amino-1,3-propandiols and relatedcompounds, method and intermediates for their preparation and their application as drugs
EP3481801B1 (en) Indoline derivatives and method for using and producing the same
RU2024493C1 (ru) Способ получения 1-алкил, 1-алкенил или 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолов или их оптических изомеров, или фармацевтически приемлемых солей и альдегид в качестве промежуточного продукта в синтезе 1-алкил, 1-алкенил или 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолов
US6326369B1 (en) Bicyclic quinone compounds, their production and use
JP2009519300A (ja) カルシウムチャネルブロッカーとしてのジベンゼン誘導体
JPH0667882B2 (ja) フェニルカルボン酸誘導体
JPH09110694A (ja) ジアリールアルカン誘導体を有効成分とする高脂血症治療剤または予防剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic