KR0178027B1 - 1-알킬-, 1-알케닐- 및 1-알키닐아릴-2-아미노-1, 3-프로판디올 및 관련 화합물, 이의 제조방법, 이의 제조용 중간체, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

1-알킬-, 1-알케닐- 및 1-알키닐아릴-2-아미노-1, 3-프로판디올 및 관련 화합물, 이의 제조방법, 이의 제조용 중간체, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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시베이 라크만 바바라
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Abstract

본 발명은 신규한 1-알킬-, 1-알케닐- 및 1-알키닐 아릴-2-아미노-1,3-프로판디올, 이의 제조용 중간체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 소염 활성, 기억 기능 장애 경감 활성, 세포 증식을 감소시키는 항세균 및 항진균 활성을 나타내므로, 약제로서 사용될 수 있다.

Description

1-알킬-, 1-알케닐- 및 1-알키닐아릴-2-아미노-1,3-프로판디올 및 관련 화합물, 이의 제조방법, 이의 제조용 중간체, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 단백질 키나제 C를 억제하는 능력에 의해 염증을 감소시키는데 사용됨으로써 건선 및 기타 피부 질병을 치료하는데 적용되고, 세포 증식을 감소시키는 능력에 의해 종양 또는 신생물성 세포 (neoplastic cell) 성장을 억제함으로써 암 치료요법에 적용되며, 기억 기능장애를 완화시키는데 사용됨으로써 알쯔하이머 질병을 치료하는데 적용되고, 단독으로 또는 보조약과 배합되어 항세균제 및 항진균제로 사용되는 하기 일반식(1)의 1-알킬-, 1-알케닐- 및 1-알키닐아릴-2-아미노-1, 3-프로판디올, 이의 광학 이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
Figure kpo00001
상기식에서,
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
(여기에서, m은 3내지 15이고, n은 0 내지 12이다)이고, W 및 X는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이며, Z은 S, O 또는 C=O이고, A는 S 또는 O이다]이며; R1은 수소 또는
Figure kpo00005
(여기에서, R6는 수소, 알킬, 알콕시 또는
Figure kpo00006
이다) 이며; R2는 수소 또는 알킬이고; R3는 수소, 알킬 또는
Figure kpo00007
(여기에서, R6는 상기와 같다) 이고;
R4는
Figure kpo00008
또는 CH2OR8[여기에서, R7은 수소 또는 알킬이고, R8은 수소 또는
Figure kpo00009
(여기에서, R6는 상기와 같다)이다]이며;
R1및 Rs은 이들이 부착된 산소와 함께 일반식
Figure kpo00010
(여기에서, R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 그룹을 형성한다.
본 발명의 바람직한 2-아미노-1, 3-프로판디올은
Figure kpo00011
[여기에서, R5는 CH3(CH2)mCH2CH2또는 (여기에서, m은 상기 정의한 바와 같다 이다]이고;
R1, R2및 R3가 수소인 화합물이다.
또한 바람직한 화합물은 R이
Figure kpo00012
[여기에서, R5는 CH3(CH2)mC=C(여기에서, m은 상기에서 정의한 바와 같다)이다]이고;
R1및 R2가 수소이며;
R4가
Figure kpo00013
(여기에서, R7은 상기에서 정의한 바와 같다)인 화합물이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 2-아미노-1, 3-프로판 디올을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 하기 일반식 (la)의 화합물에 관한 것이다:
R'CHO (la)
상기식에서,
R'는
Figure kpo00014
[여기에서, R5는
CH3(CH2)mC≡C, CH3(CH2)mC=C, CH3(CH2)mCH2CH2또는
Figure kpo00015
(여기에서, m 은 3 내지 15이고, n은 0 내지 12이다)이며, W 및 X 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 또는 트리플루오로 메틸이고, Z은 O이다]이다.
명세서 및 첨부된 특허청구 범위에 사용된 용어 알킬은 불포화 탄소가 없으며, 탄소 원자수가 1 내지 10인 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼이다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 1-펜틸, 3-헥실, 4-헵틸, 2-옥틸, 3-노닐, 4-데실 등이다. 용어 알칸올은 알킬 그룹 및 하이드록시 라디칼의 배합에 의해 형성된 화합물을 의미한다.
알칸올의 예는 메탄올, 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 2,2-디메틸 에탄올, 헥산올, 옥탄올, 데칸올 등이다. 용어 알카노산은 카복실 그룹과 수소원자 또는 알킬 그룹의 배합에 의해 형성된 화합물을 의미한다. 알카노산의 예는 포름산, 아세트산, 프로파노산, 2,2-디메틸아세트산, 헥사노산, 옥타노산, 데카노산 등이다. 용어 할로겐은 불소, 염소, 브름 또는 요오드를 의미한다. 용어 알카노일은 알카노산으로부터 하이드록실 작용기를 제거하여 형성된 라디칼을 의미한다. 알카노일 그룹의 예는 포일, 아세틸, 프로피오닐, 2,2-디메틸아세틸, 헥사노일, 옥타노일, 데카노일 등이다. 상기 언급된 임의 그룹에 적용되는 용어 저급은 탄소수 8 이하의 탄소 골격을 갖는 그룹을 의미한다.
대칭 원소가 결여된 본 발명의 화합물은 광학 대장체 및 이의 라세미형으로 존재한다. 광학적 대장체는 예를 들어 염기성 아미노 그룹 및 임의의 활성 산의 존재를 특징으로 하는 본 화합물, 카복실산 그룹 및 임의의 활성 염기의 존재를 특징으로 하는 본 화합물의 부분입체이성체성 염의 분리를 포함하는 표준 광학적 분해 기술에 의해, 또는 광학적 활성 전구체로부터의 합성에 의해 상응하는 라세미형으로부터 제조될 수 있다.
본 발명은 본원에서 기술되고 청구된 화합물의 모든 광학적 이성체 및 이의 라세미형 및 모든 기하학적 이성체를 포함한다. 본원에서 나타낸 화합물의 일반식은 서술된 화합물의 모든 가능한 기하학적 이성체 및 광학 이성체를 포함한다.
인접한 키랄 중심을 가진 본 발명의 화합물은 부분입체 이성체로 존재하며, 에리트로- 및 트레오-이성체로 구별된다. 에리트로 부분입체이성체는 상이한 치환체중 하나가 나머지 한 치환체로 대체되는 경우, 가능한 구조중 하나에 있어서 대칭 원소를 갖기 때문에 메조(meso), 즉 광학적으로 불활성화되는 이성체이다. 반면 트레오 부분입체이성체는 상이한 치환체중 하나가 나머지 한 치환체로 대체되는 경우, 가능한 구조중 하나에 있어서 대칭 원소가 결여되어 있기 때문에 에난티오머성 (enantiomeric), 즉 광학적으로 활성을 유지하는 이성체이다.
예를 들어, 본 발명의 에리트로-2-아미노-1, 3-프로판디올(9a)의 아미노 그룹이 하이드록실 그룹으로 대체되면 분자의 탄소 골격을 따라 대칭 평면을 갖는 메조-1, 2, 3-프로판트리올 (9b)가 형성되고, 본 발명의 트레오-2-아미노-1, 3-프로판디올(9c)의 아미노 그룹이 하이드록시 그룹으로 대체되면 모든 구조내에서 대칭원소가 결여된 에난티오머(9d)가 형성된다.
Figure kpo00016
본 발명의 신규한 1-알킬-, 1-알케닐- 및 1-알키닐 아릴-2-아미노-1, 3-프로판디올은 아르알킬 측쇄를 갖는 피리딘 계열에 대한 반응 도식 A, B 및 C 에 설명된 방법으로 제조된다. 여기에 나타낸 변형은 다른 그룹중에서 아릴 그룹이 1-알킬, 1-알케닐, 또는 1-알키닐-측쇄를 갖는 치환되거나 비치환된 페닐, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴, 티아졸릴, 및 옥사졸릴인 본 발명의 화합물을 제조하는데 적용시킬 수 있다.
W 및 X 가 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸인 1-알키닐피리디닐-2-아미노-1, 3-프로판디올(7)을 제조하기 위해서는 W 및 X가 상기와 같으며, Y가 할로겐인 피리디닐카복스알데히드(2)를 R11및 R12가 알킬인 아미도말론산 에스테르(3)와 축합시켜 R11, R12, X 및 Y 가 상기와 같은 알킬 피리디닐프로피오네이트(4)를 수득한 다음, 이를 R11, R12, W 및 X 가 상기와 같으며, n이 3 내지 15인 알키닐 피리딘(5)으로 알키닐화시킨 후, R12, W 및 X 가 상기와 같은 피리디닐-1, 3-프로판디올(6)로 환원시키고 1-알키닐 피리디닐-2-아미노-1, 3-프로판디올(7)로 가수분해 시킨다.
카복스알데히드(2) 및 말로네이트(3)의 축합은 3급 아민 존재하 에테르성 용매중에서 수행된다. 에테르성 용매중에서는, 디에틸 에테르, 1, 2-디메톡시에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디옥산, 및 테트라하이드로푸란이 언급될 수 있다. 3급 아민 중에서 피리딘 (예 : 피리딘, 피콜린, 루티딘 및 콜리딘) 및 트리알킬아민 (예 : 트리메틸아민, 트리에틸아민, 및 트리프로필아민)이 언급될 수 있다. 테트라하이드로푸란 및 트리에틸아민은 각각 바람직한 용매 및 3급 아민이다. 축합 온도가 엄격한 것은 아니나, 바람직하게는 반응을 약 주위의 온도 (25℃)에서 수행하며 감온 (약 0℃내지 약 25℃) 또는 승온 (약 25℃ 내지 반응혼합물의 비점)도 사용될 수 있다.
알키닐화 (alkynylation)는 약 0℃ 내지 약 75℃의 온도에서 산수용체, 즉 디- 또는 트리알킬아민 (예 : 디에틸아민, 디프로필아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 또는 트리프로필아민)중에서 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드/요오드화구리의 존재하에, 할로피리딘(4)을 알킨(13)으로 처리함으로써 수행된다:
Figure kpo00017
상기식에서, W 및 n은 전술한 바와 같다.
트리에틸아민은 바람직한 산수용체이다. 알키닐화 온도는 약 50℃ 내지 60℃가 바람직하다. 에테르성 용매가 사용될 수 있다. 에테르성 용매는 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 2-메톡시에틸-에테르, 디옥산 및 테트라하이드로푸란이다. 테트라하이드로푸란이 바람직한 용매이다.
알킬 피리디닐프로피오네이트(5)에서 프로판디올(6)로의 환원은 약 0℃ 내지 약50℃ 범위의 환원 온도의 에테르성 용매중에서 알칼리 보로하이드라이드를 사용하여 수행한다. 알칼리 보로하이드라이드중에는 칼슘 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드 및 나트륨 보로하이드라이드가 포함된다. 에테르성 용매중에는 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 디옥산 및 테트라 하이드로푸란이 포함된다. 약 0℃ 내지 25℃의 온도에서 테트라하이드로푸란중 리튬 보로하이드라이드 또는 칼슘 보로하이드라이드의 환원 시스템이 바람직하다.
아미노디올(7)로의 카복스아미드(6)의 가수분해는 일반적인 가수분해 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를들어, 카복스아미드(6)는 약 0℃ 내지 약 100℃의 가수분해 온도의 수성 알칸올 (예 : 메탄올, 에탄올, 또는 1- 또는 2-프로판올) 중에서 알칼리 금속 수산화물 (예 : 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨)에 의해 가수분해될 수 있다.
W, X 및 m이 상기 기술된 것과 같은 1-알킬피리디닐-2-아미노-1, 3-프로판디올(9)을 제조하기 위해서는, 1-알키늘 피리디닐-2-아미도-1, 3-프로판디올(6)을 1-알킬피리디닐-2-아미도-1, 3-프로판디올(8)로 수소화시킨 후, 이를 1-알킬피리디닐-2-아미노-1, 3-프로판디올(9)로 전환시킨다.
수소화반응은 약 25℃ 내지 약 50℃의 수소화 반응온도 (약 25℃의 온도가 바람직하다)에서, 약 60psi 의 대기압 (바람직하게는 약 40psi)하, 탄소 또는 탄산칼슘 상에 지지되거나 지지되지 않은 금속 촉매, 예를 들어 백금, 팔라듐, 로듐, 또는 루테늄 (탄소상 팔라듐이 바람직하다) 존재하에, 알칸올, 예를들어 메탄올, 에탄올, 또는 1- 또는 2-프로판올 (에탄올이 바람직하다)중에서 알킨(6)을 수소로 처리함으로써 수행한다.
피리디닐아미노디올(9)로의 피리디닐아미도디올(8)의 전환 [예를 들어, (8)의 가하이드라진 분해 (hydrazinolysis)]는 약 25℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위의 알칸올 (예 : 메탄올, 에탄올, 또는 1- 또는 2-프로판올)중에서 유리 형태 또는 수화된 형태인 하이드라진을 사용하여 수행한다. 에탄올이 바람직한 용매이다. 또한 가하이드라진 분해 온도가 대략 반응 혼합물의 환류 온도인 것이 바람직하다.
또 다른 방법으로, 1-알키닐- 및 1-알킬피리디닐-2-아미노-1, 3-프로판디올 시스템, 즉 W, X 및 m이 상기 언급된 것과 같은 각각 구조식(7) 및 (9)의 시스템으로의 도입은 W, X 및 Y가 상기와 같은 피리디닐카복스알데히드(2)를 W, X 및 m이 상기 정의된 것과 같은 알키닐피리디닐 카복스알데히드(10)로 알키닐화 시킨 후, 피리디닐카복스알데히드(10)을 R11, R12, W, X 및 m이 상기 정의한 것과 같은 알킬 피리디닐프로피오네이트(5)로 전환시키며 R11, W, X, 및 m이 상기 정의한 것과 같은 알킬 피리디닐프로피오네이트(5)로 전환시키며, R11, R12, W, X 및 m이 상기 정의한 것과 같은 알키닐 피리딘(5)을 R11, R12, W, X 및 m이 상기 정의한 것과 같은 1-알킬피리디닐프로피오네이트(11)로 수소화 시킴으로써 수행시킨다. 알키닐화, 전환, 및 수소화반응, 즉 화합물(10)을 통한 화합물(2)에서 화합물(5) 및 화합물 (11)로의 변형은 화합물(4)에서 화합물(5)로, 화합물(2)에서 화합물(4)로, 및 화합물(6)에서 화합물(8)로의 상응하는 변형과 실질적으로 유사한 방법에 의해 수행된다.
R11, R12, W, X 및 m이 상기 정의된 것과 같은 알킬 1-알킬 피리디닐프로피오네이트(11)는 알킬 피리디닐프로피오네이트(5)를 프로판디올(6)로 환원시키는데 사용되는 것과 똑같은 방법에 의해, 1-알킬 피리디닐프로판디올(8)로 환원될 수 있다.
또한 1-알키닐피리디닐-2-아미노-1, 3-프로판디올 계열, 즉 일반식(5), (6) 및 (7)의 화합물을 포함하는 계열로의 도입은 R11, R12, W, X 및 Y가 상기 정의된 것과 같은 알킬 피리디닐프로피오네이트(4)를 피리디닐프로판디올(12)로 환원시키고, 수득된 피리디닐프로판디올(12)을 알키닐피리디닐디올(6)로 알키닐화 시킴으로써 수행된다. 상기 기술된 것과 같이, 아미도 프로판디올(6)은 가수분해에 의해 아미노 프로판디올(7)로 전환된다. 유사하게, 화합물(4)에서 화합물(12)로의 환원 및 화합물(12)에서 화합물 (6)으로의 알키닐화는 화합물(5)에서 화합물(6)으로 및 화합물 (4)에서 화합물(5)로의 전환에 사용되는 것과 실질적으로 동일한 방법에 의해 수행된다.
알키닐피리디닐-2-아미노-1, 3-디올(7)의 유도체는 R12, W, X 및 m이 상기 정의된 것과 같은 화합물(6)을 트리에틸아민의 존재하에서 알카노산 무수물 (예 : 아세트산 무수물)을 사용하여 R12, R13, R14, W 및 m이 상기 정의된 것과 같은 아미도디아실옥시프로판(15)으로, 및 4-디메틸아미노피리딘을 화합물(15)로 아실화시키고, 화합물(6) 파라-톨루엔 황산의 존재하에서 예를들어, 2,2-디메톡시프로판을 사용하여 R12, R15, R16, W, X 및 m이 상기 정의된 것과 같은 아미도디옥산(14)으로 디옥사닐화 시킴으로써, 아미도프로판디올(6)으로부터 제조된다. 화합물(6)에서 화합물(7)로의 전환에 대해 기술된 것과 같이, 화합물(15)를 가수분해시켜 아미도프로판디올(7)을 수득한다. 아미도디아실옥시프로판(15)은 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올)중의 알칼리 금속 카보네이트 (예 : 리튬, 나트륨 또는 칼륨 카보네이트)에 의해 아미도디하이드록시 프로판(20)으로 선택적 가수분해 시킨다. 가수분해 매질로서는 메탄올중의 칼륨 카보네이트가 바람직하다. 가수분해는 주위 온도에서 용이하게 진행된다. 승온 내지 가수분해의 환류 온도가 사용될 수 있다.
R12, X 및 Y가 상기 정의된 것과 같은 아미도프로판디올(12)의 아실 유도체는 화합물 (6)을 화합물(15)로 전환시키기 위한 조건하에서 화합물(12)을 알카노산 무수물로 처리함으로써 제조된다.
W, X 및 m이 상기 정의된 것과 같은 1-알케닐-2-아미노-1, 3-프로판디올(17)을 제조하기 위해서는 R12, W, X 및 m이 상기 정의된 것과 같은 1-알키닐-2-아미노-1, 3-프로판디올(6)을 R12, W, X 및 m이 상기 정의된 것과 같으며, 탄소-탄소 이중 결합의 수소 원자의 배위가 시스형인 1-알케닐-2-아미노-1, 3-프로판디올(16)로 수소화시킨 후, 이를 W, X 및 m이 상기 정의된 것과 같은 화합물(17)로 가수분해시킨다.
R15가
Figure kpo00018
인 N, O, O-트리벤질옥시카보닐-2-아미노-1, 3-프로판(18)을 제조하기 위해서는, 대략 주위 온도에서 에테르성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중 3급 아민 (예 : 트리에틸아민)의 존재하에서 2-아미노-1, 3-프로판디올(9)을 하기 N-벤질옥시카보닐옥시석신이미드(20)로 처리한다.
Figure kpo00019
2-아미노-1, 3-프로판디올(19)를 합성시키기 위해서는 1, 3-디아실옥시-2-프로파닐아세트아미드(13)를 화합물(8) 또는 화합물(9)의 전환 방법에 따라서 에탄올 존재하에 하이드라진 수화물에 의해 가수분해시킨다.
일반적으로, 본 발명의 궁극적인 1-알킬아릴-2-아미노-1, 3-프로판디올은 1-알키닐아릴카복스알데히드로부터 제조된다(피리딘 계열에 있어 화합물(10)을 화합물(9)로 전화시키는 반응도식 A를 참조할 것). 이속사졸 계열에 있어서, 궁극적인 1-알킬이속사졸릴-2-아미노-1, 3-프로판디올은 예를 들어 하기 일반식(21)의 5-(1-알킬)-3-이속사졸카복스알데히드로부터 제조될 수 있다.
Figure kpo00020
상기식에서,
R5는 도데실이다.
R5가 도데실인 3-이속사졸카복스알데히드(21)는 예를 들어 페닐이소시아네이트 및 트리에틸아민의 존재하에서 0-트리메틸실릴프로피놀에 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 1-니트로트리데칸을 축합시켜 하기 일반식(22)의 이속사졸메탄올을 수득하고, 이를 옥살릴 클로라이드:디메틸설폭사이드를 사용하여 화합물(21)로 산화시킴으로써 합성된다.
Figure kpo00021
상기식에서,
R5는 도데실이다.
예를 들어 2-알콕시카보닐아미노-1, 3-프로판디올 예를 들어, R12가 OC( CH3)3인 1-알키닐-2-t-부톡시카보닐아미노-1, 3-프로판디올(6)을 제조하기 위해서는 1-알키닐-2-아미노-1, 3-프로판디올(7)을 약 60℃의 승온에서 할로카본 용매 (예를들어, 클로로포름)중, 염기 (예를 들어, 중탄산나트륨)의 존재하에서 디-t-부틸디카보네이트로 아실화시킨다.
2-디알킬아미노-1, 3-프로판디올, 예를 들어 1-알케닐-2-디메틸아미노-1, 3-프로판디올(23)을 제조하기 위해서는 1-알케닐-2-아미노-1, 3-프로판디올(17)을 주위 온도에서 용매 (예 : 아세토니트릴)중 환원제 (예 : 나트륨 시아노 보로하이드라이드)의 존재하에서 포름알데히드 (예 : 포르말린)를 사용하여 환원적 알킬화시킨다.
1-알케닐-2-아미노-1, 3-프로판디을, 예를들어 1-알케닐피리디닐-2-아미노-1, 3-프로판디올(17)은 1-알케닐피리디닐-2-아실아미노-1, 3-프로판디올(16)을 거쳐 1-알키닐피리디닐-2-아실아미노-1, 3-프로판디올(6)을 환원시켜 제조한다. (참조 : 반응 도식 C). 변형 방법으로, 1-알케닐-2-아미노-1, 3-프로판디올, 예를 들어 1-알케닐티에닐-2-아미노-1, 3-프로판디올(27)은 실온에서 방향족 용매 (예 : 톨루엔) 중 2, 6-디-t-부틸-4-메틸페놀 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에서 트리-n-부틸-1-알케닐 스탄난(24)을 사용하여 X가 브롬인 할로티오펜 카복시알데히드(25)를 1-알케닐티오펜카복스알데히드(26)로 축합시키고 (참조 : 다음 반응 도식 D), 다음 반응 도식 A, B 및 C 에 개요되어 있는 방법에 의해 2-아미노-1, 3-디올(27) 및 이의 유도체로 전환시킴으로써 제조한다.
필수의 트리-n-부틸-1-알케닐스탄난(24)은 아조비스 이소부티로니트릴의 존재하에서 트리-n-부틸틴하이드라이드를 사용하여 알킨(28)을 환원적 축합시킴으로써 제조한다.
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
본 발명의 1-알킬, 1-알케닐- 및 1-알키닐아릴-2-아미노-1, 3-프로판디올은 기억기능 장애, 특히 알쯔하이머 질병에서 발견되는 것과 같은 감소된 콜린성 활성과 관련된 질환을 경감시키기 위한 제제로서 유용하다. 어둠 회피 검정, 즉 뇌의 아세틸콜린의 수준 저하와 관련되는 스코폴라민 유도된 기억력 감퇴 효과의 회복을 측정하는 검정에서 본 화합물의 기억기능 장애에 대한 경감 활성이 입증된다. 이러한 검정에 있어서, 15마리의 숫컷 CFW 마우스 3개 그룹 즉, 비히클/비히클 대조군 그룹, 스코폴라민/비히클 그룹, 및 스코폴라민/약물 그룹-이 사용된다. 훈련 30분전, 비히클/비히클 대조군 그룹에게 일반 염수를 피하로 주입시키고, 스코폴라민/비히클 및 스코폴라민/약물 그룹에게는 스코폴라민(스코폴라민 하이드로 브로마이드로서 3.0mg/kg을 투여)을 피하로 주입시킨다. 훈련 5분전, 비히클/비히클 대조군 그룹 및 스코폴라민/비히클 그룹에게 증류수를 주입시키고, 스코폴라민/약물 그룹에게 증루수중의 시험 화합물을 주입시킨다.
훈련/시험 기구는 상부에서는 26cm 폭이고 바닥에서는 3cm 폭으로 점차 가늘어지는 약 48cm 길이, 30cm 높이의 플렉시 글라스 (plexiglass) 상자로 이루어져 있다. 이 상자의 내부는 수직 장벽에 의해 명 구획 (바닥으로부터 30cm 높이에 달린 25-와트의 반사경 램프로 조사된다) 및 암 구획 (덮어둔다)으로 나뉘어져 있다. 수직 장벽의 바닥 부분에는 2.5cm 폭 및 6cm 높이의 구멍이 있으며 마우스가 두 구획 사이를 이동하지 못하도록 차단시킬 수 있는 덫문 (trap door)이 있다. 코울보운장치 (coulbourn Instrument)인 소 동물 충격기를 이 시험 기구의 총 길이에 작동하는 두 개의 금속 플레이트에 부착시키고, 암구획 내 수직 장벽으로부터 7.5cm, 바닥으로부터 2cm의 위치에 광 전지를 장치한다. 행동 기간을 PDP 11/34 소형 컴퓨터로 조절한다.
예비 처리 기간의 말기에, 마우스를 명 구획내의 고정광원 바로 밑에 위치시키고 문으로부터 암 구획으로 향하지 않도록 한다. 이어서 장치를 덮어두고 시스템을 작동시킨다. 마우스가 180초내에 장벽을 통과하여 암 구획으로 이동하여 광 전지 빔을 단절시키는 경우, 덫문이 내려져 마우스가 명 구획으로 가지 못하게 막게 되고 0.4 밀리암페어의 전기 충격이 3초간 가해진다. 이어서 마우스를 암 구획에서 즉시 꺼내어 우리에 넣는다. 만약 마우스가 180초안에 광 전지 빔을 차단 시키지 못하는 경우, 그 마우스는 제외시킨다. 각 마우스에 대하여 잠복기 (latency ; 초 단위)를 기록한다.
24시간 후, 마우스를 동일한 장치에서 다시 시험하나, 단 마우스에 어떠한 약물 투여도 하지 않으며, 전기 충격도 가하지 않는다. 각 마우스에 대한 시험 일 잠복기 (test day latency)를 기록한 후 마우스를 놓아준다.
1회 시도시 수동 회피 표본(one trial passive avoidance paradigm)에 있어서 발견되는 고도의 다양성 (계절, 수용 조건 및 취급에 기인한다)은 널리 공지되어 있다. 이러한 점을 조절하기 위해, 각 시험에 대해 개개의 컷 오프(cutoff, CO) 치를 측정하여 중요한 다양성을 보정한다. 또한, 스코폴라민/비히클 대조군 그룹내 5내지 7%의 마우스는 피하주입된 3mg/kg의 스코폴라민에 대해 감응하지 않음이 밝혀졌다. 그러므로, CO 치는 각 시험 그룹에 있어서 예상되는 대조군 반응 마우스의 1/15을 보다 정확하게 나타내기 위해 대조군 그룹에서의 가장 높은 잠복기(초)를 결정한다. 다양한 환경 조건하에서 반복된 다양한 표준을 가지는 실험은 하기의 실험적 기준을 개선시킨다 : 유효한 시험에 있어서, CO 치는 120초 이하이어야 하고, 비히클/비히클 대조군 그룹은 CO 치보다 큰 잠복기를 갖는 마우스가 적어도 5/15 이어야 한다. 활성으로 간주되는 화합물에 대하여, 스코폴라민/화합물 그룹은 CO 치보다 큰 잠복기를 갖는 마우스가 적어도 3/15이어야 한다.
어둠 회피 시험의 결과는 그룹당 동물의 수(%)로 표현되며, 여기에서 이러한 스코폴라민 유도된 기억력 감퇴는 잠복기간의 증가로 측정되는 것과 같이 억제된다. 본 발명의 대표적 화합물에 대한 기억기능 장애 활성의 경감은 표 1에 나타내었다.
Figure kpo00026
스코폴라민 유도된 기억력 감퇴 회복은 1일당 체중 kg당 본 발명의 1-알킬-, 1-알케닐-, 및 1-알키닐아릴-2-아미노-1, 3-프로판디올 및 이의 관련 화합물 0.01 내지 100mg을 치료를 필요로 하는 대상에게 경구적, 비경구적 또는 정맥내로 투여하는 경우 이루어진다. 특히 효과적인 양은 1일당 체중 kg 당 약 25mg이다. 그러나 임의 특정 대상에 대해서는 개개인의 필요량 및 상기 화합물의 투여를 실시하거나 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 특정 용량이 조절되어야 한다는 것이 이해되어야 한다. 또한 상기 기술된 용량은 단지 예이며 본 발명의 범위 또는 실시를 어떠한 범위로든 제한하려는 것은 아니다.
또한 본 발명의 1-알킬-, 1-알케닐-, 및 1-알키닐아릴-2-아미노-1, 3-프로판디올은 포유 동물에 있어 염증을 감소시키는 능력이 있기 때문에 소염제로서도 유용하다. 소염 활성은 TPA-유도된 귀 부종 (ear edema) 의 검정 및 아라키돈산-유도된 귀 부종 시험에서 입증된다[참조 : J. M. Young, et al., Journal Investigative Dermatology, 80, 48 (1983)].
TPA-유도된 귀 부종 검정에 있어서, TPA (12-0-테트라 데카노일포르볼-13-아세테이트)을 30/70 프로필렌 글리콜/에탄올 중에 용해시키고 이를 6마리의 암컷 스위스 웹스터(Swiss-Webster) 마우스 그룹 (이들은 사용 1주 전에 표준 조건하의 우리에 함께 수용하고 먹이와 물을 임의로 준다)의 오른쪽 귀에 20μl 용적을 적용시켜 총 10μg의 TPA 귀의 내부 및 외부 표면에 적용되게 한다. 시험 화합물을 비히클에 용해시켜 20μl 의 용적이 오른쪽 귀 (내부 및 외부 표면)에 적용되게 함으로써 총 10μg의 화합물이 귀에 적용되게 한다. 약 5시간 후, 마우스를 죽이고 4mm 직경의 플러그를 각각의 귀로부터 취하여 중량을 측정한다. 각 마우스의 오른쪽 및 왼쪽 귀 플러그간의 중량 차이를 측정한다. 시험 화합물의 소염 활성은 대조군 마우스 귀의 플러그 중량의 평균 백분율 변화에 대해 비교한 처리된 마우스 귀의 플러그 중량의 평균 백분율 변화로 표현된다. 이 검정으로 측정된 것과 같은 본 발명의 대표적 화합물의 소염 활성을 하기 표 2에 나타내었다.
Figure kpo00027
아라키돈산-유도된 귀 부종 검정에 있어서, 시험 화합물을 30/70 프로필렌 글리콜/에탄올에 용해시키고 이를 6마리의 암컷 스위스 웹스터 마우스 그룹(이들은 사용 1주 전에 표준 조건하의 우리에 함께 수용하고, 먹이와 물을 임의로 준다)의 양쪽 귀에 20μl 용적을 적용시켜 총 1.0mg의 시험 화합물이 각각의 귀의 내부 및 외부 표면에 적용되게 한다.
동일 용적 (20μl)의 비히클을 대조군 그룹의 마우스의 각 귀에 적용시킨다. 30분후, 아라키돈 산을 4mg/귀의 양으로 각 그룹 마우스의 오른쪽 귀에 각각 적용시킨다. 비히클을 20μl/귀의 용적으로 각 그룹 마우스의 왼쪽 귀에 각각 적용시킨다.
1시간이 더 지난 후 마우스를 죽이고 각 귀로부터 4mm 플러그를 취하여 중량을 측량한다. 오른쪽 및 왼쪽 귀 플러그간의 무게 차이를 각각의 마우스에 대해 측정한다. 시험 화합물의 소염 활성은 대조군 마우스의 귀 플러그 중량에 있어 평균 백분율 변화에 대한 처리된 마우스의 귀 플러그 중량에 있어 평균 백분율 변화로서 표현된다. 이 검정으로 측정된 본 발명의 대표적인 화합물의 소염 활성은 하기 표 3에 나타내었다.
Figure kpo00028
염증 감소는 본 발명의 1-알킬-, 1-알케닐-, 및 1-알키닐아릴-2-아미노-1, 3-프로판디올이 이의 치료를 필요로 하는 대상에게 1일에 체중kg당 0.001 내지 100mg의 국소적 유효량으로서 국소적으로 투여 (안구내 투여도 포함)되는 경우 달성된다. 특히 효과적인 양은 1일당 체중 kg당 약 25mg이다.
그러나, 임의 특정 대상에 있어서는 개개의 필요량 및 상기 언급된 화합물의 투여를 실시하거나 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 특정 복용량이 조절되어야 하는 것이 이해되어야 한다. 또한 상기 업급된 복용량은 단지 예일뿐이고, 본 발명의 범위 또는 실시를 어떠한 범위로는 제한하지 않는 것도 이해되어야 한다.
또한 본 발명의 1-알킬-, 1-알케닐- 및 1-알키닐-2-아미노-1, 3-프로판디올은 단백질 키나제 C 검정에서 입증되듯이 세포 증식을 감소시키는 능력이 있기 때문에 종양 또는 신생물성 세포성장의 억제제로서 유용하다 [참조 : U. Kikkawa, et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 135, 636(1986) and R.M. Bell, et al. Methods in Enzymology, Hormone Action, Part J, P.M Conn, Ed., Academic Press, Inc., New York, NY 1986, p. 353].
단백질 키나제 C 효소 추출물은 체중 180 내지 200g의 숫컷 위스타르(Wistar) 쥐의 뇌로부터 제조되어 참조 문헌의 방법에 의해 정제된다(참조 : U. Kikkawa, et al., ibid. 636). 정제된 추출물을 -80℃에서 저장하고, 이 분취량을 참조 문헌의 방법을 변형시켜 수행되는 단백질 키나제 C 검정에 사용한다. (참조 : R.M. Bell, et al., ibid. 354).
검정을 수행하기 위해, 2개의 샘플의 2개의 분취량을 사용한다. 각 검정에 있어서 기본적 또는 비자극된 단백질 키나제 C, 포스파티딜세린/디아실글리세롤 자극된 단백질 키나제 C 및 시험 샘플을 수행시킨다. 단백질 키나제 C 추출물 (단백질 1 내지 5μg; 10μl); N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에틸설폰산 8μl(500mM), 염화 마그네슘 (40mM) 및 에틸렌 디아미노 테트라아세트산(10mM); 디티오트레이톨 (20mM; 8μl), III형 히스톤 (12μg; 8μl) 및 염화 칼슘 (11mM; 8μl)을 각 비자극된 단백질 키나제 C 샘플 검정 튜브에 가하고 얼음에 냉각시킨다. 포스파티딜세린/디아실글리세롤(4μg;8μl)을 각각의 비자극된 단백질 키나제 샘플 검정 튜브에 가하고 얼음에 냉각 시킨다.
시험 화합물 (4μl 의 디메틸설폭사이드 중 10 내지 10 M)을 시험 샘플 튜브에 가하고 얼음에 냉각시킨다. 모든 샘플 튜브에 대한 용적을 증류수 (자극된 샘플에 대해 18μl; 비가극된 샘플에 대해 포스파티딜세린/디아실글리세롤 8μl 없이 26μl)로 72μl를 만든다. 검정 튜브를 25℃로 가온시키고, 아데노신 5'-트리포스페이트 (100μM) 및 32P-아데노신 트리포스페이트 (1분당 1내지 2 X 105 계수) 의 8ul 혼합물을 각 튜브에 가해 튜브당 최종 용적이 8μl가 되게 한다. 2분후, 포스포셀롤로오즈 페이퍼상에 검정 혼합물을 스폿팅 (spotting) 시켜 반응 (III형 히스톤으로 인을 도입시킴)을 종결시킨다. 스폿트를 페이퍼로부터 잘라내고, 각 스폿트의 방사성 (1분당 계수)을 섬광 계수기에서 측정한다. 단백질 키나제 C 억제 활성의 백분율, 즉 P-아데노신 트리포스페이트로부터 III형 히스톤으로의 P의 도입의 억제 백분율은 하기와 같이 계산된다:
Figure kpo00029
인 흡수를 50% 억제시키는 시험 화합물의 계산된 농도(IC50)로 표현되는 본 발명의 대표적인 화합물의 단백질 키나제 C 억제 활성은 하기 표 4에 나타내었다.
Figure kpo00030
단백질 키나제 C 억제는 본 발명의 1-알킬-, 1-알케닐- 및 1-알키닐아릴-2-아미노-1, 3-프로판디올 및 이의 관련 화합물을 1일에 kg당 0.001 또는 0.01 내지 100mg 의 용량으로 경구적, 비경구적, 정맥내, 또는 국소적으로 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 경우 달성된다. 특히 효과적인 양은 1일에 kg당 약 25mg 이다. 그러나, 임의 특정 대상에 있어서는 개개의 필요 및 상기 언급된 화합물의 투여를 실시하거나 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 특정 용량이 조절되어야 하는 것이 이해되어야 한다. 또한 상기 언급된 용량은 단지 예일 뿐이고, 본 발명의 범위 또는 실시를 어떠한 범위로든 제한하지 않는다는 것도 이해되어야 한다.
또한 본 발명의 1-알킬-, 1-알케닐-, 및 1-알키닐아릴-2-아미노-1,3-프로판디올은 포유 동물에 있어서 세균 및 진균의 성장을 저해하는 능력이 있기 때문에 항세균제 및 항진균제로서도 유용하다. 항세균 및 항진균 활성은 일반적인 항미생물 검정에서 입증되어 있다 [참조 : D. J. Bibel, et al., The Journal of Investigative Dermatology, 92, 632(1989)].
호기성 항세균 검정에 있어서, 호기성 세균의 민감도는 뮬러-힌톤(Mueller-Hinton)한천중에서 한천 희석 시험의 방법으로 시험된다. 플레이트를 다중 접종기로 접종시켜 정류 상태의 스폿트에 있어 5 X 10 CFU가 되게 하고, 관련 균주의 희석 배양물을 새롭게 한다. 최소 억제 농도(MIC)는 37℃에서 24시간후 균주의 성장을 감지할 수 없는 가장 낮은 농도이다.
혐기성 검정에 있어서, 그람-양성 및 그람-음성 절대 혐기성균의 감수성 (susceptibility)은 윌킨스-찰그렌(Wilkins-Chalgren) 한천상에서 한천 희석 시험을 사용하여 시험된다. 티오글리콜레이트 배지에 1:10으로 희석된 적절한 시험 균주의 밤새 배양시킨 배양물을 접종물로 사용한다. 플레이트를 37℃에서 48시간 동안 혐기성 용기내에서 배양시킨 후, 항생 물질의 MIC를 측정한다.
이 검정으로 측정된 본 발명의 대표적 화합물의 항세균 활성을 하기 표 5 및 6에 나타내었다.
Figure kpo00031
Figure kpo00032
항진균 검정에 있어서, 마이크로 적정법 (U-자형, 96웰-플레이트)을 사용하여, 시험 화합물 (10mg)을 적절한 용매(10ml 증류수 또는 1ml 유기 용매 + 9ml 증류수)에 용해시킨다.
미세 역가 (microtiter) 플레이트는 하기와 같이 제조된다 : 플레이트의 웰을 각각 네오펩톤-덱스트로오즈 육즙 (broth) 50μl(12-채널 피펫)으로 채운다 (2열/균주). 또한 1열/균주를 효모 및 곰팡이에 대해 1개의 웰 효모-질소 염기 50μl로 피복시킨다. 이어서, 50μl 화합물 용액을 제1열의 각각의 웰에 가하여 혼합시키며 각각 50μl를 옮겨 1:2 비율로 희석시킨다. 이어서 모든 웰을 표준화 유기체 현탁액 150μl (효모 : 1 X 10 개체/ml 현탁액 ; 피부 진균 및 곰팡이 : 1.6 X 10 개체/ml 현탁액) ; 총 용적은 웰당 200μl 이다)로 접종시킨다.
또한 성장 대조군 (접종된, 투약되지 않은) 용매 대조군 (접종된, 투약되지 않은, 투약된 열에서와 같은 용매 함유) 및 네가티브 대조군 (비접종된, 투약되지 않은)이 존재한다.
30℃에서 5일간 배양시킨 후 광도계적 평가를 실시한다.
수득된 측정치를 가시적 (육안적 및 현미경적)으로 체크하고 경우에 따라 수정한다.
항진균성 효과의 평가 기준
a. 광도계적 측정 (메트릭스 법)
b. 성장, 육안적 평가
c. 성장, 현미경적 평가 (역광 현미경, 배율., 64X).
미세 역가 검정으로 측정된 것과 같은 본 발명의 대표적 화합물의 항진균 활성은 하기 표 7에 나타내었다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
세균 및 진균 성장 억제는 1일에 체중 kg당 본 발명의 1-알킬-, 1-알케닐- 및 1-알키닐아릴-2-아미노-1,3-프로판디올, 및 관련 화합물 0.01내지 100mg 용량을 치료를 필요로 하는 대상에게 경구적, 비경구적, 정맥내 또는 국소적 (안구내 투여도 포함)으로 투여하는 경우 이루어진다. 특히 효과적인 양은 1일에 체중 kg 당 약 25mg이다. 그러나 임의 특정 대상에 대해서는 개개인의 필요량 및, 상기 화합물의 투여를 실시하거나 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 특정 용량이 조절되어야 한다는 것이 이해되어야 한다. 또한 상기 기술된 용량은 단지 예이며 본 발명의 범위 또는 실시를 어떠한 범위로든 제한하려는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 하기의 화합물을 포함한다: a. 에리트로-2-아미노-1-(5-데실-2-푸릴)-1,3-디하이드록시프로판; b. 에리트로-2-아미노-1-(5-데실-3-이소티아졸릴)-1,3-디하이드록시프로판; c. 트레오-2-아미노-1-[5-데실-3-(2-옥소피롤릴)]-1,3-디하이드록시프로판; d. 에리트로-2-아미노-1-[6-데실-2-(4-메틸피리디닐)]-1,3-디하이드록시프로판; e. 트레오-2-아미노-1-[6-데실-2-(4-메톡시피리디닐)]-1,3-디하이드록시프로판; f. 에리트로-2-아미노-1-[6-데실-2-(5-클로로피리디닐)]-1,3-디하이드록시프로판; g. 트레오-2-아미노-1-[6-데실-2-(4-트리플루오로메틸 피리디닐)]-1,3-디하이드록시프로판; h. 에리트로-2-아미노-1-[6-(5-페닐펜틸-2-피리디닐)-1,3-디하이드록시프로판; i. 에리트로-2-아미노-1-(2-데실-4-티아졸릴)-1,3-디하이드록시프로판; j. 에리트로-2-아미노-1-(2-데실-4-옥사졸릴)-1,3-디하이드록시프로판; k. 에리트로-2-메틸아미노-1-(5-데실-2-티에닐)-1,3-디하이드록시프로판; l. 에리트로-2-디메틸아미노-1-(3-데실)페닐-1,3-디하이드록시프로판; m. 에리트로-2-(1,1-디메틸에톡시)카보닐아미노-1-(2-도데시닐-6-피리디닐)-1,3-디하이드록시프로판; n. 에리트로-2-아미노-1-(3-(1-데세닐)페닐)-1,3-디하이드록시프로판; o. 에틸 에리트로-2-메톡시카보닐아미노-3-(2-도데시닐-6-피리디닐)-3-하이드록시프로피오네이트; p. 에리트로-2-아미노-1-(3-(1-운데시실)페닐)-1,3-디하이드록시프로판; q. 에리트로-2-아미노-1-(3-(1-데시닐)페닐)-1,3-디하이드록시프로판; r. 에리트로-2-아미노-1-(4-(1-노닐)-2-티에닐)-1,3-디하이드록시프로판; s. 에리트로-2-아미노-1-(4-(1-도데시닐)-2-티에닐)-1,3-디하이드록시프로판; t. 에리트로-2-아미노-1-(4-(1-데실)-2-티에닐)-1,3-디하이드록시프로판; u. 에리트로-2-아미노-1-(5-노닐-2-티에닐)-1,3-디하이드록시프로판; v. 에리트로-2-아미노-1-(3-도데실-5-이속사졸릴)-1,3-디하이드록시프로판; w. 에리트로-2-아미노-1-(3-데실-5-이속사졸릴)-1,3-디하이드록시프로판; x. 에리트로-2-아미노-1-(6-(-도데세닐)-2-피리디닐)-1,3-디하이드록시프로판; y. 에리트로-2-아미노-1-(3-(6-페닐-1-헥시닐)페닐)-1,3-디하이드록시프로판; 및 z. 에리트로-2-아미노-1-(5-(6-페닐헥실)-2-티에닐)-1,3-디하이드록시프로판.
본 발명 화합물의 유효량은 멸균액제, 현탁제, 연고제, 크림제, 에어로졸제, 또는 샐브제(salve)의 형태로 대상에게 국소 투여될 수 있다. 본 발명의 1-알킬-, 1-알케닐 및 1-알키닐아릴-2-아미노-1,3-프로판디올은 자체로서도 효과적이나, 안정성, 편리성 또는 결정화, 증가된 용해도 등과 같은 목적을 위해 이의 약제학적으로 허용 가능한 산성 또는 염기성 부가염의 형태로 제형화되어 투여될 수 있다.
바람직한 약제학적으로 허용 가능한 산부가염은 광산 (예를 들어, 염산, 황산, 질산 등)의 염, 일염기성 카복실산 (예를 들어 아세트산, 프로피온산 등)의 염, 이염기성 카복실산 (예를들어 말레산, 푸마르산 등)의 염, 및 삼염기성 카복실산 (예를들어 카복시석신산, 시트르산 등)의 염을 포함한다.
바람직한 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨)의 염, 알칼리 토금속 (예를들어, 칼슘 또는 마그네슘) 의 염; 또는 암모늄 또는 치환된 암모늄염 (예를들어, 모노-, 디- 또는 트리알킬암모늄염 또는 모노-, 디- 또는 트리하이드록시알킬암모늄염)과 같은 복합염을 포함한다.
국소 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 액제, 현탁제, 연고제, 크림제, 겔제, 에어로졸제, 또는 샐브제로 투여될 수 있다. 이러한 제제는 활성 화합물을 0.1% 이상 함유해야 하나 이는 화합물 중량의 0.05내지 약20%에서 변할 수 있다. 이러한 조성물내 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 수득될 수 있도록 하는 양이다. 바람직한 국소 투여 제제는 활성 화합물을 0.1내지 10% 함유하여야 한다.
또한 국소 조성물은 하기의 성분을 포함할 수 있다 : 물, 고정 오일, 폴리에틸렌, 글리콜, 글리세롤, 석유, 스테아르산, 밀랍, 기타 합성 용매 또는 이의 혼합물 ; 항세균제 (예를 들어, 벤질알콜 또는 메틸 파라벤) ; 항산화제 (예를 들어, α- 토코페롤 아세테이드) ; 킬레이팅제 (예를 들어, 에틸렌디아민 테트라 아세트산) ; 완충액 (예를 들어 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) ; 유화제 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 모노 올레에이트) 및 착색물질 및 보조제 (예를 들어, 페릭 옥사이드 또는 활석).
또한 본 발명의 활성 화합물은 예를 들어 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐내에 봉입되거나 정제로 압착될 수 있다. 경구 치료적 투여 목적을 위해, 상기 화합물은 부형제와 혼합되어 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제, 츄잉검 등과 같은 형태로 사용될 수 있다. 이들 제제는 0.5%이상의 활성 화합물을 함유하여야 하나, 이 양은 특수 형태에 따라 변할 수 있으며 편리하게는 단위 중량의 4% 내지 약 75%일 수 있다. 이러한 조성물내의 본 화합물의 양은 적합한 용량이 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구 용량 단위 형태가 활성 화합물 1.0내지 300mg을 함유하도록 제조된다.
또한 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 하기의 성분을 함유할 수 있다 : 결합제 (예를들어, 미세 결정성 셀룰로오즈, 검 트라가칸트 또는 젤라틴) ; 부형제 (예를들어, 전분 또는 락토오즈) ; 붕해제 (예를들어, 알긴산, 프리모겔 (Primogel) 옥수수 전분 등] ; 윤활제 [예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로트 (Sterotes)] ; 활주제 (예를들어, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드) ; 및 감미제 (예를 들어, 수크로오즈 또는 사카린) 또는 향미제(예를 들어, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향)가 가해질 수 있다. 용량 단위가 캡슐제인 경우, 상기 형태의 물질 이외에도 액체 담체 (예를 들어, 지방오일)가 함유될 수 있다. 기타 용량 단위 형태는 용량 단위의 물리적 형태를 변화시키는 기타 다양한 물질들 (예를들어, 피복물질)을 함유할 수 있다. 그러므로 정제 또는 환제는 당, 셀락 또는 기타 장내 피복제로 피복될 수 있다. 활성 화합물 외에도, 시럽제는 감미제로서 수크로오즈 및 기타 방부제, 염료 및 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
이들 다양한 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하고, 사용되는 양에 있어 무독성이어야 한다.
비경구 치료적 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 액제 또는 현탁제로 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 상기 화합물을 0.1% 이상 함유하여야 하나, 이는 화합물 줄양의 0.5내지 약 50%에서 변할 수 있다. 이러한 조성물내의 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 수득되도록 존재한다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구적 용량 단위가 활성 화합물 0.5내지 100mg을 함유하도록 제조된다.
또한 경구적 액제 또는 현탁제는 하기 성분을 포함한다 :
살균 희석제 (예를들어, 주사용수, 염 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매) ; 항세균제 (예를들어, 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤) ; 항산화제 (예를들어, 아스코르브산 또는 나트륨 비설파이트) ; 킬레이팅제 (예를들어, 에틸렌디아민테트라아세트산) ; 완충액(예를들어, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) 및 등장성 조절제 (예를들어, 염화나트륨 또는 덱스트로오즈). 비경구적 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리나 플라스틱으로 제조된 다중 용량 바이얼 (multiple dose vial)내에 봉입시킬 수 있다.
하기의 실시예들은 단지 설명의 목적이며 본 발명을 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
6-(1-도데시실)-2-피리딘카복스알데히드
데트라하이드로푸란(10ml) 내 6-브로모-2-피리딘카복스 알데히드(3.0g) 용액에 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드(0.178g), 구리 (I) 요오다이드 (0.024g), 1-도데신 (3.25ml) 및 트리에틸아민 (2.12ml)을 차례로 가한다. 이 용액을 40℃에서 밤새 교반시킨다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 (0.024g), 구리(I) 요오다이드 (0.024g) 및 트리에틸아민 (2.12ml) 및 1-도데신 (3.25ml) 및 테트라하이드로푸란 (5.0ml)을 재충전시켜 40℃에서 5시간 동안 가열시킨다.
반응혼합물을 다시 냉각시키고 상기와 같이 재충전시켜 40도에서 24시간 동안 가열시킨다. 냉각된 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(100ml)내에 수집하여, 물 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척시킨 후 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후 여과물을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(100ml)에서 취하고 여과시킨다. 여과물을 카복스알데히드 1.43g 및 비례하는 양의 촉매로 수행된 유사한 반응으로부터의 물질인 1-도데신, 및 용매와 혼합시킨다. 여과물을 농축시킨다.
잔사를 용출제로서 1.5% 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 1% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 적당한 분획을 수집하고 농축시켜 생성물인 오일 2.24g(29%)을 수득한다.
Cl8H25NO에 대한 원소분석 ;
계산치 79.66% C 9.28% H 5.16% N
실측치 79.54% C 9.29% H 4.98% N
[실시예 2]
에리트로-N-{1-[6-(1-데시닐)-2-피리디닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐}아세트아미드
무수 테트라하이드로푸란 (75ml) 내 에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[6-(1-데시닐)-2-피리디닐]-3-하이드록시 프로피오네이트(5.71g)를 0℃ 질소하에서 2.0M 리튬 보로 하이드라이드/테트라하이드로푸란(7.6ml)에 서서히 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 1:1 메탄올:물 (50 ml)을 서서히 가하고, pH가 6.5가 될 때까지 빙초산 (0.5ml)을 가한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 메탄올을 사용하여 공비증류 시킨다. (4X40ml). 잔사를 7.5% 중탄산나트륨 용액 (15ml, pH8.5)과 함께 슬러리화시키고, 3:1 - 트리클로로메탄 : 이소프로판올로 추출시킨 후 농축시킨다.
적당한 분획을 수집하고 농축시킨다. 이 잔사를 49:1 - 에틸아세테이트 : 메탄올로 용출시키는 실리카 겔상 섬광 크로마토 그래피에 의해 정제시킨다. 적당한 분획을 수집하고 농축시켜 융점이 85 내지 87℃인 생성물 4.74g(93%)을 수득한다.
C20H33N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 69.33% C 8.73% H 8.09% N
실측치 69.44% C 8.84% H 8.07% N
[실시예 3]
에리트로-N-{1-[6-(1-데시닐)-2-피리디닐]-1,3-디아세틸옥시-2-프로파닐}아세트아미드
무수 테트라하이드로푸란 (80ml)내 N-{1-[6-(1-데시닐)-2-피리디닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐}아세트아미드(4.35g), 아세트산 무수물 (7.45ml), 트리에틸아민(16ml), 및 4-디메틸 아미노피리딘 (0.24g)을 실온에서 3일간 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 메탄올과 함께 20분 동안 가온시키고, 재증발시킨 후 잔사를 톨루엔과 함께 공비증류시킨다.
잔사를 트리클로로메탄내에 취하고, pH가 8.5가 될 때가지 7.5% 중탄산나트륨 용액을 가한다. 혼합물을 트리클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하며, 여과시킨 후 여과물을 농축시킨다. 잔사를 아세트아미드 0.829g으로 시작하는 반응으로부터의 잔사(1.0g)와 혼합시키고 1:1 - 헥산 : 에틸 아세테이트를 사용하여 용출하는 실리카 겔상 섬광 크로마토 그래피에 의해 정제시킨다. 적당한 분획을 수집하여 농축시켜 생성물 1.61g (25%)을 수득한다.
C24H34N2O5에 대한 원소분석 :
계산치 66.95% C 7.96% H 6.51% N
실측치 66.65% C 8.04% H 6.36% N
[실시예 4]
트레오-N-{1-[6-(1-데시닐)-2-피리디닐]-1,3-디아세틸옥시-2-프로파닐}아세트아미드
무수 테트라하이드로푸란 (80ml) 내 N-{1-[6-(1-데시닐)-2-피리디닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐}아세트아미드 (4.35g), 아세트산무수물 (7.45ml), 트리에틸아민 (16ml) 및 4-디메틸 아미노피리딘 (0.24g)을 실온에서 3일간 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 메탄올과 함께 20분간 가온시키고 재증발시킨 후 톨루엔으로 공비증류시킨다. 잔사를 트리클로로 메탄내에 취하고, 7.5% 중탄산 나트륨 용액을 pH가 8.5가 될 때까지 가한다. 혼합물을 트리클로로메탄으로 추출시키고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키며, 추출 및 농축시킨다. 잔사를 기타 반응 (아세트아미드 0.829g)으로부터의 잔사 1.0g과 혼합시키고 1:1 - 헥산 : 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 융점이 59내지 61℃ 인 생성물 1.02g(15.9%)을 수득한다.
C24H34N2O5에 대한 원소분석 :
계산치 66.95% C 7.96% H 6.51% N
실측치 67.21% C 7.83% H 5.92% N
[실시예 5]
에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[6-(1-데시닐)-2-피리디닐]-3-하이드록시프로피오네이트
트리에틸아민 (50ml) 내 2:1 - 에리트로:트레오 혼합물인 에틸 2-아세트아미도-3-(6-브로모-2-피리디닐)-3-하이드록시 프로피오네이트 (10.0g), 1-데신 (5.01g), 비스 (트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (0.42g) 및 요오드화 구리 (0.06g)을 질소하 50 내지 60℃에서 2.5시간 동안 이어서 실온에서 밤새 가열시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물을 가하며 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 1 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하고 적당한 분획을 수집한다. 이 적당한 분획을 증발시킨다. 에틸 아세테이트로부터 잔사를 제결정화시켜, 융점이 97내지 99℃인 생성물 7.8g(66%)을 수득한다.
C22H32N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 68.01% C 8.30% H 7.21% N
실측치 68.23% C 8.28% H 7.22% N
[실시예 6]
에틸 트레오-2-아세트아미도-3-[6-(1-데시닐)-2-피리디닐]-3-하이드록시프로피오네이트
데트라하이드로푸란 (90ml) 내 에틸 2-아세트아미도-3-(6-브로모-2-피리디닐)-3-하이드록시프로피오네이트(17.3g, 97% 에리트로), 1-데신 (8.67g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(0.73g), 요오드화구리 (0.10g) 및 트리에틸아민 (13.2g)을 질소하 50내지 55℃에서 밤새 가열시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 물을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨 후 농축시킨다. 잔사를 1:1 - 헥산 :에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 적당한 분획을 수집하여 증발시킨다. 잔사를 1:2 - 헥산:에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 에리트로:트레오 화합물의 19:1 혼합물 14.7g, 및 모액으로부터 에리트로:트레오 화합물의 8:3 혼합물 4.66g을 수득한다. 트레오 함량이 풍부한 물질 2.63g을 1:1 - 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 융점이 97 내지 99.5℃ 인 생성물 0.39g (3.4%)을 수득한다.
C22H32N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 68.01% C 8.30% H 7.21% N
실측치 67.89% C 8.26% H 7.10% N
[실시예 7]
에리트로-N-{4-[6-(1-데시닐)-2-피리디닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일}아세트아미드
디클로로메탄 (115ml)내 N-{1-[6-(1-데시닐)-2-피리디닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐} 아세트아미드(6.1g, 3:1/에리트로:트레오 혼합물), p-톨루엔셀폰산 (3.7g), 및 2,2-디메톡시프로판 (43ml)을 실온, 질소하에서 밤새 교반시킨다. 반응혼합물을 0.5M 중탄산나트륨 용액 및 물로 추출시키고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과시킨 후, 여과물을 증발시킨다. 잔사를 2:1 - 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 생성물인 오일 2.4g (35%)을 수득한다.
C23H34N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 71.47% C 8.87% H 7.25% N
실측치 71.14% C 9.12% H 7.13% N
[실시예 8]
트레오-N-{4-[6-(1-데시닐)-2-피리디닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일}아세트아미드
디클로로메탄 (115ml)내 N-{1-[6-(1-데시닐)-2-피리디닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐}아세트아미드(6.1g, 3:1 - 에리트로:트레오 혼합물), p-톨루엔설폰산(3.7g), 및 2,2-디메톡시프로판(43ml)를 질소하 실온에서 밤새 교반시킨다.
반응혼합물을 0.5M 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키며 여과시킨 후, 여과물을 증발 시킨다. 잔사를 용출제로 2:1 - 헥산:에틸 아세테이트 내지 1:1 - 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상 크로마토 그래피를 2회 실시하여 생성물인 오일 0.76g (11%)을 수득한다.
C23H34N2O3에 대한 원소 분석 :
계산치 71.47% C 8.87% H 7.25% N
실측치 71.15% C 8.91% H 7.06% N
[실시예 9]
에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[6-(1-도데시닐)-2-피리디닐)-3-하이드록시프로피오네이트
무수 테트라하이드로푸란(30ml) 내 6-(1-도데시닐)-2-피리딘카복스알데히드 (5.51g), 아세트아미도말론산 모노에틸 에테르(3.78g) 및 트리에틸아민 (2.8ml)를 질소하 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔사를 1:1 - 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼상에서 정제시켜 생성물 (10:1 - 에리트로:트레오 혼합물) 7.46g (89.6%)을 수득한다. 이 생성물을 동일한 스케일상의 이전 반응 수행으로부터의 생성물 7.40g과 혼합시키고, 이 혼합된 물질을 2:1 - 에틸 아세테이트:헥산으로 재결정화시켜 융점이 86 내지 87.5℃인 분석적으로 순수한 생선물 9.62g (57.7%)을 수득한다.
C24H36N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 69.20% C 8.71% H 6.72% N
실측치 69.40% C 8.72% H 6.68% N
[실시예 10]
에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[6-(1-헥시닐)-2-피리디닐]-3-하이드록시프로피오네이트
무수 테트라하이드로푸란 (100ml) 내 11:1 - 에리트로:트레오 혼합물인 에틸 2-아세트아미도-3-(6-브로모-2-피리디닐)-3-하이드록시프로피오네이트(24.9g), 1-헥신(7.39g), 트리에틸아민 (19.0g), 비스 (트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(1.05g) 및 요오드화 구리(0.14g)을 질소화 55℃에서 6시간 동안 가열한다.
추가로 1-헥신(6.2g), 트리에틸아민(7.6g), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 클로라이드(0.53g) 및 요오드화 구리 (0.07g)를 실온에서 가하고, 반응혼합물을 5.5시간 동안 더 가열시킨다.
혼합물을 증발시키고, 물을 가한 후 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 이 추출물을 섬광 크로마토그래피 시킨다 (실리카 겔, 1:1 - 헥산:에틸 아세테이트). 적당한 분획을 수집하여 증발시킨다. 잔사를 1:1 - 헥산: 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 87 내지 88℃인 생성물 3.8g(15%)을 수득한다.
C18H24N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 65.04% C 7.28% H 8.43% N
실측치 65.19% C 7.31% H 8.37% N
[실시예 11]
에리트로-N-{1,3-디아세틸옥시-1-[6-(1-헥시닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐}아세트아미드
무수 테트라하이드로푸란 (140ml)내 에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[6-1(1-헥시닐)-2-피리디닐]-3-하이드록시 프로피오네이트(16.0g)에 2.0M 리튬 보로하이드라이드:테트라하이드로푸란(24ml)을 0℃에서 가하면서 질소하에서 교반시킨다.
첨가를 끝낸후, 이 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반시킨다.
반응혼합물을 냉각시키고 1:1 - 메탄올 : 물(80ml)을 서서히 가한 후 아세트산 (2.8ml)을 pH가 6.8이 될 때까지 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 증발시킨다. 잔사를 메탄올로 수회 공비증류 시킨다. 7.5% 중탄산나트륨 옹액을 pH가 8.5가 될 때까지 잔사에 가하고, 혼합물을 3:1 트리클로로메탄 : 이소프로판올로 추출하며 농축시킨다. 잔사를 1% 메탄올:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피시켜 에리트로-N-{1-[6-(1-헥시닐)-2-피리디닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐} 아세트아미드 13.2g (94%)을 수득한다.
테트라 하이드로푸란 (150ml) 내 에미트로-N-{1-[6-(1-헥시닐)-2-피리디닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐} 아세트아미드 (10.3g), 아세트산 무수물(21.8g), 트리에틸아민(32.4g), 및 4-디메틸아미노피리딘(0.44g)을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 메탄올을 잔사에 가하며, 이 용액을 50℃에서 15분간 가온시킨다. 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 7.5% 중탄산나트륨을 가하여 pH를 8로 한다.
혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과시킨 후, 여과물을 농축시킨다. 잔사를 1:1 - 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토 그래피를 수행하여, 융점이 97 내지 90℃인 생성물 7.3g(55%)을 수득한다.
C20H26N2O5에 대한 원소분석 :
계산치 64.16% C 7.00% H 7.48% N
실측치 64.17% C 7.00% H 7.44% N
[실시 예 12]
에리트로-N-{1-[6-(1-헥시닐)-2-피리디닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐}아세트아미드
메탄올 (100ml) 내 에리트로-N-{1,3-디아세틸옥시-1-[6-(1-헥시닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐}아세트아미드 (6.7g) 및 탄산칼륨 (3.3g)을 40분 동안 교반시킨다. 침전물을 수집하고, 여과물을 증발시킨다. 7.5% 중탄산나트륨 용액을 가하여 pH를 8.5 한 후, 혼합물을 3:1 - 트리클로로메탄:2-프로판올로 추출시키고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키며 여과시킨 후, 여과물을 증발시킨다. 1:1 - 헥산:에틸 아세테이트로부터 잔사를 재결정화시켜 융점이 75내지 77℃인 생성물 4.6g(88%)을 수득한다.
C16H22N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 66.19% C 7.64% H 9.65% N
실측치 65.99% C 7.55% H 9.65% N
[실시예 13]
에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-하이드록시-3-[6-(1-옥티닐)-2-피리디닐]프로피오네이트
무수 테트라하이드로푸란 (100ml) 내 11:1 - 에리트로:트레오 혼합물인 에틸 2-아세트아미도-3-(6-브로모-2-피리디닐)-3-하이드록시프로피오네이트(24.9g), 1-옥틴(9.9g), 트리에틸아민 (19.0g), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 클로라이드 (1.05g) 및 요오드화 구리 (0.14g)의 혼합물을 질소하 55℃에서 6시간 동안 가열시킨다. 추가로 1-옥틴(4.1g), 트리에틸아민(3.8g), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 클로라이드(0.53g), 및 요오드화 구리(0.07g)을 실온에서 가하고, 이 반응혼합물을 4시간 동안 더 가열시킨다. 혼합물을 증발시키고, 물을 가하며, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 이 용액을 1:1 - 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피를 실시한다. 에리트로 이성체를 우세하게 함유하는 분획을 증발시키고, 잔사를 1:1 - 이소프로판올:물로부터 재결정화하여 융점이 81 내지 83℃인 생성물 3.2g (12%)을 수득한다.
C20H28N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 66.64% C 7.83% H 7.77% N
실측치 66.62% C 7.77% H 7.75% N
[실시예 14]
에리트로-N-{1,3-디하이드록시-1-[6-(1-옥티닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐} 아세트아미드
무수 테트라하이드로푸란 (80ml) 내 에틸 에틸에르트로-2-아세트아미드-3-하이드록시-3-[6-(1-옥티닐)-2-피리디닐]-프로피오네이트(9.02g)에 질소하 0℃에서 2.0M 리튬 보로 하이드라이드:테트라하이드로푸란(12.5ml)를 서서히 가한다.
이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 냉각시키며, 1:1 - 메탄올:물, 이어서 1:1 - 메탄올:물(15ml)내의 빙초산 (1.5ml) 를 서서히 가하여 pH를 6.8로 한다. 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 증발시킨 후 잔사를 메탄올로 공비증류시킨다. (4X40ml). 잔사를 7.5% 중탄산나트륨 용액 (25ml, pH 8.5) 과 함께 슬러리화하고, 염화나트륨 용액 (25ml) 으로 포화시키고, 3:1 - 트리클로로메탄:2-프로판올로 용출시킨 후 농축한다.
잔사를 에틸아세테이트:0.5% 메탄올로 용출하는 실리카 겔상섬광 크로마토그래피를 실시한다. 적당한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화(3회) 시켜 융점이 81내지 83℃인 생성물 1.24g (15.6%) 을 수득한다.
C18H26N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 67.90% C 8.23% H 8.80% N
실측치 68.03% C 7.97% H 8.70% N
[실시예 15]
에틸 에리트로-2-아세트아미드-3-[6-(1-헥사데시닐)-2-피리디닐]-3-하이드록시프로피오네이트
무수 테트라하이드로푸란 (85ml) 내 6-(1-헥사데시닐)-2-피리딘카복스알데히드 (17.4g), 아세트아미도말론산 모노에틸 에스테르 (10.6g) 및 트리에틸아민 (5.4ml) 용액을 질소하 실온에서 3일간 교반시킨다. 반응혼합물질을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 반 포화된 염화나트륨 용액으로 세척시키고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키며 여과시킨 후, 여과물을 증발시킨다. 잔사를 2:1 - 내지 1:1-헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼상에서 정제시킨다. 적당한 분획을 수집하여 증발시킨다. 잔사를 에탄올, 이어서 85% 에탄올로 재결정화 시킨 후 융점이 82.5 내지 84℃인 생성물 12.8g (50.9%) 을 수득한다.
C28H44N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 71.15% C 9.38% H 5.93% N
실측치 70.86% C 9.18% H 5.82% N
[실시예 16]
에리트로-N-{1-[6-(1-도데시닐)-2-피리디닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐}아세트아미드
무수 테트라하이드로푸란 (250ml) 내 에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[6-(1-도데시닐)-2-피리디닐]-3-하이드록시 프로피오네이트 (20.3g) 의 용액에 0℃ 질소하에서 2.0M 리튬 보로하이드라이드:테트라하이드로푸란 (30ml) 을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고 1:1 - 메탄올:물 (100ml)를 서서히 가하고, 이어서 1:1 - 메탄올:물 (50ml)내 빙초산 (3.5ml)를 서서히 가하여 pH를 6.5로 한다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시킨 후 잔사를 메탄올로 공비증류시킨다. (5X100ml). 잔사를 7.5% 중탄산나트륨 용액 (65 ml) (pH 8.5) 로 슬러리화하여, 3:1 - 클로로포름:2-프로판올로 추출한 후 농축시킨다. 잔사를 0.5% - 메탄올:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피를 실시한다. 적당한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 헥산:에틸 아세테이트/1:1로 부터 재결정화하여 융점이 86내지 88℃인 생성물 15.5g (85.0%) 을 수득한다.
C22H34N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 70.55% C 9.15% H 7.48% N
실측치 70.78% C 9.35% H 7.49% N
[실시예 17]
에틸 에리트로-2-아세트마이도-3-(6-데실-2-피리디닐)-3-하이드록시프로피오네이트
에탄올 (65ml) 내 에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[6-(1-데시닐)-2-피리디닐]-3-하이드록시프로피오네이트 (2.7g) 를 수소압이 40psi 인 파르 수소화반응기 (Parr hydrogenator) 내에서 목탄상 5% 팔라듐 (0.7g) 을 사용하여 환원시킨다. 2.5시간 후, 촉매를 수집하고, 여과물을 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 67 내지 68.5℃인 생성물 2.11g (77.6%) 을 수득한다.
C22H36N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 67.32% C 9.24% H 7.14% N
실측치 66.96% C 9.13% H 7.08% N
[실시예 18]
에리트로-N-[1-(6-데실-2-피리디닐)-1,3-디하이드록시-2-프로파닐]아세트아미드
에탄올 (100ml) 내 에리트로-N-{1-[6-(1-데시닐)-2-피리디닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐}-아세트아미드 (4.0g) 를 수소압이 40psi 인 파르 수소화반응기내에서 목탄상 5% 팔라듐 (0.1g)을 사용하여 환원시킨다. 2시간 후, 촉매를 수집하고, 용매를 증발시킨 후 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 94 내지 96℃인 생성물 3.69g (91%) 을 수득한다.
C20H34N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 68.54% C 9.78% H 7.99% N
실측치 68.36% C 9.72% H 7.94% N
[실시예 19]
트레오-2-아미노-1-(6-데실-2-피리디닐)-1,3-디하이드록시프로판
에탄올 (55ml) 내 트레오-N-{1-[6-(1-데시닐)-2-피리디닐]-1,3-디아세틸옥시-2-프로파닐}-아세트아미드(1.0g)를 수소압이 40psi 인 파르 수소화반응기내에서 목탄상 5% 팔라듐 (0.06g) 을 사용하여 환원시킨다. 2시간 후, 촉매를 수집하고 용매를 증발시켜 트레오-N-[3-(6-데실-2-피리디닐)-1,3-디아세틸옥시-2-프로파닐]아세트아미드 0.95g (94%)을 수득한다.
아세트아미드 (0.95g), 하이드라진 수화물 (40ml) 및 에탄올 (20ml) 를 질소하에서 환류시키며 25시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고, 물 (30ml) 을 가하며, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 염화나이트륨 포화 용액으로 세척시키고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키며 여과시킨 후 여과물을 증발시킨다. 잔사를 980 : 20 : 2 - 내지 970 : 30 : 2 - 트리클로로메탄 : 메탄올 : 2N 수산화암모늄으로 용출 시키는 실리카 겔상 크로마토그래피를 수행한다. 적당한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해 시키고 염화나트륨 반 포화 용액으로 세척시킨 후, 건조 및 여과시키며 여과물로 증발시켜 융점이 76 내지 78℃인 생성물 0.50g (72%)을 수득한다.
C18H32N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 70.09% C 10.46% H 9.08% N
실측치 70.02% C 10.63% H 8.85% N
[실시예 20]
에리트로-2-아미노-1-(6-데실-2-피리디닐)-1,3-디하이드록시프로판
에리트로-N-[1-(6-데실-2-피리디닐)-1,3-디하이드록시-2-프로파닐] 아세트아미드 (6.0g), 하이드라진 수화물 (60ml) 및 에탄올 (15ml)을 질소하에서 20시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(75ml)을 가하며, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척시키고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 여과시켜 여과물을 증발한다. 잔사를 2개의 기타 실험을 통해 얻은 1.44g 의 잔사와 혼합하여 950 : 50 : 3 - 내지 900 : 100 : 5 - 트리클로로메탄 : 메탄올 : 2N 수산화 암모늄으로 용출시키는 실리카 겔상 크로마토그래피를 실시한다. 적당한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 (150ml) 내에 용해시키고 용액을 염화나트륨 반 포화 용액으로 세척시키고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키며 여과시킨 후, 여과물을 증발시켜 융점이 52 내지 55℃인 생성물 5.60g (79%) 을 수득한다.
C18H32N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 70.09% C 10.46% H 9.08% N
실측치 69.63% C 10.29% H 8.87% N
[실시예 21]
에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-(6-도데실-2-피리디닐)-3-하이드록시프로피오네이트
탄소상 5% 팔라듐 (0.06g)을 포함하는 에탄올 (80ml) 내 에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[6-(1-도데시닐)-2-피리디닐]-3-하이드록시프로피오네이트(2.0g) 를 수소압 40psi 의 파르 수소화 반응기내에서 환원시킨다. 2시간 후, 촉매를 여과시키고, 여과물을 증발시키며 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 71 내지 73℃인 생성물 1.42g (70.3%) 을 수득한다.
C24H40N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 68.54% C 9.59% H 6.66% N
실측치 68.74% C 9.46% H 6.69% N
[실시예 22]
에리트로-N-[1-(6-도데실-2-피리디닐)-1,3-디하이드록시-2-프로파닐]아세트아미드
탄소상 5% 팔라듐(0.15g)을 함유하는 에탄올 (120ml) 내 에리트로-N-{1-[6-(1-도데시닐)-2-피리디닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐} 아세트아미드 ( 6.05g)를 수소압 30psi 인 파르 수소화 반응기내에서 환원시킨다. 2시간 후, 촉매를 여과시키고, 여과물을 증발시키며, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 99 내지 100.5℃인 생성물 5.90g (96.4%)을 수득한다.
C22H38N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 69.80% C 10.12% H 7.40% N
실측치 69.71% C 10.37% H 7.34% N
[실시예 23]
에리트로-2-아미노-1-(6-도데실-2-피리디닐)-1,3-프로탄디올
에리트로-N-[1-(6-도데실-2-피리디닐)-1,3-디하이드록시-2-프로파닐]아세트아미드 (3.8g), 하이드라진 수화물 (35ml) 및 에탄올 (20ml) 을 질소하에서 24시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(50ml)을 가하며 혼합물을 클로로포름으로 추출시킨다. (3X65ml). 추출물을 염화나트륨 포하 용액으로 세척시키고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키며, 여과시킨 후 여과물을 증발시킨다. 잔사를 용출제로 950 : 50 : 3 - 클로로포름 : 메탄올 : 2N 수산화 암모늄을 사용하는 실리카 겔상 크로마토 그래피를 실시한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 염화나트륨 반 포화 용액으로 세척시키며 무수 황산 마그세슘상에서 건조시키고 여과시킨 후 여과물을 증발시켜 융점이 61 내지 64도인 생성물 2.10g (62%)을 수득한다.
C20H36N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 71.38% C 10.78% H 8.32% N
실측치 71.04% C 10.95% H 8.07% N
[실시예 24]
에리트로-N-[1-(6-헥실-2-피리디닐)-1,3-디하이드록시-2-프로파닐]아세트아미드
에탄올 (125ml) 내 에리트로-N-{1-[6-헥시닐)-2-피리디닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐}아세트아미드(5.80g)을 40psi 의 파르 시스템내에서 탄소상 5% 팔라듐 (0.15g) 을 사용하여 수소화반응 시킨다. 2.5시간 후, 촉매를 수집하고, 여과물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 75 내지 76.5℃인 생성물 5.2g (88.6%)을 수득한다.
C20H26N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 65.28% C 8.90% H 9.52% N
실측치 65.18% C 8.78% H 9.50% N
[실시예 25]
N, O, O-트리벤질옥시카보닐-에리트로-2-아미노-1-(6-데실-2-피리디닐)-1,3-프로판디올
무수 테트라하이드로푸란 (60ml) 중의 에리트로-2-아미노-1-(6-데실-2-피리디닐)-1,3-프로판디올 (1.50g), N-벤질옥시 카보닐옥시석신이미드 (4.00g) 및 트리에틸아민(2.23ml)을 질소하에 실온에서 9일 동안 교반시킨다. 추가의 N-벤질옥시 카보닐 옥시석신이미드 (4.00g) 를 가하고, 3일동안 계속해서 교반시킨다. 반응혼합물을 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 염화나트륨 포화용액으로 세착한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여과물을 증발시킨다.
잔사를 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 9 : 1 의 헥산 : 에틸 아세테이트)에 의해 정제한다. 적합한 분획을 수집하고 증발시켜, 생성물 1.87g (54%)을 수득한다.
C42H50N2O8에 대한 원소분석 :
계산치 70.96% C 7.09% H 3.94% N
실측치 71.00% C 6.92% H 3.77% N
[실시예 26]
에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-하이드록시-3-[3-(1-운데시닐)페닐]프로피오네이트
트리에틸아민 (120ml) 중의 3-브로모벤즈알데히드 (30.3g) 및 1-운데신 (29.5g) 용액에 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드 (1.9g) 를 가한후 요오드화 제일구리 (0.25g) 를 가한다.
혼합물을 암실내에서 질소하에 55℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 여과시킨다. 여액을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 여과시키며, 여액을 농축시켜 오일로서의 3-(1-운데실)벤즈알데히드 45.8g 을 수득한다.
무수 테트라하이드로푸란(150ml)중의 3-(1-운데시닐) 벤즈알데히드 (23.0g), 아세트아미도말론산 모노에틸 에스테르 (15.1g) 및 트리에틸아민 (11.2ml) 용액을 질소하에 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 추가의 아세트아미도말론산 모노에틸 에스테르 (7.6g) 및 트리에틸아민 (5.6ml)을 가하고 72시간 동안 계속해서 교반시킨다. 반응혼합물을 증발시키고, 2 : 1 의 헥산 : 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼상에서 잔사를 정제시켜 생성물 13.0g (41%) 을 수득한다.
생성물을 3 : 1 의 따뜻한 에탄올 : 물에 용해시키고 냉각시킨다. 침전물을 수집한다. 여과물을 농축시키고, 잔사를 사이클로헥산을 사용하여 재결정화시켜 융점이 69 내지 71℃인 분석 샘플을 수득한다.
C24H35NO4에 대한 원소분석 :
계산치 71.79% C 8.79% H 3.49% N
실측치 71.81% C 8.72% H 3.51% N
[실시예 27]
에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[3-(1-도데시닐)페닐]-3-하이드록시프로피오네이트
트리에틸아민 (105ml) 중의 3-브로모벤즈알데히드 (26.5g) 및 1-도데신 (25.0g) 용액에 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 (1.73g) 를 가한 후 요오드화 제일구리 (0.24g) 을 가한다. 생성혼합물을 암실내에서 질소하에 55℃에서 7시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과시킨다. 여과물을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 농축시켜 3-(1-도데시닐)벤즈알데히드 37.7g 을 수득한다. 여과물은 오일 상태이다.
무수 테트라하이드로푸란 (35ml) 중의 3-(1-도데시닐) 벤즈 알데히드 (7.6g), 아세트아미도말론산 모노에틸 에스테르 (5.1g) 및 트리에틸아민 (3.8ml) 용액을 질소하에 실온에서 48시간 동안 교반한다. 추가의 아세트아미도 말론산 모노에틸 에스테르 (2.6g) 및 트리에틸아민(1.9ml)을 가하고 72시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 증발시키고, 2 : 1의 헥산 : 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼상에서 잔사를 정제시켜, 생성물 4.8g (43%) 을 수득한다. 생성물을 3 : 2의 따뜻한 에탄올 : 물에 용해 시키고 냉각시킨다. 침전물을 수집한다. 여과물을 농축시키고, 잔사를 1 : 2의 에틸 아세테이트 : 헥산으로부터 재결정화시켜, 융점이 80 내지 82℃인 분석 샘플을 수득한다.
C25H37NO4에 대한 원소분석 :
계산치 72.26% C 8.97% H 3.37% N
실측치 72.34% C 8.74% H 3.38% N
[실시예 28]
시스-에리트로-N-{1-[6-(1-도데세닐)-2-피리디닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐}아세트아미드
에탄올 (55ml) 증의 에리트로-N-{1-[6-(1-도데시닐)-2-피리디닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐}아세트아미드 (2.05g), 황산바륨상의 5% 팔라듐 (0.02g) 및 퀴놀린 0.04g을, 수소 1당량 (계산치 : 123ml) 이 흡수될 때까지 대기압하에서 수소화 시킨다. 촉매를 여과시키고, 여과물을 증발시킨 후, 잔사 (2.1g) 를 유사 반응으로 수득한 잔사 (3.5g) 와 혼합시킨다. 합한 잔사를, 1 : 2 내지 1 : 4 의 헥산 : 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜, 융점이 96 내지 98℃인 생성물 1.58g (28%) 을 수득한다.
C22H36N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 70.18% C 9.64% H 7.44% N
실측치 70.17% C 9.67% H 7.43% N
[실시예 29]
5-(1-도데시닐)-2-티오펜카복스알데히드
무수 테트라하이드로푸란 (75ml) 중의 1-도데신 (28.7g), 5-브로모-2-티오펜카복스알데히드 (30.0g) 및 트리에틸아민 (47.7g) 용액을 탈기시키고, 질소대기하에 실온에서 교반시킨다.
상기 혼합물에, 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 (2몰%) 및 요오드화 제일구리 (1몰%) 를 차례로 가한다. 혼합물을 재탈기시키고 질소하에 실온에서 3시간 동안 교반 시킨다. 침전물을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 여과물을 증발시킨다.
잔사를 쿠겔롤 (kugelrohr) (오븐 온도는 175℃/0.1mmHg이다)
중에서 증류시켜, 생선물 27.1g (62%)을 오일로서 수득한다.
일부의 오일을 섬광 크로마토그래피 (실리카 ; 7 : 3 의 헥산 : 디클로로메탄)에 의해 정제하고, 진공하에 50℃에서 3시간 동안 건조시켜 분석 샘플을 수득한다.
C17H24OS 에 대한 원소분석 :
계산치 73.86% C 8.75% H
실측치 73.86% C 8.72% H
[실시예 30]
에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[5-(1-도데시닐)-2-티에닐]-3-하이드록시프로피오네이트
5-도데시닐-2-티오펜카복스알데히드 (31.8g), 아세트 아미도말론산 모노에틸 에스테르 (21.7g) 및 무수 테트라하이드로푸란 (150ml) 의 슬러리를 탈기시키고 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민 (5% 과량)을 가하고, 용액을 탈기시키고, 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 2일 동안 교반시킨다. 추가의 아세트아미도 말론산 모노에틸 에스테르 (21.7g) 및 트리에틸아민 (5% 과량)을 가하고, 반응혼합물을 질소하에 실온에서 5일 동안 교반시킨다.
혼합물을 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피 (실리카 ; 1 : 1 의 에틸 아세테이트 : 헥산)에 의해 정제시킨다. 적합한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 에테르 및 에틸 에세테이트 - 헥산으로 재결정화시켜 융점이 81 내지 83℃인 생성물 29.5g (61%) 을 수득한다.
C23H35NO4S 에 대한 원소분석 :
계산치 65.53% C 8.37% H 3.32% N
실측치 65.36% C 8.25% H 3.30% N
[실시예 31]
에리트로-N-[1-[5-(1-도데시닐)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐]아세트아미드
테트라하이드로푸란 (22.3ml) 중의 2M 리튬 보로하이드 라이드를 적가하면서, 무수 테트라하이드로푸란 (150ml) 중의 에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[5-(1-도데시닐)-2-티에닐]-3-하이드록시프로피오네이트 (15.0g) 용액을 질소하에 0도에서 교반 시킨다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 3일 동안 교반시킨다. 빙초산을 사용하여 혼합물의 pH 를 6으로 조절하고 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 물 (100ml)로 희석 시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여과물을 증발시킨다.
잔사를 섬광 크로마토그래피 (실리카 ; 1-5%의 메탄올 - 에틸 아세테이트) 에 의해 정제한다. 적합한 분획을 수집하고 증발 시킨다.
잔사를 에틸 아세테이트 - 헥산으로 재결정화시켜 융점이 83 내지 85도인 생성물 9.6g (71%)을 수득한다.
C21H33NO3S 에 대한 원소분석 :
계산치 66.45% C 8.76% H 3.69% N
실측치 66.47% C 8.53% H 3.75% N
[실시예 32]
에리트로-2-아미노-1-[5-(1-도데시닐)-2-티에닐]-1,3-프로판디올
에리트로-N-[1-(5-1-도데시닐)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐]아세트아미드(3.00g), 2N 수산화나트륨 용액 (100ml) 및 95% 에탄올 (50ml) 용액을 65℃ 에서 일야 교반 시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시키고, 잔사를 중탄산나트륨 용액 (250ml) 으로 희석시킨다.
혼합물을 3 : 1의 클로로포름 : 이소프로판올로 희석시키고, 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 여과물을 증발 시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 90 : 9 : 1의 디클로로메탄 : 메탄올 : 암모늄 하이드록사이드)에 의해 정제 시킨다. 적합한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 : 헥산으로 재결정화시켜, 융점이 77 내지 78℃인 생성물 1.4g (53%) 을 수득한다.
C19H31NO2S 에 대한 원소분석 :
계산치 67.61% C 9.26% H 4.15% N
실측치 67.61% C 8.63% H 4.16% N
[실시예 33]
에리트로-N-[1-[5-(1-도데실)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐]아세트아미드
에리트로-N-[1-[5-(1-도데실)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로필]아세트아미드(8.00g), 탄소상 5% 팔라듐 (400mg) 및 무수 에탄올 (500ml) 의 혼합물을 50psi 의 수소압하에 파르수소화기상에서 3시간 동안 진탕시킨다.
촉매를 수집한다.
새로운 촉매 (400mg) 를 여과물에 가하고, 혼합물을 50psi 의 수소압하에 일야 진탕시킨다.
셀라이트 베드를 통해 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에탄올로 세척한다.
여과물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 부터 재결정화시켜 융점이 104 내지 106℃인 생성물 7.3g (90%) 을 수득한다.
C21H37NO3S 에 대한 원소분석 :
계산치 65.75% C 9.72% H 3.65% N
실측치 65.45% C 9.58% H 3.67% N
[실시예 34]
에리트로-2-아미노-1-[5-(1-도데실)-2-티에닐]-1,3-프로판디올
에리트로-N-[3-[5-(1-도데실)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로필]아세트아미드(3.00g), 하이드라진 모노하이드 레이트 (35ml) 및 무수 에탄올 (25ml) 용액을 질소하에 70℃에서 48시간 동안 교반시킨다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무수 중탄산나트륨 희석 용액 (300ml) 에 부은후, 클로로포름으로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여과물을 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토 그래피 (실리카 : 90 : 9 : 1의 디클로로메탄 : 메탄올 : 암모늄 하이드록 사이드)에 의해 정제시킨다. 적합한 분획을 수집하고 증발 시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 : 헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 89 내지 90 ℃인 생성물 1.4g (52%) 을 수득한다.
C19H35NO2S 에 대한 원소분석 :
계산치 66.81% C 10.33% H 4.10% N
실측치 66.48% C 10.37% H 4.11% N
[실시예 35]
에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-(3-도데실-5-이속사졸릴)-3-하이드록시프로피오네이트
무수 테트라하이드로푸란 (75ml) 중의 3-도데실-5-이속사졸 카복스알데히드 (5.72g) 및 아세트아미노말론산 모노에틸에스테르 (4.06g) 혼합물을 0℃로 교반-냉각시키고 트리에틸아민 (2.29g) 을 가한다.
반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반시킨다. 용액을 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토 그래피 (실리카 겔 ; 2 : 1 에틸 아세테이트 : 헥산)에 의해 정제 시킨다. 적합한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 에틸아세테이트 : 헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 87 내지 89도인 생성물 4.65g (52.6%) 을 수득한다.
C22H38N2O5에 대한 원소분석 :
계산치 64.36% C 9.33% H 6.82% N
실측치 64.55% C 9.08% H 6.76% N
[실시예 36]
에리트로-N-[1-[3-(1-도데실)-5-이속사졸릴]-1,3-디하이드록시-2-프로필]아세트아미드
무수 테트라하이드로푸란 (70ml) 중의 새로 제조한 칼슘 보로하이드라이드 (수소화칼슘 및 보란 - 디메틸 설파이드로부터) (0.61g) 용액에, 무수 테트라하이드푸란 (20ml) 중의 에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-(3-도데실-5-이속사졸릴)-3-하이드록시 프로피오네이트 (2.4g) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응물을 90 : 10 : 5의 물 : 에탄올 : 아세트산 혼합물로 냉각시키고 클로로포름으로 추출시킨다.
용액을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 2회 재결정화시켜 융점이 88내지 90℃인 생성물 1.23g (57.1%)을 수득한다.
C20H36N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 65.19% C 9.85% H 7.60% N
실측치 65.17% C 9.60% H 7.60% N
[실시예 37]
에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-(6-브로모-2-피리디닐)-3-하이드록시프로피오네이트
무수 테트라하이드로푸란 (40ml) 중의 6-브로모-2-피리딘 카복스알데히드 (5.6g) 아세트아미도말론산 모노에틸에스테르(5.67g) 및 트리에틸아민 (4.2ml) 용액을 질소하에 실온에서 일야 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 혼합물을, 1 : 1 의 헥산 : 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼상에서 정제시켜, 생성물 7.9g (80%) 을 두가지 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다. 톨루엔 및 에틸 아세테이트로부터 차례로 재결정화시켜, 융점이 98 내지 100℃인 에리트로 생성물 2.15g (21.6%) 을 수득한다.
C12H15BrN2O4에 대한 원소분석 :
계산치 43.52% C 4.57% H 8.46% N
실측치 43.56% C 4.53% H 8.42% N
[실시예 38]
에리트로-N-[1-(6-브로모-2-피리디닐)-1,3-디하이드록시-2-프로파닐]아세트아미드
무수 테트라하이드로푸란 (60ml) 중의 에틸 2-아세트아미도 -3-(6-브로모-2-피리디닐)-3-하이드록시프로피오네이트 (11.4g)의 2 : 1 - 에리트로 : 트레오 혼합물에, 질소하에 0℃에서 2.0M 리튬 보로하이드라이드/테트라하이드로푸란 (20.6ml) 을 서서히 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 냉각 시키고, 1 : 1 의 메탄올 : 물 (100ml) 을 서서히 가한 후, 6.5의 pH가 수득될 때까지 빙초산 (2ml)을 가한다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 메탄올 (6 X 50ml) 로 공비증류시킨다. 잔사를 7.5% 중탄산나트륨 용액 (40ml) (pH 8.5) 으로 슬러리화시키고 3 : 1 - 트리클로로메탄 : 이소프로판올로 추출하여, 여과하고, 여액을 농축 시킨다. 잔사를 19 : 1 - 에틸 아세테이트 ; 메탄올로 용출시키는 실리카 겔상 섬광크로마토그래피를 수행하여 생성물 8.9g (93.7g) 을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 134.5 내지 136.5 ℃인 에리트로 - 부분입체이성체 분석 샘플을 수득한다.
C10H13BrN2O3에 대한 원소분석 :
계산치 41.54% C 4.53% H 9.69% N
실측치 41.64% C 4.54% H 9.64% N
[실시예 39]
6-(1-헥사데시닐)-2-피린딘카복스알데히드
무수 테트라하이드로푸란 (55ml) 중의 6-브로모-2-피리딘카복스알데히드 ( 12.3g), 1-헥사데신 (16.1g), 트리에틸아민 (20.0g), 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 (0.92g) 및 요오드화 제일구리 (0.13g) 용액을 질소하에 50℃에서 29시간동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여과물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 (100ml) 에 용해시킨다. 이 혼합물을 1 : 1 - 물 : 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에 건조시키며, 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔사를, 1% 에틸 아세테이트 : 헥산으로 용출시키는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 염화나트륨 반 - 포화 용액으로 세척한후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨후, 여과물을 증발시켜, 융점이 38.5 내지 40℃인 생성물 11.5g (53.5%) 을 수득한다.
C22H33NO 에 대한 원소분석 :
계산치 80.68% C 10.16% H 4.28% N
실측치 80.44% C 10.00% H 4.30% N
[실시예 40]
3-(1-도데실)-5-이속사졸메탄올
무수 벤젠 (100ml) 중의 1 - 니트로트리데칸 (10.5g) 및 0 - 트리메틸실릴 - 프로피놀 (5.88g) 용액에, 40℃에서 무수 벤젠 (40ml) 중의 새로 증류시킨 페닐이소시아네이트 (10.9g) 및 트리에틸아민 (5.56g) 의 용액을 기계적으로 교qks시키면서 적가한다. 이 혼합물을 60℃에서 3.5시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, 여과시킨다. 여과물을 증발시키고, 테트라하이드로푸란 (300ml)에 용해시킨후, 1.0M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (8ml) 를 가한다. 30분후, 혼합물을 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% 메탄올 : 디클로로메탄) 에 의해 정제시킨다. 적합한 분획을 수집하고 증발시켜, 융점이 61내지 63도인 생성물 10.5g (85%) 을 수득한다.
C16H29NO2에 대한 원소분석 :
계산치 71.87% C 10.93% H 5.24% N
실측치 71.92% C 11.10% H 5.19% N
[실시예 41]
3-(1-도데실)-5-이속사졸카복스알데히드
무수 디클로로메탄 (100ml) 중의 옥살릴 클로라이드 (28.8ml) 용액을 -60℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (30ml) 중의 디메틸설폭사이드 (8.9ml) 용액 및 무수 디클로로메탄 (200ml) 중의 3-(1-도데실)-5- 이속사졸메탄올 (14.0g) 슬러리를 차례로 가한다. 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반시키고, 트리에틸아민(87ml)으로 냉각시킨 후, 실온으로 가온시킨다. 용액을 물 (300ml) 에 붓고, 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기상을 시트르산 희석 용액으로 세척하고, 건조시킨후, 여과시키고, 여과물을 증발시킨다. 잔사를, 용출제로서 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔의 소패드를 통과시킨다. 용액을 증발시키고, 잔사를 에테르 - 헥산으로부터 재결정화시켜, 융점이 53 내지 54℃인 생성물 11.5g (78%) 을 수득한다.
C16H27NO2에 대한 원소분석 :
계산치 72.41% C 10.25% H 5.28% N
실측치 72.22% C 10.59% H 5.24% N
[실시예 42]
에리트로-N-1-〔6-(1-헥사데시닐)-2-피리디닐〕-1,3-디하이드록시-2-프로파닐} 아세트아미드
무수 테트라하이드로푸란 (100ml) 중의 에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[6-(1-헥사데시닐)-2-피리디닐]-3-하이드록시 프로피오네이트 (11.1g) 에, 질소하에 0℃에서 2.0M 리튬 보로 하이드라이드 / 테트라하이드로푸란 (11.8ml) 을 서서히 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반시키고, 냉각 시킨후, 6.5의 pH가 수득될 때까지 1 : 1 의 메탄올 : 물 (60ml) 및 빙초산 (1.4ml) 을 서서히 가한다. 그후, 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반시키고, 증발시킨다. 잔사를 메탄올 (4 X 40ml) 로 공비 증류시키고, 7.5% 의 중탄산나트륨 용액 (25ml) (pH 8.5) 으로 슬러리화시키고 혼합물을 3 : 1 의 클로로포름 : 2 - 프로판올로 추출시킨다. 용액을 농축시키고, 잔사를, 99 : 1 의 에틸 아세테이트 : 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 수집하고 증발 시킨다. 재결정화시켜 융점이 88 내지 90℃인 생성물 8.57g (84.4%) 을 수득한다.
C26H42N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 72.52% C 9.83% H 6.51% N
실측치 72.55% C 9.46% H 6.54% N
[실시예 43]
에리트로-N-[1,3-디아세틸옥시-1-(6-헥사데실-2-피리디닐)-2-프로파닐] 아세트아미드
테트라하이드로푸란 (100ml) 중의 N-{1-[6-(1-헥사데시닐)-2-피리디닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐}아세트아미드 (7.26g, 5 : 2 - 에리트로 : 트레오 혼합물), 아세트산 무수물 (10.5g), 트리에틸아민 (15.5g) 및 4 - 디메틸아미노피리딘 (0.21g) 의 혼합물을 주위 온도에서 일야 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 메탄올을 가한후, 혼합물을 50℃에서 20분 동안 가온시키고, 농축시킨다. 8.5의 pH가 수득될 때까지 잔사에 7.5% 중탄산 나트륨 용액을 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출시킨다.
유기 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여과물을 농축시킨다. 잔사를 2 : 1 내지 1 : 1 의 헥산 : 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 적합한 분획을 수집하고 증발시켜 에리트로-N-[1,3-디아세틸옥시-1-(6-헥사데시닐-2-피리디닐)-2-프로파닐]아세트아미드 5.54g (65%) 을 수득한다.
에탄올 (150ml) 중의 에리트로-N-[1,3-디아세틸옥시-1-(6-헥사데시닐-2-피리디닐)-2-프로파닐]아세트아미드 (5.4g) 및 탄소상 5% 팔라듐 (0.20g) 의 혼합물을 35psi 의 수소압하에 파르 수소화기내에 2.5시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 수집하고, 여과물을 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피시켜 융점이 79 내지 80.5℃인 생성물 4.1g (75%; 최종적으로 48%) 을 수득한다.
C30H50N2O5에 대한 원소분석 :
계산치 69.46% C 9.72% H 5.40% N
실측치 69.81% C 9.60% H 5.41% N
[실시예 44]
에리트로-N-[1-(6-헥사데실-2-피리디닐)-1,3-디하이드록시-2-프로파닐]아세트마이드
에리트로-N-[1-(6-헥사데실-2-피리디닐)-1,3-디하이드록시-2-프로파닐]아세트마이드 (3.9g), 에탄올 (125ml) 및 탄소상 5% 팔라듐 (0.20g) 의 혼합물을 35psi 의 수소압하에 파르 수소화기상에서 2시간 동안 진탕 시킨다. 촉매를 수집하고 여과물을 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 융점이 98 내지 101℃ 인 생성물 3.6g (91%) 을 수득한다.
C26H46N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 71.85% C 10.67% H 6.44% N
실측치 71.92% C 10.75% H 6.52% N
[실시예 45]
에리트로-2-아미노-(6-헥사데실-2-피리디닐)-1,3-프로판디올
에리트로-N-[1-(6-헥사데실-2-피리디닐)-1,3-디하이드록시-2-프로파닐]아세트아미드 (3.0g), 하이드라진 하이드레이트 (35ml) 및 에탄올 (25ml) 을 질소하에 28시간 동안 환류가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (40ml) 을 가한 후, 혼합물을 클로로포름으로 추출시킨다. 합한 추출물을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조 시킨후, 여과시키고, 여과물을 증발시킨다. 잔사를 950 : 50 : 3의 클로로포름 : 메탄올 : 2N 암모늄 하이드록사이드로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 수집하고 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 반-포화된 염화나트륨을 용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여과물을 증발시킨다.
잔사를 톨루엔과 공비 증류시켜, 융점이 67 내지 69℃인 생성물 1.37g (50%) 을 수득한다.
C24H44N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 73.42% C 11.30% H 7.13% N
실측치 73.25% C 11.14% H 7.04% N
[실시예 46]
에틸 트레오-2-아세트아미도-3-(6-브로모-2-피리디닐)-3-하이드록시프로피오네이트
무수 테트라하이드로푸란 (170ml) 중의 6-브로모-2-피리딘 카복스알데히드 (30.3g), 및 아세트아미도말론산 모노에틸에스테르 (34.1g) 및 트리에틸아민 (16.6g) 의 용액을 질소하에 주위 온도에서 일야 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 3회 공비 증발시킨 후, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-(6-브로모-2-피리디닐)-3-하이드록시프로피오네이트 36.4g 을 제거한다. 여과물을 3 : 2 내지 1 : 1의 헥산 : 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔컬럼 상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 수집하고 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 부터 재결정화 시켜 융점이 144 내지 146℃ 인 생성물 1.0g (2.0%) 을 수득한다.
C12H15BrN2O4에 대한 원소분석 :
계산치 43.52% C 4.57% H 8.46% N
실측치 44.02% C 4.52% H 8.39% N
[실시예 47]
6-(1-운데시닐)피리딘-2-카복스알데히드
무수테트라하이드로푸란 (60ml) 중의 6-브로모피리딘-2-카복스알데히드 (15.0g), 1-운데신 (12.9g), 트리에틸아민 (24.5g), 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 (1.1g, 2%) 및 요오드화 제일구리 (0.15g, 1%) 용액을 질소하에 55℃에서 10시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한 후, 여과물을 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 염화나트륨 반-포화 용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여과물을 농축시킨다. 잔사를 0% 내지 2%의 에틸 아세테이트 : 헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 모으로 증발시켜 생성물 17.5g (84.0%) 을 수득한다.
C17H23NO 에 대한 원소분석 :
계산치 79.33% C 9.01% H 5.44% N
실측치 79.03% C 9.36% H 5.14% N
[실시예 48]
에틸에리트로-2-아세트아미도-3-하이드록시-3-[6-(1-운데시닐)-2-피리디닐]프로피오네이트
무수 테트라하이드로푸란 (100ml) 중의 에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-(6-브로모-2-피리디닐)-3-하이드록시 프로피오 네이트 (20.8g), 1-운데신 (11.5g), 트리에틸아민 (12.7g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (0.88g) 및 요오드화구리 (0.12g) 의 혼합물을 질소하에 55℃에서 4시간 동안 가열시킨다.
추가의 1-운데신 (2.9g), 트리엘티아민 (3.2g), 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 클로라이드 (0.44g) 및 요오드화구리 (0.06g) 를 주위 온도에서 가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 추가로 가열시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 염화나트륨 반-포화 용액으로 세척하고, 유기상을 3 : 2 내지 1 : 1 의 헥산 : 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화 시켜 융점이 92 내지 93℃인 생성물 16.0g (63.4%) 을 수득한다.
C23H34N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 68.63% C 8.51% H 6.96% N
실측치 68.58% C 8.94% H 6.94% N
[실시 예 49]
에리트로-N-{1,3-디하이드록시-1-[6-(1-운데시닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐}아세트아미드
무수 데트라하이드로푸란 (150ml) 중의 에틸 에리트로 -2-아세트아미도-3-하이드록시-3-[6-(1-운데시닐)-2-피리디닐]프로피오네이트 (17.9g) 에, 질소하에 0℃에서 2.0M 리튬 보로하이드 라이드/테트라하이드로푸란 (22ml) 을 가한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 주위 온도에서 일야 교반한 다음, 1 : 1 의 메탄올 : 물 (30ml) 을 가한후, 6.4의 pH가 수득될 때까지 1 : 1 - 메탄올 : 물 (30ml) 중의 빙초산 (2.8ml) 을 가한다. 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 증발시킨 후, 잔사를 메탄올과 공비 증류시킨다. 잔사를 75% 중탄산나트륨 용액 (pH 8.5)으로 슬러리화 시키고 3 : 1의 클로로포름 : 2 - 프로판올로 추출시킨 후, 농축시킨다. 잔사를 0.5% 내지 1%의 메탄올 : 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피시킨다.
적합한 분획을 수집하고 농축시킨다. 잔사를 1 : 1의 헥산 : 에틸 아세테이트로 재결정화시켜, 융점이 95 내지 96.5℃ 인 생성물 12.1g (75.4%) 을 수득한다.
C21H32N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 69.97% C 8.95% H 7.77% N
실측치 69.84% C 8.87% H 7.71% N
[실시예 50]
(Z)-에리트로-N-{1,3-디하이드록시-1-[6-(1-옥테닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐} 아세트아미드
무수 데트라하이드로푸란 (80ml) 중의 에틸 에리트로 -2-아세트아미도-3-[6-(1-옥티닐)-2-피리디닐]-3-하이드록시 프로피오네이트 (9.0g) 및 2.0M 리튬 보로하이드 라이드/테트라하이드로푸란 (12.5ml) 의 용액을 0℃에서 질소하에 교반시킨다.
반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반시키고, 냉각시키며, 여기에 1 : 1 - 메탄올 : 물(40ml) 및 아세트산 (1.51ml) 을 PH 6.8로 될 때까지 가한다. 반응 혼합물을 1시간 교반시킨 다음 증발 시키고, 잔사를 메탄올과 함게 공비 증류시킨다. 여기에 7.5% 중탄산나트륨 용액을 PH 8.5로 될때까지 가한다. 혼합물을 3 : 1 - 클로로포름 : 2 - 프로판올을 사용하여 추출시키고 농축시킨다. 잔사를 용출제로 1% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그라피시켜 물질 7.6g 을 수득한다.
상기 물질 (5.0g)의 일부 및 유사한 실험에 의한 8.35g, 테트라하이드로푸란 (180ml) 중의 아세트산 무수물 (25.7g), 트리에탈아민 (38.2 g) 및 4 - 디메틸아미노피리딘 (0.51g) 을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 여기에 메탄올을 가한 다음, 혼합물을 50℃에서 20분동안 가온시킨 후, 증발시킨다. 7.5% 중탄산나트륨 용액을 PH 8.5로 될 때까지 가하고 혼합물을 클로로포름을 사용하여 추출시킨다. 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 다음. 여액을 농축시킨다, 잔사는 용출제로 2 : 1 - 헥산 : 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획을 수집하고 농축시켜 (Z) -에리트로-N-{1,3-디아세틸옥시-1-[6-(1-옥테닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐}아세트아미드 1.1g 을 수득한다.
메탄올 (18ml) 중의 에리트로-N-{1,3-디아세틸옥시-1-[6-(1-옥테닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐}아세트아미드 (1.1g), 탄산 칼륨 (0.44g) 의 용액을 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔사는 용출제로 0.5% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그라피시킨다.
적절한 분획을 수집하고 농축시켜 생성물 0.5g (전체적으로 3.7%)을 수득한다.
C18H28N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 67.47% C 8.81% H 8.74% N
실측치 67.60% C 8.96% H 8.72% N
[실시예 51]
에리트로-N-[1,3-디아세틸옥시-1-(6-옥틸-2-피리디닐)-2-프로파닐]아세트아미드
테트라하이드로푸란 (180ml) 중의 에리트로-N-{1,3-디하이드록시-1-{[6-(1-옥티닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐} 아세트아미드 (13.4g), 아세트산 무수물 (25.7g), 트리에틸아민 (38.2g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.51g) 의 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 메탄올을 잔사에 가한 다음, 용액을 50℃에서 20분 동안 가온시키고 증발시킨다.
7.5% 중탄산 나트륨 용액을 PH 8.5로 될 때까지 가하고, 혼합물을 클로로포름을 사용하여 추출시킨다. 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여액을 농축시킨다.
잔사는 용출제로 2 : 1 내지 1 : 1 - 헥산 : 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획을 수집하고 증발시켜 에리트로-N-[1,3-디아세틸옥시-1-(6-옥티닐-2-피리디닐)-2-프로파닐]아세트아미드 9.17g 을 수득한다.
에탄올 (200ml) 중의 에리트로-N-[1,3-디아세틸옥시-1-(6-옥티닐-2-피리디닐)-2-프로파닐]아세트아미드 (7.5g)의 일부 및 탄소상의 5% 팔라듐 (0.25g) 의 일부를 수소 40psi 의 파르 수소화기상에서 진탕시킨다. 1.5시간후, 촉매를 수집하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 크로마토그라피시켜 융점이 53 내지 56℃인 생성물 6.0g (78.5%, 전체적으로 43%) 을 수득한다.
C22H34N2O5에 대한 원소분석 :
계산치 65.00% C 8.43% H 6.89% N
실측치 65.07% C 8.32% H 6.88% N
[실시예 52]
에리트로-N-[1,3-디하이드록시-1-(6-옥틸-2-피리디닐)-2-프로파닐]아세트아미드
메탄올 (75ml) 중의 에리트로-N-[1,3-디아세틸옥시-1-(6-옥틸-2-피리디닐-2-프로파닐]-아세트아미드 (5.2g), 및 탄산 칼륨 (0.88g)의 용액을 1시간 동안 교반시킨다. 침전물을 수집하고 여액을 증발시킨다. 7.5% 중탄산 나트륨 용액 및 1N 염산을 PH 8.5로 될 때까지 가한다. 혼합물을 3 : 1 - 클로로포름 : 2 - 프로판올을 사용하여 추출시킨다. 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 증발시킨다. 에틸 아세테이트부터 잔사를 재결정화시켜 융점이 85 내지 86.5℃인 생성물 3.1g (75.6%)을 수득한다.
C18H30N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 67.05% C 9.38% H 8.69% N
실측치 66.98% C 9.74% H 8.65% N
[실시예 53]
에리트로-2-아미노-1-(6-옥틸-2-피리디닐)-1,3-프로판디올
에리트로-N-[1,3-디하이드록시-1-(6-옥틸-2-피리디닐)-2-프로파닐)-아세트아미드(3.8g), 하이드라진 수화물 (35ml) 및 에탄올 (25ml) 의 용액을 질소하에 26시간 동안 환류가열시킨다.
반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (50ml) 을 가한 다음, 혼합물을 클로로포름을 사용하여 추출시킨다. 추출물을 염화나트륨 포화 용액을 사용하여 세척시키고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여액을 증발시킨다. 잔사는 용출제로 950 : 50 : 3 - 클로로포름 : 메탄올 : 2N 암모늄 하이드록사이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 염화 나트륨 반-포화 용액을 사용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과시킨 다음, 여액을 증발시킨다. 잔사를 톨루엔과 함께 공비증류시켜 융점이 38 내지 40℃인 생성물 2.47g (75%) 을 수득한다.
C16H28N2O20.1H2O 에 대한 원소분석 :
계산치 68.10% C 10.07% H 9.93% N
실측치 67.88% C 10.18% H 9.74% N
[실시예 54]
트레오-2-아미노-1-(6-옥틸-2-피리디닐)-1,3-프로판디올
테트라하이드로푸란 (180ml) 중의 에리트로 - 및 트레오-N-{1,3-디하이드록시-1-[6-(1-옥티닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐} 아세트아미드 (13.4g), 아세트산 무수물 (25.7g), 트리에틸아민 (38.2g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.5g)의 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 메탄올 (80ml) 과 함께 20분 동안 가온시킨 다음, 혼합물을 증발시킨다. 7.5% 중탄산 나트륨 용액을 가하여 PH 를 8.5로 만들고, 용액을 클로로포름을 사용하여 추출시킨다. 추출물을 건조시키고 여과시킨 다음, 여액을 증발시킨다. 잔사는 섬광 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획을 수집하고 증발시켜 트레오-N-{1,3-디아세틸옥시-1-[6-(1-옥티닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐} 아세트아미드 2.4g (14%)을 수득한다.
탄소상의 5% 팔라듐 0.12g 을 함유하는 에탄올 (75ml) 중의 트레오-N-{1,3-디아세틸옥시-1-[6-(1-옥티닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐} 아세트아미드 (2. 4g) 을 수소 40psi 의 파르 수소화기 상에서 진탕시킨다. 3시간 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그라피시킨다.
적절한 분획을 수집하고 증발시켜 트레오-N-[1,3-디아세틸옥시-1-(6-옥틸-2-피리디닐)-2-프로파닐]아세트아미드 2.2g (92%)을 수득한다.
트레오-N-{1,3-디아세틸옥시-1-[6-(1-옥틸)-2-피리디닐]-2-프로파닐}아세트아미드 (2.17g) 의 용액을 탄산 칼륨 (70mg) 과 함께 교반시키고, 메탄올 (25ml) 을 주위온도에서 1시간 동안 교반 시키고, 여과시킨 후, 여액을 증발시킨다. 여기에 물을 가하고, PH를 8.5로 조절하고, 혼합물을 3 : 1- 클로로포름 : i -2-프로파놀을 사용하여 추출시킨다. 추출물을 농축시켜 융점이 71.5 내지 74℃인 트레오-N-[1,3-디아세틸옥시-1-(6-옥틸-2-피리디닐)-2-프로파닐]아세트아미드 (94%)을 수득한다. 트레오-N-[1,3-디아세틸옥시-1-(6-옥틸-2-피리디닐)-2-프로파닐] 아세트아미드, 하이드라진 하이드레이트 (15ml) 및 에탄올 (15ml) 의 용액을 질소하에 23시간 동안 환류 가열 시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 가한 후, 혼합물을 클로로포름을 사용하여 추출시킨다. 추출물을 염화 나트륨 포화용액을 사용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키며, 여액을 증발시킨다. 잔사는 용출제로 960 : 40 : 3 - 클로로포름 : 메탄올 : 2N 암모늄 하이드록사이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획을 수집하고 증발시켜 융점이 74 내지 77℃인 생성물 0.78g (56.5%, 전체적으로 7.0%) 을 수득한다.
C16H28N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 68.53% C 10.06% H 9.99% N
실측치 68.48% C 10.15% H 9.96% N
[실시예 55]
에리트로-2-아미노-1-(6-헥실-2-피리디닐)-1,3-프로판디올
에리트로-2-[1-(6-헥실-2-피리디닐)-1,3-디하이드록시-2-프로파닐]-아세트아미드 (3.6g), 하이드라진 하이드레이트 (35ml) 및 에탄올 (25ml) 의 용액을 질소하에 29시간 동안 환류 가열 시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (50ml) 을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출시킨다. 추출물을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과시키고 여액을 증발시킨다. 잔사는 용출제로 950 : 50 : 3 - 클로로포롬 : 메탄올 : 2N 암모늄 하이드록사이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획을 수집하여 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 (80ml) 에 용해 시키고, 용액을 염화 나트륨 반-포화 용액으로 세척하고, 건조 및 여과시킨 다음, 여액을 증발시켜 생성물 2.02g (66%) 을 수득한다.
C41H24N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 66.63% C 9.59% H 11.10% N
실측치 65.91% C 9.42% H 10.82% N
[실시예 56]
6-(7-페닐-1-헵티닐)피리딘-2-카복스알데히드
무수 테트라하이드로푸란 (100ml) 중의 6-브로모피리딘-2-카복스알데히드 (30.0g), 7-페닐-1-헵틴 (26.8g), 트리에틸아민 (48.9g), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 (2.3g, 2%) 및 요오드화 제일 구리 (0.31g, 1%)의 용액을 질소하의 55℃에서 70시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과시킨 후, 여액을 에틸 아세테이트를 사용하여 세척한다. 여액을 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 염화 나트륨 반-포화 용액으로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사는 용출제로 0.5% 내지 2%-에틸 아세테이트 : 헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획을 수집하고 농축시켜 생성물 29.5g 을 수득한다.
C19H19NO 에 대한 원소분석 :
계산치 82.28% C 6.90% H 5.05% N
실측치 82.00% C 6.94% H 5.02% N
[실시예 57]
에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-하이드록시-3-[6-(7-페닐-1-헵티닐-2-피리디닐]프로피오네이트
무수 테트라하이드로푸란 (125ml) 중의 6-(7-페닐-1-헵티닐)피리딘-2-카복스알데히드 (26.5g), 아세트아미도말론산 모노에틸에스테르 (19.2g), 트리에틸아민 (14.6ml)의 용액을 질소 하의 주위온도에서 3일 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 염화나트륨 반-포화 용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 잔사는 용출제로 1 : 1 - 헥산 : 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그라피시켜 에리트로-및 트레오 - 이성체의 혼합물 32.9g (82.0%) 를 수득한다. 혼합물을 1 : 1 - 헥산 : 에틸 아세테이트로 부터 재결정화시켜 융점이 79.0 내지 81℃인 생성물 4.7g (11.5%)를 수득한다.
C25H30N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 71.07% C 7.16% H 6.63% N
실측치 71.27% C 6.89% H 6.63% N
[실시예 58]
에리트로-N-{1,3-디하이드록시-1-[6-(7-페닐-1-헵티닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐}-아세트아미드
무수 테트라하이드로푸란 (200ml) 중의 에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-하이드록시-3-[6-(7-페닐-1-헵티닐)-2-피리디닐] 프로피오네이트 (23.4g) 의 용액에 질소하의 0℃에서 2.0M 리튬 보로하이드라이드/테트라하이드로푸란 (22ml) 을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반시키고, 냉각시킨 다음 1 : 1 - 메탄올 : 물 (50ml) 에 이어 1 : 1 - 메탄올 :물 (30ml) 중의 빙초산 (2.5ml) 을 PH 6.4로 될 때까지 가한다. 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 증발시킨 다음, 잔사를 메탄올과 함께 공비 증류시킨다. 잔사를 중탄산나트륨 (40ml) (PH 8.5) 과 슬러리화 시키고, 여기에 염화나트륨 포화 용액 (40ml) 을 가하고, 혼합물을 3 : 1- 클로로포름 : 2 - 프로파놀을 사용하여 추출시킨다. 추출물을 농축시킨다. 잔사는 용출제로 0.5% 내지 5% 메탄올 : 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획을 수집하고 증발시킨다. 1 : 1 - 헥산 : 에틸 아세테이트로 부터 잔사를 재결정화시켜 융점이 83 내지 85℃ 인 생성물 2.64g (34%) 을 수득한다.
C23H38N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 72.61% C 7.42% H 7.36% N
실측치 72.76% C 7.66% H 7.31% N
[실시예 59]
에틸 에티트로-2-아세테이트아미도-3-하이드록시-3-[6-(5-페닐-1-펜티닐)-2-피리디닐]프로피오네이트
무수 테트라하이드로푸란 (100ml) 중의 에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-(6-브로모-2-피리디닐)-3-하이드록시프로피오네이트 (23.2g), 5-페닐-1-펜틴 (12.1g), 트리에틸아민 (10.6g), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 클로라이드 (0.98g) 및 요오드화 제일 구리 (0.13g) 의 혼합물을 질소하의 55℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 부가적으로 여기에 5-페닐-1-펜틴 (6.1g), 트리에틸아민 (7.1g), 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 클로라이드 (0.49g), 및 요오드화 제일 구리 (0.07g) 을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 염화 나트륨 반-포화 용액으로 세척한 다음, 용출제로 1 : 1 - 헥산 : 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획을 수집한다. 잔사를 용출제로 1% - 메탄올 : 클로로포름을 사용하여 재크로마토그라피시켜 생성물 14.2g (51.6%) 을 수득한다.
C23H26N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 70.03% C 6.64% H 7.10% N
실측치 69.30% C 6.75% H 6.94% N
[실시예 60]
에리트로-N-{1,3-디하이드록시-1-[6-(5-페닐-1-펜티닐-2-피리디닐]-2-프로파닐}-아세트아미드
무수 테트라하이드로푸란 (100ml) 중의 에틸 에리트로-2-아세트아미드-3-하이드록시-3-[6-(5-페닐-1-펜티닐)-2-피리디닐] 프로피오네이트 (12.3g) 의 용액에 질소하의 0℃에서 2.0M 리튬 보로하이드라이드/테트라하이드로푸란 (15.5.ml)을 가한다. 반응혼합물을 주위온도에서 밤새 교반시키고, 냉각시킨 다음, 1 : 1- 메탄올 : 물 (45ml) 및 빙초산 (1.8ml) 을 PH 6.5가 될 때까지 가한다.
혼합물을 주위온도에서 80분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 메탄올과 할께 공비 증류시키고 7.5% 중탄산나트륨 용액 (25ml) (Ph 8.5)을 사용하여 슬러리화시킨다.
혼합물을 3 : 1-클로로포름 : 2 - 프로판올을 사용하여 추출하고, 여과시키며, 여액을 농축시킨다. 잔사를 용출제로 0.5% 내지 1%-메탄올 : 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획을 수집하고 농축시켜 융점이 91 내지 95℃인 생성물 6.0g (54.6%) 수득한다.
C12H24N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 71.57% C 6.86% H 7.95% N
실측치 71.48% C 6.75% H 7.92% N
[실시예 61]
에리트로-N-{1,3-디하이드록시-1-[6-(5-페닐펜닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐}아세트아미드 하이드레이트
탄소상의 5% 팔라듐 (0.20g) 을 함유하는 에탄올 (150ml) 중의 에리트로-N-{1,3-디하이드록시-1-[6-(5-페닐-1-펜티닐-2-피리디닐]-2-프로파닐} 아세트아미드 (5.45g) 를 수소 40psi 의 파르수소화기의 상에서 진탕시킨다. 1.5시간 후, 촉매를 수집한다.
여액을 증발시키고, 잔사는 용출제로 0.5% 내지 1% 메탄을 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그라피시켜 생성물 2.8g (50%) 을 수득한다.
C21H28N2O3·H2O 에 대한 원소분석 :
계산치 67.36% C 8.07% H 7.48% N
실측치 67.95% C 8.02% H 7.53% N
[실시예 62]
에리트로-2-아미노-1-[6-(5-페닐펜틸)-2-피리디닐]-1,3-프로판디올 헤미하이드레이트
에리트로-N-{1,3-디하이드록시-1-[6-(5-페닐펜틸-2-피리디닐]-2-프로파닐} 아세트아미드 (3.5g), 하이드라진 하이드레이트 (32ml) 및 에탄올 (25ml) 의 용액을 질소하에서 26시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (40ml) 을 가한 다음, 혼합물을 클로로포름으로 추출시킨다. 추출물을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하며, 여액을 증발시킨다. 잔사 및 유사한 실험으로부터 0.25g 의 혼합물을 용출제로 970 : 30 : 2 내지 950 : 50 : 3 - 클로로포름 : 메탄올 : 2N 암모늄 하이드록사이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 클로로포름 (100ml) 중에 용해시키고, 용액을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여액을 증발시킨다. 잔사를 고 진공하의 70℃에서 건조시켜 생성물 2.23g (64%)을 수득한다.
C19H26N2O2·0.5H2O 에 대한 원소분석 :
계산치 70.56% C 8.41% H 8.66% N
실측치 70.77% C 8.23% H 8.62% N
[실시예 63]
에리트로-N-{1,3-디하이드록시-1-[3-(1-운데시닐)페닐]-2-프로파닐}아세트아미드
무수 테트라하이드로푸란 (75ml) 중의 에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-하이드록시-3-[3-(1-운데시닐)페닐]프로피오 네이트 (7.3g)에 질소하의 0℃에서 2.0M 리튬 보로하이드라이드/테트라하이드로푸란 (11.4ml) 을 가한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 밤새 주위온도에서 교반시키고, 빙초산 (1.3ml), 메탄올 (25ml) 및 물 (25ml) 의 혼합물을 최종 PH가 6이 될때까지 적가한다. 용액을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여액을 농축시킨다. 2 : 3 - 에테르 : 헥산과 함께 잔사를 연마하고 에틸 아세테이트로부터 잔사를 재결정화시켜 융점이 99 내지 101℃인 생성물 1.9g (29%) 을 수득한다.
C22H33NO3에 대한 원소분석 :
계산치 73.50% C 9.25% H 3.90% N
실측치 73.56% C 9.05% H 3.93% N
[실시예 64]
에리트로-N-{1-[3-(1-도데시닐)페닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐}아세트아미드
테트라하이드로푸란 (220ml) 중의 에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[3-(1-도데시닐)페닐]-3-하이드록시프로피오네이트 (24.0g) 에 질소하의 2℃에서 2N 리튬 보로하이드라이드/테트라하이드로푸란 (29ml) 을 가한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반시키고 1 : 1 - 메탄올 : 물 (100 ml) 및 빙초산 (3.3ml) 을 PH 6.5 가 될 때까지 서서히 가한다. 용액을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반시키고, 증발시키며, 잔사를 메탄올과 함께 공비 증류시킨다. 잔사를 7.5% 중탄산나트륨 용액 (50ml) (PH 8.5) 을 사용하여 슬러리화시키고, 혼합물을 3 : 1 - 클로로포름 : 프로판올을 사용하여 추출시킨다. 추출물을 농축시킨다. 잔사는 용출제로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그라피시킨다. 적절한 분획을 수집하고 증발시킨다. 에틸 아세테이트로부터 잔사를 재결정화시켜 융점이 93 내지 95℃인 생성물 9.13g (42.4%) 을 수득한다.
C23H35NO3에 대한 원소분석 :
계산치 73.96% C 9.44% H 3.75% N
실측치 73.66% C 9.14% H 3.69% N
[실시예 65]
에리트로-N-[1-(3-도데실페닐)-1,3-디하이드록시-2-프로파닐]아세트아미드탄소상의 5% 팔라듐 (0.052g)을 함유하는 에탄올 (100ml)중의 에리트로-N-{1-(3-도데시닐)페닐]-1,3-디하이드록시-2-프로파닐}아세트아미드 (4.4g)을 수소 35psi 의 파르 수소화기 상에서 2.5시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 수집하고, 용매를 증발시키며, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 101 내지 104℃인 생성물 4.1g (90.6%) 을 수득한다.
C23H39NO3에 대한 원소분석 :
계산치 73.17% C 10.41% H 3.71% N
실측치 72.82% C 10.36% H 3.54% N
[실시예 66]
에리트로-2-아미노-1-(3-도데실페닐)-1,3-프로판디올
에리트로-N-[1-(3-도데실페닐)-1,3-디하이드록시-2-프로파닐] 아세트아미드 (2.9g), 하이드라진 하이드레이트 (25ml) 및 에탄올 (25ml) 을 질소하에 22시간 동안 환류가열한다. 반응 혼합물을 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여액을 증발시킨다.
잔사는 용출제로 950 : 50 : 3 - 클로로포름 : 메탄올 : 2N 암모늄 하이드록사이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피시킨다.
적절한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 (75ml) 에 용해시키고, 용액을 염화나트륨 반-포화 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키며, 잔사를 톨루엔과 함께 공비증류시켜, 융점이 36 내지 40℃인 생성물 1.35g (52%) 을 수득한다.
C21H37NO2에 대한 원소분석 :
계산치 75.17% C 11.12% H 4.17% N
실측치 75.14% C 11.18% H 4.12% N
[실시예 67]
에리트로-N-[1-[5-1-(도데실)-2-티에닐]-1,3-디아세톡시-2-프로필]아세트아미드
무수 테트라하이드로푸란 (150ml) 중의 에리트로-N-[1-[5-(1-도데실)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로필]아세트아미드 (12.0g), 아세트산 무수술 (19.2g), 트리에틸아민 (28.4g) 및 디메틸아미노피리딘 (0.4g) 의 용액을 주위 온도에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 클로로포름에 용해시킨다. 용액을 물을 사용하여 세척하고, 건조, 여과시킨 후, 여액을 증발시킨다. 잔사를 건조시켜 융점이 105 내지 107℃인 생성물 13.6g (93.5%)을 수득한다.
C25H41NO5S 에 대한 원소분석 :
계산치 64.21% C 8.84% H 2.99% N
실측치 64.33% C 8.92% H 3.02% N
[실시예 68]
에틸 에리트로-2-아세트아미드-3-[5-(1-노니닐)-2-티에닐]-3-하이드록시프로피오네이트
5-노니닐-2-티오펜카복스알데히드 (40.0g), 아세트아미도 말론산 모노에틸에스테르 (32.3g) 및 무수 테트라하이드로푸란 (150gml) 의 슬러리를 탈기시키고 0℃로 냉각시킨다. 여기에 트리에틸아민 (18.2g)을 가하고, 용액을 탈기시킨 후, 반응 혼합물을 질소하의 실온에서 4일 동안 교반시킨다. 아세트아미도 말론산 모노에틸 에스테르 (32.3g) 및 트리에틸아민 (18.2g)을 가하고, 반응 혼합물을 질소하의 실온에서 부가적으로 4일 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 진공하에 건조시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그라피 (실리카, 1 : 1 - 에틸 아세테이트 : 헥산) 시킨다. 적절한 분획을 수집하고 증발시킨다.
잔사를 에테르로부터 결정화시키고, 이를 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화시켜 융점이 104 내지 106℃ 인 생성물 40.2g (62%)을 수득한다.
C20H29NO4S 에 대한 원소분석 :
계산치 63.30% C 7.70% H 3.69% N
실측치 63.30% C 7.64% H 3.71% N
[실시예 69]
에리트로-N-[1-[5-(1-노니릴)-2-티에닐]1,3-디하이드록시-2-프로필]아세트아미드
무수 테트라하이드로푸란 (150ml) 중의 에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[5-(1-노니닐)-2-티에닐]-3-하이드록시프로 피오네이트 (40.0g) 용액을 질소하에 0℃에서 교반시키면서, 리튬 보로하이드라이드 (테트라하이드로푸란중의 2.0M, 68.5ml)를 적가한다. 반응 혼합물을 밤새 질소 대기하에 교반시키고, 실온으로 가온시킨다. 50 : 50 : 8 - 메탄올 : 물 : 아세트산 (108ml) 의 용액을 빙욕하에 냉각시키면서 가한다. 용액을 빙초산으로 중화시키고 증발시킨다. 잔사를 물로서 희석시키고 에틸 아세테이트로서 추출시킨다. 혼합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후, 여액을 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그라피 (실리카 ; 2 내지 4% - 메탄올 - 에틸 아세테이트)시킨다. 적절한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화시켜 융점이 81 내지 83℃인 생성물 29.9g (84%)을 수득한다.
C18H27NO3S 에 대한 원소분석 :
계산치 64.06% C 8.06% H 4.15% N
실측치 64.04% C 8.17% H 4.16% N
[실시예 70]
에리트로-2-아미노-1-[5-(1-노니닐)-2-티에닐]-1,3-프로판디올
에리트로-N-[1-[5-(노니닐)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로필]아세트아미드 (16.4g), 2N 염화나트륨 용액 (150ml) 및 95% 에탄올 (75ml)의 용액을 밤새 70℃에서 교반시킨다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙초산을 사용하여 산성화시킨다.
용액을 물 (200ml)로서 희석시키고, 중탄산 나트륨 용액으로 염기성화시킨 다음 냉각시킨다.
침전물을 수집하고, 여액을 4 : 1 - 클로로포름 : 2-프로판올로서 추출시킨다. 혼합된 유기 추출물울 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여액을 증발시킨다. 잔사를 침전물과 혼합하고 섬광 크로마토그라피 (실리카, 90 : 9 : 1 - 디클로로메탄 : 메탄올 : 암모늄 하이드록사이드) 시켜 생성물 11.8g (82%)을 수득한다. 생성물의 일부를 에테르로부터 결정화시켜 융점이 64 내지 67℃인 분석 샘플을 수득한다.
C16H25NO2S 에 대한 원소분석 :
계산치 65.05% C 8.53% H 4.74% N
실측치 65.22% C 8.56% H 4.76% N
[실시예 71]
에리트로-N-[1-[5-(1-노닐)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로필]아세트아미드
에리트로-N-[1-[5-(1-노니닐)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로필]아세트아미드 (8.00g), 탄소상의 5% 팔라듐 (800mg) 및 무수 에탄올 (500ml) 의 혼합물을 밤새 수소 50psi 하에 진탕시킨다. 촉매를 셀라이트 베드를 통해 여과시키고, 여액을 에탄올을 사용하여 세척한다. 여액을 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트로부터 2회 재결정화시켜 융점이 98 내지 100℃인 생성물 7.0g (86%)을 수득한다.
C18H31NO3S 에 대한 원소분석 :
계산치 63.31% C 9.15% H 4.10% N
실측치 63.03% C 9.14% H 4.01% N
[실시예 72]
5-(6-페닐-1-헥시닐)-2-티오펜카복스알데히드
무수 테트라하이드로푸란 (75ml) 중의 6-페닐-1-헥신 (30.6g), 5-브로모-2-티오펜카복스알데히드 (37.0g) 및 트리에틸아민 (58.7g) 의 용액을 탈기시키고 질소 대기하의 실온에서 교반시킨다. 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 2몰 퍼센트 (2.7g)에 이어 요오드화 제일구리 (0.4g)를 가하고, 혼합물을 탈기시킨 후 밤새 질소하의 실온에서 교반시킨다.
침전물을 여과시키고 에틸 아세테이트로서 세척한다. 여액을 증발시키고, 잔사를 증류시켜 생성물 47.0g (91%)을 수득한다.
생성물의 2그램 - 분획을 섬광 크로마토그라피 (실리카, 1 : 1 - 톨루엔 : 헥산) 시킨다. 적절한 분획을 수집하고 증발시킨다.
잔사를 쿠겔루허 오븐 (kugelruhr oven) (170 ℃/0.07mm 수은) 내에서 증류시켜 오일로서 분석 샘플을 수득한다.
C17H16OS 에 대한 원소분석 :
계산치 76.08% C 6.01% H
실측치 75.54% C 6.04% H
[실시예 73]
에리트로-N-[1-[5-(6-페닐-1-헥시닐)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로필] 아세트아미드
무수 테트라하이드로푸란 (150ml) 중의 에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[5-(6-페닐-1-헥시닐)-2-티에닐-3-하이드록시 프로피오네이트 (41.6g)의 용액을 질소하에 0℃에서 교반시키고, 리튬 보로하이드라이드 (테트라하이드로푸란 중의 2.0M, 66ml) 의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 질소 대기하에 4시간 동안 교반시킨다. 50 : 50 : 8 - 메탄올 : 물 : 아세트산의 용액 (108ml)을 빙욕하에 냉각시키면서 가한다. 여기에 빙초산을 가하고 용액을 증발시킨다. 물을 잔사에 가하고 용액을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출시킨다. 혼합된 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여액을 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그라피 (실리카 ; 90 : 9 : 1 - 디클로로메탄 : 메탄올 : 2N 암모늄 하이드록사이드) 시킨다.
적절한 분획을 수집하고 증발시킨다. 에틸 아세테이트로부터 잔사를 재결정화시켜 융점이 131 내지 133℃인 생성물 31.5g (84%)을 수득한다.
C21H25NO3S 에 대한 원소분석 :
계산치 67.90% C 6.78% H 3.77% N
실측치 67.54% C 6.88% H 3.71% N
[실시예 74]
에리트로-2-아미노-1-[5-(6-페닐-1-헥시닐)-2-티에닐]-1,3-프로판디올
에리트로-N-[1-[5-(6-페닐-1-헥시닐)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로필] 아세트아미드 (10.0g), 1N 수산화나트륨 용액 (125ml) 및 95% 에탄올 (75ml) 의 용액을 밤새 65℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 빙초산으로 중성화시킨다. 용액을 물(200ml)을 사용하여 희석시키고 4 : 1 - 클로로포름 : 2 - 프로판올로서 추출시킨다. 혼합된 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 , 여액을 증발 시킨다. 잔사는 섬광 크로마토그라피 (실리카 ; 90 : 9 : 1 - 디클로로메탄 : 메탄올 : 2N 암모늄 하이드록사이드)시킨다. 적절한 분획을 수집하고 증발시켜 생성물 7.8g (88%)을 수득한다.
에틸 아세 테이트-헥산으로부터 일부를 결정화시켜 융점이 130 내지 140℃ (분해)인 분석 샘플을 수득한다.
C19H23NO2S 에 대한 원소분석 :
계산치 69.27% C 7.04% H 4.25% N
실측치 69.29% C 7.14% H 4.26% N
[실시예 75]
4-(1-도데시닐)-2-티오펜카복스알데히드
무수테트라하이드로푸란 (75ml) 중의 1-도데신 (23.9g), 5-브로모-2-티오펜카복스알데히드 (25.0g) 및 트리에틸아민 (39.7g) 의 용액을 탈기시키고 질소 대기하의 실온에서 교반시킨다. 비스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (1.8g) 2몰 퍼센트에 이어 요오드화 제일 구리 1몰 퍼센트 (0.25g)을 가한다.
혼합물을 탈기시키고 질소하의 실온에서 3일 동안 교반시킨다.
침전물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트를 사용하여 세척한다. 여액을 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토 그라피 (실리카, 7 : 3 - 헥산 : 디클로로메탄) 시킨다. 적당한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 진공하의 50℃에서 3시간 동안 건조시켜 생성물 35.5g (98%)을 수득한다.
C17H24OS 에 대한 원소분석 :
계산치 73.86% C 8.75% H
실측치 73.79% C 9.08% H
[실시예 76]
에틸 에리트로-2-아세트아미드-3-[4-(1-도데시닐)-2-티에닐]-3-하이드록시프로피오네이트
4-(1-도데시닐)-2-티오펜카복스알데하이드 (21.4g), 아세트아미도말론산 모노에틸 에스테르 (14.6g), 및 무수 테트라하이드로푸란 (100ml) 의 슬러리를 탈기시키고, 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민 (8.23g)을 가하고, 용액을 탈기시키며, 반응물을 질소하 실온에서 5일동안 교반한다. 추가의 아세트 아미도말론산 모노에틸 에스테르 (14.6g) 및 트리에틸아민 (8.23g)을 가하고, 반응물을 질소하 실온에서 5일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 진공하에서 건조시킨 후, 섬광크로마토그래피 (실리카, 3 : 2 - 헥산 : 에틸 아세테이트)한다.
적당한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 - 헥산 중에서 재결정화시켜, 융점이 79 내지 81℃인 생성물 23.3g (71%)을 수득한다.
C23H35NO4S 에 대한 원소분석 :
계산치 65.53% C 8.37% H 3.32% N
실측치 65.63% C 7.96% H 3.34% N
[실시예 77]
에리트로-2-아미노-1-[4-(1-도데실)-2-티에닐]-1,3-프로판디올
에리트로-N-[1-[4-(도데실)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로필]아세트아미드 (6.35g), 2N 수산화 나트륨 용액 (100ml) 및 95% 에탄올 (50ml) 의 용액을 65℃에서 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙초산으로 중화시킨다. 용액을 물 (200ml) 로 희석시킨 후 냉각시킨다. 침전물을 수집하고, 여액을 클로로포름으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 무수황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여액을 증발 시킨다. 잔사를 침전물과 함께 합하여 섬광 크로마토그래피 (실리카, 90 : 9 : 1 - 디클로로메탄 : 메탄올 : 2N 수산화 암모늄)한다.
적당한 분획을 수집하여 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에서 재결정화시켜, 융점이 99 내지 100℃인 생성물 4.1g (73%)을 수득한다.
C19H35NO2S 에 대한 원소분석 :
계산치 66.81% C 10.33% H 4.10% N
실측치 66.70% C 10.40% H 4.11% N
[실시예 78]
에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[5-(6-페닐-1-헥시닐)-2-티에닐]-3-하이드록시프로피오네이트
6-페닐-1-헥시닐-2-티오펜카복스알데하이드 (45.0g), 아세트아미도말론산 모노에틸 에스테르 (31.7g), 및 무수 테트라하이드로푸란 (150ml)의 슬러리를 탈기시키고, 무수 테트라하이드로푸란 (150ml)을 탈기시키고 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸 아민 (17.9g)을 가하고, 용액을 탈기시킨 후, 반응 혼합물을 질소하 실온에서 2일 동안 교반한다. 추가의 아세트아미도 말론산 모노에틸 에스테르 (31.7g) 및 트리에틸아민 (17.9g)을 가하고, 반응 혼합물을 질소하 실온에서 추가의 2일 동안 교반한다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 진공하에서 건조시킨 후, 섬광 크로마토그래피 (실리카, 1 : 1 - 에틸 아세테이트 : 헥산) 한다.
적당한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 - 헥산 중에서 재결정화시켜, 융점이 90 내지 92℃인 생성물 48.1g (69%)을 수득한다.
C23H27NO4S 에 대한 원소분석 :
계산치 66.80% C 6.58% H 3.39% N
실측치 66.48% C 6.59% H 3.33% N
[실시예 79]
에리트로-2-아미노-1-[4-(1-도데시닐)-2-티에닐]-1,3-프로판디올]아세테이트
에리트로-N-[1-[4-(도데시닐)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로필]-아세트아미드 (4.30g), 2N 수산화 나트륨 용액 (100ml) 및 95% 에탄올 (50ml) 의 용액을 65℃에서 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙초산으로 산성화 시킨다. 용액을 물 (200ml)로 희석시키고 냉각기에서 냉각시킨다. 침전물을 수집하고 여과액을 클로로포름으로 추출한다.
합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨을 통해 건조시키고, 여과시킨 후 여과액을 증발시킨다. 잔사를 침전물 및 앞서 제조한 물질과 합하고, 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화시킨 후, 융점이 120 내지 122℃인 생성물 4.0g (55%)을 수득한다.
C21H35NO2S 에 대한 원소분석 :
계산치 63.44% C 8.87% H 3.52% N
실측치 63.32% C 8.71% H 3.50% N
[실시예 80]
에리트로-N-[1-[4-(1-도데실)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로필]아세트아미드
에리트로-N-[1-[4-(1-도데시닐)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로필]아세트아미드 (8.00g), 5% 탄소상-팔라듐 (800mg), 및 무수 에탄올 (500ml)의 혼합물을 50psi 의 수소압력하에서 밤새 진탕한다. 반응 혼합물을 셀라이트 (celite) 층을 통해 여과키시고, 필터 케이크를 에탄올로 세척한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화시켜 융점이 92 내지 94℃인 생성물 7.0g (87%)을 수득한다.
C22H37NO3S 에 대한 원소분석 :
계산치 65.75% C 9.72% H 3.65% N
실측치 65.72% C 9.82% H 3.63% N
[실시예 81]
에리트로-2-아미노-1-[3-(1-도데실)-5-이속사졸릴]-1,3-프로판디올
에리트-N-[1-[3-(1-도데실)-5-이속사졸릴]-1,3-디하이드록시-2-프로필] 아세트아미드(4.0g), 탈기된 2N 수산화 나트륨 용액 (100ml), 및 95% 에탄올 (50ml) 의 용액을 60℃에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 중탄산나트륨 용액으로 희석하고 4 : 1 - 클로로포름 : 2- 프로판올을 추출한다. 합한 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘 위에서 건조 시키고, 여과시킨 후, 여과액을 증발시킨다. 잔사를 에틸아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화시킨다. 침전물을 섬광 크로마토그래피한다. (실리카, 90 : 1 - 디클로로메탄 : 메탄올). 적당한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 - 헥산중에서 재결정화시켜 융점이 88 내지 90℃인 생성물 2.3g (65%)을 수득한다.
C18H34N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 66.22% C 10.50% H 8.58% N
실측치 65.55% C 10.44% H 8.51% N
[실시예 82]
3-(1-데실)-5-이속사졸메탄올
무수 벤젠 (300ml)중의 1-니트로운데칸(38.0g) 및 0-트리메틸실릴프로피놀 (24.1g)의 용액에 무수 벤젠 (50ml) 중의 바로 증류된 페닐이소시아네이트 (44.9g) 및 트리에틸아민 (22.4g)의 용액을 교반하면서 40℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 가열하고 냉각시키며 여과한다. 여과액에 1.0M 테트라부틸아모늄 플루오라이드 (40ml)를 가한다. 30분후에 용액을 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피, (실리카 겔, 1% 메탄올 - 디클로로메탄)하여 융점이 55 내지 56℃인 생성물 15.5g (34%)을 수득한다.
C14H25NO2에 대한 원소분석 :
계산치 70.25% C 10.53% H 5.85% N
실측치 70.44% C 10.42% H 5.92% N
[실시예 83]
3-(1-데실)-5-이속사졸카복스알데하이드
-60℃로 냉각된 무수 디클로로메탄 (100ml) 중의 옥살릴클로라이드 (31.7ml) 의 용액에 디클로로메탄 (30ml) 중의 디메틸 설폭사이드 (9.8ml) 의 용액을 가한 후, 무수 디클로로메탄 (100ml) 중의 3-(1-데실)-5-이속사졸메탄올 (13.8g)의 슬러리를 가한다.
반응 혼합물을 -60℃에서 5시간 동안 교반하고, 트리에틸아민 (40ml) 으로 냉각시킨 후, 주위 온도까지 가온한다. 용액을 물 (300ml)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 묽은 시트르산으로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피한다. (실리카, 50 : 1 - 디클로로메탄 : 메탄올).
적당한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 에테르 - 헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 46 내지 48℃인 생성물 11.2g (82%)을 수득한다.
C14H23NO2에 대한 원소분석 :
계산치 70.85% C 9.77% H 5.90% N
실측치 71.16% C 9.93% H 5.94% N
[실시예 84]
에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-(3-(1-데실)-5-이속사졸릴)-3-하이드록시프로피오네이트
0℃로 냉각된 무수 테트라하이드로푸란 (100ml)중의 3-(데실)-5-이속사졸카복스알데하이드 (10g), 및 아세트아미도 말론산 모노에틸에스테르 (7.9g)의 혼합물에 질소하에서 트리에틸아민 (4.5g)을 가한다. 용액을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반한다. 용액을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 - 헥산 으로부터 2회 재결정화시켜 융점이 83 내지 85℃인 생성물 10.3g (64%)을 수득한다.
C20H34N2O5에 대한 원소분석 :
계산치 62.80% C 8.96% H 7.32% N
실측치 62.87% C 9.30% H 7.32% N
[실시예 85]
에리트로-2-아미노-1-[3-(1-데실)-5-이속사졸릴]-1,3-프로판디올
에리트로-N-[1-[5-(데실)-3-이속사졸릴]-1,3-디하이드록시-2-프로필]-아세트아미드 (9.30g), 탈기된 2N 수산화나트륨 용액 (200ml) 및 95% 에탄올 (100ml) 의 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 중탄산나트륨 용액으로 희석한 후, 4 : 1 - 클로로포름 : 2- 프로판올로 추출한다. 합한 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘 위에서 건조 시키고, 여과시킨 후. 여과액을 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피한다. (실리카, 9 : 1 - 디클로로메탄 : 메탄올). 적당한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 88 내지 90℃인 생성물 6.1g (75%)을 수득한다.
C16H30N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 64.40% C 10.13% H 9.39% N
실측치 64.37% C 10.25% H 9.42% N
[실시예 86]
5-(1-운데시닐)-2-티오펜카복스알데하이드
무수테트라하이드로푸란 (300ml) 중의 1-운데신 (62.7g), 5-브로모-2-티오펜카복스알데하이드 (75.0g), 및 트리에틸아민 (119.2g)의 용액을 탈기시키고, 질소 대기하에서 0 내지 5℃에서 교반한다. 비스 (트리페닐 - 포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 (5.51g) 2 몰퍼센트를 가한 후, 요오드화 제일구리 (0.75g) 1몰퍼센트를 가하고, 혼합물을 탈기시킨 후, 질소하 실온에서 밤새 교반한다. 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여과액을 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피 (실리카 ; 5% 에틸 아세테이트 - 헥산) 한다. 적당한 분획을 수집하고 증발시켜 오일인 생성물 88.1g (85%)을 수득한다.
오일을 고진공 (약 0.01mmHg)하에서 50℃에서 4시간 동안 건조시켜 분석 샘플을 생성한다.
C16H22OS 에 대한 원소분석 :
계산치 73.23% C 8.45% H
실측치 73.15% C 8.50% H
[실시예 87]
에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[5-(1-운데시닐)-2-티에닐]-3-하이드록시프로피오네이트
5-운데시닐-2-티오펜카복스알데하이드 (86.1g), 아세트 아미도말론산 모노에틸 에스테르 (62.0g), 및 무수 테트라하이드로푸란 (300ml)의 슬러리를 탈기시키고, 0℃로 냉각시킨다.
트리에틸아민 (34.8g)을 가하고, 용액을 탈기시킨 후, 반응 혼합물을 질소하, 실온에서 4일동안 교반한다. 아세트아미도 말론산 모노에틸 에스테르 (62.0g) 및 트리에틸아민 (34.8g)을 가하고, 반응 혼합물을 질소하, 실온에서 추가의 2일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 진공하에서 건조시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피 (실리카 ; 1 : 1 - 에틸 아세테이트 - 헥산)하여 정제한다. 적당한 분획을 수집하고, 증발 시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 80내지 82℃인 생성물 86.5g (65%)을 수득한다.
C22H33NO4S 에 대한 원소분석 :
계산치 64.83% C 8.16% H 3.44% N
실측치 64.65% C 8.07% H 3.45% N
[실시예 88]
에리트로-N-[1-5-(1-운데시닐)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로필]아세트아미드
무수 테트라하이드로푸란 (200ml) 중의 에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[5-(1-운데시닐)-2-티에닐]-3-하이드록시프로 피오네이트 (86.2g)의 용액을 질소하 0℃에서 교반한다. 리튬 보로하이드라이드 (137.5ml, 테트라하이드로푸란중의 2.0M)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 질소하에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙욕중에서 냉각시킨다.
메탄올 : 물 : 아세트산 용액 (50ml : 50ml : 10ml)을 가한다. 용액을 빙초산으로 중화시킨다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물 (400ml)로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여과액을 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피 (실리카 ; 7% 메탄올 : 디클로로메탄)으로 정제한다. 적당한 분획을 수집하고 증발시킨다. 에틸 아세테이트로부터 잔사를 재결정화시켜 융점이 88 내지 90℃인 생성물 61.2g (79%)을 수득한다.
C20H31NO3S 에 대한 원소분석 :
계산치 65.72% C 8.55% H 3.83% N
실측치 66.00% C 8.71% H 3.82% N
[실시예 89]
(4-트랜스)-N-[2,2-디메틸-4-[5-(1-운데시닐)-2-티에닐]-1,3,-디옥산-5-일] 아세트아미드
무수 아세톤 (400ml) 중의 에리트로-N-[1-[5-(1-운데시닐)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로필]아세트아미드 (25g)의 용액에 2,2-디메톡시프로판 (45.3g) 및 촉매량의 p-톨루엔 설폰산을 가한다. 용액을 실온에서 7시간 동안 교반한 후 증발 시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 : 1 디클로로포름 : 에테르) 로 정제한다. 적당한 분획을 수집하고 농축시킨다. 에테르 - 헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 88 내지 89 ℃인 생성물 20.9g (73.8%)을 수득한다.
C23H35NO3S 에 대한 원소분석 :
계산치 68.11% C 8.70% H 3.45% N
실측치 68.26% C 8.83% H 3.39% N
[실시예 90]
에리트로-N-[1-[5-(1-노니닐)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로필]-1,1-디메틸에틸카바메이트
중탄산 나트륨 포화 용액 (50ml)에 에르티로-2-아미노-1-[5-(1-노니닐)-2-티에닐]-1,3-프로판디올(2.8g)의 슬러리에 클로로포름 (50ml)중의 디-3급-부틸 디카보네이트 (2.24g)의 용액을 2분 동안 가한다. 혼합물을 60℃에서 45분 동안 교반하고, 층을 분리한 후, 유기층을 건조 및 증발시킨다. 잔사를 짧은 층의 실리카 겔을 통과시켜 정제하고, 여과액을 증발시킨다.
잔사를 에테르-헥산중에서 재결정화시켜 융점이 73 내지 75℃인 생성물 2.9g (77.6%)을 수득한다.
C21H33NO4S 에 대한 원소분석 :
계산치 63.77% C 8.41% H 3.54% N
실측치 63.65% C 8.31% H 3.50% N
[실시예 91]
에리트로-2-아미노-1-[5-(1-노닐)-2-티에닐]-1,3-프로판디올 아세테이트
에리트로-N-[1-[5-(1-노닐)-2-티에닐]-1,3-디하이드록시-2-프로필]아세트아미드 (7.30g), 2N 수산화 나트륨 용액 (100ml) 및 95% 에탄올 (75ml)의 용액을 65℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수성 잔사를 빙초산으로 중화시킨다.
용액을 물 (200ml)로 희석시키고, 4 : 1 - 클로로포름 : 이소프로판올로 추출한다. 합한 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카; 90:9:1-디클로로메탄:메탄올:암모늄 하이드록사이드)로 정체한다. 적당한 분획을 수집하고 농축시킨다.
잔사를 에탄올에 용해시키고, 과량의 빙초산을 가한다. 에테르 및 헥산을 가한다. 침전물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 109 내지 111℃인 생성물 4.1g(53%)을 수득한다.
C18H33NO4S에 대한 원소분석 :
계산치 60.13% C 9.25% H 3.90% N
실측치 60.02% C 8.99% H 3.90% N
[실시예 92]
에리트로-2-디메틸아미노-1-[5-(6-페닐-1-헥시닐)-2-티에닐]-1.3-프로판디올
에리트로-2-아미노-1-[5-(6-페닐-1-헥시닐)-2-티에닐]-1,3-프로판디올(4.0g), 37% 수성 포름알데하이드(9.1ml), 및 아세토니트릴(50ml)의 혼합물에 실온에서 교반하면서, 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.29g)를 3부분으로 가한다. 30분 동안 교반한 후에, 빙초산(1ml)을 적가하고, 30분 동안 연속하여 교반한다. 혼합물을 아세트산으로 중화시키고 증발시킨다. 1N수산화 나트륨(200ml)을 잔사에 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨을 통해 건조시키고, 여과시킨후, 여과액을 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용출제로 10% 메탄올 : 디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피한다. 적당한 분획을 수집하고 증발시켜 오일인 생성물 1.3g(30%)을 수득한다.
[실시예 93]
4-(1-도데세닐)-2-티오펜카복스알데하이드
1-도데신(50.0g), 트리부틸틴하이드라이드(109.4g), 및 아조비스이소부티로니트릴(100mg)의 용액을 95℃에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고 증발시킨다. 잔사를 용출제로 헥산을 사용하여 실리카 컬럼을 통해 여과시킨다. 적당한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 진공하에서 건조시켜 트리-n-부틸-1-도데세닐스탄난 131.7g(96.0%)을 수득한다.
4-브로모-2-티오펜카복스알데하이드(35.0g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(o)(4.23g), 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀(약각의 mg) 및 무수 톨루엔(150ml)의 용액에 질소하, 실온에서 트리-n-부틸-1-도데세닐스탄난(92.0g)을 적가한다. 용액을 환류하에서 교반하면서 4시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 필터 케이크를 에테르로 세척한다. 여과액을 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카; 5% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제한다. 적당한 분획을 수집하고 농축시킨다. 잔사를 쿠겔로르(kugelrohr) 오븐 (170℃/0.3mmHg)내에서 증류시켜 오일인 생성물 46.7(92%)을 수득한다.(약 4:1-트랜스:시스).
C17H26OS에 대한 원소분석:
계산치 73.33% C 9.41% H
실측치 73.64% C 9.62% H
[실시예 94]
에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[5-(1-도데세닐)-2-티에닐]-3
하이드록시프로피오네이트
5-도데세닐-2-티오펜카복스알데하이드(46.0g, 약 4:1-트랜스:시스), 아세트아미도말론산 모노에틸 에스테르(31.3g), 및 무수 테트라하이드로푸란(300ml)의 슬러리를 탈기시키고 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민(17.6g)을 가하고, 용액을 탈기시키고, 반응 혼합물을 질소하, 실온에서 3일동안 교반한다. 아세트아미도말론산 모노 에틸 에스테르(46.0g) 및 트리메틸아민(17.6g)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 추가로 3일간 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 진공하에서 건조시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래픽(실리카;2:3 에틸 아세테이트-헥산)로 정제한다. 적당한 분획을 수집하고 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 66내지 68℃인 생성물(약 4:1-트랜스:시스)36.7g(53%)을 수득한다.
C23H37NO4S 에 대한 원소분석:
계산치 65.21% C 8.80% H 3.31% N
실측치 65.36% C 8.71% H 3.32% N
[실시예95]
에리트로-N-{1,3-디아세틸옥시-1-[6-(5-페닐-1-펜티닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐}아세트아미드
테트라하이드로푸란(200ml)중의 N-{1,3-디하이드록시-1-[6-(5-페닐-1-펜티닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐} 아세트아미드 (18.4g, 6:1-에리트로:트레오), 아세트산 무수물(31.9g), 트리 에틸아민(47.5g), 및 4-디메틸아미노피리딘(0.64g)의 부분입체 이성체 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올을 가한 후, 혼합물을 50℃로 20분 동안 가온시킨다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 톨루엔과 함께 공비 증류시킨다. 7.5% 중탄산 나트륨 용액을 pH가 8.5가 될때까지 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수 황산 마그네슘을 통해 건조시키고, 여과시킨후, 여과액을 농축시킨다. 잔사 및 유사 반응으로부터의 잔사(8.0g)(18.8mmol)를 합하고, 1:1-헥산:에틸 아세테이트로 용출하여 섬광크로마토 그래피로 정제한다. 적당한 분획을 수집하고 농축시켜 융점이 104내지 106℃인 생성물 5.06g(16.3% 수율)을 수득한다.
C25H28N2O5에 대한 원소분석:
계산치 68.79% C 6.47% H 6.42% N
실측치 68.69% C 6.47% H 6.36% N
[실시예 96]
에리트로-2-아미노-1-[6-(5-페닐-1-펜티닐)-2-피리디닐]-1,3-프로판디올 헤미하이드레이트
에리트로-N-{1,3-디하이드록시-1-[6-(5-페닐-1-펜티닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐} 아세트아미드(4.4g), 2N 수산화 나트륨용액(100ml) 및 에탄올(50ml)을 질소하, 60℃에서 13시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 클로로포름으로 추출한 후, 추출물을 염화나트륨 반-포화 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘을 통해 건조시킨 후, 여과시키고, 여과액을 증발시키다. 잔사를 950:50:3 내지 920:80:5의 클로로포름:메탄올:2N 수산화 암모늄을 용출제로 하여 실리카 겔 상에서 2회 크로마토그래피한다. 적당한 분획을 수집하고 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여과액을 농축시켜 생성물 1.13g(36.5%)을 오일로써 수득한다.(진공하, 60 ℃에서 건조시킴).
C19H22N2O2·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치 71.44% C 7.26% H 8.77% N
실측치 71.87% C 7.11% H 8.67% N
[실시예 97]
에리트로-N-[1,3-디하이드록시-1-(6-운데실-2-피리디닐)-2-프로파닐]아세트아미드
에탄올(125ml)중의 에리트로-N-{1,3-디하이드록시-1-[6-(1-운데시닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐} 아세테이트(5.4g), 및 5% 탄소상-팔라듐(0.20g)의 혼합물을 파르 수소화기(parr hydrogenator)에서 40psi의 수소압력하에서 수소화시킨다.
2.5시간 후에, 촉매를 여과하고, 여과액을 농축시킨다. 에틸 아세테이트중에서 잔사를 재결정화시켜 융점이 97내지 98.5℃인 생성물 4.9g(88.7%)을 수득한다.
C21H36N2O3에 대한 원소분석:
계산치 69.19% C 9.95% H 7.68% N
실측치 69.19% C 9.91% H 7.64% N
[실시예 98]
에리트로-2-아미노-1-(6-운데실-2-피리디닐)-1,3-프로판디올
에리트로-N-[1,3-디하이드록시-1-(6-운데실-2-피리디닐)-2-프로파닐]수화물(32ml), 및 에탄올(25ml)을 질소하에서 24시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 가한 후, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시킨 후 여과시키고, 여과액을 증발시킨다.
잔사를 950:50:3 클로로포름:메탄올:2N 수산화 암모늄을 용출제로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 적당한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 용액을 염화 나트륨 포화용액으로 세척한후, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여과액을 농축시켜 융점이 56 내지 59℃인 생성물 1.45g(44%)을 수득한다.(진공하 55℃에서 건조시킴).
C19H34N2O2에 대한 원소분석:
계산치 70.76% C 10.63% H 8.69% N
실측치 70.20% C 10.71% H 8.48% N
[실시예 99]
에리트로-2-아미노-1-[6-(1-운데시닐)-2-피리디닐]-1,3-프로판 디올 헤미하이드레이트
에리트로-N-{1,3-디하이드록시-1-[6-(1-운데시닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐} 아세트아미드(5.4g), 2N 수산화 나트륨(53ml), 및 에탄올(35ml)을 질소하, 60℃에서 19시간 동안 가열한다.
반응 혼합물을 냉각시키고, 클로로포름으로 추출한 후, 추출물을 염화 나트륨 반-포화 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시킨 후, 여과시키고, 여과액을 농축시킨다. 잔사를 950:50:3 내지 930:70:5 클로로포름:메탄올:2N 암모늄 하이드록사이드를 용출제로 하여 실리카 겔 상에서 2회 크로마토그래피한다. 적당한 분획을 수집하고 농축시켜 진공하, 60℃에서 건조된 오일로써, 생성물 3.04g(63.6% 수율)을 수득한다.
C19H30N2O2·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치 69.69% C 9.54% H 8.55% N
실측치 69.93% C 9.37% H 8.46% N
[실시예 100]
에리트로-N-{1,3-디아세틸옥시-1-[6-(1-운데시닐)-2-피리디닐]-2-프로파닐}아세트아미드
테트라하이드로푸란(125ml)중의 N-{1,3-디하이드록시-1-[6-(1-운데시닐)-2-피리디닐]-2-프로피닐}아세트아미드(12.0g, 4 : 1에리트로 : 트레오), 아세트산 무수물(20.4g), 트리에틸아민 (30.4g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.41g)의 부분입체이성체 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 메탄올을 가한 후, 용액을 50℃로 20분 동안 가온시키고, 증발시킨다. 7.5% 중탄산 나트륨 용액을 pH가 8.5로 될 때까지 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 농축 시킨다. 잔사를 1 : 1 - 헥산 : 에틸 아세테이트를 용출제로 하여 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 적당한 분획을 합하고 농축시켜 융점이 69내지 71℃인 생성물 3.5g (24%)을 수득한다.
C25H36N2O5에 대한 원소분석 :
계산치 67.54% C 8.16% H 6.30% N
실측치 67.65% C 8.23% H 6.18% N
[실시예 101]
3-(1-운데시닐)벤즈알데하이드
무수 테트라하이드로푸란(300ml) 중의 3-브로모벤즈알데 하이드 (51.8g), 1-운데신 (48.6g), 비스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (3.37g), 요오드화 구리 (457mg) 및 트리에틸 아민 (196ml) 의 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 용액을 물 및 염수로 세척한다. 유기상을 무수 황산 마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 진공중에서 농축시킨다.
잔사를 실리카 겔 300g 상에서 크로마토그래피한다. (1:4 - 에틸 아세테이트 : 헥산). 적당한 분획을 수집하고 증발시킨다.
잔사의 40g 샘플을 증류시켜 비점이 172 내지 174℃ (0.5mmHg) 인 생성물 9.5g (13%)을 수득한다.
C18H24O 에 대한 원소분석 :
계산치 84.32% C 9.44% H
실측치 84.76% C 9.57% H
[실시예102]
에리트로-2-아미노-1-(3-운데시닐페닐)-1,3-프로판디올 아세테이트
에탄올 (20ml)중의 에리트로-N-{1,3-디아세틸옥시-1-[3-(운데시닐페닐-2-프로파닐}아세트아미드 (2.76g) 및 2N 수산화 나트륨 수용액 (62ml)의 용액을 60℃로 16시간 동안 가온한다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 클로로포름으로 추출한다.
추출물을 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시킨 후, 여과액을 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다 (900 : 100 : 5 클로로포름 : 메탄올 : 암모늄 하이드록사이드로 용출시킴). 잔사를 재크로마토그래피 (9 : 1 - 클로로포름 : 메탄올로 용출시킴)하여 유리 염기 1.35g (71%)을 수득한다.
디클로로메탄 (10ml)중의 유리 염기 (1.05g)의 용액에 빙초산 (2ml)을 가한후 헥산 (50ml)을 가한다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 110 내지 112℃인 생성물 860mg (69%)을 수득한다.
C22H35NO4에 대한 원소분석 :
계산치 69.99% C 9.34% H 3.71% N
실측치 70.36% C 9.32% H 3.69% N
[실시예 103]
에리트로-2-아미노-1-[3-(1-도데시닐)페닐]-1,3-프로판디올 아세테이트
에리트로-n-{1,3-디하이드록시-1-[3-(1-도데시닐)-페닐]-2-프로파닐}아세트아미드 (2.7g), 2N 수산화 나트륨 용액 (36ml) 및 에탄올 (20ml)을 질소하, 60℃에서 19시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 클로로포름으로 추출한다.
추출물을 염화나트륨 반-포화 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘을 통해 건조시킨 후, 여과하고, 여과액을 농축시킨다.
잔사를 950 : 50 : 3 클로로포름 : 메탄올 : 2N 암모늄 하이드록사이드로 용출시켜 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 한다. 적당한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄중에 용해시키고, 빙초산 (0.27ml)으로 처리한다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 104내지 105.5℃인 생성물 1.72g(61%)을 수득한다.
C23H37NO4에 대한 원소분석 :
계산치 70.55% C 9.52% H 3.58% N
실측치 70.62% C 9.46% H 3.54% N

Claims (13)

  1. 일반식(I)의 화합물, 이의 광학 이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00035
    상기식에서, R은
    Figure kpo00036
    또는
    Figure kpo00037
    [여기에서, R5는 CH3(CH2)mC≡C, CH3(CH2)mCH=CH, CH3(C H2)mCH2CH2,
    Figure kpo00038
    Figure kpo00039
    또는
    Figure kpo00040
    (여기에서, m은 3내지 15이고 n은 0내지 12이다)이고,
    W 및 X는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이며, z은 S, O 또는 C=O이고, A는 S 또는 O이다]이며;
    R1은 수소 또는
    Figure kpo00041
    (여기에서, R6는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는
    Figure kpo00042
    이다)이고; R2는 수소 또는 저급 알킬이며; R3는 수소, 저급 알킬 또는
    Figure kpo00043
    (여기에서, R6는 상기에서 정의한 바와 같다)이고; R4는
    Figure kpo00044
    또는 CH2OR8[여기에서, R7은 수소 또는 저급 알킬이며, R8은 수소 또는
    Figure kpo00045
    (여기에서, R6는 상기에서 정의한 바와 같다)이며; R1및 R8은 이들에 부착된 산소와 함께 일반식
    Figure kpo00046
    (여기에서, R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 그룹을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R이
    Figure kpo00047
    ,
    Figure kpo00048
    또는
    Figure kpo00049
    (여기에서, R5는 제1항에서 정의된 바와 같으며, X는 수소이고, Z은 0이다)인 화합물.
  3. 제2항에서 있어서, R이
    Figure kpo00050
    또는
    Figure kpo00051
    (여기에서, X는 수소이고, R5는 CH3(CH2)mC≡C, CH3(CH2)mCH2CH2또는
    Figure kpo00052
    CH2(CH2)nCH2CH2(여기에서, m 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같다)이다]이고; R1이 수소 또는
    Figure kpo00053
    (여기에서, R6은 저급 알킬이다)이며; R2가 수소이고 R3이 수소 또는
    Figure kpo00054
    (여기에서, R6은 상기 정의된 바와 같다) 이고; R4가 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  4. 제3항에서, 있어서 R이
    Figure kpo00055
    [여기에서, R5는 CH3(CH2)mCH2CH2또는
    Figure kpo00056
    CH2(CH2)nCH2CH2이고, W 및 X는 수소이며, m 및 n은 제1항에서 정의된 바와같다]이고; R1, R2및 R3가 각각 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서 에리트로-2-아미노-1-(6-데실-2-피리디닐)-1,3-디하이드록시프로판인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서 에틸 에리트로-2-아세트아미도-3-[6-(1-도데시닐)-2-피리디닐]-3-하이드록시 프로피오네이트인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서. 에리트로-2-아미노-1-(6-도데실-2-피리디닐)-1, 3-프로판디올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, 에리트로-N-{1-[6-(1-도데시닐)-2-피니디닐]-1, 3-디하이드록시-2-프로파닐}아세트아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, 에리트로-2-아미노-1-[5-(1-도데시닐)-2-티에닐]-1,3-프로판디올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서, 에리트로-N-{1-[6-(1-데니실)-2-피리디닐]-1, 3-디하이드록시-2-프로파닐}아세트아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 활성성분으로서 제1항에서 정의한 바와같은 화합물 약제학적으로 허용되는 보조제를 함유하는, 기억 기능장애 경감 활성, 소염 활성, 및 세포 증식을 감소시키는 항세균 및 항진균 활성을 갖는 약제학적 조성물.
  12. 하기 일반식 (la)의 화합물.
    Figure kpo00057
    상기식에서,
    R'는
    Figure kpo00058
    [여기에서, R5는 CH3(CH2)mC≡C, CH3(C H2)mCHCH=H2,CH3(C H2)mCH2CH2또는
    Figure kpo00059
    (여기에서, m은 3내지 15이고, n은 0 내지 12이다)이며, W 및 X는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, Z은 O이다]이다.
  13. a) 일반식(4a)의 화합물을 W, m 및 n이 제1항에서 정의된 바와 같은 일반식 CH3(CH2)mC≡CH 또는
    Figure kpo00060
    의 알킨과 반응시켜, R이 제1항에서 정의한 바와 같고 (이중 R5는 CH3(CH2)mC≡C 또는
    Figure kpo00061
    이다), R1및 R2가 수소이고, R3가 COR6(여기에서 R6는 저급알킬이다)이고, R4가 CO2R7(여기에서 R7은 저급 알킬이다)인 일반식 (I)의 화합물을 형성시키거나; b) 일반식 (10a)의 화합물을 일반식 (3)의 화합물과 반응시켜, 상기 단계 a)에서 수득된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물을 형성시키고; c) 임의로 상기 단계 a) 또는 b)에서 수득된 일반식 (I)의 화합물을 알칼리 보로하이드라이드로 환원시켜 R이 제1항에서 정의한 바와 같고 (이중 R5는 CH3(CH2)mC≡C 또는
    Figure kpo00062
    이다) ; R1및 R2가 수소이며 ; R3이 COR6(여기에서, R6는 저급 알킬이다)이며, R4가 CH2OH인 일반식(I) 의 화합물을 형성시키며; d) 임의로 상기 단계 a), b) 또는 c)에서 수득된 일반식 (I)의 화합물을 수소화반응시켜, R이 제1항에서 정의된 바와 같고 (이중 R5는 CH3(CH2)mCH2CH2또는
    Figure kpo00063
    이다). R1및 R2가 수소이고, R3이 COR6(여기에서 R6는 저급 알킬이다)이고 R4가 CO2R7또는 CH2OH (여기에서, R7는 저급 알킬이다)인 일반식 (I)의 화합물을 형성시키고 ; e) 임의로 R이 제1항에서 정의된 바와 같고 (이중 R5는 CH3(CH2)mCH2CH2또는
    Figure kpo00064
    이다). R1및 R2가 수소이고, R3이 COR6(여기에서, R6는 저급 알킬이다)이고, R4가 C02R7(여기에서, R7은 저급 알킬이다)인 일반식(I)의 화합물을 알칼리 보로하이드라이드로 환원시켜, R, R5, R1, R2및 R3이 상기 정의한 바와 같으며, R4가 CH2OH인 일반식 (I)의 화합물을 형성시키며; f) 임의로 R이 제1항에서 정의된 바와 같고 (이중 R5는 CH3(CH2)nC≡C 또는
    Figure kpo00065
    이다), R1및 R2가 수소이고, R3이 COR6(여기에서 R6는 저급 알킬이다)이고, R4가 CH2OH인 일반식(I)의 화합물을 수소화반응시켜, R, R1, R2, R3및 R4가 상기 정의된 바와 같으며, R5가 CH3(CH2)nCH=CH또는
    Figure kpo00066
    인 일반식 (I)의 화합물을 형성시키고; g) 임의로 R이 제1항에서 정의한 바와 같으며, R1및 R2가 수소이고, R3이 COR6(여기에서 R6는 저급 알킬이다)이고, R4가 CH2OH인 일반식(I)의 화합물을 가수분해시켜 R, R5, R1, R2및 R4가 상기 정의한 바와 같고, R3이 수소인 일반식(I)의 화합물을 형성시키고; h) 임의로 R이 제1항에서 정의한 바와 같고, R1, R2및 R3가 수소이며 R4가 CH2CH인 일반식(I)의 화합물을 환원제의 존재하에서 저급 알데하이드와 반응시켜 R 및 R5가 상기에서 정의한 바와 같으며 R1이 수소이고, R4가 CH2OH이며 R2및 R3가 저급 알킬인 일반식 (I)의 화합물을 형성시키며 ; i) 임의로 R이 제1항에서 정의한 바와 같으며 R1, R2및 R3이 수소이고 R4가 -CH2OH인 일반식(I)의 화합물을 구조식(20)의 N-벤질옥시카보닐옥시-석신이미드와 반응시켜 R 및 R5가 상기에서 정의한 바와 같으며 R1및 R3가 벤질옥시카보닐이고, R4가 CH2OR8(여기에서, R8는 벤질옥시카보닐이다)인 일반식 (I)의 화합물을 형성시키며; j) 임의로 R이 제1항에서 정의한 바와 같으며 R1및 R2가 수소이고, R3이 COR6(여기에서, R6는 저급 알킬이다)이며, R4가 CH2OH인 일반식(I)의 화합물을 아실화시켜 R, R5, R2및 R3이 상기 정의한 바와 같으며 R1이 COR6이고, R4가 CH2OCOR6(여기에서, R6는 저급 알킬이다)인 일반식(I)의 화합물을 형성시키고; k) 임의로 R이 제1항에서 정의한 바와 같으며, R1및 R2가 수소이고, R3이 COR6(여기에서, R6는 저급 알킬이다)이고, R4가 CH2OH인 일반식(I)의 화합물을 2,2-디메톡시-프로판과 반응시켜 R, R2및 R3이 상기 정의한 바와 같고 R4가 CH2OR8이며, R1및 R8이 함께는 구조식
    Figure kpo00067
    의 구룹을 형성하는 일반식(I)의 화합물을 형성시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00068
    Figure kpo00069
    Figure kpo00070
    Figure kpo00071
    상기식에서, R는
    Figure kpo00072
    Figure kpo00073
    또는
    Figure kpo00074
    (여기에서, X는 제1항에서 정의된 바와 같고, Y는 할로겐이다)이며; R11및 R12는 저급알킬이고; R은 제1항에서 정의한 바와 같으며, 이중, R5는 CH3(CH2)nC≡C 또는
    Figure kpo00075
    이다.
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