PT97017B - Processo para a preparacao de 1-alquil-,1-alquenil- e 1-alquinilaril-2-amino-1,3-propanodiois e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de 1-alquil-,1-alquenil- e 1-alquinilaril-2-amino-1,3-propanodiois e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Russel Richard Lee Hamer
Brian S Freed
Barbara Seavey Rauckman
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Description

Descrição da patente de invenção de HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED, norte-americana, industrial e comercial/ estabelecida em Route 202-206 North, Somerville, NT 08876/ Estados Unidos da Amé- ! rica, (inventores: John Joseph ‘ Tegeler, Barbara Seavey Rauckmah, Russeli Richard Lee Hamer e Brian Scotte Freed/ residentes nos E.U.A.), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1-ALQUIL-,
1-ALQUENIL- Ε 1-ALQUINILARIL-2-AMINO-l, 3-PROPANODIÓIS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
Descrição
A presente invenção refere-se a 1-alguil-,
1-alquenil-, e l-alguilinil-aril-2-amino-l, 3-propanodióis de fórmula 1_
RCH(OR1)CH(NR2R3)R4 em gue o radical R representa
GSP em que R e
R
’\j·
o· ,
X
2» θ
em que R representa CH3(CH2)mC=C,
GH_(CH0) CH^CH, CH„(CHJ CH_CHO, o 2 rn 3 2 m 2 2
CH_(CHJ OC
2 n //
CH2(OH2)nCH=CH, ou
em gue m representa um inteiro compreendido entre 3 e 15, n representa um inteiro compreendido entre 0el2eWeX representam independentemente hidrogénio, alquilo, alcoxi, halogéneo ou trifluoro-metilo, 2 representa S, O ou C=0; e A representa S ou 0: R1 representa hidrogénio ou um grupo de fór- 2 . f;· .. ,.v mula
S, O, ou G=0; e A é S ou 0; R1 é hidrogénio ou CR6, em gue
R é hidrogénio, alguilo, alcoxi, ou .1 «III IWI
O
II
OCH, representa hidrogénio ou alquiloí
RJ representa hidrogénio, alquilo ou CRb em que R° possui 4 as significações definidas antes; R representa
O tt
7 s 8
COR em gue R representa hidrogénio ou alquilo, ou CHoOR em que R representa hidrogénio ou tl
6
CR em que R possui as significações definidas antes;
8
R e R considerados em conjunto com o átomo de oxigénio ao qual estão ligados formam um grupo de fórmula
10 em que R e R representam independentemente hidrogénio ou alquilo; seus isómeros ópticos, ou seus sais farmaceuticamen te aceitáveis, os quais são úteis para reduzir a inflamação devido à capacidade de inibirem a quinase C proteica pelo que são indicados para o tratamento de psoriase e de outras doenças de pele, para a inibição do crescimento de tumores ou de células neoplásicas devido á sua capacidade para reduzirem a proliferação celular sendo consequentemente indicados para a terapia do cancro, e para melhorarem disfunções da memória pelo que são recomendados no tratamento da doença de Alzheimer, e ainda como agentes anti-bacterianos e anti-fúngicos, isolados ou combinados com adjuvantes.
Os 2-amino-l,3-propanodióis preferi dos da presente invenção são aqueles em gue o radical R representa
R'
2 3 t 5
N ; R , R e. . R representam hidrogénio e RJ w
representa CH_ (Cri ) CH_CH_ ou 3 2 m 2 2
CH2(CH2)nCH2CH2. Também são preferenciais os compostos em que R representa
y z 4 7
R e R representam hidrogénio; R representa COR e R5 representa CHgíCH,,) C=C.
A presenteinvenção refere-se também a compostos de fórmula r»cho le
R5 R5 em que R’ representa
R'
OU
S em que R representa CHg (CH2)mC=C,
X
CHo(CHJ CH=CH,CHq(CH0) CH0CHo, ou * * m w m 2 2
CH0(CHj Cã o b xi em que m representa um inteiro compreendido entre 3 e 15, n representa um inteiro compreendido entre 0 e 12, K e X representam independentemente hidrogénio, alquilo, alcoxi, halogêneo ou trifluoro-metilo e Z representa 0, os quais são uteis como intermediários para a preparação dos actuais
2- amino-l,3-propanodióis.
Tal como utilizado na memória descritiva e reivindicações anexas, o termo alquilo refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que não con tém qualquer insaturação e que possui entre 1 e 10 átomos de carbono. Como exemplos de grupos alquilo refere-se os grupos metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 1-pentilo,
3- hexilo, 4-heptilo, 2-octilo, 3-nonilo, 4-decilo e semelhantes. 0 termo alcanoí refere-se a um composto formado por uma combinação de um grupo alquilo e de um radical hidroxi. Como exemplos de alcanóis refere-se os grupos metanol, etanol, 1- e 2-propanol, 2,2-dimetil-etanol, hexanol, octanol, decanol e semelhantes. O termo ácido alcanóico refere-se a um composto formado por uma combinação de um grupo carboxilo com um átomo de hidrogénio ou com um grupo alquilo. Como exemplos de ácidos alcanóicos refere-se o ácido fórmico, o ácido acético, o ácido propanóico, o ácido 2, 2-dimetil-acético, o ácido hexanóico, o ácido octanóico, o ácido decaóico e semelhantes. 0 termo halogêneo refere-se a um membro da família constituída pelos átomos de fluor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo alcanoilo refere-se a um radical formado pela remoção da função hidroxilo de um ácido alcanóico. Como exemplos de grupos alcanoilo refere-se grupos formilo, acetilo, propionilo, 2,2-dimetil-acetilo, hexanoilo, octanoilo, decano ilo e semelhantes. 0 termo inferior aplicado a qualquer
dos grupos anteriormente referidos significa que o grupo possui uma estrutura de carbono contendo até 8 átomos de carbono inclusive.
Os compostos da presente invenção aos quais falta um elemento de simetria existem como antípodas ópticos e como suas formas racémicas. Os antípodas ópticos podem ser preparados a partir das correspondentes formas racémicas recorrendo a técnicas normalizadas de resolução óptica que implicam/ por exemplo/ a separação de sais diastereoméricos dos diversos compostos caracterizados pela presença de um grupo amino alcalino e de um ácido opticamente activo, de todos os compostos caracterizados pela presença de um grupo ácido carboxílico e de uma base opticamente activa, ou ainda por sintese a partir de precursores opticamente activos.
A presente invenção engloba todos os isómeros ópticos e correspondentes formas racémicas e todos os isómeros geométricos dos compostos agora descritos e reivindicados. As fórmulas dos compostos representados pretendem abranger todos os isómeros geométricos e ópticos possível dos compostos agora descritos.
Os compostos da presente invenção que possuem centros quiral adjacentes existem como diastereõmeros e é possível distingui-los como isómeros eritro e treo. Os diastereõmeros eritro sao aqueles que se tornam meso, isto é, opticamente inactivos devido ao facto de possuírem um elemento de simetria numa das conformações possíveis, quando um dos possíveis substituintes é substituído poroutro. Os diastereõmeros treo são agueles que permanecem enantioméricos, isto é, opticamente activos, devido ao facto de lhes faltar um elemento de simetria numa das possíveis conformações, quando um dos possíveis substituintes é substituído por outro. Por exemplo, a substituição do grupo amino de um eritro-2-amino-l,3-propanodiol 9a da presente invenção por um grupo hidroxilo origina um meso-1, 2, 3-propanofcÊiol 9b, possuindo um plano dê simetria através da estrutura de car bono da molécula conforme a seguir representado.
9b e a substituição do grupo amino de um treo-2-amino-l, 3-propanodiol 9c da presente invenção por um grupo hidroxi origina um enantiômero 9d ao gual falta um elemento de si metria em todas as conformações, um dos quais é o composto 9d.
9c 9d
Os novos l-alguil~, 1-alguenil- e 1-alguinil-aril-2-amino-l, 3-prop2nodióis da presente invenção são preparados por processos ilustrados nos Esquemas de
Reacção A, B e C para as séries da piridina que possuem uma cadeia lateral aralquilica. As transformações ali representadas são aplicáveis â preparação dos compostos da presente invenção sempre gue o grupo arilo seja, entre outros, um grupo fenilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, isotiazolilo e pirrolilo, tiazolilo e oxazolilo substituido ou insubstituido possuindo uma cadeia lateral 1-alguilica, l-alguenílica ou 1-alquinilica.
Para se preparar um 1-alquinil-piridinil-2-amino-l, 3-propanodiol 7_ em gue os símbolos W e X representam hidrogénio, alquilo, alcoxi, halogéneo ou trifluoro-metilo, faz-se a condensação de um piridinil-carboxaldeído 2 em que os símbolos W e X possuem as significações definidas antes e o símbolo Y representa um átomo de halogéneo, com um ester de ácido amido-malónico _3 em que os radi11 12 cais R e R representam alguilo para proporcionar um piridinil-propionato de alquilo 4 em que os radicais R ,
R , X e Y possuem as significações definidas antes, o qual é alquinilado para originar alquinil-piridina 5 em que os 11 12 radicais R , R , W e X possuem as significações definidas antes e n representa um inteiro compreendido entre 3 e 15 e depois reduz-se este composto a piridinil-1,3-propanodiol 12 em que os radicais R , W e X possuem as significações definidas antes e a seguir faz-se a hidrólise para proporcionar o composto ]_+
A condensação do carboxaldeído 2 e do malonato _3 efectua-se num solvente etéreo em presença de uma amina terciária. Entre os solventes etéreos faz-se referência ao éter dietilico, 1,2-dimetoxi-etano, eter 2-metoxi-etílico, dioxano e tetra-hidrofurano. Entre as aminas terciárias faz-se referência às piridinas (piridina, picolina, lutidina e colidina) e às trialquil-aminas (trimeti1-amina, trietil-amina e tripropil-amina). 0 tetra-hidrofurano e a trietil- amina constituem respectívamente o solvente e a amina terciária preferenciais.
Embora a temperatura de condensação não seja crítica, a reacção efectua-se preferencialmente para valores próximos da temperatura ambiente (25°C), embora se possa utilizar temperaturas reduzidas (aproximadamente com preendidas entre 0°C e 25°G) ou temperaturas elevadas (aproximadamente compreendidas entre 25°G e o ponto de ebulição da mistura de reacção).
A reacção de alquinilação efectua-se tratando uma halo-piridina 4 com um alquino 13.
em gue os símbolos W e n possuem as significações definidas antes, num aceitador de ácido, por exemplo, uma di- ou tri-alquil-amina tal como a dietil-amina, dipropil-amina, trimetil-amina, trietil-amina ou tripropil-amina, em presença de dicloreto de bis(trifenil-fosfina) paládio/iodeto cuproso a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°C e 75°C. A trietil-amina é o aceitador preferencial. A temperatura preferencial de alquinilação situa-se entre 50°C e 60°C aproximadamente. É possível utilizar um solvente etéreo. Os solventes etéreos englobam o éter dietílico, 1,2-dimetoxi-etano, éter 2-metoxi-etílico, dioxano e tetra-hidrofurano. 0 tetra-hidrofurano é o solvente preferível.
A redução de um piridinil-propionatode alquilo 5. para originar um propanodiol 6. realiza-se por meio de um boro-hidreto alcalino num solvente etéreo variando a temperatura de reacção entre 0°C e 5O°C aproximadamente.
Entre os boro-hidretos alcalinos refere-se o boro-hidreto de cálcio, boro-hidreto de lítio, boro-hddreto de potássio e o boro-hidreto de sódio. Entre os solventes etéreos refere-se o éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, éter 2-metoxi-etílico, dioxano e tetra-hidrofurano. Dá-se preferência a um sistema redutor constituido por boro-hidreto de lítio ou boro-hidreto de cálcio em tetra-hidrofurano a uma temperatura compreendida entre 0°C e 25°C aproximadamente.
A hidrólise de uma carboxamida 6 para proporcionar um aminodiol 2 pode ser efiectuada recorrendo
a técnica de hidrólise convencionais. Por exemplo, a carboxamida 6 pode ser hidrolisada por meio de um hidroxido de um metal alcalino, isto é, por exemplo o hidroxido de lítio, o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio, num alcanoi aquoso, por exemplo, o metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, estando a temperatura de hidrólise compreendida entre 0°C e 1OO°G aproximadamente.
Para se preparar um l~alquil-piridinil-2-amino-1,3-propanodiol 9 em que os símbolos W, X e m possuem as significações definidas antes, faz-se a hidrogenação de um l-alquinil-piridinil-2-amido-l, 3-propanodiol 6 para proporcionar um l-alquil-piridinil-2-amido-l,3-propanodiol 8 o qual é depois convertido num 1-alqui1-piridinil-2-araino-1,3-propanodiol 9..
Efectua-se a hidrogenação tratando um alquino 6 com hidrogénio a uma pressão compreendida entre *“* 3 a pressão atmosférica e 60χ6,9x10 Pa aproximadamente (60 / 3 psi), sendo preferível utilizar uma pressão de 276x10 Pa (40 psi), em presença de um catalisador de um metal, por exemplo, platina, paládio, ródio ou ruténio, eventualmente suportado sobre carvão ou sobre carbonato de cálcio, sendo preferível o paládio-em-carvão, num alcanoi, por exemplo, o metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, sendo preferível o etanol, a uma temperatura de hidrogenação compreendida entre 25°C e 50°G aproximadamente, sendo preferível uma temperatura próxima de 25°C.
A conversão de piridinil-amido-diol 8 para proporcionar piridinil-amino-diol 9, isto é, a hidrazinolise do composto 8, efectua-se com hidrazina, livre ou na sua forma hidratada, num alcanoi tal como, por exemplo, o metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, a uma temperatura compreendidaentre 25°C e a temperatura de refluxo da mistura de reacção. 0 etanol é o solvente preferencial, é também preferível recorrer a uma temperatura de hidrazinolise próxima da temperatura de refluxo da mistura de reacçao
Em alternativa, o acesso aos sistemas de 1-alquinil- e l-alquil-piridinil-2-amino-l,3-propanodiol, isto ê, sistemas de fórmulas Ί_ e D_, respectivamente, nos casos em que os símbolos W, X e m possuem as significações definidas antes, pode ser conseguido por alquinilação do piridinil-carboxaldeíio 2 em que os símbolos W, X e Y possuem as significações definidas antes para proporcionar alguinil-piridinil-carboxaldeído 10 em que os símbolos W, X e m possuem as significações devinidas antes, seguindo-se a conversão do piridinil-carboxaldeído 10 em piridinil-propio11 12 nato de alquilo 5 em que os radicais R , R , W e X e o símbolo m possuem as significações definidas antes e por hidrogenação de uma alquil-piridina 5. em que os radicais R , R , M e X e o símbolo m possuem as significações definidas antes, para proporcionar o composto de fórmula 11 em que os radicais R , R , W e X e o símbolo m possuem as significações definidas antes. A alquinilação, conversão e hidrogenação, isto é, as transformações dos compostos de fórmula 2 em compostos de fórmula 5_ e 11, através de um composto de fórmula 10, são efectuadas por processos praticamente idênticos âs correspondentes transformações dos compostos de fórmulas £ e 5, 2 e e 6 e 8_.
Os compostos 1-alqui1-piridinil-propionato de alquilo 11 em que os símbolos R , R , VJ, Y e m possem as significações definidas antès podem ser reduzidos para proporcionar compostos 1-alquil-piridinil-propanodiol 8 utilizando processos praticamente idênticos aos utilizados para a redução de piridinil-propionato de alquilo_5para proporcionar o propanodiol 6.
acesso às séries dos compostos 1-alquinil-piridinil-2-amino-l, 3-propanodiol, isto é, as séries que abrangem os compostos de fórmula _5, <5, e_7, também é conseguido fazendo a redução de um piridinil-propâonato de al12 -
significações definidas antes para proporcionar piridinil-propanodiol 12 e fazendo a alquinilação de am piridinil-diol 12, assim obtido, para proporcionar um alquinil-piridinil-diol 6. Conforme descrito anteriormente, converte-se o amido-propanodiol 6 em amino-propanodiol 2 P°r hidrólise.
De modo idêntico, a redação dos compostos de fórmula 4 para compostos de fórmula 12 e a alquinilação dos compostos de fórmula 12 para proporcionar compostos de fórmula 6 efectuam-se por processos praticamente idênticos aos utilizados para a conversão de compostos de fórmula 5_ em compostos de fórmula 6 e de compostos de fórmula £ em compostos de fórmula 5..
Os derivados de um alquinil-piridinil-2-amino-l,3-diol 7. são preparados a partir de um amino-propanodiol £ por scilação de um composto de fórmula 6 em que ***12 ** que os símbolos R , W, X e m possuem as significações anteriormente definidas, proporcionando um amino-di-aciloxi12 13 1
-propano 15 em que os símbolos R , R , R , W e m possuem as significações definidas antes, por exemplo, com um anidrido de um ácido alcanóico tal como o anidrido acético em presença de trietil-amina e de 4-dimetil-amino-piridina para proporcionar um composto de fórmula 15 e por dioxanilação de um composto de fórmula 6 para proporcionar amido-dioxano 14 , , , 12 15 16 em que os símbolos R , R , R , W, X e m possuem as significações definidas antes, por exemplo, com 2,2-dimetoxi-propano em presença de ácido para-to1ueno-sulfúrico. A hidrólise de um composto de fórmula 15 conforme descrito para a conuersão de um composto de fórmula 6 num composto de fórmula 7 proporciona amino-propano-diol ]_. Faz-se a hidrólise selectiva de um amido-diaciloxi-propano 15, para proporcionar um amido-di-hidroxi-propano 20, por exemplo, utilizando um carbonato de um metal alcalino tal como o carbonato de lítio, de sódio ou de potássio com um alcanoi tal como o metanol, etanol, ou 2-propanol. O meio de hidrólise preferencial á o carbonato de potássio em metanol. A hidrólise ocorre facilmente à temperatura ambiente. É possível utilizar temperaturas elevadas até a temperatura de refluxo do meio de hidrólise.
Os derivados aciclicos de amino-propano, 12
-diol 12 em gue os símbolos R , X e Y possuem as significações definidas antes, sãc preparados tratando um composto de fórmula 12 com um anidrido de um acido alcanóico sob as condições para a conversão de compostos de fórmula 6 em , I compostos de formula 15.
Para a preparação de um l-alguenil-2-amino-1,3-propano-diol 17 em gue os símbolos W, X e m possuem as significações definidas antes, faz-se a hidrogenação de um 1-alguinil-2-amino-l, 3-propano-diol 6 em gue os símbo12 los R , W, X e m possuem as significações definidas antes, para proporcionar um l-slguenil-2-amino-l,3-propanodiol 16 '
em gue os símbolos R , W, X e m possuem as significações definidas antes e a configuração dos átomos de hidrogénio da dupla ligação carbono-carbono é cis, cuja hidrólise é efectuada para proporcionar um composto de fórmula 17 em gue os símbolos W, X e m possuem também as significações anteriormente definidas.
Para a preparação de um N,O,O-tribenzil-oxi . . 15
-carbonil-2-ammo-l, 3-propano 18 em gue o radical R represen ta
II // ch2-oc- , trata-se um 2-amino-l,3-propano-diol _9 com N-benzil-oxi-carbonil-oxi-succinimida 20
ο
em presença de uma amina terciária/ por exemplo, trietil-amina num solvente etéreo, por exemplo, o tetra-hidrofurano a uma temperatura próximo da temperatura ambiente.
Para sintetizar um 2-amino-l,3-propanodiol 19, faz-se a hidrólise de uma 1, 3-diaciloxi-2-propanil-acetami da 13 utilizando hidrato de hidrazina em presença de etanol em conformidade com o procedimento para a conversão de um composto de fórmula 8 ou 9.,
De um modo geral, os l-alguil-aril-2-amino-1,3-propano-dióis finais da presente invenção são preparados a partir de 1-alguinil-aril-carboxaldeídos. Ver o Esguema A de reacção para a conversão de compostos de fórmula 10 em compostos da fórmula .9 nas series da piridina. Nas séries do isoxazol é possível preparar l-alguil-isoxazolil-2-amino-1,3-propano-dióis finais, por exemplo, a partir de 5-(1-alquil)-3-isoxazol-carboxaldeido 21 em gue o radical R representa dodecilo.
POr sua vez, faz-se a síntese de um 35
-isoxazol-carboxaldeído 21 em que o radical R representa dodecilo, por exemplo, por condensação de 1-nitrotridecano com O-trimetil-silil-propinol em presença de isocianato de fenilo e de trietil-amina seguindo-se a adição de fluoreto de tetrabutil-amónio para proporcionar isoxazol-metanol 22
em que o radical R representa dodecilo, o qual é oxidado por cloreto de oxalilosdimetil-sulfóxido para proporcionar um composto de fórmula 21.
Para a preparação de um 2-alcoxi-carbonil -amino-1,3-propanodiol, por exemplo, l-alguinil-2-t-butiloxi -carbonil-amino-1, 3-propanodiol 6 em que o radical R representa OCCCHg)^, faz-se a acilação de um l-alquinil-2-amino-1,3-propanodiol 7 com dicarbonato de di-t-butil em presenrça de uma base tal como o bicarbonato de sódio num sol vente hidrocarboneto tal como o clorofórmio, a uma temperatu
Q ra elevada de aproximadamente 60 C.
Para, a preparação de um 2-dialquil-amino-1,3-propanodiol, por exemplo, um 1-alquenil-2-dimetil-amino-1,3-propanodiol 23, faz-se a alquilação redutiva de um 1-alquenil-2-amino-l,3-propanodiol 17 com formaldeído tal como a forraalina em presença de um agente redutor tal como o ciano-boro-hidreto de sódio num solvente tal como o acetonitrilo à temperatura ambiente.
Preparou-se um 1-alquenil-2-amino-l, 3-propanodiol, por exemplo, um l-alquenil-piridinil-2-amino-1,3-propanodiol 17, por redução de um 1-alquinil-piridinil-2-acil-amino-1,3-propanodiol 6 através de um 1-alquenil-piridinil-2-acil-amino-l,3-propanodiol 16. Ver o Esquema C de Reacção. Em alternativa prepara-se um 1-alquenil-2-amino-1,3-propanodiol, por exemplo, um l-alquenil-tienil-2-amino-1,3-propanodiol 27, por condensação de um halo-tiofeno-carboxaldeído 25 em que X representa bromo, com um tri-n-butil-l-alqusnil-estanano 24 em presença de 2,6-di-t-butil-4—metil-fenol e de tetraquis(trifenil-fosfina(paládio(0) num solvente aromático tal como o tolueno à temperatura ambiente para proporcionar um 1-alquenil-tiofeno-carboxaldeido 26 (ver o Esquema D de Reacção) o qual, por sua vez, é convertido em 2-amino-l,3-diol 27 e seus derivados recorrendo aos processos representados nos Esquemas A, B e C de Reacção.
Prepara-se o tri-n-butil-l-alquenil-estanano 24 pretendido por condensação redutora de um alquino 28 com hidreto de tri-n-butil-estanho em presença de azo-bis-isobutironitrilo.
Os 1-alguil-, 1-alquenil- e 1-alquinil-aril-2-amino-l, 3-propanodióis da presente invenção são úteis como agentes para aliviar as disfunções da memória, particularmente as disfunções não associadas com uma diminuiçã da actividade colinérgica tal como sucede na doença de Alzceimer. 0 alívio da actividade das disfunções da memória dos compostos da presente invenção demonstra-se através do ensaio
de rejeição da escuridão, que é um ensaio para a determinação da inversão dos efeitos das deficiências de memória induzidos pela escopolamina com níveis reduzidos de acetil-colina no cérebro. Neste ensaio foram utilizados três grupos de 15 machos de murganhos CFW; um grupo de controlo com veículo/veículo, um grupo com escopolamina/veículo e um grupo com escopolamina/fármaco. Trinta minutos antes do ensaio o grupo de controlo com veículo/veículo recebeu subcutaneamente uma solução salina normal e os grupos com escopolamina/ /veículo e com escopolamina/farmaco receberam subcutâneamente escopolamina (3,0 mg/kg, sob a forma de bromidrato de escopolamina) . Cinco minutos antes da experiência os grupos de controlo veículo/veículo e de escopolamina/veículo receberam água destilada e o grupo de escopolamina/fármaco recebeu o composto de ensaio em água destilada.
aparelho de experimentação/ensaio era constituido por uma cai,a de plexiglass com aproximadamente 48 cm de comprimento, 30 cm de altura adelgaçando desde 26 cm de largura na parte superior até 3 cm de largura no fundo. 0 interior da caixa encontrava-se igualmente dividido por uma barreira vertical, num compartimento iluminado (iluminado por uma lampada de 25 watt com reflector suspenso a 30 cm do chão) e num compartimento escuro (tapado). Existe uma perfuração no fundo da barreira com 2,5 cm de largura por 6 cm de altura e uma porta de alçapão gue pode ser fechada para evitar a passagem do animal entre os dois compartimentos Ligou-se um gerador de choques para animais pequenos da Coulbourn Instruments a duas placas metálicas estendidas a todo o comprimento do aparelho eoalocou-se uma célula fotovoltaica no compartimento escuro a 7,5 cm da barreira vertical e a 2 cm do chão. A sessão compartimentai foi controlada por um minicomputador PDF 11/34.
No fim do intervalo de pré-tratamento colo cou-se um animal no compartimento iluminado dírectamente sob o foco luminoso, voltado para o compartimento escuro de
costas para a porta, Despois cobriu-se o aparelho e activou-se o sistema. Se o murganho passar através da barreira para o compartimento escuro e interromper o feixe de célula fotovol taica decorridos 180 segundos, a porta de alçapão fecha-se para bloquear a fuga para o compartimento iluminado e administra -se ao animal um choque eléctrico com uma intensidade de 0,4 miliamperes durante 3 segundos. 0 animal é imediatamente removido do compartimento escuro e colocado na sua gaiola habitual. Se o animal não interromper o feixe da célula fotovoltaica decorridos 180 segundos é rejeitado. Para cada murganho registou-se o período de latência, em segundos.
Decorridas 24 horas os animais foram novamente testados no mesmo aparelho com a excepção de não se terem efectuado quaisquer injecções e de os murganhos não receberem nenhum choque. Para cada animal efectuou-se o registo da latência no dia de ensaio, em segundos, e depois os animais foram eliminados.
elevado grau de variabilidade (devido à estação do ano, condições de alojamento e de manuseamento) verificado numa experiência, sobre o paradigma de rejeição passiva, é bem conhecido. Para controlar este facto foram determinadas os valores individuais de transição (CO) para dada ensaio, fazendo-se a compensação da variabilidade marginal. Além disso, verificou-se que entre 5 e 7% dos murganhos dos grupos de escopolamina/veículo eram insensíveis à escopolamina na dose de 3 mg/kg, sc. Deste modo define-se o valor CO pelo segundo tempo de latência mais elevado no grupo de controlo que mais exactamentâ reflecte 1/15 das reacções esperadas nos animais de controlo em cada grupo de ensaio. Experiências com diversas normas repetidas sob condições ambientais variáveds proporcionaram o desenvolvimento do seguinte critério empírico: para validar um ensaio, o valor CO deve ser inferior a 120 segundos e o grupo de controlo veículo/veículo deve possuir pelo menos 5/15 de animais cujos períodos de latência séjam superiores ao valor CO, Para
que um composto seja considerado activo o grupo de escopolamina/ingrediente activo deve possuir pelo menos 3/15 murganhos cujos períodos de latência sejam superiores ao valor GO.
Os resulcados do teste de rejeição do escuro exprimem-se pelo numero de animais por grupo (%) em que a deficiência de memória induzida pela escopolamina é bloqueada, conforme medido pelo acréscimo do período de latência. O alívio da actividade de disfunções da memória para os compostos representativos da presente invenção encontram-se no Quadro 1.
QUADRO 1
Composto eritro-2-acetamido -3-/ 6-(1-decinil)-2-piridinil_7-3-hidroxipropionato de etilo eritro-iJ- l~/-6- (1-decinil) - 2-piridinil7-1,3-dihidroxi-2-propanil jr acetamida
Dose (mg/kg. sc)
Percentagem de animais com conversão da de fiei ência de memória induzida pela es polamina
3,0 27
3,0 33 fisostigmina
0,31
Consegue-se a inversão da deficiência de memória induzida pela escopolamina quando os actuais 1-alquil-, 1-alquenil- e l-alguinil-aril-2-amino-l,3-propanodióis e compostos afins são administrados a um paciente que
necessite desse tratamento, numa dose oral, parenteral ou intravenosa eficaz, variável entre 0,01 e 100 mg/kg de peso corporal por dia. Uma quantidade particularmente eficaz é de 25 mg/kg de peso corporal por dia. Contudo, faz-se observar gue para gualquer paciente particular, os regimes de dosagem específicos deverão ser ajustados de acordo com as necessidades individuais e dfeacordo com a opinião profissional da pessoa gue administra ou gue supervisiona a administração dos referidos compostos. Paz-se observar também gue as dosagens aqui especificadas são apenas exemplificadas e gue não se pretende de modo algum limitar o âmbito ou a prática da presente invenção.
Os 1-alquil-, 1-alguenil- e 1-alguil-aril-2-amino-l,3-propanodióis da presente invenção também são uteis como agentes anti-inflamatórios devido à sua capacidade para reduzirem a inflamação nos mamíferos. Demonstra-se a actividade anti-inflamatória através do ensaio do edema da orelha induzido por TPA e através do ensaio do edema da orelha induzido pelo ácido araguidónico (ver J.M. Young, et.al., Journal Investigative Dermatology, 80, 48 (1983)).
No ensaio do edema da orelha induzido por TPA, dissolve-se o composto TPA (12-0-tetradecanoil-forbol-13-acetato) numa mistura de propileno-glico1/etanol 30/70 e aplica-se à orelha direita de grupos de murganhos da estirpe Swiss Webster, encontrando-se essas fémeas engaioladas conjuntamente numa gaiola sob condições normalizadas durante 1 semana antes de serem submetidas a experimentação, com alimento e água ad libitum, sendo a aplicação feita com um volume de 20 yul de tal modo gue 10 ^ug de TPA são fornecidos às superfícies interna e externa da orelha. Dissolveu-se o composto de ensaio no veículo e aplicou-se à orelha direita (a superfície interna e externa) com um volume de 20 jul de tal modo gue a orelha foram aplicados 10 ug de composto. Decorridas 5 horas os animais
foram sacrificados, extraíu-se de cada orelha uma amostra com 4 mm de diâmetro e pesou-se. Determinou-se a diferença entre as amostras da orelha esquerda e da orelha direita para cada animal. Sxprime-se a actividade anti-inflamatória do composto de ensaio pela variação percentual média do peso da amostra de orelha nos anámais tratados por comparação com a variação percentual média do peso da amostra de orelha ! dos animais de controlo. A actividade anti-inflamatória dos compostos representativos da presente invenção, determinada de acordo com este ensaio, encontra-se representada a seguir no Quadro 2.
QUADRO 2
Diminuição percentual da actividade anti-inflamatória em amostras de orelha
S2S2osto para 10 jug/orelha ...........
eritro-2-amino-l-(6-decil-2-piridiniD-l, 3-di-hidroxi-propeno 6 6
eritro-2-acetamido-3-/~ 6-(1-dodecil)-2-piridinil?-3-hidroxipropionato de etilo eritro-N- 7 1-Z~6-(1-dodecinil)-2-piridinil__7-l, 3-di-hidroxi- 2-propanil J- acetamida 59 eritro-2-amino-l-(6-dodecil-2-piridinil)-1,3-propanodiol 24
QUADRO 2 (continuação)
Composto
Diminuição percentual da actividade anti-inflamatória em amostras de orelha para 10 .....,ug/orelha treo-2-amino-l-(6-decil)-2-piridinil)-l, 3-propanodiol
D-eritro-esfingosina
No ensaio do edema da orelha induzido pelo ácido araquidónico dissolveu-se o composto de ensaio numa mistura de propileno-glicol/etanol 30/70 e aplicou-se âs duas orelhas de grupos de seis fémeas de murganho da estirpe Swiss Webster, que se encontravam engaioladas conjuntamente numa gaiola sob condições normalizadas durante 1 semana antes da experiência, com alimentos e água ad libitum, com um volume de 20 jil de tal modo que foi aplicado 1,0 mg de composto de ensaio a cada orelha sobre as superfícies interna e externa. Aplicou-se o mesmo volume (20 ul) de veículo a cada orelha de um grupo de controlo de murganhos. Decorridos 30 minutos aplicou-se ácido araquidónico â orelha direita de cada murganho de cada grupo numa quantidade de 4 mg/orelha. Aplicou-se veículo à orelha esquerda de cada murganho de cada grupo num volume de 20 jil/orelha. Decorrida mais 1 hora os murganhos foram sacrificados e retirou-se de cada orelha uma amostra de 4 mm de diâmetro e procedeu-se á sua pesagem. Determinou-se para cada animal a diferença entre as amostras da orelha direita e da orelha esquerda. A actividade anti-inflamatória dos compostos de ensaio exprime-se pela variação percentual média do peso da amostra de orelha dos animais tratados em relação â variação percentual média dos pesos das orelhas dos animais de controlo. A actividade anti-inflamatória dos compostos representativos da presente invenção, determinada em conformidade com este ensaio, encontra-se representada no Quadro 3 que se segue.
QUADRO 3
Composto eritro-2-amino-l- (6-deci1-2-piridinil)-1,3-di-hidroxi-propano
Diminuição percentual de actividade anti-inflamatória em amostras de orelha, para 1 mg/orelha
D-eritro-esfingosina +9
Consegue-se uma redução da inflamação quando os actuais 1-alquil-, 1-alguenil- e 1-alquinil-aril-2-amino-l, 3-propanodióis são administrados topicamente, incluindo a administração oftálmica, a um paciente que necessi*te desse tratamento, segundo uma dose tópica eficaz compreendida entre 0,001 e 100 mg/kg de peso corporal por dia. Considera-se uma quantidade particularmente eficaz o valor de 25 mg/kg de peso corporal por dia. Contudo, faz-se observar, que para qualquer paciente particular, os regimes de dosagem específicos deverão ser ajustados em conformidade com as necessidades individuais e com a opinião profissional da pessoa gue administra ou supervisiona a administração dos referidos compostos. Paz-se observar também que as dosagens aqui definidas são exemplificadas e não pretendem de qualquer modo limitar o âmbito ou a prática da presente invenção.
Os 1-alquil-, 1-alquenil- e l-alquinil-2-amino-1,3-propanodióis da presente invenção são também úteis como inibidores do crescimento de tumores ou de células neomplásticas devido à sua capacidade para reduzir a proliferação celular conforme demonstrado no ensaio da quinase C proteica (ver (sec. u. Kikkawa et al., Biochemical and
Biopbysical Research Communications, 135, 636 (1986) e R.M. Bell, et.al. Methods in Enzymology, Hormone Action, Part J. Ρ. M. Conn, Ed., Academic Press, Inc., New York,
NY 1986, página 353).
Preparou-se um extracto da enzima quinase ! C proteica a partir de cérebro de ratazana macho da estirpe ! Wistar pesando entre 180 e 200 g e purificou-se pelo método j de U. Kikkawa, et al, ibid. 636. Armazenou-se o extracto purificado à temperatura de -80°C e utilizou-se aliquotas num ensaio de quinase C proteica efectuado em conformidade com uma modificação do método de R. M. Bell, et al., aibid. al 354.
Para a realização do ensaio recorreu-se à utilização dê amostras duplicadas de aliquotas duplicadas.
Sm cada ensaio procedeu-se à experimentação de quinase C proteica de base ou não estimulada, quinase C proteica estimulada por fosfatidilserina/diacil-glicerol e amostras de ensaio. A cada tubo de ensaio com uma amostra de quinase C proteica não estimulada, arrefecido com gelo, adicionou-se a extracto de quinase C proteica (1-5 yig de proteina; 10 ul);
zul de uma solução de ácido N-2-hidroxi-etil-piperazina-N’-2-etil-sulfónico (500 mM), cloreto de magnésio (40 mi-l) e ' ácido etileno-diamino-tetra-acético (10 mM); ditiotreitol ! (20 mM; 8 ^il), histona de tipo III (12 zug; 8 zul), e cloreto de cálcio (11 mM; 8 jal). A cada tubo de ensaio de uma amostra de quinase proteica estimulada, arrefecida com gelo, adicionou-se fosfatidil-serina/diacil-glicerol (4 zug; 8 zul)L Aos tubos que continham a amostra de ensaio, arrefecidos com gelo, adicionou-se o composto de ensaio (10 a 10 M em 4 zul de dimetil-sulfóxido). Ajustou-se para 72 jil o volume de todos os tubos gue continham amostras utiliãando água destilada (18 ,ul para as amostras estimuladas: 26 ,ul para as amostras não estipuladas sem os 8 zul de fosfatidil-serina/diacil-glicerol). Deixou-se os tubos de ensaio aquecer até à temperatura de 25°C e adicionou-se a cada tubo
ul de uma mistura de adenosina 5‘-trifosfato {100 uM) e 32 ,5
P-adenosina trifosfato (1 a 2 x 10 unidades por minuto) até se obter um volume final de 80 ul por tubo. Decorridos 2 minutos interrompeu-se a reacção (por incorporação de fósforo na histona de tipo III) preparando com a mistura de ensaio manchas em papel de fosfocelulose. Recortou-se essas manchas separando-as do.papel e procedeu-se à determinação da radioactividade (unidades por minuto) utilizando um contador de cintilação. A actividade inibidora percentual da quinase C proteica, isto e, a inibição percentual da incorpo32 32 ração de fosforo de P-adenosina trifosfato na histona de tipo III, calcula-se do modo seguinte:
radioactividade da amostra de ensaio (cpm) x 100% radioactividade de amostra estimulada (cpm) - radioactividade de amostra não estimulada (cpm)
A actividade inibidora da quinase C proteica dos compostos representativos da presente invenção, expressa conforme calculada pela concentração do composto de ensaio que proporciona uma inibição de 50 % da absorção de fósforo (ΟΙ^θ), encontra-se representada no Quadro 4 que se segue.
QUADRO 4
Actividade inibidora de quinase proteica
Compo sto C3~5O _ eritro-2-acetamido-3-/-6-(1-dodecinil)-2-piridinil_?-3-hidroxipropionato de etilo 29 cis-eritro-N / 1-/ 6-(1-dodecenil)-2-piridinil_/-l,3-dihidroxi-2-propanil J -acetamida 66% © 100 UM eritro-2-amino-l-{6-dodecil-2-piridinil)-1,3-propanodiol 8, 5 eritro-2-amino-l-(6-decil-2-piridinil)-1,3-dihidroxipropano 48 treo-2-amino-l-(6-decil-2-piridinil)-1,3-dihidroxipropano 25
D-eritro-esfingosina
6.7
Coasegue-se a inibição da quinase C proteica quando os actuais 1-alquil-, 1-alquenil- e 1-alquinil-aril-2-amino-l, 3-propanodióis e compostos afins são administrados a um paciente que necessite desse tipo de tratamento sob a forma de uma dose oral, parenteral, intravenosa ou tópica eficaz compreendida entre 0,001 ou 0,01 e 100 mg/kg de peso corporal por dia. Considera-se particularmente eficaz a dose de 25 mg/kg de peso corporal por dia. Contudo, faz-se observar que para qualquer paciente particular os regimes de dosagem específicos deverão ser ajustados em conformidade com as necessidades individuais e com a opinião profissional da pessoa gue administra ou que superviosiona a
administração dos referidos compostos. Também se faz notar que as dosagens agora especificadas são apenas exemplificativas e não pretendem de forma alguma limitar o âmbito ou a prática da presente invenção.
Os 1-alquil-, 1-alquenil- e 1-alquinil-aril-2-amino-l, 3-propanodióis da presente invenção também são úteis como agentes anti-bacterianos e anti-fúngicos devido â sua capacidade para inibirem o desenvolvimento bacteriano e fúngico nos mamíferos. Demonstra-se a actividade anti-bacteriana e anti-,fúngica recorrendo a ensaios anti-microbianos convencionais (ver D. «7. Bibel, et al., The Journal of Investigative Dermatology, 92, 632 (1989).
No ensaio anti-bacteriano aeróbico testou-se a sensibilidade das bactérias aeróbicas por meio do ensaio de diluição em ágar utilizando o ágar de Mueller-Hinton. As placas foram inoculadas com um inoculador de pontos múltiplos com capacidade para fornecer 5 x 10 CFU/mancha das estirpes em causa em culturas recém-diluídas. Considerou-se a concentração inibidora mínima (CIM) como sendo a menor concentração para a qual não é possível detectar qualquer crescimento visível decorridas 24 horas à temperatura de 37°C.
No ensaio anaeróbico procedeu-se ao ensaio obrigatório de bactérias anaeróbicas gram-positiva e gram-negativas utilizando o teste de diluição em ágar sobre ágar de Wilkins-Chalgren. Utilizou-se como inoculo culturas de desenvolvimento nocturno de estirpes de ensaio adequadas diluídas na proporção de 1:10 em meio recente de tioglicolato. Procedeu-se à determinação da CIM dos antibióticos depois de as placas terem sido incubadas em botijas anaeróbicas durante 48 horas à temperatura de 37°C.
A actividade anti-bacteriana dos compostos representativos da presente invenção, tal como determi28
nada neste ensaio, encontra-se indicado nos Quadros 5 e 6 que se seguem.
No ensaio anti-fúngico, utilizando uma técnica de microtitulação (placa de 96 cavidades com a configuração em u) dissolveu-se o composto de ensaio (10 mg) num solvente adequado (10 ml de água destilada ou 1 ml de solvente orgânico + 9 ml de água destilada).
A placa de microtitulação foi preparada do modo seguinte: Encheu-se cada uma das cavidades (2 filas/ /estirpe) com 50 jj.1 de caldo de neopeptona/dextrose (pipeta de 12 canais). Além disso, cobriu-se uma fila/estirpe com 50 jul com uma base de levedura azotada/cavidade, para leveduras e fungos. Depois adicionou-se a cada cavidade da primeira fila 50 jul de uma solução contendo o composto, misturou-se e diluiu-se melhor por transfega de 50 ul para uma proporção de 1:2, Todas as cavidades foram depois inoculadas com 150 zul de uma suspensão normalizada de organismos (leveduras: 1 x 10^ organismos/ml de suspensão; fungos e bolo5 res cutâneos: 1,6 x lo organismos/ml de suspensão); o volume total foi de 200 ja.1 por cavidade.
Preparou-se também um controlo de crescimento (inoculado, não medicado), um controlo de solvente (inoculado, não medicado, contendo solvente idêntico aos das fileiras medicadas) e um controlo negativo (não inoculado, não medicado).
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Após incubação durante 5 dias à temperatura de 30°C procedeu-se à avaliação fotomêtrica. As medições efectuadas foram confirmadas visualmente (matroscópica e microscopicamente) e procedeu-se à correcção sempre gue necessário.
Crit.éri.os-.p.a.r.a-.a.......Avaliação do Efeito Antimicótico
i
a. Medições fotométricas (método da matriz)
b. Crescimento, avaliação macroscópica
c. Crescimento, avaliação microscópica (microscópio óptico de inversão, amplificação de 64x).
A actividade anti-fúngica dos compostos representativos da presente invenção, tal como determinada pelo ensaio de microtitulação, encontra-se representada no Quadro 7 gue se segue.
QUADRO 7
Eritro-N- 4 1-/ 6- (l-doâecinil)-2-piridinil__/-l, 3-di-hidroxi— 2— propanilj acetamida
Patogeno
Tricbophyton Mentagrophytes Trichophyton Rubrum Microsporum Canis
Candida Albicans
Aspergillus Niger
Tricbophyton Vaginalis
Actividade anti Estirpe -fúngica
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100/25 7.810
101/85 31.250
150/353 0.970
200/175 125.000
500/284 125.000
111/216 15.625
Actividade anti-fúngica
QUADRO 7 (Cont.)
Patoqeno Estirpe CIM / aiq/ml 7
eritro-2-amino-l- (6-decil-2- -piridinil)-!, 3-di-hidroxi-propano
Trichophyton Mentagrophytes 100/25 31.250
Trichophyton Rubrum 101/85 31.250
Microsporum Canis 150/353 31.250
Candida Albicans 200/175 31.250
Aspergillus Niger 500/284 31.250
Trichophyton Vaginalis 111/216 15.625
eritro-2-amino-l-/ 5- (1-dodecinil) - 2-tieni !__/-!, 3-propanodiol
Trichophyton Mentagrophytes 100/25 3.900
Trichophyton Rubrum 101/85 15.625
Microsporum Canis 150/353 3.900
Candida Albicans 200/175 1.950
Aspergillus Niger 500/284 3.900
Trichophyton Vaginalis 111/216 15.625
Cyclopirox
Trichophyton Mentagrophytes 100/25 1.950
Trichophyton Rubrum 101/85 1.950
Microsporum Canis 150/353 1.950
Candida Albicans 200/175 1. 950
Aspergillus Niger 500/284 0.970
Trichophyton Vaginalis 111/216 15.625
QUADRO 7 (cont.)
Patogeno Estirpe Actividade anti-fúngica CXíi Γ xig/ml 7
Clotrimazol
Trichophyton Mentagrophytes 100/25 0.970
Trichophyton Rubrum 101/85 0. 240
Microsporum Canis 150/353 0.060
Candida Albicans 200/175 3.900
Aspergillus Niger 500/284 1.950
Trichophyton Vaginalis 111/216 62.500
Consegue-se a inibição do crescimento bacteriano e fúngico guando os actuais 1-alguil-, 1-alquenile 1-alguinil-aril-2-amino-l,3-propanodióis e compostos afins são administrados e um paciente gue necessite desse tratamento sob uma forma de administração eficaz oral, parenteral, intravenosa ou tópica, incluindo a administração oftálmica, segundo uma dose variável entre 0.01 e 100 mg/kg de peso corporal por dia. Considera-se particularmente eficaz uma quantidade de 25 mg/g de peso corporal por dia. Contudo faz-se observar gue para qualquer paciente particular, os regimes de dosagens específicos deverão ser ajustados em particular em conformidade com as necessidades individuais e com a opinião profissional da pessoa gue administra ou que supervisiona a administração dos referidos compostos. Também se faz observar gue as doses agora especificadas são apenas exemplificativas e não pretendem de forma alguma limitar o âmbito ou a prática da presente invenção.
Os compostos da presente invenção englobam í
a. eritro-2-amino-l-(5-decil-2-furil)-l,3-di-hidroxi-propano?
b. eritro-2-amino-l-(5-decil-3-isotiasolil)-l#3-di-hidroxi-propano?
c. treo-2-amino-l-/”5-decil-3- (2-oxopirrolil3-di-hidroxi-propano?
d. eritro-2-amino-l-/-6-decil-2- (4-metil-piridinil)__7-1,3-di-hidroxi-propano?
e. treo-2-amino-l-/-6-decil-2- (4-metoxi-piridinil)__7-1,3-di-hidroxi-propano;
f. eritro-2-amino~l-/-6-decil-2-(5-cloro-piriâinil)_/-1,3-di-hidroxi-propano?
g. treo-2-amino-1-7”6-decil-2-(4-tri£luoro-metil-piridinil)_7“l/3-di-hidroxi-propano?
h. eritro-2-amino-l-/-6- (5-fenil-pentil)~2-piridinil)_7-1,3-di-hidroxi-propano?
i. eritro-2-amino-l-(2-decil-4-tiazolil)-l,3-di-hidroxi-propano?
j. eritro-2-amino-l-(2-decil-4-oxazolil)-l,3-di-hidroxi-propano?
k. eritro-2-metil-amino-1-(5-decil~2-tienil)-l,3-di-h idrox i-propano?
l. eritro-2-dimetil-amino-1-(3-decil)fenil-1,3-di-hidroxi-propano?
m. eritro-2-(1,1-dimetil-etoxi)carbonil-amino-1-(2-dodecinil-6-piridinil)-1, 3-di-hidroxi-propano?
η. eritro-2-amino-l- (3-1-decenil) fenil) -1,3-di-hidroxi-propano;
o. eritro-2-metoxi-carbonil-amino-3- (2-dodecihil-6-piridinil)-3-hidroxi-propionato de etilo;
p. eritro-2-amino-l-(3-(1-decinil)fenil)-1,3-di-hidroxi-propano;
q. eritro-2-amino-l-(3-(1-undecinil)fenil)-1,3-di-hidroxi-propano;
r. eritro-2-amino-l-(4-(1-nonil)-2-tienil)-1,3-di-hidroxi-propano;
s. eritro-2-amino-l-(4-(l-dodecinil)-2-tienil)-l,3-di-hidroxi-propano;
t. eritro-2-amino-l-(4-(1-decil)-2-tienil)-1,3-di-h idroxi-propano;
u. eritro-2-amino-l-(5-nonil-2-tienil)-l,3-di-hidroxi-propano?
v. eritro-2-amino-l-(3-dodecil-5-isoxazolil)-l,3-di-h idroxi-propano;
m. eritro-2-amino-l-(3-decil-5-isoxazolil)-l,3-di-hidroxi-propano;
x. eritro-2-amino-l-(6-(l-dodecinil)-2-piridinil)-l,3-di-h idroxi-propano;
y. eritro-2-amino-l-(3-(6-fenil-l-hexinil)fenil)-1,3-di-hidroxi-propano; e
z. eritro-2-amino-l-(5-(6-fenil-hexil)-2-tienil)-1,3-di-hidroxi-propano;
da presente invenção podem ser administradas topicamente a um paciente em formas estéreis tais como as soluções, suspensões, unguentos, cremes, aerossóis ou pomadas. Os 1-alguil-, 1-alguenil- e l-alguinil-aril-2-amino-l, 3-propanodióis da presente invenção, apesar de serem administrados por si próprios, podem ser formulados e administra-* dos sob a forma dos seus sais por adição de base ou de j ácido farmaceuticamente aceitáveis por razões de estabilidade, conveniência ou cristalização, solubilidade acrescida e semelhantes.
Os sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis englobam os sais de ácidos minerais, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico e semelhantes, os sais de ácidos carboxílicos monobásicos tais como, por exemplo, o ácido acético, o ácido propiónico e semelhantes, os sais de ácidos carboxílicos dibásicos tais como, por exemplo, o ácido maleico, o ácido fumárico e semelhantes, e os sais de ácidos carboxílicos tribásicos tais como, por exemplo, o ácido carboxi·succínico, o ácido cítrico e semelhantes. Os sais por adição de base farmaceuticamente aceitáveis englobam os sais de metais alcalinos, por exemplo, o sódio ou o potássio, os sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo, o cálcio ou o magnésio; ou os sais complexos tais como os sais de amónio ou de amónio substituido tais como os sais de modo-, di- ou tri-alguil-amónio ou os sais de modo-, di- ou tri-hidroxi-alguil-amónio.
Para efeitos de administração tópica, os ingredientes activos da presente invenção podem ser incorporados numa solução, suspensão, unguento, creme, gel, aerossol ou pomada. Essas preparações deverão conter pelo menos 0,1% de ingrediente activo mas esse valor pode variar entre 0,05 e 20% do seu peso. A quantidade de ingrediente activo nessas composições é tal gue se obtenha uma dose adequada.
âeverSo conter entre 0,1 e 10% de ingrediente activo.
As composições para administração tópica também podem incorporar os componentes seguintes: água, óleos estáveis, polietileno, glicóis, glicerol, derivados de petróleo, ácido esteárico, cera de abelhas, outros solventes sintéticos ou suas misturas? agentes anti-bacterianos tais como o álcool benzílico ou o metil-parabeno? anti-oxidantes tais como o acetato de a-tocoferol? agentes quelíferos tais como o ácido etileno-diamina-tetra-acético; tampões tais como os acetatos, citratos ou fosfatos; agentes emulsionantes tais como o mono-oleato de polioxi-etileno e substâncias corantes e adjuvantes tais como o óxido férrico ou o talco. As preparações para administração tópica podem ser introduzidas em tubos, garrafas ou frascos feitos de metal, vidro ou plástico.
Os compostos activos da presente invenção também podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível. Também podem ser introduzidos em cápculas de gelatina ou comprimidos era pastilhas. Para efeitos de administração oral terapêutica, os compostos anteriormente referidos podem ser incorporados com excipientes e utilizados sob a forma de pastilhas, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e semelhantês. Essas preparações deverão conter pelõ menos 0,5% de ingrediente activo; mas esse valor pode variar consoante a forma particular e convenientemente pode situar-se entre 4% e 75% do peso da unidade. A quantidade de composto presente nessas composições é tal que se obtenha uma dose adequada. As composições e preparações preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo gue uma unidade de dosagem oral contenha entre 1,0 e 300 mg de ingrediente activo.
As pastilhas, pílulas, cápsulas, comprimidos e semelhantes podem conter também os ingredientes seguin39
tes i um ligante tal corno a celulose microcristalina, goma alcântira ou gelatina; um excipiente tal como o amido ou a lactose, um agente desintegrador tal como o ácido algínico, Primogel, amido de milho e semelhantes; um agente lubrificante tal como o estearato de magnésio ou Sterotex; um agente deslizante tal como o dióxido de silicio coloidal; e um agente edulcorante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agen- ! te aromatizante tal como a hortelã-pimenta, silicilato de i metilo, podendo ainda adicionar-se aroma de laranja. No caso de a unidade de dosagem ser uma cápsula, poderá conter para além <das substâncias do tipo anterior, um veículo líquido tal como um óleo gordo. As outras formas unitárias de dosagem podem conter substâncias diversas gue modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, os revestimentos. Deste modo, as pastilhas e as pílulas podem ser revestidas com açúcar, goma-laca ou com outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, para além dos ingredientes activos. um edulcorante, tal como a sacadose e diversos conservantes, pigmentos, corantes e aromas. Os materiais utilizados para a preparação das diversas composições deverão ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
Para efeitos de administração parenteral terapêutica, os ingredientes activos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão. Essas preparações deverão conter pelo menos 0.1% dos compostos anèeriormente referidos, mas esse valor pode variar entre 0.5 e 50% do seu peso. A quantidade de ingrediente activo nessas composições deverá ser tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo gue uma unidade de dosagem parenteral contenha entre 0,5 e 100 mg de ingrediente activo.
Asr' soluções ou suspensões orais podem incorporar também os componentes seguintes; um diluente esté40
ril tal como a água para injecções, uma solução salina, óleos estáveis, polietileno-glicóis, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti-bacterianos tais como o álcool benzílico ou o metil-parabeno; anti-oxidantes tais como o ácido ascorbico ou bi-sulfito de sódio; agentes guelíferos tais como o ácido etileno-diamina-tetra-acético; tampões tais como os acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para ajustar a tonicidade tais como o cloreto de sódio ou a dextrose. A preparação farmacêutica pode ser introduzida em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico.
Os exemplos gue seguem tem apenas objectivos ilustrativos e não pretendem limitar a presente invenção.
ΞΧΞΜΡΙΟ 1
6-(1-dodecinil)-2-piridina-carboxaldeído
A uma solução de 6-bromo-2-piridina-carboxal deído (3,0 g) em tetra-hidrofurano (10 ml) adicionou-se seguencialmente cloreto de bis (trifenil-fosfina) paládio (II) (0,178 g); iodeto de cobre (l) (0,024 g), 1-dodecina (3,25 ml) e trietil-amina (2,12 ml). Agitou-se a solução à temperatura de 4o°C durante a noite. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente, introduziu-se nova carga de cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio (II) (0,024 g), iodeto de cobre (l) (0,024 g) e trietil-amina (2,12 ml) e ainda 1-dodecina (3,25 ml) e tetra-hidrofurano (5,0 ml) e agueceu-se à temperatura de 40°C durante 5 horas. Arrefeceu-se novamente a mistura de reacção e efectuou-se nova carga idêntica à anterior e agueceu-se à temperatura de 40°C durante 24 horas. Goncentrou-se a mistura arrefecida, removeu-se com acetato de etilo (100 ml), lavou-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado, Removeu-se o resíduo com acetato de etilo (100 ml) e fil41
trou-se. Combinou-se o filtrado com o material proveniente de uma reacção idêntica a partir de 1,43 g do caoboxaldeído e quantidades proporcionais de catalisador, 1-dodecino e solvente. Concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente 1,5% de acetato de etilo/hexano seguindo-se 1% de acetato de etilo/hexano. Procedeu-se à recolha das fracçSes adequadas e |
I concentrou-se para proporcionar 2,24 g (29%) de produto com o aspecto de um óleo.
Analisei calculado para 79,66%C 9, 28%H 5,16%N
Encontrado: 79, 54%C 9, 29%H 4,98%N
EXEMPLO 2 eritro-N- {l-/ 6- (1-decinil) -2-ρίΓχάϊηϋ_/Ί, 3-di-hidroxi-2-propanil J acetamida
Lentamente adicionou-se eritro-2-acetamido-3-/ 6-(l-decinil)-2-piridinil_/-3-hidroxi-propionato de etilo (5,71 g) em tetra-hidrofurano seco (75 ml) a uma solução 2.0 M de boto-hidreto de lítio/tetra-hidrofurano (7,6 ml) â temperatura de 0°C sob urna atmosfera de azoto e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Arrefeceu-se a mistura de reacção e adicionou-se-lhe lentamente uma mistura de metanol/água (1:1) (50 ml) seguindo-se a adição de ácido acético glacial (0,5 ml) até se obter um valor de pH 6,5. Concentrou-se a mistura de reacção e destilo}* -se aseotropicamente o resíduo com metanol (4 x 40 ml). Com o resíduo preparou-se uma massa com 7, 5% de uma solução de bicarbonato de sódio (15 ml) (pH 8,5), extraiu-se com uma mistura de tricloro-metano/isopropanol 3:1 e concentrou-se, Recolheu-se as fracções adequadas e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente sobre gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de acetato de etilo/ /metanol 49:1. Recolheu-se as fracções adequadas e concentrou·}- 42 -
- 87°C.
Análise:
Calculado para C2OH3ON2O : 69, 33%C 8, 73S&Í 8,09%N
Encontrado; 69,44%C 8, 34%H 8,07%N
EXEMPLO 3 eritro-N- / 16-(1-decinil)-2-piridinil-1,3-diacetiloxi-2-propanil J acetamida ί
Durante 3 dias agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de N- í l-/6-(1-décinil)-2-piridinil_7-1,3-di-hidroxi-2-propanil J acetamida (4,35 g, anidrido acético (7,45 ml), trietil-amina (16 ml) e 4-dimetil-amino-piridina (0,24 g) em tetra-hidrofurano seco (80 ml). Evaporou-se a mistura de reacção e aqueceu-se o resíduo com metanol durante 20 minutos, evaporou-se e destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno. Removeu-se o resíduo com tricloro-matano e adicionou-se-lhe uma sotfcução de bicarbonato de sódio a 7, 5% ate se obter o valor de pH 8,5. Extraíu-se a mistura com triclôro-metano, secou-se sobre sulfato de magné!
sio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Combinou- j -se esse resíduo com outro resíduo (1,0 g) proveniente de outra reacção, a partir de 0.829 g de acetamida, e purificou-se por cromatografia intermitente sobre gel de sílica fazendo a eluição com hexano/acetato de etilo 1:1. Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e concentrou-se para proporcionar 1,61 g (25%) de produto.
ANÁLISE;
Calculado para C^H^NgO : 66,95%C 7,96%H 6,51%N
66, 65%C 8,04%ΣΙ 6,36%N
Encontrado
EXEMPLO 4 treo-N- { 1-/ 6-(l-decinil)-2-piridinilJZ-l, 3-diacetiloxi-2-propanil } acetamida
Durante 3 dias agitou-se â temperatura ambiente uma mistura de N- { l-/“6-(l-decinil)-2-piridinil7 —1,3-di-hidroxi-2-propanil)acetamida (4,35 g), anidrido ace- :
í tico (7,45 ml), trietil-amina (16 ml) e 4-dimetil-amino-piridina (0,24 g) em tetra-hidrofurano seco (80 ml). Evaporou-se a mistura de reacção e agueceu-se o resíduo com metanol durante 20 minutos, evaporou-se novamente e déstilou-se azeotropitamente com tolueno. Removeu-se o resíduo com tricloro-metano e adicionou-se-lhe uma solução de bicarbonato de sódio a 7,5% ató se obter o valor de pH 8,5. Extraíu-se a mistura com tricloro-metano, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se. C0mbinou-se esse resíduo com 1,0 g de outro resíduo proveniente de outra reacção (0,829 g de acetamida) e purificou-se por cromatografia intermitente sobre gel de sílica fazendo a eluição com hexano/acetato de etilo 1:1 para proporcionar 1,02 g (15,9%) de produto, p.f. 59-61°C.
ANALISE:
Calculado para 66,95%C 7,96j£í 6, 51%N
Encontrado: 67. 21%C 7,83%H 5,92%N
EXEMPLO 5 eritro-2-acetamido-3-/~ 6-(l-decinil)-2~piridinil_7-3-hidroxi-propionato de etilo
Durante 2.5 horas agueceu-se a uma temperatura entre 50 e 60°C uma mistura 2:1 de eritro-treo-2-acetamido-3-(6-bromo-2-piridinil)-3-hidroxi-propionato de etilo (10,0 g), de 1-decino (5,01 g), de cloreto de bis (trifenil-fosfina)paládio (0,42 g) e de iodeto cuproso
(0,06 g) em trietil-amina (50 ml), sob uma atmosfera de azoto, e depois manteve-se à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se a mistura de reacção, adicionou-se-lhe água e extraíu-se a mistura com acetato de etilo. Purificou-se o extracto orgânico por cromatografia intermitente sobre gel de sílica, fazendo a eluição com uma mistura de hexano/ /acetato de etilo 1:1 e efectuou-se a recolha das fracções adequadas. Evaporou-se as fracções adequadas. A recristalização do resíduo a partir de acetato de etilo proporcionou 7, 3 g (66%) de produto, p.f. 97-99°C.
ANALISE:
Calculado para ^22^32^2^^/ Encontrado:
68,01%C 8.30%H 7,21%N
68, 23%C 8, 28%H 7, 22%N
EXEMPLO 6 treo-2-acetamido-3-/ 6-(l-decinil-2-piridinil_/-3-hidroxi-propionato de etilo.
Aqueceu-se durante a noite à temperatura de 5O-55°C. sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de 2-acetamido-3-(6-bromo-2-piridinil)-3-hidroxi-propionato de etilo (17,3 0? 97% eritro), de 1-decino (8,67 g), de cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio (0,73 g), de iodeto cuproso (o,lo g) e de trietil-amina (13,2 g) em tetra-hidrofurano (90 ml). Evaporou-se a mistura de reacção, adicdonou-se-Ihe água e extraíu-se a mistura com acetato de etilo e depois concentrou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia intermitente sobre gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo 1:1. Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e evaporou-se. A recristalizaçMo do resíduo a partir de uma mistura de hexano/acetato de etilo 1:2 proporcionou 14,7 g de uma mistura 19:1 de compostos eritro:treo e a partir dos licores mãe obteve-se 4.66 g de uma mistura 3:3 de compostos eritrortreo. A cromatografia
intermitente de 2, 63 g de material enriquecido com compostos treo, sobre gel de sílica, fazendo a eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo lsi proporcionou 0,39 g (3,4%) de produto, p.f. 97-99, 5°C.
Analise;
Calculado para ^22^3 2^2^^45 68,01%C 8, 30%H 7, 21%N
Encontrado; 67,89%C 8,26%K 7,10%N
EXEMPLO 7
eritro-N- / 4-/~6-(l-decinil)-2-piridinil._/-2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-il J acetamida
Agitou-se a temperatura ambiente durante a noite e sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de N- / 1-/ 6-(1-decinil)-2-piridinil3-di-nidroxi-2-propanil J ace tamida (6,1 g, mistura 3;l/eritro;treo), de ácido p-tolueno-sulfónico (3,7 g), e de 2,2-dimetoxi-propano (43 ml) em dicloro-metano (115 ml). Extraíu-se a mistura de reacção com uma solução de bicarbonato de sódio 0,5 K e água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica, fazendo a eluição com uma mistura de hexano/ /acetato de etilo 2:1 para proporcionar 2,4 g (35%) do produto com o aspecto de um óleo.
Anal.is;;
Calculado para £23Η34· Encontrado
71,47%C 8,879âí 7,25%N
71,14%C 9, 12%H 7, 13%N
EXEMPLO 8 treo-N- { 4-/-5- (l-decinil)-2-piridinil_/-2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-il | acetamida ul e-
Agitou-se à temperatura ambiente durante a noite, sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de N- 16-(1-decinil)-2-piridinil_7-l, 3-di-hidroxi-2-propanil J- ac tamida (6,1 gy mistura 3:1 eritroítreo), de ácido p-tolueno-sulfónico (3,7 g) e de 2, 2-dimetoxi-propeno (43 ml) em dicloro-metano (115 ml). Lavou-se a mistura de reacção com uma solução de bicarbonato de sódio 0,5 í-í e com agua, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia duas vezes sobre gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo variável desde 2:1 até 1:1 para proporcionar 0, 76 g (11%) de produto com o aspecto de um óleo.
Análise:
Calculado para C23H34N2° : 71,47%C 8,87%H 7, 25%N
Encontrado: 71,15%C 8,91%H 7,06%N
EXEMPLO. 9
eritro-2-acetamido-3-/ 6- (l-d.oâecinil)-2-piriâinil>>>>i7-3-hidroxi-propionato de etilo
Agitou-se à temperatura ambiente durante a noite e sob uma atmosfera de azoto uma solução de 6-(l-dodecinil)-2-piridina-carboxaldeído (5,51 g) de ester manoetílico do ácido acetamido-malónico (3,78 g) e de trietil-amina (2,8 ml) em tetra-hidrofurano seco (30 ml). Evaporou-se a mistura de reacção e purificou-se o resíduo em coluna de gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de hexano/ /acetato de etilo 1:1 para proporcionar 7,46 g (89,6%) de produto (mistura 10:1 eritro:treo). Combinou-se este produto com 7,40 g de produto idêntico proveniente de uma reacção anterior realizada, à mesma escala e procedeu-se à recristalização do material combinado a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexano 2:1 para proporcionar 9,62 g (57,7%) de produto analiticamente puro, p.f. 86-87,5°C.
Análise:
Calculado para ^24^36^ 2°4S Encontrado:
69, 20%C 8, 71%K 6, 72%N
69,40%C 8,72%H 6, 68%N
EXEMPLO.. IP eritro-2-acetamido-3-/_6- (l-hexinil)-2-piridinilwJ7-3-hidroxi-propionato de etilo
Durante 6 horas aqueceu-se à temperatura de 55°C, sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de 11:1 eritro:treo de 2-acetamido-3-(6-bromo-2-piridinil)-3-hidroxi-propionato de etilo (24,9 g), de 1-hexino (7,39 g), de trietil-amina (19,0 g), de cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio (1,05 g),e de iodeto cuproso (0,14 g) em tetra-hidrofufurano seco (100 ml). Adicionou-se mais 1-hexino (6,2 g), trietil-amina (7,6 g), cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio (0,53 g), e iodeto cuproso (0,07 g) à temperatura ambiente e aqueceu-se a mistura de reacção durante mais 5,5 horas. Evaporou-se a mistura, adicionou-se-lhe água e extraiu-se essa mistura com acetato de etilo. Submeteu-se o extracto a cromatografia intermitente (gel de sílica, hexano/acetato de etilo 1:1). Procedeu-se à recolha das fracçoes adequadas e evaporou-se. A recristalização do resíduo a partir de uma mistura de hexano/acetato de etilo 1:1 proporcionou
3,8 g (&5%) de produto, p.f. 87-88°C.
Analise:
Calculado para C18H24N2( Sncontrado:
65.04%C 7, 28%H 8,43%N
65, 19%C 7, 31%H 8, 3 7%N
EXEMPLO 11 eritro-N- f 1, 3-diacetiloxi-l-/-6- (1-hexinil) -2-piridinil__/-2-propanil ] acetamida
A uma solução âe eritro-2-acetamido-3-/6-(l-hexinil)-2-piridinil__/-3~hidroxi-propionato âe etilo (16,0 g) em tetrahidrofurano (140 ml) adicionou-se uma mistura 2,0 M de boro-hidreto de lítio/tetra-hidrof urano (24 ml) à temperatura de 0°C, sob agitação em atmosfera de azoto. Depois de se ter completado a adição, deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Arrefeceu-se a mistura de reacção e adicionou-se-lhe lentamente uma mistura de metanol/água Ííl (80 ml) seguindo-se a adição de ácido acético (2,8 ml) até se obter um valor de pH 6,8. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora e evaporou-se. Destilou-se o residuo azeotropicamente diversas vezes com metanol. Adicionou-se ao resíduo uma solução de bicarbonato de sódio a 7,5% até se obter um valor pH 8, 5 e extraíu-se a mistura com tricloro-metano/isopropanol 3:1 e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a eromatografia sobre gel de silica fazendo a eluição com 1% de metanol/acetato de etilo para proporcionar 13,2 g (94%) de eritro-N- 1-/ 6- (l-hexinil)-2-piridinil_/-l,3-di-hidroxi-2-propanil } acetamida.
Agitou-se â temperatura ambiente durante a noite uma solução de eritro-N- j 1-/^6-(1-hexinil)-2-piridinil_7-l,3-dihidroxi-2-propanil } acetamida (10,3 g), de anidrido acético (21,8 g), de trietil-amina (3 2,4 g) e de
4-dimetil-amino-piridina (0,44 g) em tetra-hidrofurano (150 ml) . Evaporou-se a mistura de reacção, adicionou-se metanol ao: resíduo e aqueceu-se a solução à temperatura de 50°C durante 15 minutos. Evaporou-se a mistura. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio e adicionou-se-lhe uma solução de bicarbonato de sódio a 7,5% até se obter o valor de pH 8. Extraiu-se a mistura com clorofórmio. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a eromatografia intermitente fazendo a eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo Ííl para proporcionar 7,3 g (55%) de produto, p.f. 97_99°C.
Analise:
Calculado para C2QH N2O : 64,16%C 7,00%H 7,48%N
Encontrado: 64,17%C 7,00°ÁH 7,44%N ι
ί
EXEMPLO. 12
I eritro-N- { (1-hexinil)-2-piridinil_7-l, 3-di-hidroxi-2-:
-propanil J acetamida j
Durante 40 minutos agitou-se uma solução ! de eritro-N- / 1,3-diacetiloxi-l-/ 6-(1-hexinil)-2-piridinil-2-propanil } acetamida (6,7 g) e de carbonato de potássio (3,3 g) em metanol (100 ml). Recolheu-se o precipitado, e evaporou-se o filtrado. Adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio a 7,5% até se obterum valor de pH 8,5 e ex- i traiu-se a mistura com tricloro-metano/2-propanol 3:1, , secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. A recristalização do resíduo a partir de uma mistura de hexano/acetato de etilo 1:1 proporcionou 4,6 g (88%) de produto, p. f. 75-77°C.
Análise:
Calculado para C^gi Í22N2°3Í 66.19%C 7, 64%H 9,65%N
Encontrado: EXEMPLO 13 65,99%C 7,55%H 9, 65%N
eritro-2-acetamido-3-hidroxi-3-/ 6-(1-octinil)-2-piridinil/ propionato de etilo
Durante 6 horas aqueceu-se a temperatura de 55°C, sob uma atmosfera de azoto, uma mistura 11:1 eritro: :treo de 2-acetamido-3-(6-bromo-2-piridinil)-3-hidroxi-propionato de etilo (24,9 g), de 1-octina (9,9 g), de trietil-am na (19,0 g), de cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio (1,05 g) e de iodeto cuproso (0,14 g) em tetra-hidrofurano
seco (100 ml). Adicionou-se mais 1-octina (4,1 g), trietilaamina (3,8 g), cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio (0,53 g) e iodeto cuproso (0,07 g) à temperatura ambiente e depois agueceu-se a mistura de reacção durante mais 4 horas. Evaporou-se a mistura, adicionou-se-lhe agua e extraiut-se essa mistura com acetato de etilo. Submeteu-se a solução ,
I a cromatografia intermitente sobre gel de silica fazendo a !
I eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo Isl. Pro- i cedeu-se à evaporação das fracções enriquecidas com isómero eritro e fez-se a recristalização do resíduo a partir de uma mistura de isopropanol/água Isl para proporcionar 3,2 g (12%) de produto, p.f. S1-83°C.
Análises
Calculado para C2OH28N2C>4: 66, 64%C 7,83%H 7, 77%N i
Encontrados 66, 62%C 7, 77%H Ί, 75%N
EXEMPLO 14 eritro-N- j 1,3-di-hidroxi-1-/ 6- (1-octinil)-2-piridinil_7-2-propanil j acetamida
A uma, solução de eritro-2-acetamido-3-hidroxi-3-/ 6-(1-octinil)-2-piridinil_7pxOpionato de etl^o (9,02 g) emtetra-hidrofurano seco (80 ml) adicionou-se lentamente uma solução 2,0 M de boro-hidreto de lítio em tetra-hidrofurano (12, 5 ml) â temperatura de 0°C, sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite, arrefeceu-se, adicionou-se lentamente uma mistura de metanol/água Isl seguindo-se a adição de uma solução de ácido acético glacial (1,5 ml) numa mistura de metanol/água Isl (15 ml) até se obter um valor de pH 6,8. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1,5 horas, evaporou-se e destilou-se o resíduo azeotropicamente com metanol (4 x 40 ml). Com o resíduo preparou-se uma massa com uma solução de bicarbonato de sódio a 7,5% (25 ml)
(ρΗ 8,5) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (25 ml), extraíu-se com uma mistura de tricloro-metano/2-propanol 3:1 e concentrou-se. S^bmeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente sobre gel desílica fazendo a eluição com ace tato de etilo/o,5% de metanol. Procedeu-se à recolha das fraci· ções adequadas e evaporou-se. 0 resíduo recristalizou (3 vezes) a partir de acetato de etilo para proporcionar 1,24 g (15, 6%) de produto, p.f. 81-83°C.
Análise:
Calculado para GigIi26N2°3: 67, 90%C 8, 23%H 8, 80%N
Encontr ado: 68.03%C 7, 97%H 8, 70 %N
EXEMPLO 15
eritro-2-acetamido-3-Z 6- (l-bexadecinil)-2-piridinil_/-3hddroxi-propionato de etilo
Durante 3 dias agitou-se à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto, uma solução de 6-(1-bexadecinil)-2-piridinacarboxaldeído (17,4 g), de ester mono-etílico do ácido acetamidomalónico (10,6 g) e de trietil-amina (5,4 ml) em tetra-hidrofurano seco (85 ral). E^apronou- | -se a mistura de reacção e dissolveu-se o resíduo em acetato | de etilo. Lavou-se a solução com uma solução sami-satuisda de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo em colina de gel de silica fazendo a eluição com uma mistura de bexano/acetato de etilo variável desde 2:1 até
1:1. Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e evaporou-se. O resíduo recristalisadou a partir de etanol e depois a partir de etanol a 85% para proporcionar 12.8 g (50,9%) de produto, p.f. 82,5-84°C.
Análise:
Calculado para ^28^44^2%8 71,15%C 9,38%H 5,93%N Encontrado: 70,86%C 9,18%H 5,82%N
EXEMPLO 16 eritro-N- j l-/“6-(l-dodecinil)-2-piridinil_/-lj3-di-hidroxi-2-propanilJ acetamida
A uma solução de eritro-2-acetamido -5-/76-(l-dodecinil)-2-piridinil_/“5-hidroxi-propionato de etilo (20,5 g) em tetra-hidrofurano seco (250 ml) adicionou-se uma solução 2,0 M de boro-hidreto de lítio/tetra-hidrofurano (50 ml) à temperatura de 0°C, sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistlra de reacção à temperatura ambiente durante a noite. Arrefeceu-se a misttura e adicionou-se-lhe lentamente uma outra mistura de metanol/ /água 1:1 (100 ml) seguindo-se a adição de uma solução de ácido acético glacial (5,5 ml) numa mistura de metanol/ /água 1;1 (50 ml) até se obter o valor de pH 6.5. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas, evaporou-se os solventes e destilou-se o resíduo azeotropicamente com metanol (5 x 100 ml). Com o resíduo preioarou-se uma massa com uma solução de bicarbonato de sódio a 7,5/ (65 ml) (pH 8.5), extraíu-se uma mistura de clorofórmio/2-propanol 5:1 e concentrou-se, Submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente sobre gel de sílica fazendo a eluição com 0,5% de metanol/acetato de etilo. Procedeu-se à recolha das fracçães adequadas e evaporou-se. A recristalização do resíduo a partir de hexano/acetato de etilo 1:1 proporcionou 15,5 g (85.0 fí) de produto, o.f. 86-88°0.
Análise;
Calculado para 022^54^2^35 70.55/0 9.15/H 7.480
Encontrado: 70.78/0 9.550 7.490
EXEMPLO 17 eritro-2-acetamido-5-(6-decil-2-piridinil)-5-hidroxi-pro pionato de etilo
- 55 Efectuou-se a redução de uma solução de eritro-2-acetamido-3-/6-(l-decinil)-2-piridinil_7-3-hidroxi-propionato de etilo (2, 7 g) em etanol (65 ml) utilizando % de paládio-em-carvão (0,7 g) num hicirogenãdor de Parr sob atmosfera de hidrogénio à pressão de 40 psi. Decorridas
2,5 horas removeu-se o catalisador, evaporou-se o filtrado j t ! e fez-se a recristalízação do resíduo a partir de acetato de [ etilo para proporcionar 2,11 g (77,6%) de produto, p.f. |
67-68,5°C.
Análises
Calculado para C22K36N2°4Í 67,32%C 9, 24%H 7,14%N j
I
Encontrado; 66, 96%C 9,13%H 7,08%N í i
i
SXEI-IPLO 18 í i
I eritro-N-/~l- (6-decil-2-piridinil)-l, 3-dihidroxi-2-propanil/ acetamida i
Efectuou-se a redução de uma solução de eritro-N- 1-(6-(l-decinil)-2-piridinil_7-l,3-di-hidroxi-2-propanil } -acetamida (4,0 g) em etanol (100 ml) e utilizandp 5% de paládio-em-carvão (o, 1 g) num hidrogenador de Parr j sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão de 276xlo3Pa | (40 pi). Decorridas 2 horas removeu-se o catalisador, evaporou-se o solvente e fez-se a recristalizaçao do resíduo a partir de acetato de etilo para proporcionar 3,69 g (91%) de produto, p.f. 94-96°C.
Análiset
Calculado para C2OH34N2O s 68, 54%C 9, 73%H 7,99%N
Encontrado: 68,36%C 9,72%H 7, 94%N
EXEMPLO 19 t'reo-2-amino-l~7-6-decil-2-piridinil)-1, 3-di-hidroxi-propano
Px?oceâeu-se à redução de uma solução de treo-N- Í l-/_6-(l-decinil)-2-piridinil_7-l,3-diaciloxi-2-propanil 5 acetamida (1,0 g) em etanol) (55 ml) utilizando 5% de paládio-em-carvão (0,06 g) num hidrogenador de Parr sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão de 276x10 Pa (40 psi). Decorridas 2 horas recolheu-se o catalisador e evaporou-) -se o solvente para proporcionar 0,95 g (94%) de treo-N-/3- (6-decil-2-piridinil)-1, 3-diacetiloxi-2-propanol_7acetamida. ί
Durante 25 horas aqueceu-se ao refluxo sob uma atmosfera de azoto uma mistura de acetamida (0,95 g), de hidrato de hidrazina (40 ml) e de etanol (20 ml). Arrefeceu-se a mistura de reacção, adicionou-se-lhe água (30 ml) e extraíu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o/resíduo a cromatografia sobre gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de tricloro-metanol/hidróxido de amónio 2N variável desde 980í20í2 até 970j30í2. Efectuou-se a recolha das fracções adequadas e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com uma solução semi-saturada de cloreto de sódio, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o filtrado para proporcionar 0,50 g (72%) de produto, p.f. 76~78°C.
Análises
Calculado para q^32N2°2: 70.09%C 10.46/21 9.08%N Encontrados 70.02%C 10.63%H 8.85%N
EXEMPLO 20 eritro-2-amino-l-(6-decil-2-piridinil)-1,3-di-hidroxi-propano
Durante 20 horas manteve-se ao refluxo ι sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de eritro-N-/~l-(6, -decil-2-piridinil)-!, 3-di-hidroxi-2-propanil_/acetamida
(6,0 g), de hidrato de hidrazina (60 ml) e de etanol (15 ml). Arrefeceu-se a mistura de reacção, adicionou-se-lhe água (75 ml) e extraíu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se as camadas de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnési(o anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Combinou-se o resíduo com 1,44 g de produto proveniente de duas outras experiências e submeteu-se a cromatografia sobre gel de silica fazendo a eluição com uma mistura de tricloro-metano/ /metano1/hidróxido de amónio 2IST fariável desde 950:50:3 até 900:100:5. Recolheu-se as fracções adequadas e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (150 ml) e lavou-se a solução com outra solução semi-saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado para proporcionar 5,60 g (79%) de produto, p.f. 52-55°C.
Análise:
Calculado para ^3.8^32^2° 2* 70,09%C 10,46%H 9,08%N
Encontrado: 69, 63%C 10, 29%H 8,87%N
EXEMPLO 21 eritro-2-acetamido-3-(6-dodecil-2-piridinil)-3-idroxi-propionato de etilo
Reduziu-se uma solução de eritro-2-acetamido-3-/”6-(l-dodecinil)-2-piridinil7-3-hidroxi-propionato de etilo (2,0 g) em etanol (80 ml) contendo 5% de paládio- em- carvão (0,06 g) num hidrogenador de Parr sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão de 276 Pa (40 psi). Decorridas 2 horas filtrou-se o catalisador, evaporou-se o filtrado s deixou-se o resíduo recristalizar a partir de acetato de etilo para proporcionar 1,42 g (70,3%) de produto, p.f. 71-73°C.
Análise?
Calculado para ^24^40^2^^41 68, 54%C 9,59%H 6, 66%N
Encontrado: 68, 74-%C 9,46%H 6,69%N
EXEMPLO 22 eritro-H-/!- (6-dodecil-2-piridini 1) -1, 3-di-hidroxi-2-propa- ! nil-7-acstamida i
Bfectuou-se a redução de uma solução de eritro-N- -f 1-Z~6- (1-dodecinil) - 2-piridinil__/-l, 3-di-hidroxi-2-propanil } acetamida (6,05 g) em etanol (120 ml) contendo 5% de paládio-em-carvão (0,15 g) num hidrogenador de Parr sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão de 276x10 Pa (4o psi). Decorridas 2 horas filtrou-se o catalisador/ evaporou-se o filtrado e deãxou-se o resíduo recristalizar a partir de acetato de etilo para proporcionar 5,90 g (96,4%) de produto, p.f. 99-100, 5°C.
Análise?
Calculado para C22H38N2°3Í 69, 80%C 10,12%H 7,40%N Encontrado? 69,71%C 1O,37%H 7, 34%N
EXEMPLO 23 i
eritro-2-amino-l-(6-dodecil-2-piridinil)-1,3-propano-diol
Durante 24 horas manteve-se ao refluxo sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de eritro-N-Z~N-(õ-dodecil-2-piridinil)-1,3«di-hidroxi-2-propanil_7acetamida (3,8 g), dê hidrato de hidrazina (35 ml) e de etanol (0 ml). Arrefeceu-se a mistura de reacção, adicionou-se-lhe água (50 ml) e extraíu-se a mistura com clorofórmio (3 x 65 ml). Lavou-se os extractos com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica, fazendo a eluição com uma mistura de
clorofórmio/metano1/hidroxido de amónio 2N 950:50:3. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a solução com outra solução semi-saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado para proporcionar 2,10 g (62%) de produto, p.f. 61-64°C.
Análise:
Calculado para <-2O^36^2°2í 71,38%C 10, 78%H 8,32%N Encontrado: 71.04%C 10,95%H 8,07%N
EXEMPLO 24 eritro-N-/-1- (6-hexil-2-piridinil)-l, 3-di-hidroxi-2-propanil/ -acetamida
Hidrogenou-se uma solução de eritro-Nj 1- (6- (1-bexinil)-2-piridinil__/-l, 3-di-hidroxi-2-propanil j acetamida (5,80 g) em etanol (125 ml) utilizando 0,15 g de 5% de paládio-em-carvão num sistema de Parr a pressão de 276xlO^Pa (40 psi). Decorridas 2,5 horas removeu-se o catalisador, evaporou-se o filtrado e deixou-se o resíduo recristalizar a partir de acetato de etilo para proporcionar 5,2 g (88,6%) de produto, p.f. 75-76,5°C
Análise:
Calculado para 65.28%C 8, 90%H 9,52%N
Encontrado: 65.18%C 8, 78%H 9,50%N
EXEMPLO 25
N-0,0-tribenzil-oxi-carbonil-eritro-2-amino-l-(6-decil-2-piridinil)-1, 3-propanodiol
Durante 9 dias agitou-se à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto, uma solução de eritro-2-amino-l-(6-decil-2-piridinil)-1,3-propanodiol (1,50 g), de
N-benzil-oxi-carbonil-oxi-succinimida (4,00 g) e de trietil-amina (2,23 ml) em tetra-hidrofurano seco (60 ml). Adicionou-se mais N-benzil-oxi-carbonil-oxi-succinimida (4,00 g) e manteve-se a agitação durante 3 dias. Evaporou-se a mistura de reacção. Dissolveu-se o resíduo em acetato de I etilo e lavou-se a solução com outra solução saturada de í cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, i filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo í i
por cromatografia intermitente (gel de sílica; hexano/acetato de etilo 9:1). Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e evaporou-se para proporcionar 1,87 g (54%) de produ-! to.
Análise:
Calculado para C42H5oN2O í 70, 96%C 7,09%Ei 3,94%N
Encontrado: 71.0Q%C 6,92733 3,77%N
EXEMPLO 26 eritro-2-acetamido~3-hidroxi-3-/”3-(1-undecinil)fenil_/ propionato de etilo
A uma solução de 3-bromo-benzaldeído (30,3 g) e de 1-undecina (29,5 g) em trietil-amina (120 ml) adicionou-se cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio (II) (1,9 g) e depois adicionou-se iodeto de cobre(i) (0,25 g). Agitou-se a mistura no escuro à temperatura de 55°C durante 6 horas sob uma atmosfera de azoto. Após arrefecimento para a temperatura ambiente “diliu-se a mistura de reaccão com acetato de etilo e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado para proporcionar 45,8 g dê 3-(1-undecinil) benzaldeído com o aspecto de um óleo.
Durante 48 horas agitou-se à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto, uma solução de 3—(1— undecinil)benzaldeído (23,0 g), de ester mono-etílico do ácido acetamido-malónico (15,1 g) e de trietil-amina (11,2 ml) em tetra-hidrofurano seco (150 ml). Adicionou-se mais ester mono-etílico ácido acetamidomalónico (7, 6 g) e trietil-amina (5,6 ml) e manteve-se a agitação durante 72 horas. Svaporou-se a mistura de reacção e purificou-se o resíduo em coluna de gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo 2íl para proporcionar 13,0 g (41%) de produto. Dissolveu-se o produto numa mistura quente de etanol/água 3:2 e deixou-se arrefecer. Recolheu-se o precipitado. Concentrou-se o filtrado e deixou-se o resíduo recristalizar a partir de ciclo-hexano para proporcionar uma mostra analítica, p.f. 69-71°C.
Análise;
Calculado para C24H35NO4í 71,79%C 8,79%H 3,49%N
Encontrado: 71,81%C 8,72%H 3, 51%N
EXEMPLO 27 eritro-2-acetamido-3-/”3- (1-dodecinil) fenil__/-3-hidroxi-propionato de etilo
A uma solução de 3-bromo-benzaldeído (26,5 g) e de 1-dodecina (25,0 g) em trietil-amina 8105 ml) adicionou-se cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio(II) (1,73 g) e depois adicionou-se iodeto de coore(l) (0,24 g).
Agitou-se a mistura resultante no escuro à temperatura de O
C durante 7 horas, sob uma atmosfera de azoto. Apos arrefe cimento para a temperatura ambiente diluiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar 37,7 g de 3- (1-dodecinil).benzaldeído. 0 filtrado era um óleo.
Durante 48 horas agitou-se â temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto, uma solução de 3-(l- 60 -
-dodecinil)benzaldeído (7,6 g), de estar mono-etílico do ácido acetamido-malónico (5,1 g) e de trietil-amina (3,8 ml) em tetra-hidrofurano seco (35 ml), adicionou-se ester mono-etílico do ácido acetamido-malónico (2,6 g) e trietil-amina (1,9 ml) e manteve-se a agitação durante 72 horas. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo em coluna de gel de sílica, fazendo a eluição com uma mistura de hexano/ /acetato de etilo 2:1 para proporcionar 4,8 g (43%) de produtp. Dissolveu-se o produto numa mistura quente de etanol/ | /água 3:2 e deixou-se arrefecer. Recolheu-se o precipitado Concentrou-se o filtrado e deixou-se o resíduo recristalizar a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexano 2:1 para proporcionar uma amostra' , de analítica, p.f. 8Q-82°C.
Análise:
Calculado para C25H3?NO4: 72. 26%i-í 8,97%H 3,37%N |
Encontrado: 72, 34%H 8, 74%K 3,33%N >
EXEMPLO 28 cis-eritro-N- 1 l-/”6-(l-dodecinil)-2-piridinil_7-l,3-di-hidroxi-2-propanil j acetamido
Midrogenou-se uma solução ds eritro-N- j - / 1-Z 6-(l-dodecinil)-2-piridinil__7-l/3-di-hidroxi-2-propa-! nil j acetamida (2,05 g) em etanol (55 ml), utilizando de 5% de paládio-em-sulfato de bário (0,02 g) e 0,04 g de qui- ι nolina, á pressão atmosférica, até se sido consumido um equivalente de hidrogénio (cerca de 123 ml) Filtrou-se o catalisador, evaporou-se o filtrado e combinou-se o resíduo (2,1 g) com outro resíduo (3,5 g) proveniente de reacções ider ticas. Os resíduos combinados foram submetidos a cromatografia sobre gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo variável entre 1:2 e 1:4 para proporcionar 1,58 g (28%) de produto, p.f. 96-98°C.
Análise:
Calculado para ^22*i36^2°3í 70,18%C 9, 64%H 7,44%N
Encontrado: 70,17%C 9,67%H 7,43%N — 61 —
EXEMPLO 29
5-(l-dodecinil)-2-tiof eno-carboxaldeído
Desgasíficou-se uma solução de 1-dodecina (28,7 g), de 5-bromo-2-tiofeno-carboxaldeído (30,0 g) e de trietil-amina (47,7 g) em tetra-hidrofurano seoo (75 ml) e depois agitou-se à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se à mistura oloreto de bis(trifenil-fosfina)(II) (duas moles em cada cem) seguindo-se a adição de dodeto de oobre (i) (Uma mole em cada cem). Desgasificou-se novamente a mistura e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas sob uma atmosfera de azoto. Recolheu-se o precipitado e lavou-se com acetato de etilo e depois evaporou-se 0 filtrado. Destilou-se o resíduo num aparelho de Kugelrohr (temperatura de estufa = =5 175°O/O.l mm Hg) para proporcionar 27,1 g (62$) de produto com 0 aspecto de um óleo. Purificou-se uma parte desse óleo por cromatografia intermitente (sílica; hexano/dicloro-metano 7í3) θ secou-se à temperatura de 50°C no vácuo durante 3 horas para proporcionar uma amostra analítica.
Análise:
Calculado para C-^H^OS: 73.86$G 8.75^H
Encontrado: 73.86$C 8.72$H
EMPlq go eritro-2-acetamido-3-/_5-(l-dodecinil)-2-tienil_/-3-hidroxi-propionato de etilo
Desgaseifica-se uma massa de 5-dodecenil-2-tiofeno-carboxaldeído (31,8 g), de ester mono-etílico do ácido acetamido-malónico (21,7 g) e de tetra-hidrofurano seco (150 ml) e deixou-se arrefecer para a temperatura de 0°0. Adicionou-se trietil-amina (5$) em exces so), desgasíficou-se a solução e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 dias sob uma atmos- 62 -
fera de azoto. Adicionou-se mais ester mono-etílico do ácido acetamido-malónico (21,7 g) e trietil-amina (5%) em excesso) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 5 dias sob uma atmosfera de azoto. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (sílica; acetato de etilo/hexanos 1:1), Procedeu-se a recolha das fracções adequadas e evaporou-se. 0 resíduo recristalizou a partir de éter e a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 29,5 g (61%) de produto, p.f. 81-S3°C.
Análise:
Calculado para C23H35LT°43: 65, 53%C 8, 73%H 3,32%N Encontrado: 65,36%C 8, 25%'ií 3, 30%N
EXEMPLO 31 eritro-N-/ 1-/ 5-(l-dodecinil)-2-tienil_/-l, 3-hidroxi-2-propanil_/acetamida
Agitou-se à temperatura de O°C, sob uma atmosfera de azoto, uma solução de eritro-2-acetamido-3-/“ 5-(l-dodecinil)-2-tienil_/-3-hidroxi-propionato de etilo (15,0 g) em tetra-hidrofurano seco (150 ml) a medida que se adicionava gota a gota uma solução de boro-hidreto de lítio 2M em tetra-hidrofurano (22,3 ml). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3 dias sob uma atmosfera de azoto. Ajustou-se para 6 o valor do pH da mistura utilizando ácido acético glacial e depois evaporou-se a mistura. Diluiu-se o resíduo com água (100 ml) e extraíu-se com acetato de etilo. Procedeu-se á combinação dos extractos orgânicos e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e depois evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (sílica,
1-5% de metano1/acetato de etilo). Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e evaporou-se. 0 resíduo recristalizou a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexano para proporcionar 9,6 g (71/) de produto, p.f. 83-85°C.
Análise:
Calculado para C21H33ITO3S: 66.45/C 8.76/H 3.69/ΪΓ
Encontrado: 66.47/C 8.53/H 3.75/h
EXEMPLO 32 eritro-2-amino-l-/“5-(l-dodecinil)-2-tienil_/-l,3-propano diol
Agitou-se durante a noite à temperatura de 65°O uma solução de θηΐΐηο-ϊΓ-/’1-/5-(ΐ-ίοάθοίηϋ)-2-tienil_7-l,3-di-hidroxi-2-propanil_J7acetamida (3,00 g) e de hidróxido de sódio 2h (100-fàl) em etanol a 95/ (50 ml). Após arrefecimento para a temperatura ambiente evaporou-se a mistura e diluiu-se o resíduo com uma solução de bicarbona to de sódio (750 ml). Extraíu-se a mistura com clorofórmio/ /isopropanol 3:1 e após a combinação das camadas orgânicas procedeu-se à secagem sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (gel de sílica, dicloro-metano/metanol/hidróxido de amónio 90:9:1). Efectuou-se a recolha das fracçóes adequadas e evaporou-se. 0 resíduo cris talizou a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexano para proporcionar 1,4 g (53/) de produto, p.f. 77-78°0.
Análise:
Calculado para CigH31h02S: 67.61/C 9.26/H 4.15/íT
Encontrado: 67.61/C 8.63/H 4,16/h
EXEMPLO 33
BRTTR0-N-/l-/-5-( 1-dodecil)-2-tienil _T’-l,3-di-hidroxi-2-propanil __/acetamida
- 64 Preparou-se uma mistura de eritro-N-/ 1-/ 5-(l-dodecinil)-2-tienil_/-l,3-di-hidroxi-2-propil__7acetamida (8,00 g) de 5/ de paládio-em-carvão (400 mg) de etanol absoluto (500 ml) e agitou-se num hidrogenador de Parr à pressão de 345x10^ Pa (50 psi) em atmosfera de hidrogénio durante 5 horas. Efectuou-se a recolha do catalisador. Adicionou-se ao filtrado nova quantidade de catalisador (400 mg) e agitou-se a mistura à pressão de 50 psi sob uma atmosfera de hidrogénio durante a noite. Piltrou-se a mistura através de um leito de celite e lavou-se com etanol o resíduo sólido da filtração. Evaporou-se o filtrado e deixou-se o resíduo recristalizar a partir de acetato de etilo para proporcionar 7,5 g (90%) de produto, p,f, 104-106°C.
Análise:
Calculado para C21H37íi05S: 65.75c/°C 9.72/H 3.65^N
Encontrado; 65.45^0 9.58/H 3.67$i
EXEMPLO 54 eritro-2-amino-l-/5-(l-dodecil)-2-tienil _7-l,3-propanodiol
Agitou-se à temperatura de 70°C durante 48 horas, sob uma atmosfera de azoto, uma solução de eritro-N- Z3-Z'5- (l-dodecil)-2-tienil/-l,3-di-hidroxi-2-propil ^acetamida (3,00 g), de mono-hidrato de hidrazina (35 ml) e de etanol absoluto (25 ml). Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente, verteu-se em 300 ml de uma solução diluída de bicarbonato de sódio (300 ml) e extraíu-se com clorofórmio. Efectuou-se a combinação das camadas orgânicas e procedeu-se à secagem sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado, Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (silica; dioloro-metano/metanol/hidróxido de amónio 90:9:1). Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e esra
porou-se, 0 resíduo recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 1,4 g (52/) de produto, p.f. 89-90°0.
Análise;
Calculado para ClgH35NO2S; 66.81/0 10.330 4.100 Encontrado; 66.48/0 10.370 4.110
EXEMPLO 55 eritro-2-acetamido-3-(3-dodecil-5-isoxazolil)-3-hidroxi -propionato de etilo
Arrefeceu-se para atemperatura de 0°C uma mistura de 3-dodecil-5-isoxazol-carboxaldeído (5,72 g) e de ester mono-etílico do ácido acetamino-malónico (4,06
g) em tetra-hidrofurano seco (75 ml), sob agitação e depois adicionou-se-lhe trietil-amina (2,29 g). Deixou-se a mistura de reaoção aquecer até à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 16 horas. Evaporou-se a solução e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (gel de sílica, acetato de etilo/hexano 2:1). Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e evaporou-se. A recristalização do resíduo a partir de acetato de etilo/hexano proporcionou 4.65 g (52,6/) de produto, p.f. 87-89°C.
Análise;
Calculado para Ο22 Η38Ν2Ο5! 64.36/C 9.330 6.820 Encontrado; 64.55/0 9.080 6.760
EXEMPLO 36 .
eritro-N-/ 1-/ 3-(1-dodecil)-5-isoxazolil_/-l,3-di-hidroxi-2-propil_J7acetamida
A uma solução recentemente preparada de boro-hidreto de oálcio (0,61 g) (obtido a partir de hidre
- 66 to de cálcio e de sulfeto de borano-dimetilo) em tetra-h.id.ro furano seco (70 ml) adioionou-se uma solução de eritro-2-aoetamid.o-5-(5“â.odecil“5-isoxozolil)-5-h.id.roxi-propionato de etilo (2,4 g) em tetra-hidrofurano seco (20 ml). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 5 horas. Temperou-se a reacção com uma mistura de água/metanol /ácido acético 90:10:5 e extraíu-se com clorofórmio. Evaporou-se a solução e deixou-se o resíduo recristalizar duas vezes a partir de uma mistura de acetato de etilo/ /hexano para proporcionar 1,23 g (57,1/) de produto, p.f. 88-90°0.
Análise:
Oalculado para ^20K56B2°4! 65.19/0 9.85/H 7.600 Encontrado: 65.17/0 9.600 7.600
EXEMPLO 57 eritro-2-acetamido-3-(6-bromo-2-piridinil)-3-hidroxi-propionato de etilo
Agitou-se à temperatura ambiente durante a soite e sob uma atmosfera de azoto uma solução de
6-bromo-2-piridina-carboxaldeído (5,6 g), de ester mono-etilico do ácido acetamido-malónico (5,67 g) e de trietil-amina (4,2 ml) em tetra-hidrofurano seco (40 ml). Evaporou· -se a mistura de reacção e purificou-se a mistura em coluna de gel de sílica fazendo a eluição oom uma mistura de hexano/acetato de etilo 1:1 para proporcionar 7,9 g (80/) de produto sob a forma de uma mistura de dois diastereómeros. A recristalização a partir de tolueno e depois a partir de acetato de etilo proporcionou 2,15 g (21,6/) do composto eritro, p.f. 98-100°0.
Análise:
Oalculado para C12H15BrlT204: Encontrado:
45.52/0 4,570 8.460
45,56/C 4,550 8,420
- 67 EXEMPLO 38 eritro-N-/ 1-(6-bromo-2-piridinil)-l, 3-di-hidroxi-2-propanil/^acetamida
A uma mistura eritro/treo 2:1 de 2-acetamido-3-(6-bromo-2-piridinil)-3-hidroxi-propionato de etilo (11,4 g) em tetra-hidrofurano seco (60 ml) adicionou-se len- ! tamente uma solução 2,0M de boro-hidreto de lítio em tetra-hidrofurano (20,6 ml) à temperatura de 0°C, sob uma atmosfera de azoto e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Arrefeceu-se a mistura de reacção e adicionou-se-lhe lentamente uma mistura de metanol/água 1:1 (100 ml) e depois adicionou-se-lhe ácido acético glacial (2 ml) até se obter um valor de pH 6,5. Evaporou-se a mis- j tura e destilou-se o resíduo azeotropicamente com metanol (6 x 50 ml). Com o resíduo preparou-se uma massa numa solução de bicarbonato de sódio a 7,5% (40 ml) (pH 8,5), extraíu-se com uma mistura de tricloro-metano/isopropanol 3:1, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente sob gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de acetato de etilo/metanol 19:1 para proporcionar 8,9 g (93,7%) de produto. A recristalização a partir de etanol proporcionou uma amostra analítica do diastereómero eritro, p.f. 134, 5-136, 5°C.
Análise:
Calculado para Clo Hi33rK2O3s 41,54%C 4-,53%H 9,69%N Encontrado: 41,64%C 4,54%H 9, 64%N
EXEMPLO 39
6- (l-hexadecinil)-2-piridina-carboxaldeído
Durante 29 horas agueceu-se à temperatura de 50°C, sob uma atmosfera áe azoto, uma solução de 6- bromo-2-piridina-carboxaldeído (12,3 g), de 1-hexadecina
(16,1 g), de trietil-amina (20,0 g), de cloreto de bis (trifenil-fosfina)paládio (ll) (0,72 g) e de iodeto de cobre (l) (0,13 g) em tetra-hidrofurano seco (55 ml). Deixou-se a mistura de reacção arrefecer para a temperatura ambiente, filtrou-se e lavou-se o produto da filtração com acetato de etilo. Evaporou-se o filtrado e removeu-se o resíduo com acetato de etilo (100 ml). Lavou-se a mistura com água/solução saturada de cloreto de sódio 1:1, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente sobre gel de sílica fazendo a eluição com 1% de acetato de etilo/hexanos. Px-ocedeu-se à recolha das fracçSes adequadas e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a solução com uma solução semi-saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado para proporcionar 11,5 g (53,5%) de produto, p.f. 38,5-4O°C.
Análise.:
Calculado para ^22^33^°: 80,68%C 10,16%H 4, 28%N
Sncontrado; 80, 44%C 10,0Q%H 4,30%N
SXBKPLO 40
3- (l-dodecil)-5-isoxazol-metanol
A uma solução de 1-nitrotridecano (10, 5 g) e de O-trimetil-silil-propinol (5,88 g) em benzeno seco (100 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de isocianato de fenilo recentemente destilado (10,9 g) e de trietil-amina (5,56 g) em benzeno seco (40 ml) à temperatura de 40°C, sob agitação mecânica. Aqueceu-se a mistura a temperatura de
60°C durante 3, 5 horas, arrefeceu-se e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado, removeu-se com tetra-hidrofurano (300 ml) e adicionou-se fluoreto de tetrabutil-amónio 1,OM (8 ml). Decorridos 30 minutos evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (gel de sílica, 2%
de metanol/dicloro-metano). Procedeu-se à recolha das fracçSes adequadas e evaporou-se até se obter 10,5 g (86%) de produto, p.f. 61-63°C.
Análise.:
Calculado para C]6H29KO2: 71,87%C 10, 93%H 5,24°/®
Encontrado; 71, 92%C 11,1O%H 5,19%N
EXEMPLO, 41
3- (1-dodecil)-5-isoxazol-carboxaldeído
Arrefeceu-se à temperatura de -6Q°C uma solução de cloreto de oxalilo (28,8 ml) em dicloro-metano (100 ml) e adicionou-se-lhe uma solução de dimetil-sulfóxido (8,9 ml) em dicloro-metano (30 ml), seguindo-se depois a adição de uma massa de 3-(l-dodecil)-5-isoxazol-metanol (14,0 g) em dicloro-metano seco (200 ml). Agitou-se a mistura a temperatura de -60°C durante 1 hora, temperou-se com trietil-amina (87 ml) e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Verteu-se a solução em água (300 ml) e extraíu-se com dicloro-metano. Lavou-se as fases orgânicas com uma solução diluída de ácido cítrico, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Pez-se passar o resíduo através de uma pequena almofada de gel de sílica utilizando dicloro-metano como eluente. Evaporou-se a solução e deixou-se or resíduo recristalizar a partir de éter/hexano para proporcionar
11,5 g (78%) de produto, p.f. 53-54°C.
Análise:
Calculado para C16H27NO9; 72,41%C 10,255® 5, 28%N
Encontrado: 72, 22%C 10, 595® 5,245®
E33MPID 42 eritro-N- ϊ 1-/6- (l-hexadecinil)-2-piridinil_/'-l, 3-di-hidroxi -2-propanil J acetamida
A uma solução de eritro-2-acetariido-3-6- (l_hexadecinil)-2-piridinil)-3-hidroxi-propionato de etilo (11,1 g) em tetra-hidrofurano seco (100 ml) adicionou-se lentamente uma solução 2,01-2 de boro-hidreto de lítio em tetra-hidrofurano (11,8 ml)-â temperatura de 0°C, sob uma atmos fera de azoto. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2,5 horas, arrefeceu-se e adiçionou-se lentamente uma mistura de metanol/água 1:1 (60 ml) e ácido acético glacial (1,4 ml) até se obter um valor de pH 6,5. Depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante O,5 horas e evaporou-se. Destilou-se o resíduo azeotropicamente com metanol (4 x 40 ml), preparou-se uma massa com uma solução de bicarbonato de sódio a 7,5% (25 ml) (pH 8,5) e extraiu -se a mistura corn clorofórmio/2-propanol 3:1. Concentrou-se a solução e submeteu-se o resíduo a cromatografia intermite sobre gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de acetato de etilo/metanol 99:1. Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e evaporou-se. A recristalização proporcionou 8,57 g (84,4%) de produto, p.f. 88-90°C.
Análise:
Calculado para <^26íi42’í2°3: 72, 52%C 9, 83%H 6, 51%N Encontrado: 72, 55%C 9,46%H 6,54%N
EXEMPIO 43 eritro-N-/~lr3-diacetil-oxi-l-(6-hexadecil-2-piridinil)-2~propanil_/acetamida
Agitou-se à temperatura ambiente durante a noite uma mistura de N--f l-/~6- (1-hexadecinil)-2-piridinil -1,3-di-hidroxi-2-propanil j -acetamida (7,26 g, mistura eritro-treo 5:2), de anidrido acético (10,5 g), de trietil-amina (15,5 g) e de 4-dimetil-amino-piridina (0,21 g) em tetra-hidrofurano (100 ml). Evaporou-se a mistura de reacção, adicinou-se metanol e aqueceu-se a mistura até à temperatura de 50°C durante 20 minutos e depois concentrou-se.
771
Aâicionou-se ao resíduo uma solução ds bicarbonato de sódio a 7,5% até se obter um valor de pH 3,5. Extraíu-se a mistura com clorofórmio. Secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Submsteu-se o resíduo a eromatografia intermitente fazendo a eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo variável desde 2:1 até Isl. Procedeu-se â recolha das fraeções adequadas e evaporou-se para proporcionar 5,54 g (64%) de eritro-N-/ 1, 3-diacetil-oxi-l-(6-hexadecinil-2-piridinil)-2propanil_/acetamiâa.
Utilizando um hidrogenador de Parr agitou-se uma mistura de eritro-N-/ 1, 3-diacetil-oxi-l-(6-hexadecini -2-piridinil-2-prppanil__/acetamida (5,4 g) em etanol (150 ml) e 5% de paládio-em-carvão (0,20 g), à pressão de 241,5 Pa (35 Psi), sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2,5 horas. Recolheu-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a eromatografia para proporcionar 4,1 g (75%; rendimento de 48%) de produto, p.f. 79-80, 5°C.
1Análise:
Calculado para G3oH5oN2°5: Encontrado:
69,46%C 9, 7 2%ÍI 5, 40%N
69, 81%C 9, 60%H 5,41%N
2XEHPL0 44 eritro-N-/ 1-(6-hexadecil-2-piridinil)-1,3-di-hidroxi-2-propanil_/acetamida
Utilizando um hidrogenador de Parr agitou-se uma mistura de eritro-N- -í l-/~6- (l-hexadecinil)-2-piridinil„7-l, 3-di-hidroxi-2-propanil J acetamida (3,9 g), de etanol (125 ml) e de 5% de paládio-em-carvão (0,20 g), à pressão ds 241,5 x 10 Pa (35 Psi) sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. Recolheu-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Doixou-se o resíduo recristalizar a partir de acetato de etilo para proporcionar 3,6 g (91%) de produto.
71, 85%C 10, 67%H 6,44%N
71,92%C 10, 75°,6, 52%N
p.f. 98-101°C.
Análises?
Calculado para G26H46K2°3Í Encontrados
EXEMPLO 45 eritro-2-amino-(6-hexadecil-2-piridinil)-1, 3-propanodiol
Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de eritro-N-/~l-(6-hexadecil-2-piridinil)-1,3-di-hidroxi-2-propanil_/ac;tamida (3,0 g), de hidrato de hidrazida (35 ml) e de etanol (25 ml), sob ama atmosfera de azoto, durante 28 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção, adicionou-se água (40 ml) e extraíu-se a mistura com clorofórmio. Lavou-se os extractos combinados utilizando uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio 2N 950:50.3. Recolheu-se as fracções adequadas e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a solução com outra solução semi-saturada de cloreto de sódio, secou-se, sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado, Destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno para proporcionar 1,37 g (50%) de produto, p.f. 67-69 C.
Análises
Calculado para ^24^44^2θ2: 73,42%C 11,30%H 7,13%N
Encontrados 73, 25%C 11,14%H 7,04%N
EXEMPLO 46 treo-2-acetamido-3-(6-bromo-2-piridinil)-3-hidroxi-propionato de etilo
Agitou-se uma solução de 6-foromo-2-piridina-carboxaldeído (30,3 g), de éster mono-etílico do ácido acetamido-malónico (34,1 g), e de trietil-amina (16,6 g) em tetra-hidrofurano seco (170 ml) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante a noite. Concentrou-se a mistura de reacção e destilou-se o resíduo azeotropicamente três vezes com acetato de etilo e depois deixou-se recristalisar a partir de acetato de etilo para proporcionar 36,4 g de eritro-2-acetamido-3-(6-bromo-2-piridinil)-3-hidroxi-propionato de etilo. Submeteu-se o filtrado a cromatografia em coluna de gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo variável desde 3í2 até lsl. Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e concentrou-se. O resíduo recristalizou a partir de acetato de etilo para proporcionar 1,0 g (2,0%) de produto, p.f. 144-146°C.
Análises
Calculado para C^L^Bríí^í 43,52%C 4 , 57%H 8,46%N
Encontrados 44.02%C 4.52%H 8, 39%N
EXEMPLO 47
6-(1-unde ci ni1)piridina-2-carboxalde ído
Durante 10 horas agueceu-se à temperatura de 55°C uma solução de 6-bromo-piridina-2-carboxaldeíd.o (15,0 g), de 1-undecina (12,9 g), de trietil-amina (24,5 g), de cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio(II) (1,1 g; 2%) e de iodeto de cobre(l) (0,15 g? 1%) em tetra-hidrofurano (60 ml), sob uma atmosfera de azoto. Filtrou-se a mistura de reacção, lavou-se o produto da filtração com acetato de etilo e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a solução com outra solução semi-saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente sobre gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de 0% a 2% de acetato de
etilo/hexano. Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e evaporou-se para proporcionar 17,5 g (84,0%) de produto.
Análise:
Calculado para C17H23NOs 79, 33%C 9.01%H 5,44%N
Encontrado: 79.03%C 9,36%H 5,14%N
EXEMPLO 48 eritro-2-acetamido-3-hidroxi-3/f6- (1-undecinil)-2-piridinil7 propionato de etilo
Durante 4 horas aqueceu-se à temperatura de 55°C, sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de eritro-2-acetamido-3-(6-bromo-2-piridinil)-3-hidroxi-propionato de etilo (20,8 g), de 1-undecina (11,5 g), de trietilamina (12,7 g), de cloreto de bis (trifenil-fosfina)paládio (0,88 g) e iodeto cuproso (0,12 g) em tetra-hidrofurano seco (100 ml). Adicionou-se mais 1-undecina (2,9 g), trietil-amina (3,2 g), cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio (0,44 g) e iodeto cuproso (0,06 g) e aqueceu-se a mistura de reacção durante mais 5 horas. Evaporou-se a mistura de reacção e dissolveu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se a solução com outra solução semi-saturada de cloreto de sódio e submeteu-se a fase orgânica a cromatografia intermitente sobre gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo variável desde 3:2 até 1:1. Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e eVaporou-se. A recristalização do resíduo a partir de acetato de etilo proporcionou 16,0 g (63,4%) de produto, p.f. 92-93°C.
Análise:
Calculado para ^23^34^2^^41 68,63%C 8,51%H 6, 96%1·Ι
Encontrado: 68, 58%C 8,94%H 6,94%N
EXEMPLO 49 /· _ _ eritro-N- Λ 1,3-di-hidroxi-l-/ 6-(1-undecinil)-2-piridinil/-2-propanil acetamida
A uma solução de eritro-2-acstamido-3-hidroxi-3-/ 6-(1-undecinil)-2-piridinil_7propionato de etilo (17,9 g), em tetra-hidrofurano seco (150 ml) adicionou- í -se uma solução de 2,0 11 de boto-hidreto de litio em tetra-hidrofurano (22 ml) à temperatura de 0°C sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura de reacção, agitou-se à temperatura ambiente durante a noite e adicionou-se-lhe uma mistura d.e metanol/água 1:1 (30 ml) seguindo-se a adição de uma solução de acido acético glacial (2,8 ml) numa mistura de metanol/água 1:1 (30 ml) até se obter um valor de pH 6,4. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora, evaporou-se e destilou-se o resíduo azeotropicamente com metanol. Com o resíduo preparou-se uma massa com uma solução de bicarbonato de sodio a 75% (pH 8,5), extraiu-se com uma mistura de clorofórmio/2-propanol 3:1 e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente sobre gel de silica fazendo a eluição com uma mistura de 0,5% a 1% de metanol/acetato de etilo. Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e concentrou-se. 0 resíduo recristalizou a partir | de uma mistura de hexano/acetato de etilo 1:1 para proporcio-[ nar 12,1 g (75,4%) de produto, p.f. 95-96, 5°C.
Análise:
Calculado para C21H32 N2°3S 69,9790} 8,95%H 7,77%N
Encontrado: 69,84%C 8,87%H 7, 71%N
EXEMPLO 50 (z)-eritro-N- f 1,3-di-hidroxi-l- ^6-(l-octenil)-2-piridinil__/-2-propanil J acetamida
Agitou-se uma solução de eritro-2-acetamido-3-/ 6-(1-octinil)-2-piridinil_7-3-hidroxi-propionato de
etilo (9,0 g) em tetra-hidrofurano seco (80 ml) e adicionou-se- lhe uma solução 2,0M de boto-hidreto de lítio em tetra-hidrõfurano (12,5 ml) sob uma atmosfera de azoto à temperatura de 0°G. Agitou-se a mistura de reacção durante a noite, arrefeceu-se e adicionou-se-lhe uma mistura de metanol/água líl (40 ml) e ácido acético (1,5 ml) até se obter um valor de pH 6,8. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora, evaporou-se e destilou-se o resíduo azeotropicamente com metanol. Adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio a 7,5% até se obter um valor de pH 8,5. Extraíu-se a mistura com cloro fór mi o/2-propanol 3:1 e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica fazendo a eluição com 1% de metanol/acetato de etilo para proporcionar 7,6 g de produto.
Com uma parte do produto anterior (5,0 g) e com 3,35 g de produto proveniente de uma experiência idêntica, anidrido acético (25,7 g), trietil-amina (38,2 g) e 4-dimetil-amino-piridina (0,51 g) preparou-ss uma solução em tetra-hidrofurano (180 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Svaporou-se a mistura de reacção, adicionou-se metanol e agueceu-se a mistura à temperatura de 5o°C durante 20 minutos e depois evaporou-se. Adicionou-se uma solução de bicarbonato d.e sódio a 7,5% até se obter um valor de ph 8, 5 e extraíu-se a mistura com clorofórmio. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se s concentrSu-se o filtrado. Subraeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente fazendo a eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo 2:1. Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e concentrou-se para proporcionar 1,1 g de (Z)-aritro-N- Ί 1,3-diacetil-oxi-l/ 6-(l-octenil)-2.piridinil_/-2-propanil J acetamida.
Preparou-se uma solução de (Z)-eritro-R- { 1,3-diacetil-oxi-l- /”6-(l-octenil)-2-piridinil_/-2-propanil } acetamida (1,1 g) e de carbonato de potássio (0,44 g) em metanol (18-ml) e agitou-se durante 1 hora. Pil77
trou-se a mistura de reacção e concentrou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica fazendo a eluição com 0,5% de metanol/acetato de etilo. PrOcedeu-se à recolha das fracções adequadas e concentrou-se para proporcionar 0,5 g (rendimento de 3,7%) de produto.
Análise?
Calculado para G18H2Sw2°3s 67,47%C 8,81%H 8, 74%N Encontrado? 67, 60%C 8,96%H 8, 72%N
EXEMPLO 51
eritro-N-/-1,3-diacetil-oxi-l-(6-octil-2-piridinil)-2-propanil/acetamida
Preparou-se uma solução de eritro-N- *{ 1,3-di-hidroxi-l- / / 6- (1-octinil)-2-piridinil_7-2-propanil } acetamida (13,4 g), de anidrido acético (25,7 g), de trietil-amina (38, 2 g) e de 4-dimetil-amino-piridina (0,51 g) em tetra-hidrofurano (180 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Evaporou-se a mistura de reacção, adicionou-se metanol ao resíduo e aqueceu-se a solução à temperatura de 50°C durante 20 minutos e depois evaporou-se. Adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódiõ a 7,5% até se obter um valor de pH 8, 5 e depois extraíu-se a mistura com clorofórmio. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente fazendo a eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo variável desde 2?1 até l.L. Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e evaporou-se para proporcionar 9,17 g de eritro-N-/ 1, 3— diacetil-oxil-1- (6-octinil-2-piridinil)-2-propanil/ acetamida.
Com uma porção de eritro-N-/ 1,3-diacetil-oxi-l- (6-octinil-2-piridinil)-2-propanil_7acetamida (7,5 g) preparou-se uma solução em etanol (200 ml) e adicio78 -
nou-se 5% de paládio-em-carvão (0,25 g) e agitou-se num hidro genador de Parr à pressão de 265 x 10 Pa (40 Psi) sob uma atmosfera de hidrogénio. Decorridas 1,5 horas recolheu-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia para proporcionar 6,0 g (78,5%; rendimento de 43%) de produto, p.f. 53-56°C.
Análise;
Calculado para C22^34^2O5Í 65.00%C 8,43%H 6,89%N Encontrado; 65.07 δχ 3 2/'LÍa 6, 88%N
EXEMPLO 52 eritro-N-/-1,3-di-hidroxi-l-(6-octil-2-piriâinil)-2-propanil/ acetamida
Durante 1 hora agitou-se uma solução de eritro-N-/-1, 3-diacetil-oxi-l-(6-octil-2-piridinil-2-propanil_/acetamida (5,2 g) e de carbonato de potássio (o, 88 g) em metanol (75 ml). Recolheu-se o precipitado e evaporou-se o filtrado. Adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio a 7,5% e ácido clorídrico IN até se obter um valor de pH 8,5. Extraíu-se a mistura com clorofórmio/2-propanol 3:1. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou -se e evaporou-se o filtrado. A recristalização do resíduo a partir de acetato de etilo proponcionou 3,1 g (75,6%) de produto, p.f. 85-36, 5°C.
Análise:
Calculado para ^3^39^2^^3 * 67,05%C 9,38%% 8, 69%N Encontrado: 66, 98%C 9, 74%H 8, 65%N
EXEMPLO 53 eritro-2-amino-l-(6-octil-2-piridinil)-1,3-propanodiol
Preparou-se uma solução ãe eritro-N-/~1, 3-di-hidroxi-l- (6-octil-2-piridinil )-2-propanil_J7 acetamida (3,8 g), de hidrato de hidrazina (35 ml) e de etanol (25 ml) e agueceu-se ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 26 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção, adicionou-se água (5o ml) e extraíu-se a mistura com clorofiormio. Lavou-se o extracto com uma solução saturada de cio- ξ reto de sódio, secousse sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Su.bmeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de clorofórmio/metanol/hidroxido de amónio 2N, 950:50:3. Recolheu-se as fracções adequadas e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a solução com outra solução semi-saturada de cloreto de sódio, secou -se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno para proporcionar 2,47 g (75%) de produto, p.f.
- 40°C.
Análise:
Calculado para Cl6H2gN 0 .0.1H2O: 68,1O%C 1O,O7%H 9, 93%N Encontrado: 67,88%C 10,18%H 9, 74%N í
EXEMPLO 54 i i
treo-2-amino-l-(6-octil-2-piridinil)-l,3-propanodiol
Preparou-se uma mistura de eritro e treo-N- f 1, 3-di-hidroxi-l- (6- (1-octinil)-2-piridinil)-2-propanil } acetamida (13,4 g), de anidrido acético (25,7 g), de trietil-amina (38,2 g) e de 4-dimetil-amino-piridina (0,5 g) em tetra-hidrofurano (180 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Evaporou-se a mistura de reacção, aqueceu-se o resíduo com metanol (80 ml) durante 20 minutos e evaporou-se a mistura. Adicionalmente uma solução de bicarbonato de sódio a 7, 5% até se obter um valor de pH 8,5 e extra iu-se aa solução com clorofórmio. Procedeu-se à secagem dos
dos extractos, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. S^bmeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente. Recolheu-se as fracções adequadas e evaporou-se para proporcionar 2.4 g (14%) de treo-N- { 1,3-diacetil-oxi-l-/~6-(l-octinil)-2-piridini1_7-2-propanil}acetamida.
Preparou-se uma solução de treo-N- { 1,3-w — — !
-diacetil-oxi-l-/~6- (l-octinil_7-2-piridinil__/-2-propanil - J· acetamida (2,4 g) em etanol (75 ml) contendo 0,12 g de 5% de paládio-em-carvão e agitou-se num hidrogenador de β
Parr à pressão de 276 x lo Pa (40 Psi) sob uma atmosfera j í
de hidrogénio. Decorridas 3 horas filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente. Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e evaporo u-se para proporcionar 2, 2 g (92%) de treo-N- f 1,3-diacetil-oxi-l-/ 6-(l-octil_/-2-piridinil_/-2-propanil J acetamida.
Preparou-se uma solução de treo-N- i 1,3-, -diacetil-oxi-l-/~6- (l-o cti l__/-2-p ir idi nil_7-2-propanil J -acetamida (2,17 g) e de carbonato de potássio (70 mg) em metanol (25 ml) e agitou-ss duranté 1 hora à temperatura ami biente, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. A^icionou-se água, ajustou-se o valor de pH para S, 5 e extraíu-se a mistura com clorofórmio/2-propanol 3:1. Concentrou-se o extracto para proporcionar 1,6 g (94%) de treo-N-/-!,3-diacetil- |
-oxi-1-(6-octil-2-piridinil)-2-propanil^/acetamida, p.f. 71,5-74°C.
Durante 23 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução de treo-N-/ 1,3-diacetil-oxi-l-(6-octil-2-piridinil )-2-propanil_/acetamida (1, 6 g), de hidrato de hidrazina (15 ml) e de etanol (15 ml), sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura de reacção, adicionou-se-lhe água e extraíu-se a mistura com clorofórmio. Procedeu-se a lavagem dos extractos com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e eva81
porou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio 2N, 960:40:3. Procedeu-se è. recolha das fracções adequadas e evaporou-se para proporcionar 0,78 g (56,5%, rendimento de 7,0%) de produto, p.f. 74-77°C. '
I j
/Análise:. j
Calculado para ^3,5^28^2^21 68, 53%C 10.06%éí 9.99%N j
Encontrado: 68,48%C 10,15^4 9,96%N
EuCSIiPjlO 5 5 eritro-2-amino-l-(6-hsxil-2-piridinil)-l, 3-propanodiol
Durante 29 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução de eritro-2-/_l-(6-hexil-2-piridinil)-l,3-di-hidroxi-2-propanil__7acetamida (3,6 g), de hidrato de hidrazina (35 ml) e de etanol (25 ml), sob uma atmosfera de azoto. A.rrefeceu-se a mistura de reacção, adicionou-se-Ihe água (50 ml) e extraíu-se a mistura com acetato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio 2N 950:50:3. Procedeu-se â recolha das fracções adequadas e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (80 ml) e lavou-se a solução com uma outra solução semi-saturada de cloreto de sódio, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o filtrado para proporcionar 2,02 g (66%) de produto.
Análise:
Calculado para C14H24W2O2Í 66, 63%C 9,59%tf 11.1O%N
Encontrado: 65,91%C 9,42%H 1O.82%N
EXEMPLO 56
6-{7-fenil-heptinil)piridina-2-carboxaldeído
Preparou-se uma solução de 6-bromo-piridina-2-carboxaldeído (30,0 g), ds 7-fenil-l-heptino (26,8 g), de trietil-amina (48,9 g), de cloreto de bis(trifenil- ! fos fina) paládio (II) (2,3 g? 2%), de iodeto de cobre (i) (0,31 g? 1%) em tetra-hidrofurano seco (100 ml) e aqueceu-se à temperatura de 55°G durante 70 horas sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente, filtrou-se e lavou-se o filtrado com acetato de etilo. Evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se a solução com uma solução semi-saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio í anidro e concentrou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente sobre gel de sílica fazendo a eluição com 0,5% a 2% de acetato de etilo/hexano. Procedeu-se à recolha das fracçSes adequadas e concentrou-se para proporcionar 29,5 g de produto.
Análise: Cal cul ado para CigHl9NO; 82, 28%C 6,90531 5,05%N
Encontradoí 82,00%C 6,94%H 5,02%N
EXEMPLO, 57 eritro-2-acetamido-3-hidroxi-3-Z~6-(7-fenil-l-heptinil)-2-piridínil__7propionato de etilo
Preparou-se uma solução de 6-(7-venil-1-heptinil)piridina-2-carboxaldeído (26,5 g), de ester monoetílico do ácido acetamido-malónico (19,2 g), de trietil-amina (14,6 ml) em tetra-hidrofurano seco (125 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 dias sob uma atmosfera de azoto. Evaporou-se a mistura de reacção, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a solução com outra solução semi-saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sul83
fato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo 1:1 para proporcionar 32.9 g (82,0%) de uma mistura de isômeros eritoo e treo. A mistura recristalizou a partir de hexano/acetato de etilo 1:1 para proporcionar 4.7 g (11,5%) ί de produto, p.f. 79.0-81°C. I í
ι í
Análise: j
Calculado para ^25^30^2%4 71,07%C 7,16%H 6, 63%N !
Encontrado: 71, 27%C 6, 89%H 6, 63%N
EXEHPLO 57
I
I eritro-N- { 1,3-di-hidroxi-l-Z6-(7-fenil-l-heptinil)-2- i
-piridinil__/-2-propanil J acetamida ;
A uma solução de eritro-2-acetamido-3-hidroxi-3-/ 6- (7-fenil-l-heptinil)-2-piridinil__/propionato de etilo (23,4 g) em tetra-hidrofurano seco (200 ml) adicionou-se uma solução 2,OH de boto-hidreto de lítio em tetra-hidrofurano (22 ml) a temperatura de 0°C sob uma atmos-j . I fera de azoto. Agitou-se a mistura de reacção a temperatura ί ambiente durante a noite, arrefeceu-se e adicionou-se uma j mistura ds metanol/água 1:1 (50 ml) seguindo-se depois a adi-! ção de uma solução de ácido acético glacial (2,5 ml) numa 1 mistura de metanol/água 1:1 (30 ml) até se obter um valor de pH 6,4. Agitou-se a solução â temperatura ambiente durante 1 hora, evaporou-se e destilou-se o resíduo azeotropicamente com metanol. Com o resíduo preparou-se uma massa com bicarbonato de sódio (40 ml) (pH 8,5), adicionou-se-lhe uma solução saturada de cloreto de sódio (40 ml) e extraíu-se a mistura com clorofórmio/2-propanol 3:1. Efectuou-se a concentração dos extractos. Sqbmeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente sobre gel de silica fazendo a eluição com 0.5 % a 5% de metanol/acetato de etilo. Procedeu-se à recolha das fracçoes adequadas e evaporou-se. A recristalização do
resíduo a partir de uma mistura de hexano/acetato de etilo 1:1 proporcionou 2,64 g (34%) de produto, p.f. 83-85°C.
Análise?
Calculado para G23^28N?°3Í 72,61%C 7,42541 7,36%N Sncontrado: 72, 76%C 7,66541 7,31%N
I i
i
ΕΧΞΜΡΙΏ 59
eritro-2-acetamáâo-3-hidroxi-3-/ 6-(5-fenil-l-pentinil)-2-piridinil_/propionato de etilo
Preparou-se uma mistura de eritro-2-acetamido-3- (6-bromo-2-pirícIinil)-3-hidroxi-propionato de etilo ; (23,2 g), de 5-fenil-l-pentino (12,1 g), de trietil-amina (10,6 g), de cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio (0,98 g) e de iodeto curposo (0,13 g) em tetra-hidrofurano seco ί (100 ml) e agueceu-se à temperatura de 55°C durante 1,5 horas sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se mais 5-fenil-1-pentino (6,1 g), trietil-amina (7,1 g), cloreto de bis (trifenil-fosfina)paládio (0,49 g) e iodeto cuproso (0,07 g) e agueceu-se a mistura de reacção durante a noite. Filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se novamente o resíduo com acetato de etilo, lavou-se com uma solução semi-saturada de cloreto de sódio e subme^teu-se a cromatografia intermitente sobre gel de sílica fa- ί zendo a eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo 1:1. Procedeu-se à recolha das fracções adequadas. Submeteu-se o resíduo a nova cromatografia fazendo a eluição com 1% de metanol/clorofórmio para proporcionar 14,2 g (51,6%) de produto.
Análise:
Calculado para C23íi26N2°4í! 70.03%C 6,64%H 7.1O%N Encontrado: 69.30%C 6,75544 6,945®
EXEMPLO 60 eritro-N- f 1,3-di-hidroxi-l-/ 6-(5-fenil-l-pentinil)-2-piridinil_/'- 2-propanil J· acetamida
A uma solução de eritro-2-acetamido-3-hidroxi-3-/-6-(5-£enil-l-pentinil)-2-piridinil_7propionato de etilo (12,3 g) em tetra-hidrofurano seco (100 ml) adicionou-se uma solução 2,0 14 de boro hidreto de lítio em tetra-hid.rofurano (15,5 ml) à temperatura de 0°C sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante a noite, arrefeceu-se e adicionou-se-lhe uma mistura de metanol/água 1:1 (45 ml) e ácido acético glacial (1,8 ml) até se obter um valor de pH 6,5. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 80 minutos. Evaporou-se a mistura de reacção, destilou-se o resíduo azeotropicamente com metanol e preparou-se uma massa com uma solução de bicarbonato de sódio a 7,5% (25 ml) (pH 8,5). Extraíu-se a mistura com clorofórrnio/2-propanol 3:1, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica fazendo a eluição com 0,5% a 1% de metano1/acetato de etilo. Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e concentrou-se para proporcionar 6,0 g (54,6%) de produto, p.f. 91 - 95°C.
Análise:
Calculado para ^12^24^2^34 71,57%C 6, 86%H 7,95/11
Encontrado: 71,48%C 6,75%H 7,92%N
ExLiaPLO 61
Hidrato de eritro-N- { 1,3-di-hidroxi-l-/“6-(5-fenil-pentil)-2-piridinil__/-2-propanil / acetamida
Preparou-se uma solução de eritro-N{ 1, 3-di-hidroxi-l-/6- (5-fenil-l-pentinil-2-piridinil-_7_2-propanil J acetamida (5,45 g) em etanol (150 ml) contendo 5% de paládio-em-carvão (0,20 g) e agitou-se num hidrogenador de Parr á pressão de 276 x 10 Pa (40 Psi) sob uma atmosfera de hidrogénio. Decorridas 1,5 horas recolheu-se o catalisador Evaporou-se o filtrado e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica fazendo a eluição com 0,5% a 1% de metanol/acetato de etilo para proporcionar 2,8 g (50%) de produto.
Análise s
Calculado para 67,36%C 8,07%K 7,48%N
2o 2, 3 2
Encontrado: 67.95%C 8.02%K 7.53%N
EXEMPLO 62
Hsmi-hidrato de eritro-2-amino-l-/~6-(5-fenil-pentil)-2-piridinil_/-l, 3-propanodiol
Preparou-se uma solução de eritro-N1,3-di-bidroxi-l-/ 6-(5-fenil-pentil)-2-piridinil_/-2-propanil acetamida (3,5 g), de hidrato de hidrazina (32 ml) e de etanol (25 ml) e agueceu-se ao refluxo aob uma atmosfera de azoto durante 26 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção, adicionou-se-lhe água (40 ml) e extraíu-se a mistura com clorofórmio. Procedeu-se à lavagem dos extractos utilizando uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Misturou-se o resíduo com 0, 25 g de produto idêntico proveniente de uma experiência semelhante e submeteu -se a cromatografia sobre gel de silica fazendo a eluição com uma mistura de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio 2N com uma mistura de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio 2N variável desde 970:30:2 até 950:50:3. Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (100 ml) e lavou-se a solução com uma outra solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrSu-se e evaporou-se o filtrado. Secou-se o resíduo à temperatura de 7O°C sob vácuo intenso para proporcionar 2,25 g (64$) de produto,
Análise:
Calculado para C-^HggK^Og. 0.5^0: 7O.56$C 8.41$H 8.66$N
Encontrado: 7O.77$C 8.23$H 8.620
EXEMPLO 65 eritro-E- -{ l,3-di-hidroxi-l-i/“3-(l-undecinil)fenil__/-2-propanil J· acetamida
A uma solução de eritro-2-acetamido-3-hidroxi-3-/_3-(l-undecinil)fenil_7propionato de etilo (7,3 g) em tetra-hidrofurano seco (75 ml) e adicionou-se uma solução 2,0 M de boro-hidreto de lítio em tetra-hidrofurano (11,4 ml) à temperatura de 0°C sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura de reaoção, agitou-se à temperatura ambiente durante a noite e adicionou-se-lhe gota a gota uma mistura de ácido acético glacial (1,3 ml), metanol (25 ml) e água (25 ml) até se obter um valor final de pH 6. Concentrou-se a solução e extraíu-se o resíduo com acetato de etilo, Procedeu-se à secagem dos extractos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e ooncentrou-se o filtrado. A trituração do resíduo com uma mistura de éter/ /hexano 2j3 e a recristalização do resíduo a partir de acetato de etilo proporcionou 1,9 g (29$) de produto, p.f. 99 - 101°C.
Análise;
Calculado para 73.5O$C 9-250 3-9O$I7
Encontrado: 73-56$C 9-O5$H 3.93$H
EXEMPLO 64 eritro-L- f l-/~3-(l-dodecinil)fenilj7-!,3-di-hidroxi-2-propanil } acetamida
A uma solução de eritro-2-acetamido-3-/”3-(l-dodecinil)fenil_7-3-hidroxi-propionato de etilo (20 g) em tetra-hidrofurano (220 ml) adicionou-rse uma solução 2 N de boro-hidreto de lítio em tetra-hidrofurano (29 ml) à temperatura de 2°C sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a rnistura de reacção, agitou-se ã temperatura ambiente durante 2,5 horas e adicionou-se-lhe lentamente uma mistura de metanol/água 1;1 (100 ml) e ácido acético glacial (5,3 ml) até se obter um valor de pH 6.5. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 0,5 horas, evaporou-se e destilou-se o resíduo azeotropicamente oom metanol. Com o resíduo preparou-se uma massa utilizada uma solução de bicarbonato de sédio a 7,5$ (50 ml) (pH 8,5) e extraíu-se a mistura com oloroférmio/propanol 3:1. Concentrou-se o extrac to. Submeteu-se a cromatografia sobre gel de sílica fazendo a eluição com acetato de etilo. Procedeu-se à recolha das fracçães adequadas e evaporou-se. A recristalização do resíduo a partir de acetato de etilo proporcionou 9.13 g (42,4$) de produto, p.f. 93-95°C.
Análise:
Calculado para C^H^NO^: 73.96$C 9.44$H 3.75$K Encontrado: 73.66$C 9.14$H 3.69$h
EXEMPLO 65 eritro-H-/l-(3-dodeoinil-f enil)-1.3-di-hidroxi-2-propanil7 acetamida
Preparou-se uma solução de L- f l-(3-dodecinil)fenil_7-l,3-di-hidroxi-2~propanilJ acetamida (4,4 g) em etanol (100 ml) contendo 5$ de paládio-em-carvão (0,02 g) e agitou-se num hidrogenador de Parr à pressão de
241,5 χ 10^ Pa (35 Psi) sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2,5 horas. Removeu-se o catalisador, evaporou-se 0 solvente e deixou-se 0 resíduo recristalizar a partir de aoetato de etilo para proporcionar 4,1 g (90,6$) de produto
p.f. 101 - 104°C.
Análise:
Calculado para C23H NO3: 73,17%C 10,41%H 3,71%N
Encontrado: 72,82%C 10,36%H 3,54%N
EXEMPLO. 66 eritro-2-amino-1-(3-dodecil-fenil)-l,3-propanodiol
Preparou-se uma mistura de eritro-N1- (3-dodecil-fenil)-1,3-di-hidroxi-2-propanilJ7acetamida (2,9 g), de hidrato de hidrazina (25 ml) e de etanol (25 ml) e aqueceu-se ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 22 horas. Lavou-se a mistura de reacção com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de clorofórmio/metanol/ /hidróxido de amónio 2N, 90:50:3. Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (75 ml) e lavou-se a solução com outra solução semi-saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, evaporou-se e destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno para proporcionar 1,35 g (52%) de produto, p.f. 36-4O°C.
Análise:
Calculado para C21H3?NO : 75,17%C 11,12%H 4,17%N
Encontrado: 75,14%C 11,18%H 4,12%N
EXEMPLO 67 eritro-N-/-1- (l-dodecil)-2-tienil__/-l, 3-diacetoxi-2-propil__/-acetamida
Preparou-se uma solução de eritro-N-/ 1-(5-(l-dodecil)-2-tienil)-l,3-di-hidroxi-2-propil_/ acetamida (12,0 g), de anidrido acético (19,2 g), de trietil90
-amina (28,4 g) e de dimetil-piridina (0,4 g) em tetra-hidrofurano seeo (150 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas. Evaporou-se a mistura de reacção e dissolveu-se o resíduo em clorofórmio, lavou-se a solução com água, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Secou-se o resíduo para proporcionar 13,6 g (93,5$) de produto, p.f. 1O5-1O7°C.
Análise:
Calculado para 64.21$C 8.84$H 2.990
Encontrado: 64.330 8.920 3.020
EXEMPLO 68
Eritro-2-aoetamida-3-/”5-(l--noninil)-2-tienil_7-3-hidroxi-propionato de etilo lesgasificou-se uma massa de 5-noninil-2-tiofeno-carboxaldeído (40,0 g), de ester monoetílioo do ácido acetamido-malónico (32,3 g) θ de tetra-hidrofurano seco (150 ml) e depois arrefeceu-se para temperatura de 0°0. Adicionou-se-lhe trietil-amina (18,2 g), desgasificou-se a solução e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 4 dias. Adicionou-se-lhe ester monoetílioo do ácido acetamido-maoónico (32,3 g) e trietil-amina (18,2 g) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante mais 4 dias. Evaporou-se a mistura de reacção e secou-se 0 resíduo no váouo. Submeteu-se 0 resíduo a cromatografia intermitente (sílica; acetato de etilo/hexano 1:1). Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e evaporou-se. 0 resíduo cristalizou a partir de éter e depois recristalizou duas vezes a partir de acetato de etilo para proporcionar 40,2 g (62$) de produto, p.f. 104-106°C.
Análise:
Calculado para C^í^gNO^S: 63.30$C 7.7O$H 3.690 Encontrado: 63.300 7.64$K 3.710 _ 91 Δ
EXEMPIO 69 eritro-E-/”l-/”5--(l-nonihil)-2-tienil_7-l,3-di-hidroxi-2-propil_7acetamida
Preparou-se uma solução de eritro-2-aoetamido-5-/5-/l-noninil)-2-tienil /-5-hidroxi-propionato de etilo (4-0,0 g), em tetra-hidrofurano seco (150 ml) e agitou-se à temperatura de 0°0 sob uma atmosfera de azoto e depois adicionou-se gota a gota uma solução 2,0 M de boro-hidreto de lítio emtetra-hidrofurano (68,5 ml). Agitou-se a mistura de reacção sob uma atmosfera de azoto durante a noite, permitindo o aquecimento até à temperatura ambiente. Adicionou-se-lhe uma solução de metanol/ /água/ácido acétioo 50:50:8 (108 ml), oom arrefecimento em banho de gelo. Bfeutrálizou-se a solução oom ácido acético glacial e evaporou-se. Diluiu-se o resíduo com água e extraíu-se com acetato de etilo. Procedeu-se ã secagem dos extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente (sílica: 2 a 4$ de metanol/acetato de etilo). Efectuou-se a recolha das fraoçbes adequadas e evaporou-se. 0 resíduo recristalizou duas vezes a partir de acetato de etilo para proporcionar 29,9 g (84$) de produto, p.f. 81-85°C.
Análise:
Calculado para Õ4.O6$C 8,06$H 4,15$1T
Sncontrado: 64.04$C 8.17$H 4,16$h
EXEMPIO 70 eritro-2-amino-l-z/5-(l-noninil)-2-tienil__/-l, 3-propanodiol
Preparou-se uma solução de eritro-E-/l-/25“(noninil)-2-tienil_/-l,3-di-hidroxi-2-propil _/- 92 -
acetamida (16,4 g), de hidróxido de sódio 2N (150 ml) e de etanol a 95$ (75 ml) e agitou-se à temperatura de 70°0 durante a noite. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente e acidificou-se com ácido acético glacial. Diluiu-se a solução oom água (200 ml), aloalinizou-se com uma solução de bicarbonato de sódio e arrefeceu-se. Procedeu-se à recolha do precipitado e extraíu-se o filtrado com uma mistura de clorofórmio/2-propanol 4:1. Efectuou-se a secagem dos extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Combinou-se o resíduo com o precipitado e submeteu-se a cromatografia intermitente (sílica; dicloro-metano/metanol/hidróxido de amónio 90:9:1) para proporcionar 11,8 g (82$) de produto. Uma porção desse produto cristalizou a partir de éter para proporcionar uma amostra analítica, p.f. 64-67°0.
Análise:
Calculado para 65.05$C 8.53$H 4.74$U
Encontrado: 65.22$0 8.56$H 4.76$U
EXEMPLO 71 eritro-h-/l-/'5-(l-nonil)-2-tienil_7-l,5-di-hidroxi-2-propil__/aoetamida
Preparou-se uma mistura de eritro-M-/~l-/~5-(l-noninil)-2-tienil_7-l,5-di-hidroxi-2-propilJ acetamida (8,00 g), de 5$ de paládio-em-carvão (800 mg) e de etanol absoluto (500 ml) e agitou-se à pressão de z
345 x 10 Pa (50 Psi) sob uma atmosfera de hidrogénio durante a noite. Eiltrou-se ocatalisador através de um leito de oelite e lavou-se o filtrado com etanol. Evaporou-se o filtrado e deixou-se o resíduo cristalizar duas vezes a partir de acetato de etilo para proporcionar 7,0 g (86$) de produto, p.f. 98-100°0.
Análise:
Calculado para CpgHjpHOjS: 63.31$C 9.15$B 4.1<W
Encontradoí 63.03^0 9.14$H 4.010
EXEMPLO 72
5-(6-fenil-l-hexinil)-2-tiofeno-carboxaldeído
Desgasificou-se uma solução de 6-fenil-l-hexino (30,6 g), de 5-bromo-2-tiofeno-carboxaldeído (37)0) e de trietil-amina (58,7 g) em tetra-hidrofurano seco (75 ml) e agitou-se à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se 2/ (percentagem molar) de cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio (II) (2,7 g) θ depois adicionou-se 1% (percentagem molar) de iodeto de cobre (I) (0,4 g). Desgasificou-se a mistura e agitou-se à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante a noite. Eiltrou-se o precipitado e lavou-se com acetato de etilo. Evaporou-se o filtrado e destilou-se o resíduo para proporcionar 47,0 g (91/0 de produto. Submeteu-se uma porção de 2 g de produto a cromatografia intermitente (sílica; tolueno/hexano 1:1). Efectuou-se a recolha de fracçães adequadas e evaporou-se. Destilou-se o resíduo numa estufa de Kugelruhr” (17O°C/O,O7 mm de mercúrio) para proporcionar uma amostra analítica com o aspecto de um óleo.
Análise:
Calculado para C17H16OS: 76.080 6.010
Encontrado: 75.540 6.040
EXEMPLO 73 eritro-E-/ 1-/ 5-(6-fenil-hexinil)-2-tienil__7-l,3-di-hidroxi-2-propil_7acetamida
Preparou-se uma solução de eritro-2-acetamido-3-/- 5-(6-fenil-l-hexinil)-2-tienil__/-3-hidroxi-propionato de etilo (41,6 g) em tetra-hidrofurano seco
- 94 (150 tal) e agitou.-se à temperatura de 0°C sob utna atmosfera de azoto e depois adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de boro-hidreto de lítio (2,0M em tetra-hidrofurano, 66 ml), Aqueceu-se a mistura de reacção à temperatura ambiente e agitou-se sob uma atmosfera de azoto durante 4 horas. Adicionou-se uma solução de metanol/água/ácido acético 50:50:8 (108 ml) sob arrefecimento com banho de gelo. Adicionou-se ácido acético glacial e depois evaporou-se a solução. Adicionou-í-se água ao resíduo e extraíu-se a solução com acetato de etilo. Procedeu-se à secagem dos extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente (sílica; dicloro-metano/metanol/ /hidróxido de amónio 2U 90:9:1). Efectuou-se a recolha das fracçóes adequadas e evaporou-se. A recristalízação do resíduo a partir de acetato de etilo proporcionou 51,5 g (84/) de produto, p.f. 131-133°C.
Análise; Calculado para Encontrado;
67.90/0 6.78/H 3.77/N
67.54/0 6.88/H 3.71/N
EXEMPLO 74 eritro-2-amino-l-/~5-(6-fenil-l-hexinil)-2-tienil _/-l,3-propanodiol
Preparou-se uma solução de eritro-E-/ 5-(6-fenil-l-hexinil)-2-tienil_y-l,3-di-hidroxi-2-propil_/acetamida (10,0 g), de hidróxido de sódio IN (125 ml) e de etanol a 95/ (75 ml) θ agitou-se à temperatura de 65 0 durante a noite, -^vaporou-se a mistura de reacção e neutralizou-se o resíduo com ácido acético glacial. Diluiu-se a solução com água (200 ml) e extraíu-se com uma mistura de clorofórmio/2-propanol 4sl. Efectuou-se a secagem dos extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o
- 95 resíduo a eromatografia intermitente (sílica.; dicloro-metano/metanol/hidráxido de amónia 21Ϊ 90:9:1)5 Procedeu-se à recolha das fracçSes adequadas e evaporou-se para proporcionar 7»8 g (88/) de produto. Deixou-se uma porção desse, produto cristalizar a partir de acetato de etilo/ /hexano para proporcionar uma amostra analítica, p.f. 130-140°0 (decomposição).
Análise:
Calculado para ClgH25EO2S: 69.27/0 7.04/H 4.25/1Ί Encontrado: 69.29/0 7.14/H 4.26/h
EXEMPLO 75
4-(l-dodeoinil)-2-tiofeno-carboxaldeído
Desgasificou-se uma solução de 1-dodecina (23,9 g)} de 5-bromo-2-(tiofeno-carboxaldeído (25,0 g) e de trietil-amina (39,7 g) em tetra-hidrofurano seco (75 ml) e agitou-se à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se-lhe 2/ (percentagem molar) de cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio (II) (1,8 g) e depois adicionou-se-lhe 1/ (percentagem molar) de iodeto de cobre(l) (0,25 g), Desgasificou-se a mistura e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de azoto durante 3 dias. Filtrou-se o precipitado e lavou-se o produto da filtração com acetato de etilo. Evaporou-se o filtrado e submeteu-se o resíduo a eromatografia intermitente (silica; hexano/dioloro-metano 7:3). Procedeu-se à recolha das fracçSes adequadas e evaporou-se. 0 resíduo secou à temperatura de 50°C no váouo durante 3 horas para proporcionar 35,5 g (98/) de produto.
Análise:
Calculado para C-^H^OS: 73.86/C 8.75/H
Encontrado: 73.79/0 9.08/H —
EXEMPLO 76 eritro-2-aoetamida-3-/~4-(1-dodecinil)-2-tienil_/-3-hidroxi-propionato de etilo
Desgasificou-se uma mistura de 4-(l-dodecinil)-2-tiofeno-carboxaldeído (21,4 g), de ester monoetílico do ácido acetamido-malónico (14,6 g) e de tetra-hidrofurano seco (100 ml) e arrefeceu-se para a temperatura de 0°0. Adicionou-se-lhe trietil-amina (8,23 g) e desgasificou-se a solução e depois agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 5 dias. Adicionou-se mais ester monoetílico do ácido acetamido-malónico (14,6 g) e trietil-amina (8,23 g) e agito -se a mistura de reacção à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 5 dias. Evaporou-se a mistura de reacção, secou-se o resíduo no vácuo e submeteu-se a cromatografia intermitente (silica; hexano/acetato de etilo 3:2). Procedeu-se à recolha das fracçães adequadas e evaporou-se. 0 resíduo recristalizou a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 23,3 g (71/) de produto, p.f. 79-81°C.
Análise:
Calculado para C Encontrado:
65.53/0 8.37/H 3.320
65.63/0 7.96/H 3.340
EXEMPLO 77 eritro-2-amino-l-/4-( 1-dodecil) -2-tienil__/-l, 3-propanodiol
Preparou-se uma solução de erttro-Itfdodecil)-2-tienil__/-l·, 3-di-hidroxi-2-propi V acetamida (6,35 g), de hidróxido de sódio 217 (100 ml) e de etanol a 95/ (50 ml) e agitou-se à temperatura de 65°C durante a noite. Arrefeoeu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente e neutralizou-se com ácido acético glacial,
- 97 Diluiu.-se a solução com água e arrefeceu-se. Pecolheu-se o precipitado e extraíu-se o filtrado com clorofórmio. Prooedeu-se à secagem dos extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Oombinou-se o resíduo com o precipitado e submeteu-se a cromatografia intermitente (silica; dicloro-metano/metanol/hidróxido de amónio 2K 90:9:1). Procedeu-se à recolha das fracçSes adequadas e evaporou-se. 0 resíduo recristalizou a partir de acetato de etilo para proporcionar 4,1 g (73%) de produto, p.f. 99-10O°C.
Análise;
Calculado para C^gH^SOgS: 66.81%0 10.33%H 4.10%H Encontrado: 66.70%0 10.40%H 4.11%IT
EXEMPLO_78 eritro-2-ace|amido-3-/-5-(6-fenil-l-hexinil)-2-tienil_/-3-hidroxi-propionato de etilo
Desgasificou-se uma massa de 6-fenil-l-hexinil-2-tiofeno-carboxaldeído (45.0 g), de ester monoetílico do ácido acetamido-malónico (31,7 g) θ de tetra-hidrofurano seco (150 ml) e arrefeceu-se para a temperatura de 0°C. Adioionou-se-lhe trietil-amina (17,9 g), desgasificou-se a solução e agitou-se a mistura de reao ção à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 2 dias. Adicionou-se-ihe mais ester monoetílico do ácido acetamido-malónico (31,7 g) θ trietil-amina (17,9 g) e depois agitou-se a mistura de reaoção à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante mais 2 dias. Evaporou-se a mistura, secou-se o resíduo no vácuo e submeteu-se a cromatografia intermitente (silica; acetato de etilo/hexano 1:1). Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e evaporou-se. 0 resíduo recristalizou a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 48,1 g (69%) d produto, p.f. 9O-92°O.
- 98 Análiseι
Calculado para ^23^27*^4^: 66,80$C 6.58$H 3.39$N Encontrado: 66.48$C 6.59$H 3.33$M
ΞΜΡ10 79
Acetato de eritro-2-amino-l-/~ 4-(l-dodecinil)-2-tienil_/-1,3-propanodiol
Preparou-se uma solução de eritro-lí(dodecinil)-2-tienil /-l,3-di-hidroxi-2-propil__7 acetamida (4,30 g), de hidróxido de sódio 2L (100 ml) e de etanol a 95$ (50 ml) e agitou-se à temperatura de 65°0 durante a noite. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente e acidificou-se oom ácido aoótioo gla ciai. Diluiu-se a solução com água (200 ml) e arrefeceu-se num frigorífico. Recolheu-se o precipitado e extraíu-se o filtrado oom clorofórmio. Efectuou-se a secagem dos extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sólio anidro filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Oombinou-se o resíduo com o precipitado e com material previamente preparado e depois deixou-se recristalizar duas vezes a partir de acetato de etilo para proporcionar 4,0 g (55$) de produto, p.f. 120-122°0.
Análise:
Oalculado para 02lH35H02S: 63.44$C 8.87$E 3.52$E Encontrado: 63.32$0 8.71$H 3.50$E
EXEMPLO 80 eritro-S-/7l-/_4-(l-dodecil)-2-tienil_7-l,3-di-hidroxi-2-propil^/acetamida
Preparou-se uma mistura de eritro-ií-/-1-/-4-(1 -dodecinil)-2-tienil_7-l,3-di-hidroxi-2-propil/ acetamida (8,00 g), de 5$ de paládio-em-oarvão (800 mg) e
- 99 de etanol absoluto (500 ral) e agitou-se à pressão de 545 x x
x 10 Pa (50 Psi) sob uraa atmosfera de hidrogénio durante a noite. Filtrou-se a mistura de reaoção através de ura leito de celite e lavou-se o produto da filtração cora etanol. Evaporou-se o solvente e deixou-se o resíduo recristalizar duas vezes a partir de aoetato de etilo para proporcionar 7,0 g (87/) de produto, p.f. 91-94°C.
Análise;
Calculado para CgqH^hO^S: 65.75/C 9.72/Ξ 5.65/17 Encontradoi 65.72/0 9.82/H 5.65/N
EXEMPLO 81 eritro-2-amino-l-Z3-(l-dodecil)-5-isoxazolil__/-l,5-propanodiol
Preparou-se uma solução de eritro-N-Zl-/5-(l-dodecil)-5-isoxazolil_/-l,5-di-hidroxi-2-propilJZacetamida (4,0 g), de hidróxido de sódio 217 desgasificado (100 ml) e de etanol a 95/ (50 ml) e agitou-se à temperatura de 60°C durante 5 horas. Ooncentrou-se a mistura de reacção, diluiu-se o resíduo cora uma solução de bicarbonato de sódio e extraíu-se cora uma mistura de clorofórmio/ /2-propanol: 4jl. Efectuou-se a secagem dos extractos orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. 0 resíduo recristalizou a partir de acetato de etilo/hexano. Submeteu-se o precipitado a cromatografia intérmitente (silica; dioloro-metano/metanol 90:1). Procedeu-se à recolha das fraoçóes adequadas e evaporou-se. 0 resíduo recristalizou a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 2,5 g (65/) de produto, p.f. 88-90°0.
Análise:
Calculado para C^gH^IlgO,,: 66.22/C 10,50/H 8,58/17 Encontrado: 65.55/C 10.44/H 8.51/h
- 100
EXEMPLO 82
3-(l-deoil)-5-isoxazol-metanol
A urna solução de 1-nitro-undecano (38,0 g) e de O-trimetil-silil-propinol (24,1 g) em benzeno seco (300 ml) adicionou-se gota agota uma solução de isocianato de fenilo recentemente destilado (44,9 g) θ de trietil-amina (22,4 g) em benzeno seoo (50 ml) à temperatura de 40°0, sob agitação. Aqueceu-se a mistura de reacção à temperatura de 60°C durante 3 horas, arrefeceu-se e filtrou-se. Adicionou-se ao filtrado fluoreto de tetrabutil-amónio 1,0 M (40 ml). Decorridos 30 minutos evaporou-se a solução e submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente (gel de silica; 1% de metanol/dicloro-metano) para proporcionar 15,5 g (34%) de produto, p.f. 55-5β°Ο.
Análise:
Calculado para 70.25%0 1O.53/H 5.85%!
Encontrado: 70.44%0 10.42%H 5.92%!
EXEMPLO 83
3-(l-decil)-5-isoxazol-carboxaldeído
À uma solução de oloreto de oxalilo (31,7 ml) em dicloro-metano seco (100 ml) arrefecido para a temperatura d e -60°C adicionou-se uma solução de dimetil-sulfóxido (9,8 ml) em dicloro-metano (30 ml) seguindo-se a adição de uma massa de 5-(l-decil)-5-isoxazol-netano (13,8 ml) em dicloro-metano (100 ml). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura de -60°C durante 0,5 horas, temperou-se com trietil-amina (40 ml) e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Verteu-se a solução em água (300 ml) e extraíu-se com dicloro-metano. Procedeu-se à lavagem das fases orgânicas com ácido cítrico diluído, secou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatogra101 -
fia intermitente (sílica; dicloro-metano/metanol 50:1). Procedeu-se· à recolha das fracções adequadas e evaporou-se. 0 resíduo recristalizou a partir de éter/hexano para proporcionar 11,2 g (82/) de produto, p.f. 46-48°0.
Análise;
Calculado para C14K23D02: 70.85/0 9.770 5.900 Encontrado: 71.16/0 9.930 5.940
EXEMPLO 84 eritro-2-acetamido-5-(3-(1-decil)-5-isoxazolil)-3-hidroxi-propanodiato de etilo
A uma mistura de 3-(decil)-5-isoxazol-carboxaldeido (10 g) e de ester monoetílico do ácido acetamido-malónico (7,9 g) em tetra-hidrofurano seco (100 ml), arrefecida para a temperatura de 0°C, adicionou-se trie til-amina (4,5 g), sob uma atmosfera de azoto. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Bvaporou-se a partir de acetato de etilo/ /hexano para proporcionar 10,3 g (64/) de produto, p.f.
- 85°C.
Análise:
Calculado para 62.80/C 8.960 7.320
Encontrado: 62.87/0 9.300 7.320
Durante 6 horas agitou-se à temperatura de 80°C uma solução de θΓΐΐΓθ-Ε-/”1-/“5-(ύθοί1)-3-isoxazolil_7-l,3-di-hidroxi-2-propil_/acetamida (9,30 g), de hidróxido de sódio 211 deegasifinàdo (200 ml) e de etanol
EXEMPLO 85 eritro-2-amino-l-/3-(l-decil)-5-isoxazoLil_7-l,3-propanodiol
102
a 95$ (100 ml). Ooncentrou-se a mistura de reacção, dilui-se o resíduo com uma solução de bicarbonato de sódio e extraíu-se com uma mistura de clorofórmio/2-propanol 4:1. Ef tuou-se a secagem dos extractos orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente (sílica; dicloro-metano/metanol 9:1). Procedeu-se à recolha das fracçSes adequadas e evaporou-se. 0 resíduo recristalizou a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 6, g (75$) de produto, p.f. 88-90°C.
Análise:
Calculado para : 64.40$C 10.13$H 9.39$E
Encontrado: 64.57$C 10.25$H 9.42$I1
EXEMPLO 86
5-(l-undecinil)-2-tiofeno-carboxaldeído
Lesgasifioou-se uma solução de 1-undecina (62,7 g), de 5-bromo-2-tiofeno-carboxaldeído (75,0 g) e de trietil?amina (119,2 g) em tetra-hidrofurano seco (300 ml) e agitou-se a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°0 sob urna ástmosfera de azoto. Adioionou-se-lhe 2$ (percentagem molar) de cloreto de bis(trifenil-fosfina) paládio(II) (5,51 g) e depois adicionou-se-lhe 1$ (percentagem molar) de iodeto de cobre(l) (0,75 g) θ desgasificou-se a mistura e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de azoto. Eiltrou-se o precipitado e lavou-se o produto da filtração com acetato de etilo. Evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (silica: 5$ de acetato de etilo/hexano). Efectuou-se a recolha das fraoçães adequadas e evaporou-se para proporcionar 88,1 g (85$) de produto com o aspecto de um óleo. Secou-se esse óleo à temperatura de 50°C sob vácuo intenso (aproximadamente 0,01 mm de mercúrso) durante a 4 horas para proporcionar uma amostra analítica.
- 103 -
Análise;
Calculado para G16H2 20S: 73.23/0 8.45/5
Encontrado: 73.15/0 8.50/H
EXEMPLO 87 eritro-2-acetamido-3-/ 5-(l-undeoinil)-2-tienil_7-3-hidroxi-propionato de etilo
Lesgasifica-se uma massa de 5-undecinil-2-tiofeno-oarboxaldeído (86,1 g), de ester monoetílico do ácido acetamido-malónico (62,0 g) e de tetra-hidrofurano seco (300 ml) e arrefeceu-se para a temperatura de 0°C. Adicionou-se-lhe trietil-amina (34,8 g), desgasificou-se a solução e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante quatro dias sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se-lhe monoetílico do ácido acetamido-malónico (62,0 g) e trietil-amina (34,8 g) e depois agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante mais dois dias sob uma atmosfera de azoto. Evaporou-se a mistura de reacção e deixou-se 0 resíduo secar no vácuo. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia intermitente (silica; acetato de etilo/hexano 1:1). Efectuou-se a recolha das fracçóes adequadas e evaporou-se e depois deixou-se 0 resíduo recristalizar a partir de acetato de etilo para proporcionar
86,5 g (65/) de produto, p.f. 80-82°0.
Análise:
calculado para 022^33^048: 64.83/0 8.16/H 3.44/h Encontrado: 64.65/0 8.07/H 3.45/h
EXEMPLO 88 eritro-h-/~l-/~5-(i-úndeoinil)-2-tienil 7-1,3-d.i-hidroxi-2-propil_7acetamida
- 104 Preparou-se uma solução de eritro-2-acstamido-3-/ 5- (l-undecinil) -2-tienil_7-3-hi<2roxi-propionato de etilo (86,2 g) em tetra-hidrofurano seco (200 ml) e agitou-se à temperatura de 0°C sob uma atmosfera de azoto. Gota a gota adicionou-se-lhe boro-hidreto de lítio (137,5 ml? 2,0 b em tetra-hidrofurano). Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura de reacção em banho de gelo. Adicionou-se-lhe uma solução de metano1/água/áeido acético (50 ml:50 ml:10 ml). Neutralizou-se a solução com ácido acético glacial. Svaporou-se a mistura e diluiu-se o resíduo com água (400 ml) e extraíu-se com acetato de etilo. Sfectuou-se a secagem dos extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia intêrmitente (sílica? 7% de metanol/dicloro-metano). Procedeu-se à recolha das fracçSes adequadas e evaporou-se. A recristalização do resíduo a partir de acetato de etilo proporcionou 61,2 g (79%) de produto, p.f. 88-9O°C.
Análise:
Calculado para C^H 65.72%C 8,55%H 3,83%N
Encontrado: 66.00%C 8,71%H 3,82%N
SXSMPIQ 89 (4-trans)-N-/~2, 2-dimetil-4-(/-5- (l-undecinil)-2-t±enil__7-1,3-dioxan-5-il __/acetamida
A uma solução de eritro-N-/~l~zf -undecinil)-2-tienil_7-l, 3-di-hidroxi-2-propil__7acetamida (25 g) em acetona seca (400 ml) adicionou-se 2, 2-dimetoxi-propano (45,3 g) e a uma quantidade catalítica de ácido para-tolueno-sul fónico. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 7 horas e depois evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica? clorofórmio/éter 4:1). Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e concentrou-se. A recristalização a partir de étêr/
105
/hexano proporcionou 20,9 g (73,8%) de produto, p.f. 38-89°C
Análise:
Calculado para ^23^35^3^5 68.115® 8.7C%H 3.455® Encontrado: 68, 26%C 8,835® 3,39°/®
E^MPLO 90 eritro-N-/l-/5-(l-noninil)-2-tienil_/-!, 3-di-hidroxi-2-propil_/-l, 1-dimetil-etil-carbamato
A uma massa de eritro-2-amino-l-/ 5—(l— -noninil)-2-tienil/7-1,3-propanodiol (2,8 g) numa solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) adicionou-se uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (2,24 g) em clorofórmio (50 ml) durante dois minutos. Agitou-ss a mistura à temperatura de 60°C durante 45 minutos, procedeu-se à separação das camadas e secou-se a camada orgânica e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por passagem através de uma estreita almofada de gel de sílica e depois evaporou-se o filtrado, o resíduo cristalizou a partir de éter/hexano para proporcionar 2,9 g (77,6%) de produto, p.f. 73-75°C.
Análise:
Calculado para *-21^33^4®* 63, 775® 8,415® 3,545® Encontrado: 63,65%C 8,315® 3,5O. N
EXEMPLO 91
Acetato de eritro-2-amino-l-/ 5-(l-nonil)-2-tienil_/-l, 3-propanodiol
Preparou-se uma solução de eritro-N-/-!-/ 5-(l-nonil)-2-tienil /-1,3-di-hidroxi-2-propil_/acetamida (7,30 g), de hidróxido de sódio 2N (100 ml) e de etanol a 95% (75 ml) e agitou-se à temperatura de 65°C durante a noite. Concentrou-se a mistura de reacção e neutralizou-se
106
o resíduo aquoso com ácido acético glacial. Diluiu-se a solução com água (200 ml) e extraíu-se com uma mistura de cloroformio/isopropanol 4:1. Efectuou-se a secagem dos extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Purificou-ss o resíduo por cr ornato grafia intermitente (sílica: dicloro-metano/metanol/ /hidróxido de amónio 90:9:1). Procedeu-se à recolha das fracçSes adequadas e con centrou-se. Dissolveu-se o resíduo em etanol e adicionou-se ácido acético glacial em excesso. Adicionou-se éter e hexano. 0 precipitado recristalizou a
partir de acetato de etilo produto, p.f. 109-lll°C. para proporcionar 4,1. g (53%) de
Análise:
Calculado para C^gHggNO^S: 60.13%C 9,25%H 3, 90%N
Encontrado: 60.0 2%C 8, 99%H 3, 90%N
EXEMPLO 92 eritro-2-dimetil-amino-l-/ 5- (6-fenil-l-hexinil) -2-tienil^/-1,3-propanodiol
A uma temperatura de eritro-2-amino-l-/ 5-(6-fenil-l-hexinil)-2-tienil_/-l, 3-propanodiol (4,0 g), de formaldeído aquoso a 37% (9,1 ml) e de acetonitrilo (50 ml) adicionou-se ciano-boro-hidreto de sódio (2,29 g) em três porçSes, sob agitação à temperatura ambiente. Após agita ção durante 30 minutos adicionou-se gota a gota ácido acético glacial (1 ml) e manteve-se a agitação durante 30 minutos. Neutralizou-se a mistura com ácido acético e evaporou-se. Adicionou-se ao resíduo hidróxido de sódio IN (200 ml) e extraíu-se a mistura com clorofórmio. Efectuou-se a secagem dos extractos sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente sobre gel de sílica utilizando como eluente 10% de metano1/dicloro-metano. Procedeu-se â. recolha das fracçSes adequadas e evaporou-se para proporcionar 1,3 g (30%) de produto com o aspecto de um óleo.
107 -
4-(l-dodecinil)-2-tiofeno-carboxaldeído
Preparou-se uma solução de X-dodecina (50,0 g), de hidreto de tributil-estanho (109,4 g) e de azo-bis-isobutironitrilo (100 mg) e agitou-se à temperatura de 95°C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura de 50°C e evaporou-se. Filtrou-se o resíduo em coluna de silica utilizando hexano como eluente. Procedeu· -se a recolha das fracções adequadas e evaporou-se. Sgcou-se o resíduo no vácuo para proporcionar 131.7 g (96,0%) de tri-n-butil-1-dodecinil-estanano.
A uma solução de 4-bromo-2-tiofeno-carboxaldeído (35,0), tetrakis(trifenil-fosfina)paládio(o) (4,23 g), 2,6-di-t-buti1-4-metil-fenol (alguns miligramas) e de tolueno seco (150 ml) adicionou-se gota a gota tri-n-butil-l-dodecinil-estanao (92,0 ç), à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Aqueceu-se a solução ao refluxo durante 4 horas sob agitação. Após o arrefecimento para a temperatura ambiente filtrou-se a solução através de um leito de celite e lavou-se o produto da filtração com éter. Svaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (silica? 5% de acetato de etilo/hexano). Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e concentrou-se De-stilou-se o resíduo numa estufa de kugelrohr (170°C/ /0,3 mm de mercúrio) para proporcionar 46,7 g (92%) de produ to com o aspecto de um óleo (ca. 4:1 transxcis).
Análise:
Calculado para C]_7^26°^í 73.33%C 9.41%%
Encontrado: 73,64%C 9,62%H
SXSMP.IQ 94 eritro-2-acetamido-3-/5- (l-dodecinil)-2-tienil__/-3-hidroxi-propionato de etilo
IOS -
Desgasificou-se uma massa de 5-dodecinil-2-tiofeno-carboxaldeído (46,0 g; ca. 4:1 transíeis), ds ester monoetílico do ácido acetamido-malónico (31,3 g), e de tetra-hidrofurano seco (300 ml) e arrefeceu-se para a temperatura de 0°C. Adicionou-se-lhe trietil-amina (17,6 g), desgasificou-se a solução e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3 dias sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se ester monoetílico do ácido acetamido-malónico (46,0 g) e trietil-amina (17,6 g) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante mais 3 dias sob uma atmosfera de azoto. Concentrou-se a mistura de reacção e secou-se o resíduo no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (silica; acetato de etilo/hexano 2:3). Procedeu-se â recolha das fracções adequadas e concentrou-se. O resíduo recristalizou a partir de éter dietílico para proporcionar 36,7 g (53%) de produto (ca.
4:1 trans:cis), p.f. 6S-6S°C.
Análise:
Calculado para C23H37NO4S: 65, 21%C 8,80%H 3,31%N Encontrado: 65, 36%C 8,71%H 3,32%N
EXEIIPW 95
eritro-N- í 1,3-diacetiloxi-l-/ 6-(5-fenil-l-pentinil)-2-piridinil2-propanil 3 acetamida te durante a noite. Concentrou-se a mistura de reacção, adicionou-se-lhe metanol e aqueceu-se a mistura à temperatura de 50°C durante 20 minutos. Evaporou-se a mistura e destilou-se o resíduo azeotropicamente com tolueno. Adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio a 7,5% até se obter um vaPreparou-se uma solução de uma mistura diastereoméfcica de N- { 1,3-di-hidroxi-l-/ 6-(5-fenil-l-pentinil )-2-p ir idinil__/-2-propanil j acetamida (18,4 g,
6:1 eritroítreo), de anidrido acético (31,9 g), de trietil-amina (47,5 g) e de 4-dimetil-amino-piridina (0^64 ç) em tetra-hidrofurano (200 ml) e agitou-se a temperatura ambien109-
lor de pH 8, 5 e depois extraíu-se a mistura com clorofórmio. SQcou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou· -se e concsntrou-se o filtrado. Efectuou-se a combinação do resíduo com o produto (3,0 g) proveniente de uma reacção iden tica (18,8 mmol) e purificou-se por cromatografia intermitente fazendo a eluição com hexano/acetato de etilo 1:1. Procedeu-se a recolha das fracções adequadas e concentrou-se para proporcionar 5,06 g (rendimento de 16,3%) ds produto, p.f. 104-106°C.
Analise:
Calculado para C25n28N2°5í Encontrado:
68, 79%C 6,47%H 6,42%N
68, 69%C 6,47%H 6, 36%N
EXEMPLO 96
Hemi-hidrato de eritro-2-amino-l-Z 6- (5-fenil-l-pentinil)-2-pir idinil_/-1, 3-propanodio1
Preparou-se uma mistura de eritro-N- { 1, 3-di-hidroxi-l-/~6- (5-f enil-l-pentinil)-2-piridinil J-2-propanil J acetamida (4,4 g), de hidróxido de sódio 2N (100 ml) e de etanol (50 ml) e depois agueceu-se à temperatura de 6o°C durante 3 horas sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura de reacção, extraíu-se com clorofórmio e lavou-se o extracto com uma solução semi-saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia duas vezes sobre gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio 21Ϊ variável desde 950:50:3 a 920 : 80 : 5. Pro cedeu-se à recolha das fracções adequadas e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a solução com uma outra solução saturada de cloreto de sódio, sacou-sa sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e ©ncentrou-se o filtrado para proporcionar 1,13 g (3 6,5%) de produto com o aspecto de um óleo (secou-se à temperatura de 60°c no vácuo).
110
Análise:
Calculado oara C. onN Ο 0.5ΗΌ:
22 2 2 2
Encontrado:
EXEMPLO 97
71.44%C 7.26%H 8.7 7%N
71, 87%C 7, 11%H 8, 6 7%N eritro-N- Γ1,3-di-hidroxi-l-(6-undecil-2-piridinil)-2-propanil_/acetamida
Preparou-se uma mistura de eritro-N- j 1,3-di-hidroxi-l-/ 6-(l-undecinil)-2-piriâinil_7-2-propanil J acetamida (5,4 g) em etanol (125 ml) e de 5% de paládio-em-carvão (o,20 g) e hidrogenou-se num hidrogenador de Parr à pressão de 346 x 10 Pa (40 Psi) sob uma atmosfera de hidrogénio. Decorridas 2,5 horas filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado. A recristalização do resíduo a partir de acetato de etilo proporcionou 4,9 g (88,7%) de produto, p.f. 97-98,5°C.
Analise: Calculado para C Encontrado:
9,19%C 9 , 9 5%H 7,6 8%N
69,19%C 9, 91%H 7, 74%N
2Γϊ36Ν2°3ί
EXEMPLO 98
Eritro-2-amino-l-(6-undecil-2-piridinil)-1, 3-propanodiol
Preparou-se uma mistura de eritro-N-/ 1,3-di-hidroxi-l-(6-undecil-2-piridinil)-2-propanil_/' acetamida (3,72 g), de hidrato de hidrazina (32 ml) e de etanol (25 ml) e manteve-se ao refluxo durante 24 horas sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura de reacção adicionou-se-lhe água e extraíu-se a mistura com clorofório. Lavou-se o extracto com uma solução saturada ds cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica fazendo a eluição com clorofórmio/
111 -
/metanol/hidróxido de amonio 950:50:3. Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio, lavou-se a solução com uma outra solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado para proporcionar 1,45 g (44%) de produto, p.f. 56-59°C (secou-se à temperatura de 55°C no vacuo).
Analise:
Calculado para C-, gH^M^O^í 70,76%C 10,63%H 8, 69%N Encontrado: 70, 20%C 10,71%H 8,48%N
EXEMPLO 99
Hemi-hidrato de eritro-2-amino-l-/ 6-(1-undecinil)-2-piriâinil_/-l, 3-propanodiol
Preparou-se uma mistura de eritro-N- / 1,3-di-hidroxi-l-/ 6-(l-undecinil)-2-piridinil__7-2-propanil } acetamida (5,4 g), de hidróxido de sódio 2 N (53 ml) e de etanol (35 ml) e aqueceu-se à temperatura de 60°C durante 19 horas sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura de reacção, extraíu-se com clorofórmio e lavou-se o extracto com uma solução semi-saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia duas vezes sobre gel ds sílica fazendo a eluição com uma mistura de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio 2M variável desde 950:50:3 até 930:70:5. Procedeu-se â recolha das fracções adequadas e concentrou-se para proporcionar 3,04 g (rendimento de 63,6%) de produto com o aspecto de um óleo, tendo-se feito a secagem à temperatura de 60 C no vá eno.
Análise:
Calculado para ^19^39^2°2°’ ^2° Encontrado:
69.69%C 9.545ΑΪ 8.559ΦΊ
69.9 3%C 9 , 3 7%H 8,4 6%N
112 -
EXEMPLO 100
eritro-N- λ 1,3-diacetiloxi-l-/ 6-(l-undecinil)-2-piridinil__7-2-propanil J acetamida
Preparou-se uma solução de uma mistura diastereomérica de N- -f 1, 3-di-hidroxi-l-/6-(l-undecinil) - 2-pir idini l__7-2-propanil } acetamida (12,0 g, 4;1 eritro-trec), de anidrido acético (20,4 g), de trietil-amina (30,4 g) e de
4-dimetil-amino-piridina (0,41 g) em tetra-hidrofurano (125 ml) e agitou-se ê temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se a mistura de reacção, adicionou-se-lhe metanol e agueceu-se a solução á temperatura de 50°C durante 20 minutos e depois evaporou-se, Adicionou-se-lhe uma solução de bicarbonato de sódio a 7,5% ate se obter um valor pH 8,5 e extraíu-se a mistura com clorofórmio. Secou-se o extracto sobr sulfato de.magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente fazendo a eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo líl. Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e concentrou-se para proporcionar 3,5 g (24%) de produto, p.f.
69-71°C.
Analise?
Calculado para C25H36H2°5 Sncontrado?
67,54%C 8,16%K 6,30%N
67, 65%C 8, 23%H 6,18%N
EXEMPLO 101
3-(l-undecinil)benzaldeído
Preparou-se uma solução de 3-bromo-benzaldeído (51,8 g), de 1-undecina (48,6 g), de cloreto de bis (trí fsnil-fosfina)paládio (li) (3,37 g), de iodeto de cobre (457 mg) e de trietil-amina (196 ml) em tetra-hidrofurano seco (300 ml) e agitou-se durante 4 horas à temperatura de 55°C. Filtrou-se a mistura de reacção, diluiu-se o filtrado com
113
acetato de etilo e lavou-se a solução com água e com uma solução salina. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado no vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre 300 g de gel de sílica (acetato de etilo/hexano 4:1). Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e evaporou-se. A destilação de uma amostra de 40 g de resíduo (81,3 g) proporcionou 9,5 g (13%) de produto, p.f. 172-174°C (0,5 mm de mercúrio).
Análise:
Calculado para c]_8^240í 84,32%C 9,44%H
Sn con trado: 84, 7 6%C 9,57 %H
EXEMPLO 102
Acetato de eritro-2-amino-l-(3-undecinil-fenil)-1,3-propanodiol
Preparou-se uma solução de eritro-N{ -1,3-diacetiloxi-l-/ 3- (undecinil-fenil-2-propanil J- acetamida (2,76 g) e de hidróxido de sódio aquoso 2N (62 ml) em etanol (20 ml) e aqueceu-se à temperatura de 60°C durante 16 horas. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer para a temperatura ambiente e extraíu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado no vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica (fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio 900:100:5). Submeteu-se o resíduo a cromatografia (fez-se a eluição com clorofórmio/metanol 9:1) para proporcionar 1,35 g (71%) de base livre.
A uma solução de base livre (1,05 g) em fliclono-metano (10 ml) adicionou-se ácido acético glacial (2 mi) e depois adicionou-se hessano (50 ml). Concentrou-se a mistura no vácuo e deixou-se o sólido recristalizar a partir de acetato de etilo para proporcionar 860 mg (69%) de produto,
114
ρ, £, 110-112°C.
Análises
Calculado para C22H35NO4i 69,99%C 9,34%H 3,71%N
Encontrado? 70, 36%C 9,3 2%H 3, 69%N
EXEMPLO 103
Acetato de eritro-2-amino-l-/~3-(l-odecinil)-fenil__7-l, 3-propanodiol
Preparou-se uma mistura de eritro-N- { -1,3-di-hidroxi-l-/~3-(1-dodecinil)-fenil_7-2-propanil í -acetamida (2,7 g), de hidróxido de sódio 2N (36 ml) o e de etanol (20 ml) e aqueceu-se à temperatura de 60 C durante 19 horas sob uma atmosfera de azoto. Lavou-se o extracto com uma solução semi-saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatogra fia sobre gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio 2N 95O?5O?3. Procedeu-se à recolha das fracções adequadas e evaporou-se. Díssolveu-se o resíduo em dicloro-metano e tratou-se com áci do acético glacial (0,27 ml). Concentrou-se a mistura no vácuo e deixou-se o sólido cristalizar a partir de acetato de etilo para proporcionar 1,72 g (61%) de produto, p.f. 104-105, 5°C

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES to de fórmula I
    Processo para a preparação de um compos RCH(OR1)CH(NR2R3)R4 I em que R e
    5 f em que R e CH
    3^^°·
    CH, (CH,) 3 2 mCH=CH, CH3(CH2)mCH2CH2/
    CH2 (ch2) ηΛ,
    CH„(CHO) CH=CH, 2 2 n ou
    120 - em que m representa um inteiro entre 3 e 15, n está compreendido entre 0 e 12, X representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluoro-metilo e 2 representa S, 0 ou C=0; e A representa S ou 0? R1 representa hidrogénio ou
    6 6 CR em que R alcoxi inferior representa hidrogénio.
    alquilo inferior, representa hidro3 / génio ou alquilo inferior; R representa hidrogénio, alquilo inferior ou
    6 6
    CR em gue R possui as significações definidas antes;
    R representa 0
    II
    77 z
    COR em gue R representa hidrogénio, alquilo
    8 8 inferior, ou CK^OR em gue R representa hidrogénio, ou
    6 6
    CR em gue R possui as significações definidas antes;
    1 8
    R e R em conjunto com o átomo de oxigénio ao gual estão ligados formam um grupo de fórmula representam independentemente hidrogénio ou dos seus isómeros ópticos, au dos seus sais em que R e R um grupo alquilo;
    farma ce ut i camente
    121 aceitáveis, caracterizado por:
    a) se fazer reagir um composto de fórmula 4a em gue R representa
    4a
    Y
  2. 2 ou X‘A em gue X possui as significações definidas antes e Y represen ta um átomo de halogêneo, com um alguino de fórmula
    CH,(CH9) C-CH ou o 2 m
    CH (CHO) C=C 2 2 n em gue W, m e n possuem as significações definidas antes, para proporcionar um composto de fórmula I em gue R possui as
    122 significações po âe fórmula
    CH^ (CH^) nC=C, representa ,3 6 hidrogénio, R reoresenta COR
    4 7 inferior e R representa COgR inferior, ou em que R^ representa alquilo 7 em que R representa alquilo
    b) se fazer reagir um composto de fórmula 10a καιο . . . 5 em que R possui as significações definidas antes, quando R representa CH3(CH2)mC=C ou com um composto de fórmula co2h ciKhbcor11) 1 „12 co2r
    11 12 em que R e R representa alquilo inferior, para proporcionar um composto de fórmula I idêntico ao do passo a) anterior,
    c) facultativamente se reduzir um composto de fórmula
    I idêntico ao dos passos a) ou b) anteriores, por meio de um boro-hidreto alcalino, para proporcionar um composto de fórmula I em que R possui as signifi 5 cações definidas antes, em que R representa
    123 representa alquilo inferior e R representa CHgOH,
    d) facultativamente se hidrogenar um composto de fórmula
    I idêntico ao dos passos a), ou c), para proporcionar um composto de fórmula I, em que R possui as signifi5 cações definidas antes quando R representa CK^ °U 2«Β2)η®2®21 2
    R e R representam
    e)
  3. 3 6 6 hidrogénio, R representa COR em que R representa
  4. 4 7 7 alquilo inferior e R representa CO„R , em que R re4 z presenta alquilo inferior, ou R representa C^OH, facultaÇivamente se reduzir um composto de fórmula I, em que R possui as signif cações definidas antes quando R$ representa
    W
    CKq(CH0) CHOCH- ou o 2 m 2 2
    CH2(OH2)nCH2CH2, „12 , . / 3 6
    R e R representam hidrogénio, R representa COR em que
    6 , . 4 7 r representa alquilo inferior e R representa C0_, R em
    7 2 que R representa alquilo inferior, por meio de um boro-hidreto alcalino, para proporcionar um composto de fórmula I,
  5. 5 1 2 3 em que R, R , R , R e R possuem as significações definidas 4 antes e R representa CHgOH,
    124
    f) facultativamente se hiârogenar um composto de fórmula I em gue R possui as significações definidas antes, guando R5 representa CH3 (CH2) C^C ou
    CI-I (CH,) C=C, R^ e R^ representam
    R representa COR em gue R representa alguilo inferior 4 e R representa CH OH, para proporcionar um composto de f ^12 3 4 formula I em gue R, R , R , R e R possuem as significações definidas antes e R , representa CHO (CH„) CH-CH ou o í n
    g) facultativamente se h idrolisar um composto de fórmula I, em gue R possui as significações definidas
    12 3 ' / 4 antes, R , R e R representam hidrogénio e R represente CH2OH, com um aldeído inferior em presenÇa de um agente redutor, para proporcionar um composto de fórmula I, em gue R e R possuem as significações definidas antes, R1 representa hidrogénio,
    4 2 3
    R representa CH2OH e R e R representam alguilo inferior,
    i) opeionalmente fazer-se reagir um composto de fórmula I, em gue R possui as significações definidas antes, r\ e representam hidrogénio e representa -CH2OH, com N-benzil-oxi-carbonil-oxi-succinimida de fórmula 20
    125 -
    j)
    k)
    i) para proporcionar um composto de formula I, em gue R
    5 1 e R possuem as significações definidas antes, R e
    3 4 r representam benzil-oxi-carbonil e R representa
    8 8
    CH20r ©m ÇU*2 R representa benzil-oxi-carbonil, facultativamente se fazer reagir um composto de fórmula I em que R possui as significações definidas
    12 3 antes, R e R representam hidrogénio, R representa COR6 em que R6 representa alquilo inferior e represente ΟΗ2θΗ, facultativamente se acilar um composto de fórmula I em que R possui as significações definidas antes,
    12 3 6
    R e R representam hidrogénio, RJ representa COR°
  6. 6 . 4 em que R representa alquilo inferior e R representa CHLOH, para proporcionar um composto de fórmula
    5 „1 J J x, em que R, R , R , R e R possuem as significações . 4 6 6 definidas antès e R representa CH2 OCOR em que R representa alquilo inferior, facultativamente se fazer reagirum composto de fórmula I em gue R possui as significações definidas,
    12 3 antes, R e R representam hidrogénio, R° representa
    6 6 . 4 COR em gue R representa alquilo inferior e R representa CH90S com 2,2-dimetoxi-propano, para pro2 porcionar um composto de fórmula I, em que R, R e
    3 4
    R possuem as significações definidas antes, R representa CHgOR^ e R·*· e R^ considerados em conjunto formam um grupo de fórmula
    126 ο OL·
    -2§Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R representar em gue R possui as significações dêfinidas antes, X represen· ta hidrogénio e Z representa 0.
    Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R representar z □ em gue X representa hidrogénio e R representa CH3(CH^) C=C, ou
    127 - chJchJ CKLCH- ou ο 2 m 2 2
    CH_(CH„) CH_CHO 2 2 n 2 2 em que men possuem as significações definidas antes, r1 representa hidrogénio ou
    66 . 2 -CR em que R representa alquilo inferior, R representa hidrogénio,
    R representa hidrogénio ou 6 „6
    -CR em que R possui as significações definidas antes e R possui as significações definidas antes,
    4â Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R representar
    X 2 3 /5 em que R , R e R representam hidrogénio e R° representa
    CH3 (CH2) mCH CH ou
    CHo(CHj CH.CH„ 2 “ Ώ 2 2 em que W e X representam hidrogénio e m e n possuem as signi ficações definidas antes.
    128 4
    - 5£ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar eritro-2-amino-l-(6~decil-2-piridinil)-l,3-di-hidroxi-propano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    _ 6§ -
    Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar eritro-2~acetamido~3-/6- (l-doclecinil)-2-piridinil_7-3-hidroxi-propionato de etilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    _ 73 _
    Processo de acordo com a ivindicação 1 caracterizado por se preparar eritro-2-amino-l-(6-dodecil-2-piridinil)-1,3-propanodiol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    Processo dè acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar eritro-N- l-/~6-(1-dodecinil)-2-piridinil_7-l,3-di-hidroxi-2-propanil J- -acetamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    - ga „
    Processo de acordo com a reivindicação
    1 caractêrizado por se preparar eritro-2-amino-l-/-5-(1-dodecinil)-2-tienil_/-l, 3-propanodiol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    129 10 a
    Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar eritro-N- f 1-/^6-(1-decinil)-2-piridinil__/-l, 3-di-hidroxi-2-propanil J -acetamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    - lis -
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que possui uma actividade que proporciona o alívio de disfunções da memória, anti-inflamatória, redutora da proliferação celular e anti-fúngica e/ou anti-bacteriana, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto preparado de acordo com a reivindicação 1.
    A requerente reivindica as prioridades dos pedidos de patente norte-americanos apresentados em 13 de Março de 1990, 12 de Outubro de 1990 e em 24 de Dezembro de 1990 sob os numeros de série 492, 200, 596,448 e 632, 910, respecti vamente.
PT97017A 1990-03-13 1991-03-12 Processo para a preparacao de 1-alquil-,1-alquenil- e 1-alquinilaril-2-amino-1,3-propanodiois e de composicoes farmaceuticas que os contem PT97017B (pt)

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