NO177784B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-, 1-alkenyl- og 1-alkenylaryl-2-amino-1,3-propandioler - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-, 1-alkenyl- og 1-alkenylaryl-2-amino-1,3-propandioler Download PDF

Info

Publication number
NO177784B
NO177784B NO910971A NO910971A NO177784B NO 177784 B NO177784 B NO 177784B NO 910971 A NO910971 A NO 910971A NO 910971 A NO910971 A NO 910971A NO 177784 B NO177784 B NO 177784B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
erythro
residue
compound
evaporated
Prior art date
Application number
NO910971A
Other languages
English (en)
Other versions
NO177784C (no
NO910971L (no
NO910971D0 (no
Inventor
John Joseph Tegeler
Barbara Seavey Rauckman
Russell Richard Lee Hamer
Brian Scott Freed
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of NO910971D0 publication Critical patent/NO910971D0/no
Publication of NO910971L publication Critical patent/NO910971L/no
Publication of NO177784B publication Critical patent/NO177784B/no
Publication of NO177784C publication Critical patent/NO177784C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
    • C07C215/36—1-Aryl-2-amino-1,3-propane diols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/542—Alkylated benzaldehydes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Nye 1-alkyl-, 1-alkenyl- og l-alkynylaryl-2-amino-l,3-propandioler med formel 1, mellomprodukter og fremgangsmåter for fremstilling av disse.der m er 3 til 15, h er 0 til 12, og W og X er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, eller trifluormetyl, Z er S, 0 eller C-0; og A er S eller 0; Rer hydrogen eller 0=CR, der Rer hydrogen, alkyl, alkoksy eller. Rer hydrogen eller alkyl; Rer hydrogen, alkyl eller 0=R, der Rer som over; Rer 0=der Rer hydrogen eller, alkyl eller CEORder Rer hydrogen eller 0=CRder Rer som over. Rog Rtatt sammen med oksygenet som det er knyttet til danner en gruppe med formelen. der Rog Rer. uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl; de optiske lsomerene derav eller de farmasøytiske aksepterbare saltene derav. Forbindelsene 1 oppfinnelsen viser anti inflammatorisk, hukommelsesdisfunksjonslindrende, celleproliferasjonsreduserehde, antibakteriell og antisoppaktivitet, og kan derfor bli anvendt som medi-kamenter .

Description

Oppfinnelsen angår analogifremgangsmåter for fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-, 1-alkenyl- og l-alkenylaryl-2-amino-1,3-propandiol med formel 1
der m er 3 til 15, n er 0 til 12; R<1> er hydrogen eller der R<**> er lavere alkyl eller lavere alkoksy; R<2> er hydrogen eller lavere alkyl; R<3> er hydrogen, lavere alkyl eller der R<6> er som over; R<4> er der R<7> er lavere alkoksy eller CH2OR<8> der R<8> er hydrogen eller der R<6 >er som over, eller R<1> og R<8> sammen med oksygen som de er knyttet til danner en gruppe med formelen
der R^ og R<1>^ er uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl;
de optiske isomerene derav, eller farmasøytiske aksepterbare salter derav,
karakterisert ved at den omfatter
a) reaksjon av en forbindelse med formelen 4a
der Y er halogen, med en forbindelse med formel CH3(CH2)mC<=>CH eller der m og n er som definert, for å danne en forbindelse med formel I der R er som definert der R<5> er CH3(CH2)mCHCH eller
R<1> og R<2> er hydrogen, R<3> er COR<6> der R<6> er lavere alkyl og R<4 >er C02R<7> der R<7> er lavere alkyl, eller
b) reagerer en forbindelse med formel
RCHO
der R er som definert, der R<5> er CH3(CH2) mC=C eller
med en forbindelse med formel der R<11> og R<12> er lavere alkyl, for å danne en forbindelse med formel I som oppnådd i trinn a) over, c) valgfritt reduserer en forbindelse med formel I som ble oppnådd i trinn a) eller b) over, ved hjelp av et alkaliborhydrid for å danne en forbindelse med formel I der R er som definert, der R<5> er CH3(CH2)m<C=>C eller R<1> og R<2> er hydrogen, R<3> er COR<6> der R<6> er lavere alkyl og R<4 >er CH20H, d) valgfritt hydrogenerer en forbindelse med formel I som ble oppnådd i trinn a), b) eller c) for å danne en forbindelse med formel I der R er som definert, der R<5> er CH3(CH2)mCH2CH2 ellerR1 og R<2> er hydrogen, R<3> er COR<6> der R<6> er lavere alkyl og R<4> er C02R<7>, der R<7> er laverealkyl, eller R<4> er CH2OH, e) valgfritt reduserer en forbindelse med formel I, der R er som definert, der R<5> er CH3(CH2)mCH2CH2 eller
, R<1> og R<2> er hydrogen,
R<3> er COR<6> der R<6> er lavere alkyl og R<4> er C02R<7> der R<7> er lavere alkyl, ved hjelp av et alkaliborhydrid for å danne en forbindelse med formel I, der R, R<5>, R^, R<2> og R<3> er som tidligere beskrevet og R<4> er CH2OH,
f) valgfritt hydrogenerer en forbindelse med formel I, der R er som definert, der R<5> er CE3(CE2)n<C=>C eller
, R1 og R<2> er hydrogen, R<3> er COR<6> der R<6> er lavere alkyl og R<4> er CH2OH, for å danne en forbindelse med formel I der R, R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som tidligere beskrevet og R<5> er CH3(C<H>2)nCH=CE eller g) valgfritt hydrolyserer en forbindelse med formel I, der R er som definert, R<*> og R<2> er hydrogen, R<3> er COR<6> der R<6> er lavere alkyl, og R<4> er CE2OH, for å danne en forbindelse med formel I der R, R^, R<1>, R<2> og R<4> er som tidligere beskrevet og R<3> er hydrogen, h) valgfritt reagerer en forbindelse med formel I, der R er som definert, R^, R<2> og R3 er hydrogen og R<4> er CH2OH, med et
lavere aldehyd i nærvær av et reduksjonsmiddel i form av en forbindelse med formel I, der R og R<5> er som definert, R<1> er hydrogen, R<4> er CH2OH og R<2> og R<3> er lavere alkyl,
i) valgfritt acylerer en forbindelse med formel I der R er som definert, R<1> og R<2> er hydrogen, R<3> er COR<6> der R<6> er lavere alkyl og R<4> er CH2OH, for å danne en forbindelse med formel I, der R, R^, R^, R<2> og R<3> er som tidligere beskrevet og R<4> er CE20C0R<6> der R<6> er lavere alkyl,
j) valgfritt reagerer en forbindelse med formel I der R er som definert, R<1> og R<2> er hydrogen, R<3> er COR<6> der R<6> er lavere alkyl og R<4> er CH2OH med 2,2-dimetoksy-propan, for å danne en forbindelse med formel I, der R, R<2> og R<3> er som definert, R<4> er CItøOR8 og R<*> og R<8> tatt sammen danner en gruppe med formelen Oppfinnelsen angår også forbindelser med formelen
der m er 3 til 15, og n er 0 til 12.
Når begrepet "alkyl" blir brukt i beskrivelsen og de etterfølgende kravene, refereres det til et rett eller forgrenet kjedet hydrokarbonradikal som ikke inneholder noe umetting og som har 1 til 10 karbonatomer. Eksempler på alkylgrupper er metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 3-heksyl, 4-heptyl, 2-oktyll, 3-nonyl, 4-decyl og lignende. Begrepet "alkanol" refererer til en forbindelse dannet ved kombinasjon av en alkylgruppe og hydroksyradikal. Eksempler på alkanoler er metanol, etanol, 1- og 2-propanol, 2,2-dimetyletanol, heksanol, oktanol, dekanol og lignende. Begrepet "alkansyre" refererer til en forbindelse dannet ved kombinasjon av en karboksylgruppe med et hydrogenatom eller alkylgruppe. Eksempler på alkansyrer er maursyre, eddiksyre, propansyre, 2,2-dimetyleddiksyre, heksansyre, oktansyre, dekansyre og lignende. Begrepet "halogen" refererer til et medlem fra familien fluor, klor, brom eller jod. Begrepet "alkanoyl" refererer til radikaler dannet ved fjerning av hydroksylfunksjonen fra en alkansyre. Eksempler på alkanoyl-grupper er formyl, acetyl, propionyl, 2,2-dimetylacetyl, heksanoyl, oktanoyl, dekanoyl og lignende. Begrepet "lavere" som blir anvendt på en hvilken som helst av de forannevnte gruppene refererer til en gruppe som har et karbonskjelett som opp til og inkludert 8 karbonatomer.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse som mangler et symmetrielement eksisterer som optiske antipoder og som rasemiske blandinger derav. Optiske antipoder kan bli fremstilt fra de korresponderende rasemiske formene ved standard optiske oppløsningsteknikker, og involverer f.eks. separasjon av diastereomere salter og de forbindelsene som er kjennetegnet ved tilstedeværelse av en basisk aminogruppe og en valgfritt aktiv syre, de forbindelsene som er kjennetegnet ved tilstedeværelse av en karboksylsyregruppe og en optisk aktiv base, eller ved syntese fra optisk aktive forløpere.
Oppfinnelsen omfatter alle optiske isomerer og rasemiske former på disse og alle geometriske isomerer av forbindelsene som er beskrevet her og i kravene. Formelene i de viste forbindelsene har til hensikt å omfatte alle mulige geometriske og optiske isomerer av forbindelsene som er avbildet.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse som har tilgrensende chirale sentere eksisterer som diastereomerer og blir adskilt som erytro- og treo-isomerene. Erytrodiastereomerene er de som blir meso, dvs. optisk inaktive, i kraft av å ha et symmetrielement i en av de mulige konformasjonene, når en av de ulike substituentene er erstattet med den andre. Treodia-stereomerene er de som forblir enantromeriske, dvs. optisk aktive, i kraft av at de mangler et symmetrielement i en av de mulige konformasjonene, når en av de ulike substituentene blir erstattet med den andre. F.eks. gir erstatting av aminogruppene i en erytro-2-amino-l,3-propandiol 9a i foreliggende oppfinnelse med en hydroksylgruppe, en meso-1,2,3-propantriol 9b, som har et symmetriplan gjennom karbonryggraden til molekylet som vist under. og erstatning av aminogruppen i en treo-2-amino-l,3-propandiol 9c i foreliggende oppfinnelse med en hydroksygruppe skaper en enantiomer 9d, som mangler et symmetrielement i alle konformasjonene, en av disse er 9d.
De nye 1-alkyl-, 1-alkenyl-, og l-alkynylaryl-2-amino-l,3-propandiolene i analogifremgangsmåtene i foreliggende oppfinnelse blir fremstilt ved fremgangsmåter som er illustrert i reaksjonsskjemaene A, B og C for pyridinseriene, som har en aralkylsidekjede. Transformasjonene som er vist der, kan anvendes i fremstillingen av forbindelser i oppfinnelsen der arylgruppen er, blant annet substituert og usubstituert fenyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, isotiazolyl og pyrrolyl, tiazolyl, og oksazolyl, som har en 1-alkyl, 1-alkenyl, eller 1-alkynyl-sidekjede.
For å fremstille l-alkynylpyridinyl-2-amino-l,3-propandiol 7 der W og X er hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, eller trifluormetyl, en pyridinylkarboksaldehyd 2 der W og X er som over og Y er halogen blir kondensert med en amidomalon-syreester 3 der R<1>1 og R12 er alkyl for å skaffe tilveie et alkylpyridinylpropionat 4 der R<11>, R<12>, X og Y er som over, som blir alkinylert til alkynylpyridin 5. der R<11>, R<12>, V/ og X er som over og n er 3 til 15, og i sin tur, redusere til pyridinyl-1,3-propandiol 6 der R<12>, V? og X er som over og hydrolysere til 7.
Kondensasjonen av karboksaldehyd 2 og malonat 3 blir gjennomført i et eterisk oppløsningsmiddel i nærvær av et tertiært amin. Blant eteriske oppløsningsmidler kan det nevnes dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, 2-metoksyetyleter, dioksan og tetrahydrofuran. Blant tertiære aminer kan nevnes pyridiner (pyridin, pikolin, lutidin, og kollidin) og trialkylaminer (trimetylamin, trietylamin og tripropylamin). Tetrahydrofuran og trietylamin er hhv. det foretrukkede oppløsningsmidlet og det tertiære aminet. Selv om kondensa-sjonstemperaturen ikke er kritisk blir reaksjonen for-trinnsvis gjennomført ved ca. omgivelsestemperatur (25'C), selv om reduserte temperaturer (ca. 0°C til ca. 25°C) eller forhøyede temperaturer (ca. 25'C til kokepunktet til reaksjonsblandingen) bli benyttet.
Alkynyleringen blir gjennomført ved å behandle et halopyridin 4. med et alkyn 13 der W og n er som over i en syreakseptor, f.eks. et di- eller trialkylamin, slik som dietylamin, dipropylamin, trimetylamin, trietylamin, eller tripropylamin, i nærvær av bis(tri-fenylfosfin)palladiumdiklorid/kobberiodid ved en temperatur fra ca. 0° til ca. 75°C. Trietylamin er den foretrukkede akseptoren. En temperatur fra ca. 50° til 60° C er den foretrukkede alkynyleringstemperaturen. Et eterisk opp-løsningsmiddel kan bli benyttet. Eteriske oppløsningsmidler inkluderer dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, 2-metoksyetyl-eter, dioksan og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran er det foretrukkede oppløsningsmidlet.
Reduksjonen av et alkylpyridinylpropionat 5. til en propandiol 6 blir gjennomført ved hjelp av et alkaliborhydrid i et eterisk oppløsningsmiddel ved en reduksjonstemperatur innenfor området fra ca. 0° til ca. 50"C. Inkludert blant alkaliborhydrider er kalsiumborhydrid, litiumborhydrid, kaliumborhydrid og natriumborhydrid. Blant eteriske opp-løsningsmidler er dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, 2-metoksyetyleter, dioksan og tetrahydrofuran. Et reduserende system av litiumborhydrid eller kalsiumborhydrid i tetrahydrofuran ved en temperatur fra ca. 0° til 25°C er foretrukket.
Hydrolyse av et karboksamid 6 til et aminodiol 7 kan bli gjennomført ved konvensjonelle hydrolyseteknikker. F.eks. kan karboksamid 6 bli hydrolysert ved et alkalimetallhydroksyd, f.eks. litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydrok-syd, i en vandig alkanol, f.eks. metanol, etanol eller 1-eller 2-propanol ved en hydrolysetemperatur fra ca. 0°C til ca. 100°C.
For å fremstille en l-alkylpyridinyl-2-amino-l,3-propandiol 9. der W, X og m er som beskrevet foran, blir en 1-alkynyl-pyridinyl-2-amido-l,3-propandiol 6 hydrogenert til en 1-alkylpyridinyl-2-amido-l,3-propandiol 8, som blir omdannet til en l-alkylpyridinyl-2-amino-l ,3-propandiol 9.. Hydrogeneringen ble gjennomført ved å behandle et alkyn 6 med hydrogen ved ca. atmosfærisk trykk til ca. 413,7 kPa, et trykk ved ca. 275 kPa er foretrukket, i nærvær av en metallkatalysator, f.eks. platina, palladium, rodium eller rutenium, ubåret eller båret på karbon eller kalsiumkarbonat, palladium-på-karbon er foretrukket, i en alkanol, f.eks. metanol, etanol eller 1- eller 2-propanol, etanol er foretrukket, ved en hydrogeneringstemperatur fra ca. 25° til ca. 50°C, der en temperatur fra ca. 25°C er foretrukket.
Omdanningen av pyridinylamidodiol 8 til pyridinylamidodiol 9, dvs. hydrazinolyse av 8, blir gjennomført med hydrazin, fri eller i sin hydratiserte form, i en alkanol slik som f.eks. metanol, etanol eller 1- eller 2-propanol, ved en temperatur fra ca. 25°C til tilbakestrømmingstemperatur i reaksjonsblandingen. Etanol er det foretrukne oppløsningsmidlet. En hydrazinolysetemperatur ved ca. tilbakestrømmingstemperaturen i reaksjonsblandingen er også foretrukket.
Alternativt, kan man ved å gå inn i 1-alkynyl- og 1-alkyl-pyridinyl-2-amino-l,3-propandiolsystemet, dvs. systemet med formelene hhv. 7 og 9, der W, X og m er som tidligere beskrevet, oppnå alkynylering av pyridinylkarboksaldehyd 2 der W, X og Y er som over til alkynylpyridinylkarboksaldehyd 10 der W, X og m er som over etterfulgt av omdannelse av pyridinylkarboksaldehyd 10 til alkylpyridinylpropionat J5 der R11, R<12>, W, X og m er som over og hydrogenering av et alkynylpyridin 5. der R11, R12, W, X og m er som o<y>er til 11. der R11, R12, W, X og m er som over. Alkynyler ingen, omdanningen og hydrogener ingen, dvs. omdannelsene av 2 til 5. og 11, via ip_, blir gjennomført ved fremgangsmåter som hovedsakelig tilsvarer de korresponderende omdanningene av 4. til 5, 2 til 4, og 6 til 8.
Alkyl 1-alkylpyridinylpropionat 11 der R<11>, R<12>, W, X og m er som over kan bli redusert til 1-alkylpyridinylpropandiol 8 ved fremgangsmåten som essensielt er samme som den som ble benyttet for reduksjon av alkylpyridinylpropionat 5. til propandiol 6..
Ved å gå inn i l-alkynylpyridinyl-2-amino-l,3-propandiol-seriene, dvs. seriene som omfatter forbindelsene med formelene 5, 6 og 7, blir disse oppnådd ved redusering ved et alkylpyridinylpropionat 4., der R<11>, R<12>, W, X og Y er som beskrevet foran til en pyridinylpropandiol 12 og alkylnyler-ing av en pyridinyldiol 12, oppnådd slik til alkynylpyridi-nyldiol 6. Som beskrevet over blir amidopropandiol 6 omdannet til aminopropandiol 7 ved hydrolyse. På tilsvarende måte blir reduksjon av 4 til 12 og alkynylering av 12 "til 6 gjennomført ved fremgangsmåter som hovedsakelig er like med de som blir utnyttet i omdanning av 5. til 6 og 4 til 5..
Derivater av en alkynylpyridinyl-2-amino-l,3-diol 7 blir fremstilt fra amidopropandiol 6 ved oksylering av 6 der R<12>, W, X og m er som beskrevet foran til et amidodiacyloksypropan 15 der R12, R13, R14, V og m er som foran beskrevet med f.eks. et alkansyreanhydrid slik som eddikanhydrid i nærvær av trietylamin og 4-dimetylaminopyridin til 15., og dioks-anylering av 6 til amidodioksan 14. der R12, R<15>, R16, W, X og m er som beskrevet foran, f.eks. 2,2-dimetoksypropan i nærvær av para-toluensvovelsyre. Hydrolyse av 15 som beskrevet for omdanning av 6 til 7 fremskaffer aminopropandiol 7. En amidodiacyloksypropan 15 blir selektivt hydrolysert til en amidodihydroksypropan 20, ved f.eks. et alkalimetallkarbonat slik som litium, natrium eller kaliumkarbonat i en alkohol, slik som metanol, etanol eller propanol. Kaliumkarbonat i metanol er det foretrukkede hydrolysemediet. Hydrolysen foregår raskt ved omgivelsestemperatur. Forhøyede temperaturer til tilbakestrømmingstemperatur av hydrolysemediet kan bli benyttet.
Acylderivater av amidopropandiol 12 der R<12>, X og Y er som beskrevet tidligere blir fremstilt ved å behandle 12 med et alkansyreanhydrid under betingelsene som ved omdannelse av 6 til 15.
For å fremstille en l-alkenyl-2-amino-l,3-propandiol 17 der W, X og m er som tidligere beskreyet blir en l-alkynyl-2-amino-1,3-propandiol 6 der R<*2>, wt X og m er som over hydrogenert til en l-alkenyl-2-amino-l,3-propandiol 16. der R<12>, W, X og m er som over og konfigurasjonen til hydrogen-atomene i karbon-til-karbondobbeltbindingen er cis, som blir hydrolysert til 17 der W, X og m også er som over.
For å fremstille en N,0,0-tribenzyloksykarbonyl-2-amino-l,3-
propan 18 der R<15> er
, blir en 2-amino-1,3-propandiol 9 behandlet med N-benzyloksykarbonyloksysuksinimid 20
i nærvær av et tertiært amin, f.eks. trietylamin i et eterisk oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran ved ca. omgivelsestemperatur .
For å syntetisere en 2-amino-l,3-propandiol 19 blir en 1,3-diacyloksy-2-propanylacetamid 13 hydrolysert ved hydrazinhydrat i nærvær av etanol ifølge fremgangsmåten som ved omdanning av 8 til 9.
Generelt blir de endelige l-alkylaryl-2-amino-l,3-propan-diolene fremstilt fra 1-alkynylarylkarboksaldehyder. Se reaksjonsskjerna A for omdanning av 10 til 9 i pyridinseriene. I isoksazolseriene, kan de endelige l-alkylisoksazolyl-2-amino-1,3-propandiolene bli fremstilt f.eks. fra en 5-(l-alkyl)-3-isoksazolkarboksaldehyd 21 der R<5> er dodecyl. Et 3-isoksazolkarboksaldehyd 21 der R^ er dodecyl, blir i sin tur syntetisert f.eks. ved kondensering av 1-nitrotridekan med O-trimetylsilylpropynol i nærvær av fenylisocyanat og trietylamin etterfulgt av tetrabutylammoniumfluorid for å gi isoksazolmetanol 22
der R<5> er dodecyl, som blir oksydert ved oksalylklorid:dimetylsulfoksyd til 21..
For å fremstille en 1-alkoksykarbonylamino-l,3-propandiol, blir f.eks. l-alkynyl-2-t-butyloksykarbonylamino-l,3-propandiol 6 der R<12> er 0C(C<H>3)3, et l-alkynyl-2-amino-l,3-propandiol 7 acylert med di-t-butyldikarbonat i nærvær av en base slik som natriumbikarbonat i et halokarbonoppløsnings-middel slik som kloroform ved en forhøyet temperatur ved ca. 60°C.
For å fremstille en 2-dialkylamino-l,3-propandiol, blir f.eks. en l-alkenyl-2-dimetylamino-l,3-propandiol 23, en 1-alkenyl-2-amino-l ,3-propandiol J/7 reduktivt alkylert med formaldehyd slik som formalin i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som natriumcyanoborhydrid i et oppløsningsmiddel slik som acetonitril ved omgivelsestemperatur.
En l-alkenyl-2-amino-l,3-propandiol, f.eks. en 1-alkenyl-pyridinyl-2-amino-l,3-propandiol 3/7, blir fremstilt ved reduksjon av en l-alkynylpyridinyl-2-acylamino-l,3-propandiol 6 via en l-alkenylpyridinyl-2-acylamino-l,3-propandiol 16. Se reaksjonsskjema C. Alternativt blir en l-alkenyl-2-amino-l,3-propandiol, f.eks. en l-alkenyltienyl-2-amino-l,3-propandiol 27, fremstilt ved kondensasjon av et halotiofenkarboksy-aldehyd 25, der X er brom med en tri-n-butyl-l-alkenylstannat 24 i nærvær av 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol og tetrakis(tri-fenylfosfin)palladium(0) i et aromatisk oppløsningsmiddel slik som toluen ved romtemperatur til et 1-alkenyltiofenkar-boksaldehyd 26 (se reaksjonsskjema D), som i sin tur blir omdannet til en 2-amino-l,3-diol 27 og derivater derav ved fremgangsmåter er beskrevet i reaksjonsskjemaene A, B og C.
Det nødvendige tri-n-butyl-l-alkenylstannatet 24. blir fremstilt ved reduktiv kondensasjon av et alkyn 28 med tri-n-butyltinnhydrid i nærvær av azobisisobutyronitril.
1-alkyl-, 1-alkenyl-, og l-alkynylaryl-2-amino-l,3-propan-diolene i foreliggende oppfinnelse er nyttige som midler for å lindre hukommelsesdisfunksjon, særlig disfunksjoner forbundet med senket cholinergisk aktivitet, slik som de som forekommer i Alzheimer's sykdom. Lindring av hukommelsesdisfunksjonsaktivitet til disse forbindelsene blir demonstrert i mørkeunngåelsesanalysen, en analyse for bestemmelse av reversering av effektene til skopolamin indusert hukommelses-mangel forbundet med lavere nivåer av acetylcholin i hjernen. I denne analysen, ble tre grupper med 15 hannlige CFV? mus anvendt - en bærer/bærerkontrollgruppe, en skopolamin/bærer-gruppe, og en skopolamin/medikamentgruppe. 30 minutter forut for trening, mottok bærer/bærerkontrollgruppen normalt saltvannoppløsning subkutant, og skopolamin/bærer og skopolamin/medikamentgruppene mottok skopolamin subkutant
(3,0 mg/kg, administrert som skopolamin hydrobromid). 5 minutter forut for trening mottok bærer/bærerkontroll og skopolamin/baerergruppene destillert vann og skopolamin/medi-kamentgruppen mottok testforbindelsen i destillert vann.
Trening/testapparatene besto av en pleksiglassboks tilnærmet 48 cm lang, 30 cm høy og avsmalnende fra 26 cm vidde ved toppen til 3 cm vidde ved bunnen. Det indre av boksen er avdelt likt med en vertikal vegg i en lys avdeling (belyst med en 25-watts reflektorlampe opphengt 30 cm fra gulvet) og en mørk avdeling (tildekket). Det var et hull i bunnen av veggen 2 cm bredt og 6 cm høy og en falldør som kunne bli senket for å hindre at et dyr passerte mellom de to av-delinger. En Coulbourn instrument smådyrsjokker ble knyttet til to metallplater som løp langs hele lengden av apparatet, og en fotocelle ble plassert i den mørke avdelingen 7,5 cm fra den vertikale veggen og 2 cm fra gulvet. Opptreden ble kontrollert av PDP 11/34 minicomputer.
Ved slutten av forbehandlingsintervallet, ble et dyr plassert i det lyse kammeret under lyset, vendt vekk fra døren til det mørke kammeret. Apparatet ble deretter dekket og systemet aktivert. Hvis musen passerte gjennom veggen til den mørke avdelingen og brøt fotocellestrålen i løpet av 180 sekunder, sank falldøren for å blokkere rømming til den lyse avdelingen og et elektrisk sjokk ble administrert ved en intensitet på 0,4 milliampere i 3 sekunder. Dyret ble deretter umiddelbart fjernet fra den mørke avdelingen og plassert i sitt bur. Hvis dyret mislykket i å bryte fotocellestrålen i løpet av 180 sekunder ble de tatt ut. Latentheten i sekunder for hver mus ble registrert. 24 timer senere, ble dyrene igjen undersøkt i det samme apparatet med unntagelse av at det ikke ble gjort noen injeksjoner og musene mottok ikke et sjokk. Testdagla-tentheten i sekunder for hvert dyr ble registrert og dyrene ble deretter tatt ut.
Høy grad av variabilitet (p.g.a. årstider, oppbevaringstil-stander og behandling) som forekommer i passiv unngåelses-paradigme er velkjent. For å kontrollere dette, ble indi-viduelle avbrudd (CO) verdier bestemt i hver test, og kompensert for variabilitet. I tillegg, var det funnet at 5 til 7% av musene i skopolamin/bærekontrollgruppene var usensitive til skopolamin ved 3 mg/kg, sc. Således ble CO verdien definert som den andre høyeste latenthettiden i kontrollgruppen for mer nøyaktig å reflektere 1/15 forventede kontrollresponderere i hver testgruppe. Eksperimenter med en lang rekke standard gjentagelser og et antall miljømessige forhold førte til utvikling av følgende empiriske kriteria: for en gyldig test, måtte CO verdien være mindre enn 120 sekunder og bærer/bærekontrollgruppen måtte ha minst 5/15 dyr med latentheter som var høyere enn CO. For at en forbindelse skulle bli betraktet aktivt måtte skopolamin/forbindelses-gruppen ha minst 3/15 mus med latentheter som var høyere enn
CO.
Resultatene fra mørkeunngåelsestesten er uttrykt som antall dyr pr. gruppe (#) der denne skopolamininduserte hukommelses-mangelen blir blokkert som målt ved en økning i latensperio-den. Lindring av hukommelsesdisfunksjonsaktivitet for representative forbindelser i foreliggende oppfinnelse er presentert i tabell 1.
Skopolaminindusert hukommelsesmangelreversering blir oppnådd når foreliggende 1-alkyl-, 1-alkenyl-, og l-alkynylaryl-2-amino-1,3-propandiol, og beslektede forbindelser blir administrert til et subjekt som krever slik behandling som en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose fra 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
1-alkyl-, 1-alkenyl-, og l-alkynylaryl-2-amino-l,3^propan-diolene er også nyttige som antiinflammatoriske midler p.g.a. deres evne til å redusere inflammasjon i pattedyr. Den antiinflammatoriske aktiviteten blir demonstrert i TPA-indusert øreødemaanalyse og arachidonsyre-indusert øre-ødematest (se J.M. Young, et al., Journal Investigative Dermatology, 80, 48 (1983)).
I TPA-indusert øreødemaanalyse, blir TPA (12-0-tetradekanoyl-forbol-13-acetat) oppløst i 30/70 propylenglykol/etanol og ble påført det høyre øret til hver gruppe med 6 hunnlige Swiss Webster mus, som ble holdt sammen i et bur under standard betingelser i en uke før anvendelse og de fikk mat og vann ad lib, ved et volum på 20 pl slik at samlet 10 pg TPA blir avlevert til de indre og ytre overflatene av øret. Testforbindelsen ble oppløst i bæreren og ble påført det høyre øret (den indre og ytre overflaten) ved et volum på 20 ul slik at samlet 10 ug av forbindelsen ble avlevert til øret. Etter ca. 5 timer ble dyrene tatt livet av, en 4 mm diameter plugg ble tatt fra hvert øre og veid. Forskjellen mellom pluggvektene fra høyre og venstre øre for hvert dyr ble bestemt. Den anti inflammatoriske aktiviteten til testforbindelsen er uttrykt som gjennomsnitlig prosent endring i vekten av ørepluggen til de behandlede dyrene sammenlignet med gjennomsnitlig prosentendring av pluggvekten til kontrolldyrene. Antiinflammatorisk aktivitet til representative forbindelser fra foreliggende oppfinnelse som bestemt i denne analysen er presentert i tabell 2 under.
I arachidonsyre-indusert øreødemaanalysen, ble testforbindelsen oppløst i 30/70 propylenglykol/etanol og påført begge ørene til grupper med 6 hunnlige Swiss Webster mus, som ble oppbevart sammen i et bur under standard betingelser i 1 uke for bruk, og de fikk mat og vann ad lib, ved et volum på 20 ul slik at samlet 1,0 mg testforbindelse ble avgitt til hvert øre over den indre og ytre overflaten. Det samme volumet (20 ul) med bærer ble påført hvert øre til en kontrollgruppe med mus. Etter 30 minutter ble arachidonsyre påført det høyre øre til hver mus i hver gruppe i mengder på 4 mg/øre. Bæreren ble påført det venstre øret til hver mus og hver gruppe ved et volum på 20 ul/øre. Etter en ytterligere time ble musene tatt livet av og en 4 mm plugg ble tatt fra hvert øre og veid. Forskjellen mellom pluggene fra høyre og venstre øre ble bestemt for hvert dyr. Den antiinflammatoriske aktiviteten til testforbindelsen er uttrykt som en gjennomsnittlig prosenendring i vekten av ørepluggen til de behandlede dyrene relativt til gjennomsnittlig prosenendring i vektene til kontrolldyrenes ører. Antiinflammatorisk aktivitet til representative forbindelser fra foreliggende oppfinnelse som bestemt i denne analysen er presentert under i tabell 3.
Inflammasjonsreduksjon blir oppnådd når foreliggende 1-alkyl-, 1-alkenyl-, og l-alkynylaryl-2-amino-l,3-propandiol-ene blir administrert topisk, inkludert oftalmisk administrering, til et subjekt som krever slik behandling som en effektiv topisk dose med fra 0,001 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
1-alkyl-, 1-alkenyl-, og l-alkynyl-2-amino-l,3-propandiolene fra foreliggende oppfinnelse er også nyttige som hemmere av tumor eller neoplastisk cellevekst i kraft av deres evne til å redusere celleproliferasjon som demonstrert i proteinkinase C analysen. (Se U. Kikkawa et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 135, 636 (1986) og R.M.Bell et al. "Methods in Enzymology, Eormone Action, Part
J , P.M. Conn, Ed., Academic Presse, Inc., New York, NY 1986, side 353).
Proteinkinase C enzymekstrakt ble fremstilt fra hjernen til hannlige Wistar rotter som veide 180 til 200 g og renset ved metoden til TJ. Kikkawa, et al., ibid. 636. Det rensede ekstraktet ble lagret ved -80°C, og prøver ble anvendt i proteinkinase C analysen som ble gjennomført ved en modika-sjon av metoden til R.M. Bell et al., ibid. al 354.
For å gjennomføre analysen blir duplikate alikvoter av duplikate prøver benyttet. Basal eller ustimulert proteinkinase C, fosfatidylserin/diacylglyserolstimulert proteinkinase C, og testprøver blir kjørt i hver analyse. Proteinkinase C ekstrakt (1-5 pg protein; 10 pl); en 8 pl oppløsning N-2-hydroksyetylpiperazin-N'-2-etylsulfonsyre (500 mM), magne-siumklorid (40 mM), og etylendiaminotetraeddiksyre (10 mM); ditiotreitol (20 mM; 8 pl), type III histon (12 pg; 8 pl), og kalsiumklorid (11 mM; 8 pl) ble tilsatt til hvert ustimulert proteinkinase C prøveanalyserør, avkjølt i is. Fosfatidyl-serin/diacylglyserol (4 pg; 8 pl) ble tilsatt til hver stimulerte proteinkinase prøveanalyserør, avkjølt på is. Testforbindelsen (IO-<4> til IO-<12> molar i 4 pl dimetylsulfoksyd) ble tilsatt testprøverørene, avkjølt i is. Volumet for alle prøverørene ble bragt til 72 pl med destillert vann (18 pl for stimulerte prøver; 26 pl for ustimulerte prøver uten 8 pl fosfatidylserin/diacylglyserol). Analyserørene fikk anledning til å oppvarmes til 25°C og en 8 pl blanding av adenosin 5'-trifosfat (100 pM) og <32>P-adenosintrifosfat (1 til 2 x IO<5> tellinger pr. minutt) ble tilsatt til hvert rør til et endelig volum på 800 pl pr. rør. Etter 2 minutter ble reaksjonen (inkorporeringen av fosfor i type III histon) bestemt ved å flekkfordele analyseblandingen på fosforcellu-losepapir. Flekkene blir kuttet ut av papiret og radioak-tiviteten (tellinger pr. minutt) for hver flekk ble bestemt i en scintillasjonsteller. Prosent proteinkinase C hemmende aktivitet, dvs. prosent hemming av inkorporering av <32>fosfor fra <32>P-adenosintrifosfat til type III histon blir beregnet som følger:
Proteinkinase C hemmende aktivitet til representative forbindelser fra foreliggende oppfinnelse uttrykt som den beregnede konsentrasjon av testforbindelsen som gir en 50$ hemming av fosforopptak (IC50) er presentert under i tabell 4.
Proteinkinase C hemming blir oppnådd når foreliggende 1-alkyl-, 1-alkenyl-, og l-alkynylaryl-2-amino-l,3-propan-diolene, og beslektede forbindelser blir administrert til et subjekt som krever slik behandling som en effektiv oral, parenteral, intravenøs eller topisk dose fra 0,001 eller 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En særlig effektiv mengde er ca. 25 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
1-alkyl-, 1-alkenyl-, og l-alkynylaryl-2-amino-l,3-propan-diolene fra foreliggende oppfinnelse er også nyttige som antibakterielle og antisoppmidler på grunn av deres evne til å hemme bakterie- og soppvekst i pattedyr. Antibakteriell og antisoppaktivitet blir demonstrert i konvensjonelle anti-mikrobiologiske analyser (se D.J. Bibel, et al., The Journal of Investigative Dermatology, 92, 632 (1989).
I den aerobiske antibakterielle analysen, ble sensitiviteten av aerobiske bakterier undersøkt ved hjelp av agarfortynningstesten i Mueller-Hinton agar. Plater ble inokkulert med en mangepunkt inokkulator som avleverte 5 x IO<4> CFU/flekk med stasjonær, nylige fortynnede kulturer av de aktuelle stammene. Den minimalle hemmende konsentrasjonen (MIC) ble tatt som den laveste konsentrasjonen der det ikke kunne bli påvist noe synlig vekst etter 24 timer ved 37°C.
I den anaerobiske analysen, ble følsomheten for obligat gram-positive og gram-negative anaerober undersøkt ved å anvende agarfortynningstesten på Wilkins-Chalgren agar. Kulturer som sto over natten med passende teststammer fortynnet 1:10 i frisk tioglykolatmedium ble anvendt som inokulum. MIC til antibiotika ble bestemt etter platene hadde blitt inkubert i anaerobiske beholdere i 48 timer ved 37°C.
Antibakteriell aktivitet av representative forbindelser fra denne oppfinnelsen som bestemt i denne analysen er presentert under i tabellene 5 og 6.
I antisopptesten, blir ved å utnytte en mikrotitrerings-teknikk (U-formet, 96 brønn-plate), testforbindelsen (10 mg) oppløst i passende oppløsningsmiddel (10 ml destillert vann, eller 1 ml organisk oppløsningsmiddel + 9 ml destillert vann).
Mikrotiterplaten blir fremstilt som følger: Brønnene blir hver fyllt (2 rader/stamme) med 50 pl neopepton-dekstrose-oppløsning (12-kanalpipette). I tillegg, blir en rad/stamme dekket med 50 pl gjær-nitrogenbase/brønn for gjær og mugg. Deretter blir 50 pl forbindelsesoppløsning tilsatt til hver brønn i den første raden, blandet og fortynnet ytterligere ved overføring av 50 pl hhv. i forholdet 1:2. Alle brønnene blir deretter inokulert med 150 pl standardisert organisme-suspensjon (gjær: 1 x IO<3> organismer/ml suspensjon; kutan sopp og mugg: 1,6 x 10^ organisme/ml suspensjon); samlet volum er 200 pl pr. brønn.
Det finnes også en vekstkontroll (inokulert, ikke medisinbehandlet), en oppløsningsmiddelkontroll (inokulert, ikke medisinbehandlet, som inneholder oppløsningsmiddel som i de medisinbehandlede radene) og en negativ kontroll (ikke inokulert, ikke medisinbehandlet). Inkubering i 5 dager ved 30°C blir etterfulgt av fotometrisk evaluering. De oppnådde målingene blir undersøkt visuelt (makroskopisk og mikroskopisk) og korrigert der det er nødvendig.
Kriterier for evaluering av antimykotisk effekt
a. Fotometriske målinger (matriksmetode)
b. Vekst, makroskopisk evaluering
c. Vekst, mikroskopisk evaluering (invers lysmikroskop,
forstørrelse 64x).
Antisoppaktivitet av representative forbindelser fra denne oppfinnelsen som bestemt i mikrotiteranalysen er presentert under i tabell 7.
Bakteriell og soppveksthemming blir oppnådd når foreliggende 1-alkyl-, 1-alkenyl-, og l-alkynylaryl-2-amino-l,3-propan-diolene, og beslektede forbindelser blir administrert til et subjekt som krever slik behandling som en effektiv oral, parenteral, intravenøs eller topisk, inkludert oftalmisk administrering, dosering fra 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
De følgende eksemplene vil illustrere oppfinnelsen nærmere.
EKSEMPEL 1
6-(1-dodecynyl)-2-pyridinkarboksaldehyd
Til en oppløsning 6-brom-2-pyridinkarboksaldehyd (3,0 g) i tetrahydrofuran (10 ml), ble det etterfølgende tilsatt bis(trifenylfosfin)palladium(II) klorid (0,178 g), kobber(I)-jodid (0,024 g), 1-dodecyn (3,25 ml), og trietylamin (2,12 ml). Oppløsningen ble omrørt ved 40" C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, påfyllt igjen med bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (0,024 g), kobber(I )jodid (0,024 g), og trietylamin (2,12 ml), og 1-dodecyn (3,25 ml), og tetrahydrofuran (5,0 ml), og oppvarmet ved 40°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt og påfyllt som over, og oppvarmet ved 40° C i 24 timer. Den avkjølte blandingen ble konsentrert, tatt opp i etylacetat (100 ml), vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble tatt opp i etylacetat (100 ml) og filtrert. Filtratet ble kombinert med materiale fra en tilsvarende reaksjonskjøring 1,43 g med karboksaldehyd og propionatmengder av katalysatorene, 1-dodecyn og oppløsnings-middel. Filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved flammekronratografi ved å anvende 1,5$ etylacetat/heksan etterfulgt av 1% etylacetat/heksan som elueringsmidler. De passende fraksjonene ble oppsamlet og konsentrert og ga 2,24 g ( 29%) av produktet, som en olje.
Analyse:
EKSEMPEL 2
erytro-N-(1-[6-(1-decynyl)-2-pyridinyl]-1,3-dihydroksy-2-propanyl>acetamid
Etyl erytro-2-acetamido-3-[6-(1-decynyl)-2-pyridinyl]-3-hydroksypropionat (5,71 g) i tørr tetrahydrofuran (75 ml) ble langsomt tilsatt til 2,0 M litiumborhydrid/tetrahydrofuran (7,6 ml) ved 0"C under nitrogen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og 1:1 metanol:vann (50 ml) ble langsomt tilsatt etterfulgt av iseddik (0,5 ml) inntil det ble oppnådd pH 6,5. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten azeotropbehandlet med metanol (4 x 40 ml). Resten ble oppslammet med 7,5$ natrium-bikarbonatoppløsning (15 ml) (pH 8,5), ekstrahert i 3:1-triklormetan:isopropanol og konsentrert. De passende fraksjonene ble oppsamlet og konsentrert. Resten ble renset ved flammekromatografi på silikagel ved eluering med 49:1-etylacetat:metanol. De passende fraksjonene ble oppsamlet og konsentrert og ga 4,74 g (93$) av produktet, smp. 85-87°C.
Analyse:
EKSEMPEL 3
erytro-N-< 1- [6- (1-decynyl )-2-pyridinyl] -1,3-diacetylosky-2-propanyl}acetamid
N-{l-[6-( 1-decynyl)-2-pyridinyl]-1,3-dihydroksy-l-propanyl>-acetamid (4,35 g), eddikanhydrid (7,45 ml), trietylamin (16 ml), og 4-dimetylaminopyridin (0,24 g) i tørr tetrahydrofuran (80 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble oppvarmet med metanol i 20 minutter, inndampet igjen og resten ble azeotropbehandlet med toluen. Resten ble tatt opp i triklormetan og 7,5$ natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt inntil det ble oppnådd pH 8,5. Blandingen ble ekstrahert med triklormetan, blandingen ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble kombinert med resten (1,0 g) fra en reaksjon, som starter med 0,829 g acetamid, og renset med flammekromatografi på silikagel eluert med 1:1-heksan:etylacetat. De passende fraksjonene ble oppsamlet og konsentrert og ga 1,61 g.(25$) av produktet.
Analyse:
EKSEMPEL 4
treo-N-{l-[6-(1-decynyl)-2-pyridinyl]1,3-diacetyloksy-2-propanyl>acetamid
N-<l-[6-( 1-decynyl)-2-pyridinyl]-1,3-dihydroksy-2-propanyl>-acetamid (4,35 g), eddikanhydrid (7,45 ml), trietylamin (16 ml) og 4-dimetylaminopyridin (0,24 g) i tørr tetrahydrofuran (80 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble varmet med metanol i 20 minutter, inndampet på nytt og azeotropbehandlet med toluen. Resten ble tatt opp i triklormetan og 7,5$ natrium-bikarbonoppløsning ble tilsatt inntil det var oppnådd en pH på 8,5. Blandingen ble ekstrahert med triklormetan, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble kombinert med 1,0 g av resten fra en annen reaksjon (0,829 g acetamid), og renset ved flammekromatografi på silikagel, og eluert med 1:1-heksan:etylacetat og ga 1,02 g (15,9$) av produktet, smp. 59-61°C.
Analyse:
EKSEMPEL 5
Etyl erytro-2-acetamido-3-[6-(1-decynyl)-2-pyridinyl]-3-hydroksypropionat
En 2:1-erytro-treoblanding med etyl 2-acetamido-3-(6-brom-2-pyridinyl)-3-hydroksypropionat (10,0 g), 1-decyn (5,01 g), bis(trifenylfosfin)palladiumklorid (0,42 g) og kobberiodid (0,06 g) i trietylamin (50 ml) ble oppvarmet ved 50-60°C i 2,5 timer under nitrogen, og deretter over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble renset ved flammekromatografi på silikagel, eluert med 1:1 heksan:etylacetat og oppsamlet av de passende fraksjonene. De passende fraksjonene ble inndampet. Rekrystallisering av resten fra etylacetat ga 7,8 g (66$) av produktet, smp. 97-99°C.
Analyse:
EKSEMPEL 6
Etyl treo-2-acetamido-3-[6-(l-decynyl-2-pyridinyl]-3-hydroksypropionat
En blanding med etyl 2-acetamido-3-(6-brom-2-pyridinyl )-3-hydroksypropionat (17,3 g, 9756 erytro), 1-decyn (8,67 g), bis(trifenylfosfin)palladiumklorid (0,73 g), kobberiodid (0,10 g) og trietylamin (13,2 g) i tetrahydrofuran (90 ml) ble oppvarmet over natten ved 50-55°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble inndampet, vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat og konsentrert. Resten ble renset ved flammekromatografi på silikagel, og eluert med 1:1 heksan:etylacetat. De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Rekrystallisering av resten fra 1:2-heksan:etylacetat ga 14,7 g av 19:1-blanding erytro-treo-forbindelser, og fra de opprinnelige væskene, 4,66 g av en 8:3 blanding erytro:treo-forbindelser. Flammekromatografi av 2,63 g av det treo-anrikede materialet på silikagel, eluert med 1:1-heksan:etylacetat, ga 0,39 g (3,4$) av produktet, smp. 97-99,5°C.
Analyse:
EKSEMPEL 7
erytro-N-{4-[6-(1-decynyl)-2-pyridinyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl}acetamid
N-{ l-[6-( 1-decynyl)-2-pyridinyl]-1,3-dihydroksy-2-propanyl>-acetamid (6,1 g, 3:1/erytro:treo-blanding), p-toluensulfonsyre (3,7 g), og 2,2-dimetoksypropan (43 ml) i diklormetan (115 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 0,5 M natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet ble inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel, eluert med 2:l-heksan:-etylacetat og ga 2,4 g (35$) av produktet, som en olje.
Analyse:
EKSEMPEL 8
treo-N-{ 4 - [6 - (1-decynyl )-2-pyridinyl] -2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl>acetamid
N-{ l-[6-( 1-decynyl)-2-pyridinyl]-1,3-dihydroksy-2-propanyl)-acetamid (6,1 g, 3:1-erytro:treo-blanding), p-toluensulfonsyre (3,7 g), og 2,2-dimetoksypropan (43 ml) i diklormetan (115 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble vasket med 0,5 M natrium-bikarbonatoppløsning og vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet ble inndampet. Resten ble kromatografert to ganger på silikagel, eluert med 2:1-heksan:etylacetat til 1:1-heksan:etylacetat og ga 0,76 g ( 11%) av produktet, som en olje.
Analyse:
EKSEMPEL 9
Etyl erytro-2-acetamido-3-[6-(1-dodecynyl)-2-pyridinyl]-3-hydroksypropionat
En oppløsning med 6-(1-dodecynyl)-2-pyridinkarboksaldehyd (5,51 g), acetamidomalonsyre monoetylester (3,78 g) og trietylamin (2,8 ml) i tørr tetrahydrofuran (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble renset på en silikagelkolonne som ble eluert med 1:1-heksan:etylacetat og ga 7,46 g (89,6$) av produktet (10:1-erytro:treo-blanding). Produktet ble kombinert med 7,40 g fra en tidligere reak-sjonskjøring på samme skala, og det kombinerte materialet ble rekrystallisert fra 2:1-etylacetat:heksan og ga 9,62 g (57,7$) av det analytisk rene produktet, smp. 86-87,5"C.
Analyse:
EKSEMPEL 10
Etyl erytro-2-acetamido-3-[6-(1-heksynyl)-2-pyridinyl]-3-hydroksypropionat
En 11:1-erytro:treo-blanding med etyl 2-acetamido-3-(6-brom-2-pyridinyl)-3-hydroksypropionat (24,9 g), 1-heksyn (7,39 g), trietylamin (19,0 g), bis(trifenylfosfin)palladiumklorid (1,05 g) og kobberiodid (0,14 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble oppvarmet ved 55°C i 6 timer under .nitrogen. Ytterligere 1-heksyn (6,2 g), trietylamin (7,6 g), bis(tri-fenylfosfin)palladiumklorid (0,53 g), og kobberiodid (0,07 g) ble tilsatt ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ytterligere 5,5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble flammekromatografert (silikagel, 1:1-heksan:etylacetat). Passende fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Krystallisering på nytt av resten fra 1:1-heksan:etylacetat fremskaffet 3,8 g (15$) av produktet, 87-88° C.
Analyse:
EKSEMPEL 11
erytro-N-{ 1,3-diacetyloksy-l-[6-(l-heksynyl)-2-pyridinyl]-2-propanyl>acetamid
Til etyl erytro-2-acetamido-3-[6-(1-heksynyl)-2-pyridinyl]-3-hydroksypropionat (16,0 g) i tørr tetrahydrofuran (140 ml) ble det tilsatt 2,0 M litiumborhydrid:tetrahydrofuran (24 ml) ved 0°C, med omrøring under nitrogen. Etter at tilsetningen var fullstendig fikk blandingen anledning til å oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 1:1-metanol:vann (80 ml) ble langsomt tilsatt etterfulgt av eddiksyre (2,8 ml) inntil en pH på 6,8 ble oppnådd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og inndampet. Resten ble azeotropbehandlet flere ganger med metanol. En 7,5$ natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt til resten inntil en pH på 8,5 ble oppnådd, og blandingen ble ekstrahert med 3:1-triklormetan:isopropanol og konsentrert. Resten ble flammekromatografert på silikagel eluert med 1$ metanol:-etylacetat og ga 13,2 g (94$) av erytro-N-{l-[6-(1-heksynyl)-2-pyridinyl]-1,3-dihydroksy-2-propanyl)acetamid.
erytro-N-{ l-[6-( 1-heksynyl )-2-pyr idinyl]-1,3-dihydroksy-2-propanyl>acetamid (10,3 g), eddikanhydrid (21,8 g), trietylamin (32,4 g) og 4-dimetylaminopyridin (0,44 g) i tetrahydrofuran (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble inndampet, metanol ble tilsatt til resten og oppløsningen ble oppvarmet ved 50°C i 15 minutter. Blandingen ble inndampet. Resten ble oppløst i kloroform og 7,5$ natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt inntil pH 8 ble oppnådd. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet
ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble flammekromatografert, eluert med 1:1-heksan:etylacetat og ga 7,3 g (55$) av produktet, smp. 97-99<6>C.
Analyse:
EKSEMPEL 12
erytro-N-{ l-[6-( 1-heksynyl )-2-pyridinyl]-1,3-dihydroksy-2-propanyl}acetamid
erytro-N-{l-[6-( 1-heksynyl ) - 2-pyr idinyl] -1,3-dihydroksy-2-propanyl>acetamid (6,7 g) og kaliumkarbonat (3,3 g) i metanol (100 ml) ble omrørt i 40 minutter. Presipitatet ble oppsamlet, og filtratet ble inndampet. En 7,5$ natriumbikarbonat-oppløsning ble tilsatt til pH 8,5, og blandingen ble ekstrahert med 3:1-triklormetan:2-propanol, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Rekrystallisering av resten fra 1:1-heksan:etylacetat ga 4,6 g (88$) av produktet, smp. 75-77°C.
Analyse:
EKSEMPEL 13
Etyl erytro-2-acetamido-3-hydroksy-3-[6-(1-oktynyl)-2-pyridinyl]propionat
En blanding med 11:1-erytro-treo-blanding av etyl-2-acet-amido-3-(6-brom-2-pyridinyl)-3-hydroksypropionat (24,9 g), 1-oktyn (9,9 g), trietylamin (19,0 g), bis(trifenylfosfin)pal-ladiumklorid (1,05 g) og kobberiodid (0,14 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble oppvarmet ved 55° C i 6 timer under nitrogen. Ytterligere 1-oktyn (4,1 g), trietylamin (3,8 g), bis(trifenylfosfin)palladiumklorid (0,53 g), og kobberiodid (0,07 g) ble tilsatt ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 4 timer. Blandingen ble inndampet, vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Oppløsningen ble flammekromatografert på silikagel eluert med 1:1-heksan:etylacetat. Fraksjonene, anriket på erytroisomeren, ble inndampet og resten ble krystallisert på nytt fra 1:1-isopropanol:vann og ga 3,2 g (12$) av produktet, smp. 81-83°C.
Analyse:
EKSEMPEL 14
erytro-N-{1,3-dihydroksy-l-[6-(1-oktynyl)-2-pyridinyl] -2-propanyl)acetamid
Til etyl erytro-2-acetamido-3-hydroksy-3-[6-(1-oktynyl)-2-pyridinyl]-propionat (9,02 g) i tørr tetrahydrofuran (80 ml) ble det langsomt tilsatt 2,0 M litiumborhydrid:tetrahydrofuran (12,5 ml) ved 0°C, under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, avkjølt og 1:1-metanol:vann ble langsomt tilsatt etterfulgt av iseddik (1,5 ml) i 1:1-metanol:vann (15 ml) inntil pH 6,8 ble oppnådd. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer, inndampet og resten ble azeotropbehandlet med metanol (4 x 40 ml). Resten ble oppslemmet med 7,5$ natriumbikarbonatoppløsning (25 ml) (pH 8,5), mettet natriumkloridoppløsning (25 ml), ekstrahert med 3:1-triklormetan:2-propanol og konsentrert. Resten ble flammekromatografert på silikagel, eluert med etylacetat:0,5$ metanol. Passende fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Resten ble krystallisert på nytt (3 ganger) fra etylacetat og ga 1,24 g (15,6$) av produktet, smp. 81-83°C.
Analyse:
EKSEMPEL 15
Etyl erytro-2-acetamido-3-[6-(1-heksadecynyl)-2-pyridinyl]-3-hydroksypropionat
En oppløsning med 6-(1-heksadecynyl)-2-pyridinkarboksaldehyd (17,4 g), acetamidomalonsyre monoetylester (10,6 g), og trietylamin (5,4 ml) i tørr tetrahydrofuran (85 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med halv-mettet natriumkloridoppløs-ning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble renset på en silikagelkolonne, eluert med 2:1 til 1:1-heksan:etylacetat. Passende fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Resten ble krystallisert på nytt fra etanol og deretter 85$ etanol og ga 12,8 g (50,9$) av produktet, smp. 82,5-84"C.
Analyse:
EKSEMPEL 16
erytro-N-{ l-[6-( 1-dodecynyl )-2-pyridinyl]-1,3-dihydroksy-2-propanyl>acetamid
Til en oppløsning med etyl erytro-2-acetamido-3-[6-(1-dodecynyl)-2-pyridinyl]-3-hydroksypropionat (20,3 g) i tørr tetrahydrofuran (250 ml) ble 2,0 M litiumborhydrid:tetrahydrofuran (30 ml) tilsatt ved 0° under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble avkjølt og 1:1-metanol:vann (100 ml) ble langsomt tilsatt etterfulgt av iseddik (3,5 ml) i 1:1-metanol:vann (50 ml) inntil en pH på 6,5 ble oppnådd. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, oppløsningsmidlene ble inndampet og resten ble azeotropbehandlet med metanol (5 x 100 ml). Resten ble oppslemmet med 7,5$ natriumbikarbonatoppløsning (65 ml) (pH 8,5), ekstrahert i 3:1-kloroform:2-propanol, og konsentrert. Resten ble flammekromatografert på silikagel, eluert med 0,5$ metanol:-etylacetat. Passende fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Rekrystallisering av resten fra heksan:etylacetat/l:1 ga 15,5 g (85,0$) av produktet, smp. 86-88°C.
Analyse:
EKSEMPEL 17
Etyl erytro-2-acetamido-3-(6-decyl-2-pyridinyl)-3-hydroksy-propionat
Etyl erytro-2-acetamido-3-[6-(l-decynyl)-2-pyridinyl]-3-hydroksypropionat (2,7 g) i etanol (65 ml) ble redusert ved å anvende 5$ palladium-på-trekull (0,7 g) i en Parr-hydrogenator ved 275,8 kPa hydrogen. Etter 2,5 timer ble katalysatoren oppsamlet, filtratet inndampet og resten ble rekrystallisert fra etylacetat og ga 2,11 g (77,6$) av produktet, smp. 67-68,5° C.
Analyse:
EKSEMPEL 18
erytro-N-[1-(6-decyl-2-pyridinyl)-l,3-dihydroksy-2-propanyl]-acetamid
erytro-N-{ 1-[6-(1-decynyl)-2-pyridinyl]-1,3-dihydroksy-2-propanyl>acetamid (4,0 g) i etanol (100 ml) ble redusert ved å anvende 5$ palladium-på-trekull (0,1 g) i en Parr-hydroge-
nator ved 275,8 kPa hydrogen. Etter to timer hie katalysatoren oppsamlet, oppløsningsmidlet inndampet og resten rekrystallisert på nytt fra etylacetat og ga 3,69 g (91$) av produktet, smp. 94-96°C.
Analyse:
EKSEMPEL 19
treo-2-amino-l-(6-decyl-2-pyridinyl)-l,3-dihydroksypropan
treo-N-{l-[6-(1-decynyl)-2-pyridinyl]-1,3-diacetyloksy-2-propanyl>acetamid (1,0 g) i etanol (55 ml) hie redusert ved å anvende 5$ palladium-på-trekull (0,06 g) i en Parr-hydrogenator ved 275,8 kPa hydrogen. Etter 2 timer ble katalysatoren oppsamlet og oppløsningsmidlet ble inndampet og ga 0,95 g (94$) med treo-N-[3-(6-decyl-2-pyridinyl)-l,3-diacetyloksy-2-propanyl]acetamid.
Acetamidet (0,95 g), hydrazinhydrat (40 ml) og etanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømming i 25 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann (30 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med mettet natriumkloridoppløs-ning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med 980:20:2 til 970:30:2-triklormetanmeta-nol :2N ammoniumhydroksyd. Passende fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket med halv-mettet natriumkloridoppløsning, tørket, filtrert og filtratet ble inndampet og ga 0,50 g (72$) av produktet, smp. 76-78°C.
Analyse:
EKSEMPEL 20
erytro-l-amino-l-(6-decyl-2-pyridinyl)-l,3-dihydroksypropan
erytro-N-[l-(6-decyl-2-pyridinyl)-l,3-dihydroksy-2-propanyl]-acetamid (6,0 g), hydrazinhydrat (60 ml) og etanol (15 ml) ble tilbakestrømmet i 20 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann (75 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlagene ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble kombinert med 1,44 g fra to andre eksperimenter, og ble kromatografert på silikagel eluert med 950:50:3- til 90:100:5-triklormetan:metanol:2N ammoniumhydroksyd. Passende fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Resten ble oppsamlet i etylacetat (150 ml) og oppløsningen ble vasket med halv-mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet og ga 5,60 g (79$) av produktet, smp. 52-55°C.
Analyse:
EKSEMPEL 21
Etyl erytro-2-acetamido-3-(6-dodecyl-2-pyridinyl)-3-hydroksy-propionat
Etyl erytro-2-acetamido-3-[6-(1-dodecynyl)-2-pyridinyl]-3-hydroksypropionat (2,0 g) i etanol (80 ml) som inneholder 5$ palladium-på-karbon (0,06 g) ble redusert i en Parr-hydrogenator ved 275,8 kPa hydrogen. Etter 2 timer ble katalysatoren filtrert av, filtratet inndampet og resten ble krystallisert på nytt fra etylacetat og ga 1,42 g (70,3$) av produktet, smp. 71-73<0>C.
Analyse:
EKSEMPEL 22
erytro-N-[l-(6-dodecyl-2-pyridinyl)-l, 3-dihydroksy-2-propanyl]acetamid
erytro-N-{l-[6-( 1-dodecynyl)-2-pyridinyl] -1,3-dihydroksy-2-propanyl>acetamid (6,05 g) i etanol (120 ml) som inneholder 5$ palladium-på-karbon (0,15 g) ble redusert i en Parr-hydrogenator ved 206,9 kPa hydrogen. Etter 2 timer ble katalysatoren filtrert av, filtratet inndampet og resten ble rekrystallisert fra etylacetat og ga 5,90 g (96,4$) av produktet, smp. 99,100,5°C.
Analyse:
EKSEMPEL 23
erytro-2-amino-l-(6-dodecyl-2-pyridinyl)-l,3-propandiol erytro-N-[l-(6-dodecyl-2-pyridinyl )-l,3-dihydroksy-2-propanyl]acetamid (3,8 g), hydrazinhydrat (35 ml), og etanol (20 ml) ble tilbakestrømmet under nitrogen i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt (50 ml) og blandingen ble ekstrahert med kloroform (3 x 65 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel, eluert med 950:50:3-kloroform:metanol:2N ammoniumhydroksyd. Restene ble oppløst i etylacetat og oppløsningen ble vasket med halv-mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri mag-nesiumsulf at , filtrert og filtratet ble inndampet og ga 2,10 g (62$) av produktet, smp. 61-64°C.
Analyse:
EKSEMPEL 24
erytro-N- [l-( 6-heksyl-2-pyridinyl )-l,3-dihydroksy-2-propa-nyl]acetamido
erytro-N-{l-[6-( 1-heksynyl )-2-pyridinyl]-l, 3-dihydroksy-2-propanyl}acetamid (5,80 g) i etanol (125 ml) hie hydrogenert ved å anvende 0,15 g 5$ palladium-på-karbon i et Parr-system ved 375,8 kPa. Etter 2,5 timer ble katalysatoren oppsamlet, filtratet inndampet og resten rekrystallisert fra etylacetat og ga 5,2 g (88,6$) av produktet, smp. 75-76,5°C.
Analyse:
EKSEMPEL 25
N , 0 , O-tribenyloksykarbonyl-erytro-2-amino-l-(6-decyl-2-pyridinyl)-l,3-propandiol
erytro-2-amino-l-(6-decyl-2-pyridinyl)-l,3-propandiol (1,50
g), N-benzyloksykarbonyloksysuksinimid (4,00 g) og trietylamin (2,23 ml) i tørr tetrahydrofuran (60 ml) ble omrørt ved
romtemperatur i 9 dager under nitrogen. Ytterligere N-benzyloksykarbonyloksysuksinimid (4,00 g) ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet. Resten ble oppløst i etylacetat og oppløsningen ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble renset ved flammekromatografi (silikagel, 9:1-heksan:etylacetat). Passende fraksjoner ble oppsamlet og inndampet og ga 1,87 g (54$) av produktet.
Analyse:
EKSEMPEL 26
Etyl erytro-2-acetamido-3-hydroksy-3-[3-(1-undecynyl)fenyl]-propionat
Til en oppløsning med 3-brombenzaldehyd (30,3 g) og 1-undecyn (29,5 g) i trietylamin (120 ml) ble det tilsatt bis(trifenyl-fosfin)palladium(II)klorid (1,9 g) etterfulgt av kobber-(I)iodid (0,25 g). Blandingen ble omrørt i mørke ved 55°C i 6 timer under nitrogen. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og filtrert. Filtratet ble vasket med vann og mettet natriumkloridoppløs-ning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert og ga 45,8 g av 3-(1-undecynyl)-benzaldehyd som en olje.
En oppløsning med 3-(1-undecynyl)-benzaldehyd (23,0 g), acetamidomalonsyre monoetylester (15,1 g) og trietylamin •
(11,2 ml) i tørr tetrahydrofuran (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer under nitrogen. Ytterligere acetamidomalonsyre monoetylester (7,6 g) og trietylamin (5,6 ml) ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble renset på en silikagelkolonne, eluert med 2:1 heksan:etylacetat og ga 13,0 g (41$) av produktet. Produktet ble oppløst i varm 3:2 etanol:vann og avkjølt. Presipitatet ble oppsamlet. Filtratet ble konsentrert og resten ble krystallisert på nytt fra cykloheksan og ga den analytiske prøven, smp. 69-71°C.
Analyse:
EKSEMPEL 27
Etyl erytro-2-acetamido-3-[3-(1-dodecynyl)fenyl]-3-hydroksy-propionat
Til en oppløsning med 3-brombenzaldehyd (26,5 g) og (25,0 g) 1-dodecyn i trietylamin (105 ml) ble det tilsatt bis(tri-fenylfosfin)palladium(II)klorid (1,73 g) etterfulgt av kobber(I )iodid (0,24 g). Den resulterende blandingen ble omrørt i mørke ved 55"C i 7 timer under nitrogen. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og filtrert. Filtratet ble vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert og ga 37,7 g 3-(l-dodecynyl)benzaldehyd. Filtratet var en olje.
En oppløsning med 3-(1-dodecynyl)benzaldehyd (7,6 g), acetamidomalonsyre monoetylester (5,1 g), og trietylamin (3,8 ml) i tørr tetrahydrofuran (35 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer under nitrogen. Ytterligere acetamidomalonsyre monoetylester (2,6 g) og trietylamin (1,9 ml) ble tilsatt og omrørt i 72 timer. Blandingen ble inndampet og resten ble renset på en silikagelkolonne, eluert med 2:1 heksan:etylacetat og ga 4,8 g (43$) av produktet. Produktet ble oppløst i varm 3:2 etanol:vann og avkjølt. Presipitatet ble oppsamlet. Filtratet ble konsentrert og resten ble krystallisert på nytt fra 1:2 etylacetat :heksan for å fremskaffe den analytiske prøven, smp. 80-82°C.
Analyse:
EKSEMPEL 28
cis-erytro-N-{1-[6-(l-dodecenyl)-2-pyridinyl]-1,3-dihydroksy-2-propanyl>acetamid
erytro-N-{l-[6-( l-dodecenyl )-2-pyr idinyl] -1,3-dihydroksy-2-propanyl>acetamid (2,05 g) i etanol (55 ml), 5$ palladium-på-bariumsulfat (0,02 g) og 0,04 g quinolin ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk inntil en ekvivalent hydrogen (ca. 123 ml) ble tatt opp. Katalysatoren ble filtrert, filtratet ble inndampet og resten (2,1 g) ble kombinert med resten (3,5 g) fra lignende reaksjoner. De kombinerte restene ble kromatografert på silikagel eluert med 1:2- til 1:4-heksan:etylacetat og ga 1,58 g (28$) av produktet, smp. 96-98°C.
Analyse:
EKSEMPEL 29
5-(1-dodecynyl)-2-tiofenkarboksaldehyd
En oppløsning med 1-dodecyn (28,7 g), 5-brom-2-tiofenkarboks-aldehyd (30,0 g) og trietylamin (47,7 g) i tørr tetrahydrofuran (75 ml) ble avgasset og omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (2 mol-$) etterfulgt av kobber(I)iodid (1 mol-$) ble tilsatt blandingen. Blandingen ble avgasset igjen og omrørt ved romtemperatur i 3 timer under nitrogen. Presipitåtet ble oppsamlet og vasket med etylacetat, og filtratet ble inndampet. Resten ble destillert i en kulerører (ovnstempera-tur = 175°C/0,1 mm Eg) for å gi 27,1 g (62$) av produktet som en olje. En porsjon av oljen ble renset med flammekrornato-grafi (silika; 7:3-heksan:diklormetan) og tørket ved 50°C under vakuum i 3 timer og ga den analytiske prøven.
Analyse:
EKSEMPEL 30
Etyl erytro-2-acetamido-3-[5-(1-dodecynyl )-2-tienyl]-3-hydroksypropionat
En oppslemming med 5-dodecynyl-2-tiofenkarboksaldehyd (31,8 g), acetamidomalonsyre monoetylester (21,7 g), og tørr tetrahydrofuran (150 ml) ble avgasset og avkjølt til 0°C. Trietylamin (5$ overskudd) ble tilsatt, oppløsningen ble avgasset, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager under nitrogen. Ytterligere acetamidomalonsyre monoetylester (21,7 g) og trietylamin (5$ overskudd) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager under nitrogen. Blandingen ble inndampet og resten renset med flammekromatografi (silika, 1:1 etylacetatheksan). Passende fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Resten ble krystallisert på nytt fra eter og fra etylacetat-heksan og ga 29,5 g (61$) av produktet, smp. 81-83°C.
Analyse:
EKSEMPEL 31
erytro-N-[l-[5-(1-dodecynyl)-2-tienyl]-1,3-dihydroksy-2-propanyl]acetamid
En oppløsning med etyl erytro-2-acetamido-3-[5-(1-dodecynyl)-2-tienyl]-3-hydroksypropionat (15,0 g) i tørr tetrahydrofuran (150 ml) ble omrørt ved 0°C under nitrogen, ved at 2M litiumborhydrid i tetrahydrofuran (22,3 ml) dråpevis ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager under nitrogen. pH i blandingen ble justert til 6 med iseddik, og blandingen ble inndampet. Resten ble fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble renset med flammekromatografi (silika, 1-5$ metanol-etylacetat). Passende fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan og ga 9,6 g (71$) av produktet, smp. 83-85°C.
Analyse:
EKSEMPEL 32
erytro-2-amino-l-[5-(1-dodecynyl)-2-tienyl]-1,3-propandiol En oppløsning med erytro-N-[l-[5-(1-dodecynyl)-2-tienyl]-1,3-dihydroksy-2-propanyl]acetamid (3,00 g), 2N natriumhydrok-sydoppløsning (100 ml) og 95$ etanol (50 ml) ble omrørt ved 65°C over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen inndampet og resten ble fortynnet med natrium-bikarbonatoppløsning (250 ml). Blandingen ble ekstrahert med 3:1 kloroform:isopropanol og de kombinerte organiske lagene ble tørket med vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble renset med flammekromatografi (silikagel, 90:9:1-diklormetan:metanol:ammoniumhydroksyd). Passende fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Resten ble krystallisert fra etylacetat:heksan og ga 1,4 g (53$) av produktet, smp. 77-78°C.
Analyse:
EKSEMPEL 33
e ry tro-N-[l-[5-(l- dodecyl ) - 2-tienyl] -1,3-dihydroksy-2-propanyl]acetamid
En blanding med erytro-N-[1-[5-(1-dodecynyl)-2-tienyl]-1,3-dihydroksy-2-propyl]acetamid (8,00 g), 5$ palladium-på-karbon (400 mg), og absolutt etanol (500 ml) ble ristet på en Parr-hydrogenator under 344,7 kPa hydrogen i 3 timer. Katalysatoren ble oppsamlet. Frisk katalysator (400 mg) ble tilsatt filtratet og blandingen ble ristet under 344,7 kPa hydrogen over natten. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, og filterkaken vasket med etanol. Filtratet ble inndampet og resten ble krystallisert på nytt fra etylacetat og ga 7,3 g (90$) av produktet, smp. 104-106°C.
Analyse:
EKSEMPEL 34
erytro-2-amino-l-[5-(l-dodecyl)-2-tienyl]-1,3-propandiol En oppløsning med erytro-N-[3-[5-(1-dodecyl)-2-tienyl-l,3-dihydroksy-2-propyl]acetamid (3,00 g), hydrazinmonohydrat (35 ml) og absolutt etanol (25 ml) ble omrørt ved 70°C i 45 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, tømt i 300 ml fortynnet natriumbikarbonatoppløs-ning (300 ml), og ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske lagene ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble renset ved flammekromatografi (silika; 90:9:1-diklormetan:metanol:ammoniumhydroksyd). De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Resten ble krystallisert på nytt fra etylacetat:-heksan og ga 1,4 g (52$) av produktet, smp. 89-90°C.
Analyse:
EKSEMPEL 35
Etyl erytro-2-acetamido-3-(3-dodecyl-5-isoksazolyl)-3-hydroksypropionat
En blanding med 3-dodecyl-5-isoksazolkarboksaldehyd (5,72 g) og acetaminomalonsyre monoetylester (4,06 g) i tørr tetrahydrofuran (75 ml) ble avkjølt til 0°C, med omrøring og trietylamin (2,29 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk anledning til å oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Oppløsningen ble inndampet og resten ble renset ved flammekromatografi (silikagel, 2:1-etylacetat:heksan). Passende fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Rekrystallisering av resten fra etylacetat:heksan ga 4,65 g (52,6$) av produktet, smp. 87-89"C.
Analyse:
EKSEMPEL 36
erytro-N- [ 1- [3- (1-dodecyl )-5-isoksazolyl] -1,3-dihydroksy-2-propyl]acetamid
Til en oppløsning med nylig fremstilt kalsiumborhydrid (0,61
g) (fra kalsiumhydrid og boran-dimetylsulfid) i tørr tetrahydrofuran (70 ml) ble det tilsatt en oppløsning etyl
erytro-2-acetamido-3-( 3-dodecyl-5-isoksazolyl )-3-hydroksy-propionat (2,4 g) i tørr tetrahydrofuran (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonen ble brått avkjølt med 90:10:5-blanding vann, metanol, eddiksyre og ekstrahert med kloroform. Oppløsningen ble inndampet og resten ble rekrystallisert 2 ganger fra
etylacetat-heksan og ga 1,23 g (57,1$) av produktet, smp. 88-90° C.
Analyse:
EKSEMPEL 37
Etyl erytro-2-acetamido-3-(6-brom-2-pyridinyl)-3-hydroksy-propionat
En oppløsning med 6-brom-2-pyridinkarboksaldehyd (5,6 g), acetamidomalonsyre monoetylester (5,67 g) og trietylamin (4,2 ml) i tørr tetrahydrofuran (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble inndampet og blandingen ble renset på en silikagelkolonne, eluert med 1:1-heksan:etylacetat og ga 7,9 g (80$) av produktet som en blanding av to diastereomerer. Rekrystallisering fra toluen, etterfulgt av etylacetat ga 2,15 g (21,6$) av erytroproduktet, smp. 98-100°C.
Analyse:
EKSEMPEL 38
erytro-N- [1-(6-brom-2-pyridinyl)-l,3-dihydroksy-2-propanyl]-acetamid
Til en 2:1-erytro:treo-blanding med etyl 2-acetamido-3-(6-brom-2-pyridinyl)-3-hydroksypropionat (11,4 g) i tørr tetrahydrofuran (60 ml) ble det langsomt tilsatt 2,0 M litiumborhydrid/tetrahydrofuran (20,6 ml) ved 0° under nitrogen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og 1:1 metanol:vann (100 ml) ble langsomt tilsatt etterfulgt av iseddik (2 ml) inntil pH 6,5 ble oppnådd. Blandingen ble inndampet og resten azeotropbehandlet med metanol (6 x 50 ml). Resten ble oppslemmet med 7,5$ natriumbikarbonatoppløsning (40 ml) (pH 8,5), ekstrahert med 3:1-triklormetan:isopropanol, filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble flammekromatografert på silikagel eluert med 19:1-etylacetat:metanol og ga 8,9 (93,7$) av produktet. Krystallisering på nytt fra etanol ga den analytiske prøven av erytro-diastereomeren, smp. 134,5-136,5°C.
Analyse:
EKSEMPEL 39
6-(1-heksadecynyl)-2-pyridinkarboksaldehyd
En oppløsning med 6-brom-2-pyridinkarboksaldehyd (12,3 g), 1-heksadecyn (16,1 g), trietylamin (20,0 g), bis(trifenylfos-fin)palladium(II)klorid (0,92 g) og kobber(I)iodid (0,13 g) i tørr tetrahydrofuran (55 ml) ble oppvarmet til 50 "C i 29 timer, under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert og filterkaken ble vasket med etylacetat. Filtratet ble inndampet og resten ble tatt opp i etylacetat (100 ml). Blandingen ble vasket med 1:1-vann:mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble flammekromatografert på silikagel, eluert med 1$ etylacetat/- heksan. Passende fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Resten ble oppløst i etylacetat og oppløsningen ble vasket med halv-mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet og ga 11,5 g (53,5$) av produktet, smp. 38,5-40°C.
Analyse:
EKSEMPEL 40
3-(1-dodecyl)-5-isoksazolmetanol
Til en oppløsning med 1-nitrotridekan (10,5 g) og O-trimetyl-silyl-propynol (5,88 g) i tørr benzen (100 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning med nydestillert fenylisocyanat (10,9 g) og trietylamin (5,56 g) i tørr benzen (40 ml) ved 40°C, med mekanisk omrøring. Blandingen ble oppvarmet til 60°C i 3,5 timer, avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet, tatt opp i tetrahydrofuran (300 ml) og 1,0 M tetrabutylammoniumfluorid (8 ml) ble tilsatt. Etter 30 minutter ble blandingen inndampet og resten ble renset ved flammekromatografi (silikagel, 2$ metanol:diklormetan). Passende fraksjoner ble oppsamlet og inndampet og ga 10,5 g (86$) av produktet, smp. 61-63°C.
Analyse:
EKSEMPEL 41
3-(1-dodecyl)-5-isoksazolkarboksaldehyd
En oppløsning med oksalylklorid (28,8 ml) i tørr diklormetan (100 ml) ble avkjølt til -60°C og en oppløsning med dimetylsulfoksyd (8,9 ml) i diklormetan (30 ml) ble tilsatt, etterfulgt av en oppslemming med 3-(1-dodecyl )-5-isoksazolmetanol (14,0 g) i tørr diklormetan (200 ml). Blandingen ble omrørt ved -60°C i 1 time, brått avkjølt med trietylamin (87 ml) og den fikk anledning til å oppvarmes til romtemperatur. Oppløsningen ble tømt i vann (300 ml) og ekstrahert med diklormetan. De organiske fasene ble vasket med fortynnet sitronsyreoppløsning, tørket, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble sendt igjennom en kort pute med silikagel ved å anvende diklormetan som elueringsmiddel. Oppløsningen ble inndampet og resten ble krystallisert på nytt fra eter-heksan og det ga 11,5 g (78$) av produktet, smp. 53-54°C.
Analyse:
EKSEMPEL 42
erytro-N-{ 1- [6-(1-heksadecynyl )-2-pyridinyl] -1,3-dihydroksy-2-propanyl)acetamid
Til etyl erytro-2-acetamido-3-[6-(1-heksadecynyl )-2-pyridi-nyl]-hydroksypropionat (11,1 g), i tørr tetrahydrofuran (100 ml) hie det langsomt tilsatt 2,0 M litiumborhydrid/tetrahydrofuran (11,8 ml) ved 0° under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer, avkjølt og 1:1 metanol:vann (60 ml) og iseddik (1,4 ml) ble langsomt tilsatt inntil det var oppnådd en pH på 6,5. Blandingen ble deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i 0,5 timer og inndampet. Resten ble azeotropbehandlet med metanol (4 x 40 ml), oppslemmet med 7,5$ natriumbikarbonatoppløsning (25 ml)
(pH 8,5), og blandingen ble ekstrahert med 3:1-kloroform:2-propanol. Oppløsningen ble konsentrert og resten ble flammekromatografert på silikagel, eluert med 99:1-etylacetat:metanol. Passende fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Rekrystallisering ga 8,57 g (84,4$) av produktet, smp. 88-90°C.
Analyse:
EKSEMPEL 43
erytro-N- [ 1,3-diacetyloksy-l-( 6-heksadecyl-2-pyridinyl )-2-propanyl]acetamid
En blanding med N-{l-[6-(1-heksadecynyl)-2-pyridinyl]-1,3-dihydroksy-2-propanyl>acetamid (7,26 g, 5:2-erytro:treo-blanding), edikkanhydrid (10,5 g), trietylamin (15,5 g) og 4-dimetylaminopyridin (0,21 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble inndampet, metanol ble tilsatt, og blandingen ble varmet ved 50°C i 20 minutter og deretter konsentrert. En oppløsning av 7,5$ natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt til resten inntil det ble oppnådd en pH på 8,5. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble flammekromatografert, eluert med 2:1 til 1:1-heksan:etylacetat. De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet og ga 5,54 g (64$) med erytro-N-[1,3-diacetyloksy-l-(6-heksadecynyl-2-pyr idinyl)-2-propany1]-acetamid.
En blanding med erytro-N-[l,3-diacetyloksy-l-(6-heksadecynyl-2-pyridinyl-2-propanyl]acetamid (5,4 g) i etanol (150 ml) og 5$ palladium-på-karbon (0,20 g) ble ristet på en Parr-hydrogenator under 241,3 kPa hydrogen i 2,5 timer. Katalysatoren ble oppsamlet og filtratet ble inndampet. Resten ble kromatograf ert og ga 4,1 g (75$; 48$ samlet) av produktet, smp. 79-80,5°C.
Analyse:
EKSEMPEL 44
erytro-N-[l-(6-heksadecyl-2-pyridinyl]-1,3-dihydroksy-2-propanyl]acetamid
En blanding med erytro-N-{1-[6-(1-heksadecynyl)-2-pyridinyl]-1,3-dihydroksy-2-propanyl}acetamid (3,9 g), etanol (125 ml) og 5$ palladium-på-karbon (0,20 g) ble ristet på en Parr-hydrogenator under 241,3 kPa hydrogen i 2 timer. Katalysatoren ble oppsamlet og filtratet ble inndampet. Resten ble krystallisert på nytt fra etylacetat og ga 3,6 g (91$) av produktet, smp. 98-101°C.
Analyse:
EKSEMPEL 45
erytro-2-amino-(6-heksadecyl-2-pyridinyl)-l,3-propandiol
erytro-N-[l-(6-heksadecyl-2-pyridinyl)-l,3-dihydroksy-2-propanyl]acetamid (3,0 g), hydrazinhydrat (35 ml) og etanol (25 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømming, under nitrogen i 28 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann (40<l>ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet natriumklorid-oppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel, eluert med 950:50:3-kloroform:metanol:2N ammoniumhydroksyd. Passende fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert. Resten ble oppløst i etylacetat og oppløsningen ble vasket med halv-mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble azeotropbehandlet med toluen og ga 1,37 g (50$) av produktet, smp. 67-69°C.
Analyse:
EKSEMPEL 46
Etyl erytro-2-acetamido-3-(6-brom-2-pyridinyl)-3-hydroksy-propionat
En oppløsning med 6-brom-2-pyridinkarboksaldehyd (30,3 g), acetamidomalonsyre monoetylester (34,1 g) og trietylamin (16,6 g) i tørr tetrahydrofuran (170 ml) ble omrørt under nitrogen ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble azeotropbehandlet 3 ganger med etylacetat, og deretter krystallisert på nytt fra etylacetat for åfjerne 36,4 g av etyl erytro-2-acetamido-3-(6-brom-2-pyridinyl)-3-hydroksypropionat. Filtratet ble kromatografert på en silikagelkolonne, eluert med 3:2 til 1:1-heksan:etylacetat. De passende fraksjonene ble oppsamlet og konsentrert. Resten ble krystallisert på nytt fra etylacetat og ga 1,0 g (2,0$) av produktet, smp. 144-146°C.
Analyse:
EKSEMPEL 47
6-(1-undecynyl)pyridin-2-karboksaldehyd
En oppløsning med 6-brompyridin-2-karboksaldehyd (15,0 g), 1-undecyn (12,9 g), trietylamin (24,5 g), bis(trifenylfos-fin)palladium(II)klorid (1,1 g, 2$) og kobber(I)iodid (0,15 g, 1$) i tørr tetrahydrofuran (60 ml) ble oppvarmet under nitrogen ved 55°C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filterkaken ble vasket med etylacetat og filtratet ble inndampet. Resten ble oppløst i etylacetat og oppløsnin-gen ble vasket med halv-mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble flammekromatografert på silikagel, eluert med 0$-2$ etylacetat:heksan. Passende fraksjoner ble oppsamlet og inndampet og ga 17,5 g (84,0$) av produktet.
Analyse:
EKSEMPEL 48
Etyl erytro-2-acetamido-3-hydroksy-3-[6-(1-undecynyl)-2-pyridinyl]propionat
En blanding med etyl erytro-2-acetamido-3-(6-brom-2-pyridi-nyl)-3-hydroksypropionat (20,8 g), 1-undecyn (11,5 g), trietylamin (12,7 g), bis(trifenylfosfin)palladiumklorid (0,88 g) og kobberiodid (0,12 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble oppvarmet ved 55°C i 4 timer under nitrogen. Ytterligere 1-undecyn (2,9 g), trietylamin (3,2 g), bis(tri-fenylfosfin)palladiumklorid (0,44 g), og kobberiodid (0,06 g) ble tilsatt ved omgivelsestemperatur og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med halv-mettet natriumkloridoppløsning og den organiske fasen ble flammekromatografert på silikagel, eluert med 3:2 til 1:1-heksan:etylacetat. De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Krystallisering på nytt av resten fra etylacetat ga 16,0 g (63,4$) av produktet, smp. 92-93°C.
Analyse:
EKSEMPEL 49
erytro-N-{ 1,3-dihydroksy-l-[6-(1-undecynyl )-2-pyridinyl] -2-propanyl>acetamid
Til etyl erytro-2-acetamido-3-hydrosy-3-[6-(1-undecynyl)-2-pyridinyl]propionat (17,9 g) i tørr tetrahydrofuran (150 ml) hie det tilsatt 2,0 M litiumborhydrid/tetrahydrofuran (22 ml) ved 0"C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, omrørt ved omgivelsestemperatur over natten, og 1:1 metanol:-vann (30 ml) ble tilsatt etterfulgt av iseddik (2,8 ml) i 1:1-metanol:vann (30 ml) inntil det ble oppnådd en pH på 6,4. Oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, inndampet og resten ble azeotropbehandlet med metanol. Resten ble oppslemmet med 75$ natriumbikarbonatoppløsning (pH 8,5), ekstrahert med 3:1-kloroform:2-propanol og konsentrert. Resten ble flammekromatografert på silikagel, eluert med 0,5$-l$ metanol:etylacetat. De passende fraksjonene ble oppsamlet og konsentrert. Resten ble krystallisert på nytt fra 1:1-heksan:etylacetat og ga 12,1 g (75,4$) av produktet, smp. 95-96,5°C.
Analyse:
EKSEMPEL 50
(Z )-erytro-N-{1,3-dihydroksy-l-[6-(1-oktenyl)-2-pyridinyl]-2-propanyl>acetamid
En oppløsning med etyl erytro-2-acetamido-3-[6-(1-oktynyl)-2-pyridinyl]-3-hydroksypropionat (9,0 g), i tørr tetrahydrofuran (80 ml) og 2,0 M 1 itiumborhydrid/tetrahydrofuran (12,5 ml), ble omrørt under nitrogen ved 0°'C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten, avkjølt og 1:1-metanol: vann (40 ml) og eddiksyre (1,5 ml) ble tilsatt inntil en pH på 6,8 ble oppnådd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, inndampet og resten ble azeotropbehandlet med metanol. 7,5$ natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt inntil det ble oppnådd en pH på 8,5. Blandingen ble ekstrahert med 3:1-kloroform:2-propanol og konsentrert. Resten ble flammekromatografert på silikagel, eluert med 1$ metanol/- etylacetat og ga 7,6 g av materialet.
Deler av materialet over (5,0 g) og 8,35 g fra et tilsvarende eksperiment, eddikanhydrid (25,7 g), trietylamin (38,2 g) og 4-dimetylaminopyridin (0,51 g) i tetrahydrofuran (180 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, metanol ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 50° C i 20 minutter og inndampet. En 7,5$ natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt inntil en pH på 8,5 ble oppnådd og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble flammekromatografert, eluert med 2:l-heksan:etylacetat. De passende fraksjonene ble oppsamlet og konsentrert og ga 1,1 g av (Z)-erytro-N-{1 , 3-diacetyloksy-l-[6-(1-oktenyl)-2-pyridinyl]-2-propanyl}-acetamid.
En oppløsning med (Z )-erytro-N-{1,3-diacetyloksy-l-[6-(1-oktenyl)-l-pyridinyl]-2-propanyl>acetamid (1,1 g), kaliumkarbonat (0,44 g) i metanol (18 ml) ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble kromatografert på silikagel, eluert med 0,5$ metanol/etylacetat. De passende fraksjonene ble oppsamlet og konsentrert og ga 0,5 g (3,7$ samlet) av produktet.
Analyse:
EKSEMPEL 51 erytro-N-[1,3-diacetyloksy-l-(6-oktyl-2-pyridinyl)-2-propanyl]acetamid En oppløsning med erytro-N-{l,3-dihydroksy-l-[6-(l-oktynyl)-2-pyridinyl]-2-propanyl}acetamid (13,4 g), eddikanhydrid (25,7 g), trietylamin (38,2 g) og 4-dimetylaminopyridin (0,51 g) i tetrahydrofuran (180 ml) hie omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, metanol ble tilsatt til resten, og oppløsningen ble oppvarmet ved 50°C i 20 minutter og inndampet. En oppløsning med 7,5$ natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt inntil det ble oppnådd en pE på 8,5, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble flammekromatografert, eluert med 2:1 til 1:1-heksan:etylacetat. De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet og ga 9,17 g erytro-N-[l,3-diacetyloksy-l-(6-oktynyl-2-pyridinyl)-2-propanyl]acetamid.
En porsjon med erytro-N-[1,3-diacetyloksy-l-(6-oktynyl-2-pyridinyl)-2-propanyl]acetamid (7,5 g) i etanol (200 ml) og 5$ palladium-på-karbon (0,25 g) ble ristet på en Parr-hydrogenator ved 275,8 kPa hydrogen. Etter 1,5 timer ble katalysatoren oppsamlet og filtratet ble inndampet. Resten ble kromatograf ert og ga 6,0 g (78,5$, 43$ samlet) av produktet, smp. 53-56°C.
Analyse:
EKSEMPEL 52
erytro-N-[1,3-dihydroksy-l-(6-oktyl-2-pyridinyl)-2-propanyl]-acetamid
En oppløsning med erytro-N-[l,3-diacetyloksy-l-(6-oktyl-2-pyridinyl-2-propanyl]-acetamid (5,2 g), og kaliumkarbonat (0,88 g) i metanol (75 ml) ble omrørt i 1 time. Presipitatet ble oppsamlet og filtratet ble inndampet. 7,5$ natriumbikar-bonatoppløsning og IN saltsyre ble tilsatt inntil pH på 8,5 ble oppnådd. Blandingen ble ekstrahert med 3:1-kloroform:2-propanol. Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Krystallisering på nytt av resten fra etylacetat ga 3,1 g (75,6$) av produktet, smp. 85-86,5°C.
Analyse:
EKSEMPEL 53
erytro-2-amino-l-(6-oktyl-2-pyridinyl)-l,3-propandiol En oppløsning med erytro-N-[l,3-dihydroksy-l-(6-oktyl-2-pyridinyl)-2-propanyl]acetamid (3,8 g), hydrazinhydrat (35 ml) og etanol (25 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømming under nitrogen i 26 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet natriumklorid-oppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel, eluert med 950:50:3-kloroform:metanol:2N ammoniumhydroksyd. De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Resten ble oppløst i etylacetat og oppløsningen ble vasket med halv-mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble azeotropbehandlet med toluen og ga 2,47 g (75$) av produktet, smp. 38-40°C.
Analyse:
EKSEMPEL 54
treo-2-amino-l-(6-oktyl-2-pyridinyl)-l,3-propandiol En blanding med erytro- og treo-N-{l,3-dihydroksy-l-[6-(l-oktynyl)-2-pyridinyl]-2-propanyl}acetamid (13,4 g), eddikanhydrid (25,7 g), trietylamin (38,2 g), og 4-dimetylaminopyridin (0,5 g) i tetrahydrofuran (180 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, resten ble varmet med metanol (80 ml) i 20 minutter og blandingen ble inndampet. 7,5$ natriumbikar-bonatoppløsning ble tilsatt til en pH på 8,5, og oppløsningen ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble flammekromatografert. De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet og ga 2,4 g (14$) med treo-N-{1,3-diacetyloksy-l-[6-(1-oktynyl)-2-pyridinyl]-2-propanyl)acetamid.
treo-N-{l,3-diacetyloksy-l-[6-(1-oktynyl )-2-pyridinyl]-2-propanyl>acetamid (2,4 g) i etanol (75 ml) som inneholder 0,12 g 5$ palladium-på-karbon ble ristet på en Parr-hydrogenator ved 275,8 kPa hydrogen. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble flammekromatografert. De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet og ga 2,2 g (92$) av treo-N-[1,3-diacetyloksy-l-(6-oktyl-2-pyridinyl)-2-propanyl]acetamid.
En oppløsning med treo-N-{1,3-diacetyloksy-l-[6-(1-oktyl)-2-pyridinyl]-2-propanyl)acetamid (2,17 g) ble omrørt med kaliumkarbonat (70 mg), og metanol (25 ml) ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur, filtrert og filtratet ble inndampet. Vann ble tilsatt, pH justert til 8,5, og blandingen ble ekstrahert med 3:1-kloroform:i-2-propanol. Ekstraktet ble konsentrert og ga 1,6 g (94$) av treo-N-[l ,3-diacetyloksy-1-(6-oktyl-2-pyridinyl)-2-propanyl]acetamid, smp. 71,5-74"C.
En oppløsning med treo-N-[l,3-diacetyloksy-l-(6-oktyl-2-pyridinyl )-2-propanyl]acetamid (1,6 g), hydrazinhydrat (15 ml) og etanol (15 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømming, under nitrogen i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel, eluert med 960:40:3-kloroform:metanol:2N ammoniumhydroksyd. De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet og ga 0,78 g (56,5$, 7,0$ samlet) av produktet, smp. 74-77"C.
Analyse:
EKSEMPEL 55
erytro-2-amino-l-(6-heksyl-2-pyridinyl)-l,3-propandiol En oppløsning med erytro-2-[l-(6-heksyl-2-pyridinyl)-l,3-dihydroksy-2-propanyl]acetamid (3,6 g), hydrazinhydrat (35 ml) og etanol (25 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømming, under nitrogen i 29 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet natriumklorid-oppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel, eluert med 950:50:3-kloroform:metanol:2N ammoniumhydroksyd. De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Resten ble oppløst i etylacetat (80 ml) og oppløsningen ble vasket med halv-mettet natriumkloridoppløsning, tørket, filtrert og filtratet ble inndampet og ga 2,0 g (66$) av produktet.
Analyse:
EKSEMPEL 56
6-(7-fenyl-l-heptynyl)pyridin-2-karboksaldehyd En oppløsning med 6-brompyridin-2-karboksaldehyd (30,0 g), 7-fenyl-l-heptyn (26,8 g), trietylamin (48,9 g), bis(trifenyl-fosfin)palladium(II)klorid (2,3 g, 2$), og kobber(I )iodid (0,31 g, 1$) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble oppvarmet under nitrogen ved 55°C i 70 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og filtratet ble vasket med etylacetat. Filtratet ble inndampet. Resten ble oppløst i etylacetat, oppløsningen vasket med halv-mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og filtratet ble konsentrert. Resten ble flammekromatografert på silikagel, som var eluert med 0,5$ til 2$-etylacetat:heksan. Passende fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert og ga 29,5 g av produktet.
Analyse:
EKSEMPEL 57
Etyl erytro-2-acetamido-3-hydroksy-3-[6-(7-fenyl-l-heptynyl)-2-pyridinyl]propionat
En oppløsning med 6-(7-fenyl-l-heptynyl)pyridin-2-karboksaldehyd (26,5 g), acetamidomalonsyre monoetylester (19,2 g), trietylamin (14,6 ml) i tørr tetrahydrofuran (125 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 dager under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble inndampet, resten ble oppløst i etylacetat og oppløsningen ble vasket med halv-mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne, eluert med 1:1-heksan:etylacetat og ga 32,9 g (82,0$) av en blanding med erytro- og treo-isomerer. Blandingen ble krystallisert på nytt fra 1:1-heksan:etylacetat og ga 4,7 g (11,5$) av produktet, smp. 79-81"C.
Analyse:
EKSEMPEL 58
erytro-N-<1,3-dihydroksy-l-[6-(7-fenyl-l-heptynyl )-2-pyridinyl-2-propanyl>acetamid
Til en oppløsning med etyl erytro-2-acetamido-3-hydroksy-3-[6-(7-fenyl-l-heptynyl)-2-pyridinyl]propionat (23,4 g) i tørr tetrahydrofuran (200 ml) ble det tilsatt 2,0 M litiumborhydrid/ tetrahydrofuran (22 ml) ved 0"C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten, avkjølt og 1:1-metanol:vann (50 ml) ble tilsatt etterfulgt av iseddik (2,5 ml) i 1:1-metanol:vann (30 ml) inntil det ble oppnådd en pH på 6,4. Oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, inndampet og resten ble azeotropbehandlet med metanol. Resten ble oppslemmet med natriumbikarbonat (40 ml) (pH 8,5), mettet natriumklorid-oppløsning (40 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 3:1-kloroform:2-propanol. Ekstraktene ble konsentrert. Resten ble flammekromatografert på silikagel, og eluert med 0,5$ til 5$ metanol:etylacetat. De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Krystallisering på nytt av resten fra 1:1-heksan:etylacetat ga 2,64 g (34$) av produktet, smp. 83-85° C.
Analyse:
EKSEMPEL 59
Etyl erytro-2-acetamido-3-hydroksy-3-[6-(5-fenyl-l-pentynyl)-2-pyridinyl]propionat
En blanding med etyl erytro-2-acetamido-3-(6-brom-2-pyridi-nyl)-3-hydroksypropionat (23,2 g), 5-fenyl-l-pentyn (12,1 g), trietylamin (10,6 g), bis(trifenylfosfin)palladiumklorid (0,98 g) og kobberiodid (0,13 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble oppvarmet ved 55 °C i 1,5 timer under nitrogen. Ytterligere 5-fenyl-l-pentyn (6,1 g), trietylamin (7,1 g), bis(trifenylfosfin)palladiumklorid (0,49 g),og kobberiodid (0,07 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble oppløst på nytt i etylacetat, vasket med halv-mettet natriumkloridoppløsning og flammekromatografert på silikagel, eluert med 1:1-heksan:etylacetat. De passende fraksjonene ble oppsamlet. Resten ble kromatografert på nytt, eluert med 1$ metanol:kloroform og ga 14,2 g (51,6$) av produktet.
Analyse:
EKSEMPEL 60
erytro-N-{1,3-dihydroksy-l-[6-(5-fenyl-l-pentynyl)-2-pyridinyl]-2-propanyl}acetamid
Til en oppløsning med etyl erytro-2-acetamido-3-hydroksy-3-[6-(5-fenyl-l-pentynyl)-2-pyridinyl]propionat (12,3 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble det tilsatt 2,0 M litiumborhydrid/tetrahydrofuran (15,5 ml) ved 0°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten, avkjølt og 1:1-metanol:vann (45 ml) og iseddiksyre (1,8 ml) ble tilsatt inntil en pH på 6,5 ble oppnådd. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 80 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet, resten ble azeotropbehandlet med metanol og oppslemmet med 7,5$ natriumbikar-bonatoppløsning (25 ml) (pH 8,5). Blandingen ble ekstrahert med 3:1-kloroform:2-propanol, filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble flammekromatografert på silikagel, eluert med 0,5$ til 1$ metanol:etylacetat. De passende fraksjonene ble oppsamlet og konsentrert og ga 6,0 g (54,6$) av produktet, smp. 91-95"C.
Analyse:
EKSEMPEL 61
erytro-N-{1,3-dihydroksy-l-[6-(5-fenylpentyl)-2-pyridinyl]-2-propanyl}acetamidhydrat
erytro-N-{l, 3-dihydroksy-l-[6-( 5-fenyl-l-pentynyl-2-pyridi-nyl]-2-propanyl >acetamid (5,45 g) i etanol (150 ml) som
inneholder 5$ palladium-på-karbon (0,20 g) ble ristet på en Parr-hydrogenator ved 275,8 kPa hydrogen. Etter 1,5 timer ble katalysatoren samlet. Filtratet ble inndampet, og resten ble kromatografert på silikagel, eluert med 0,5$-l$ metanolacetat og ga 2,8 g (50$) av produktet.
Analyse:
EKSEMPEL 62
erytro-2-amino-l-[6-(5-fenylpentyl)-2-pyridinyl]-1,3-propandiol hemihydrat
En oppløsning med erytro-N-{l,3-dihydroksy-l-[6-(5-fenylpen-tyl)-2-pyridinyl]-2-propanyl>acetamid (3,5 g), hydrazinhydrat (32 ml) og etanol (25 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømm-ing under nitrogen i 26 timer. Reaksjonen ble avkjølt, vann (40 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med klorform. Ekstraktene ble vasket med mettet natriumkloridopp-løsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet ble inndampet. En blanding av resten og 0,25 g fra et tilsvarende eksperiment ble kromatografert på silikagel, eluert med 970:30:2 til 950:50:3-kloroform:metanol:2N ammoniumhydroksyd. De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Resten ble oppløst i kloroform (100 ml), og oppløsningen ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble tørket ved 70°C under høyvakuum for å gi 2,23 g (64$) av produktet.
Analyse:
EKSEMPEL 63
erytro-N-{ 1,3-dihydroksy-l- [3-(1-undecynyl )fenyl]-2-propa-nyl} acetamid
Til etyl erytro-2-acetamido-3-hydroksy-3-[3-(1-undecynyl)-fenyl]propionat (7,3 g) i tørr tetrahydrofuran (75 ml) ble det tilsatt 2,0 M litiumborhydrid/tetrahydrofuran (11,4 ml) ved 0°C, under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, omrørt ved omgivelsestemperatur over natten og en blanding iseddik (1,3 ml), metanol (25 ml) og vann (25 ml) ble dråpevis tilsatt til en endelig pH på 6. Oppløsningen ble konsentrert og resten ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert. Triturering av resten med 2:3-eter:heksan og rekrystallisering fra resten fra etylacetat ga 1,9 g (29$) av produktet, smp. 99-101°C.
Analyse:
EKSEMPEL 64
erytro-N-{ 1- [3-(1-dodecynyl )fenyl] -1,3-dihydroksy-2-propa-nyl>acetamid
Til etyl erytro-2-acetamid-3-[3-(1-dodecynyl)fenyl]-3-hydroksypropionat (24,0 g) i tetrahydrofuran (220 ml) hie det tilsatt 2 N 1itiumhorhydrid/tetrahydrofuran (29 ml) ved 2°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, omrørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer og 1:1-metanol:vann (100 ml) og iseddik (3,3 ml) ble langsomt tilsatt inntil en pH på 6,5 ble oppnådd. Oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 0,5 timer, inndampet og resten ble azeotropbehandlet med metanol. Resten ble oppslemmet med 7,5$ natriumbikarbonatopp-løsning (50 ml) (pH 8,5) og blandingen ble ekstrahert med 3:1-kloroform:propanol. Ekstraktet ble konsentrert. Resten ble flammekromatografert på silikagel, eluert med etylacetat. De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Krystallisering på nytt av resten fra etylacetat ga 9,13 g (42,4$) av produktet, smp. 93-95°C.
Analyse;
EKSEMPEL 65
erytro-N-[1-(3-dodecylfenyl)-l,3-dihydroksy-2-propanyl]-acetamid
erytro-N- [ 1- ( 3-dodecynyl ) f enyl] -1,3-dihydroksy-2-propanyl >-acetamid (4,4 g) i etanol (100 ml) inneholdende 5$ palladium-på-karbon (0,02 g) ble ristet på en Parr-hydrogenator ved 241,3 kPa hydrogen i 2,5 timer. Katalysatoren ble oppsamlet, oppløsningsmidlet inndampet og resten ble krystallisert på nytt fra etylacetat og ga 4,1 g (90,6$) av produktet, smp. 101-104'C.
Analyse:
EKSEMPEL 66
erytro-2-amino-l-(3-dodecylfenyl)-l,3-propandiol erytro-N-[l-(3-dodecylfenyl)-1,3-dihydroksy-2-propany1]-acetamid (2,9 g) hydrazinhydrat (25 ml) og etanol (25 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømming under nitrogen i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet natriumklorid-oppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel, eluert med 950:50:3-kloroformrmetanol:2N ammoniumhydroksyd. De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Resten ble oppløst i etylacetat (75 ml), og oppløsningen ble vasket med halv-mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, inndampet og resten ble azeotropbehandlet med toluen og ga 1,35 g (52$) av produktet, smp. 36-40°C.
Analyse:
EKSEMPEL 67 erytro-N - [l-[5-(l-dodecyl )-2-ti enyl] -1,3-diacetoksy-2-propyl]acetamid En oppløsning med erytro N-[l-[5-(1-dodecyl)-2-tienyl]-1,3-dihydroksy-2-propyl]acetamid (12,0 g), eddikanhydrid (19,2 g), trietylamin (28,4 g) og dimetylaminopyridin (0,4 g) i tørr tetrahydrofuran (150 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble oppløst i kloroform. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble tørket og ga 13,6 g (93,5$) av produktet, smp. 105-107°C.
Analyse:
EKSEMPEL 68
Etyl erytro-2-acetamido-3-[5-(1-nonynyl )-2-tienyl]-3-hydroksypropionat
En oppslemming med 5-nonynyl-2-tieofenkarboksaldehyd (40,0 g), acetamidomalonsyre monoetylester (32,3 g) og tørr tetrahydrofuran (150 ml) hie avgasset og avkjølt til 0°C. Trietylamin (18,2 g) ble tilsatt, oppløsningen avgasset og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 4 dager. Acetamidomalonsyre monoetylester (32,3 g) og trietylamin (18,2 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i ytterligere 4 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten tørket under vakuum. Resten ble flammekromatografert (silika; 1:1-etylacetat:heksan). De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Resten ble krystallisert fra eter, deretter krystallisert på nytt to ganger fra etylacetat og ga 40,2 g (62$) av produktet, smp. 104-106°C.
Analyse:
EKSEMPEL 69
erytro-N-[l-[5-( 1-nonynyl )-2-tienyl] -1,3-dihydroksy-2-propyl]acetamid
En oppløsning med etyl erytro-2-acetamido-3-[5-(1-nonynyl)-2-tienyl]-3-hydroksypropionat (40,0 g) i tørr tetrahydrofuran (150 ml) ble omrørt ved 0°C under nitrogen mens litiumborhydrid (2,0 M i tetrahydrofuran, 68,5 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt under en nitrogenatmosfaere over natten, oppvarmet til romtemperatur. En oppløsning med 50:50:8-metanol:vann:eddiksyre (108 ml) ble tilsatt, med avkjøling i et isbad. Oppløsningen ble nøytrali-sert med iseddik og inndampet. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble flammekromatografert (silika; 2-4$ metanol-etylacetat). De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Resten ble krystallisert på nytt 2 ganger fra etylacetat og ga 29,9 g (84$) av produktet, smp. 81-83°C.
Analyse:
EKSEMPEL 70
erytro-2-amino-l-[5-(1-nonynyl )-2-tienyl]-1,3-propandiol En oppløsning med erytro-N-[l-[5-(nonynyl)-2-tienyl]-1,3-dihydroksy-2-propyl]acetamid (16,4 g), 2 N natriumhydrok-sydoppløsning (150 ml) og 95$ etanol (75 ml) ble omrørt ved 70° C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og surgjort med iseddik. Oppløsningen ble fortynnet med vann (200 ml) gjort basisk med natriumbikar-bonatoppløsning og avkjølt. Presipitatet ble oppsamlet, og filtratet ble ekstrahert med 4:1-kloroform:2-propanol. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble kombinert med presipitatet og flammekromatografert (silika, 90:9:1-diklormetan:metanol:ammoniumhydroksyd) og ga 11,8 g (82$) av produktet. En porsjon av produktet ble krystallisert fra eter og ga den analytiske prøven, smp. 64-67° C.
Analyse:
EKSEMPEL 71
erytro-N- [1-[5-(1-nonyl)-2-tienyl]-1,3-dihydroksy-2-propyl]-acetamid
En blanding med erytro-N-[l-[5-(l-nonynyl)-2-tienyl]-1,3-dihydroksy-2-propyl]acetamid (8,00 g), 5$ palladium-på-karbon (800 mg) og absolutt etanol (500 ml) ble ristet under 344,7 kPa hydrogen over natten. Katalysatoren ble filtrert gjennom celitt, og filtratet ble vasket med etanol. Filtratet ble inndampet og resten ble krystallisert på nytt to ganger fra etylacetat og ga 7,0 g (86$) av produktet, smp. 98-100°C.
Analyse:
EKSEMPEL 72
5-(6-fenyl-l-heksynyl)-2-tiofenkarboksaldehyd En oppløsning med 6-fenyl-l-heksyn (30,6 g), 5-brom-2-tiofenkarboksaldehyd (37,0 g) og trietylamin (58,7 g) i tørr tetrahydrofuran (75 ml) ble avgasset og omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. 2 mol-$ med bis(tri-fenylfosfin)palladium(II )klorid (2,7 g) etterfulgt av 1 mol-$ kobber(I)iodid (0,4 g) ble tilsatt. Blandingen ble avgasset og omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten. Presipitatet ble filtrert og vasket med etylacetat. Filtratet ble inndampet og resten destillert og ga 47,0 g (91$) av produktet. En 2 gram porsjon av produktet ble flamme-kromatograf ert (silika, 1:1-toluenrheksan). De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Resten ble destillert i en kulerørovn (170°C/0,07 mm kvikksølv) og ga den analytiske prøven som en olje.
Analyse:
EKSEMPEL 73 erytro-N-[l-[5-(6-fenyl-l-heksynyl)-2-tienyl]-1,3-dihydroksy-2-propyl]acetamid En oppløsning med etyl erytro-2-acetamido-3-[5-(6-fenyl-l-heksynyl )-2-tienyl]-3-hydroksypropionat (41,6 g) i tørr tetrahydrofuran (150 ml) hie omrørt ved 0°C under nitrogen, mens en oppløsning litiumborhydrid (2,0 M i tetrahydrofuran, 66 ml) dråpevis ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved nitrogenatmosfære i 4 timer. En oppløsning med 50:50:8 metanol:vann:eddiksyre (108 ml) ble tilsatt med avkjøling på et isbad. Iseddik ble tilsatt og oppløsningen ble inndampet. Vann ble tilsatt resten og oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble flammekromatografert (silika; 90:9:1 diklormetanmeta-nol :2N ammoniumhydroksyd). De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Krystallisering på nytt av resten fra etylacetat ga 31,5 g (84$) av produktet, smp. 131-133°C.
Analyse:
EKSEMPEL 74
erytro-2-amino-l- [ 5-(6-fenyl-l-heksynyl)-2-ti enyl] -1,3-propandiol
En oppløsning med erytro-N-[l-[5-(6-fenyl-l-heksynyl)-2-tienyl]-1,3-dihydroksy-2-propyl]acetamido (10,0 g), IN natriumhydroksydoppløsning (125 ml) og 95$ etanol (75 ml) ble omrørt over natten ved 65°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble nøytralisert med iseddik. Oppløsnin-gen ble fortynnet med vann (200 ml) og ekstrahert med 4:1-kloroform:2-propanol. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble flammekromatografert (silika; 90:9:1-diklormetan:metanol:2N ammoniumhydroksyd). De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet og ga 7,8 g avproduk-tet (88$). En porsjon ble krystallisert fra etylacetat-heksan og ga den analytiske prøven, smp. 130-140°C (dek.).
Analyse:
EKSEMPEL 75
4-(1-dodecynyl)-2-tiofenkarboksaldehyd
En oppløsning med 1-dodecyn (23,9 g), 5-brom-2-tiofenkarboks-aldehyd (25,0 g) og trietylamin (39,7 g) i tørr tetrahydrofuran (75 ml) ble avgasset og omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfaere. 2 mol-$ bis( trif enylfosf in )palladium-(Il)klorid (1,8 g) etterfulgt av 1 mol-$ kobber(I)iodid (0,25
g) ble tilsatt. Blandingen ble avgasset og omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 3 dager. Presipitatet ble
filtrert og filterkaken ble vasket med etylacetat. Filtratet ble inndampet og resten ble flammekromatografert (silika, 7:3-heksan:diklormetan). De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Resten ble tørket ved 50°C under vakuum i 3 timer og ga 35,5 g (98$) av produktet.
Analyse:
EKSEMPEL 76
Etyl erytro-2-acetamido-3-[4-(1-dodecynyl)-2-tienyl]-3-hydrok sypr op i onat
En oppslemming med 4-(1-dodecynyl)-2-tiofenkarboksaldehyd (21,4 g), acetamidomalonsyre monoetylester (14,6 g) og tørr tetrahydrofuran (100 ml) hie avgasset og avkjølt til 0°C. Trietylamin (8,23 g) ble tilsatt, oppløsningen avgasset og reaksjonen omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 5 dager. Ytterligere acetamidomalonsyre monoetylester (14,6 g) og trietylamin (8,23 g) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 5 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet, resten tørket under vakuum og flamme-kromatograf ert (silika, 3:2-heksan:etylacetat). De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Resten ble krystallisert på nytt fra etylacetat-heksan til 23,3 g (71$) av produktet, smp. 79-81°C.
Analyse:
EKSEMPEL 77
erytro-2-amino-l-[4-(1-dodecyl)-2-tienyl]-1,3-propandiol En oppløsning med erytro-N-[l-[4-(dodecyl)-2-tienyl]-1,3-dihydroksy-2-propyl]acetamid (6,35 g), 2N natriumhydroksyd-oppløsning (100 ml) og 95$ etanol (50 ml) ble omrørt ved 65°C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nøytralisert med iseddik. Oppløsningen ble fortynnet med vann (200 ml) og avkjølt. Presipitatet ble oppsamlet og filtratet ble ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble kombinert med presipitatet og flammekromatografert (silika; 90:9:1-diklormetan:metanol:2N ammoniumhydroksyd). De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Resten ble krystal-
lisert på nytt fra etylacetat og ga 4,1 g (73$) av produktet, smp. 99-100°C.
Analyse:
EKSEMPEL 78
Etyl erytro-2-acetamido-3-[5-(6-fenyl-l-heksynyl)-2-tienyl]-3-hydroksypropionat
En oppslemmlng med 6-fenyl-l-heksynyl-2-tiofenkarboksaldehyd (45,0 g), acetamidomalonsyre monoetylester (31,7 g), og tørr tetrahydrofuran (150 ml) ble avgasset og avkjølt til 0°C. Trietylamin (17,9 g) ble tilsatt, oppløsningen avgasset og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 dager. Ytterligere acetamidomalonsyre monoetylester (31,7 g) og trietylamin (17,9 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i ytterligere 2 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet, resten tørket under vakuum og flammekromatografert (silika; l:l-etylace-tatrheksan). De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Resten ble krystallisert på nytt fra etylacetat-heksan og ga 48,1 g (69$) av produktet, smp. 90-92°C.
Analyse:
EKSEMPEL 79
erytro-2-amino-l-[4-(1-dodecynyl )-2-tienyl] -1,3-propandiol] - acetat
En oppløsning med erytro-N-[1-[4-(dodecynyl)-2-tienyl]-1,3-dihydroksy-2-propyl]-acetamid (4,30 g), 2N natriumhydroksyd-oppløsning (100 ml) og 95$ etanol (50 ml) ble omrørt ved 65°C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og surgjort med iseddik. Oppløsningen ble fortynnet med vann (200 ml) og avkjølt i kjøleskap. Presipitatet ble oppsamlet og filtratet ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble kombinert med presipitatet og tidligere fremstilt materiale, og krystallisert på nytt 2 ganger fra etylacetat og ga 4,0 g (55$) av produktet, smp. 120-122°C.
Analyse:
EKSEMPEL 80
erytro-N - [1- [4-(1-dodecyl )-2-tienyl] -1,3-dihydroksy-2-propyl]acetamid
Blanding med erytro-N-[1-[4-(1-dodecynyl)-2-tienyl]-1,3-dihydroksy-2-propyl]acetamid (8,00 g), 5$ palladium-på-karbon (800 mg) og absolutt etanol (500 ml) ble ristet under 344,7 kPa hydrogen over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt, og filterkaken ble vasket med etanol. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten krystallisert på nytt 2 ganger fra etylacetat og ga 7,0 g (87$) av produktet, smp. 92-94°C.
Analyse:
EKSEMPEL 81
erytro-2-amino-l-[3-(1-dodecyl)-5-isoksazolyl]-1,3-propandiol En oppløsning med erytro-N-[l-[3-(l-dodecyl)-5-isoksazolyl]-1,3-dihydroksy-2-propyl]acetamid (4,0 g), avgasset 2N natriumhydroksydoppløsning (100 ml) og 95$ etanol (50 ml) ble omrørt ved 60° C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble kon-
sentrert, resten fortynnet med natriumbikarbonatoppløsning, og ekstrahert med 4:1-kloroform-2-propanol. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble krystallisert på nytt fra etylacetat-heksan. Presipitatet ble flammekromatografert (silika; 90:l-diklormetan:metanol). De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Resten ble krystallisert på nytt fra etylacetat-heksan og ga 2,3 g (65$) av produktet, smp. 88-90°C.
Analyse:
EKSEMPEL 82
3-(l-decyl)-5-isoksazolmetanol
Til en oppløsning av 1-nitroundekan (38,0 g) og 0-trimetylsilylpropynol (24,1 g) i tørr benzen (300 ml) ble langsomt dråpevis tilsatt en oppløsning med nylig destillert fenylisocyanat (44,9 g) og trietylamin (22,4 g) i tørr benzen (50 ml) ved 40°C, under omrøring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 3 timer, avkjølt og filtrert. Til filtratet ble det tilsatt 1,0 M tetrabutylammoniumfluorid (40 ml). Etter 30 minutter ble oppløsningen inndampet og resten ble flammekromatografert (silikagel, 1$ metanol-diklormetan) for å gi 15,5 g (34$) av produktet, smp. 55-56°C.
Analyse:
EKSEMPEL 83
3-(1-decyl)-5-isoksazolkarboksaldehyd
til en oppløsning av oksalylklorid (31,7 ml) i tørr diklormetan (100 ml) avkjølt til -60°C, ble det tilsatt en
oppløsning av dimetylsulfoksyd (9,8 ml) i diklormetan (30 ml) etterfulgt av en oppslemming med 3-(1-decyl)-5-isokazol-metanol (13,8 g) i tørr diklormetan (100 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -60'C i 0,5 timer, og den fikk anledning til å oppvarmes til omgivelsestemperatur. Opp-løsningen ble tømt i vann (300 ml) og ekstrahert med diklormetan. De organiske fasene ble vasket med fortynnet sitronsyre, tørket og inndampet. Resten ble flammekromatografert (silika, 50 :1-diklormetanrmetanol). De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Resten ble krystallisert på nytt fra eter-heksan og ga 11,2 g (82$) av produktet, smp. 46-46°C.
Analyse:
EKSEMPEL 84
Etyl erytro-2-acetamido-3-(3-(1-decyl)-5-isoksazolyl)-3-hydroksypropionat
Til en blanding med 3-(decyl)-5-isoksazolkarboksaldehyd (10
g) og acetamidomalonsyre monoetylester (7,9 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml), avkjølt til 0°C, ble det tilsatt
trietylamin (4,5 g) under nitrogen. Oppløsningen fikk anledning til å oppvarmes til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Oppløsningen ble inndampet, og resten ble krystallisert på nytt 2 ganger fra etylacetat-heksan og ga 10,3 g (64$) av produktet, smp. 83-85°C.
Analyse:
EKSEMPEL 85 erytro-2-amino-l-[3-(1-decyl)-5-isoksazolyl]-1,3-propandiol En oppløsning med erytro-N-[l-[5-(decyl)-3-isoksazolyl]-1,3-dihydroksy-2-propyl]-acetamid (9,30 g), avgasset 2N natrium-hydroksydoppløsning (200 ml) og 95$ etanol (100 ml) ble omrørt ved 80° C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, resten fortynnet med natriumbikarbonatoppløsning, og ekstrahert med 4:1-kloroform:2-propanol. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble flammekromatografert (silika; 9:1-diklormetan:metanol). De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Resten ble krystallisert på nytt fra etylacetat-heksan og ga 6,1 g (75$) av produktet, smp. 88-90°C. Analyse;
EKSEMPEL 86
5-(1-undecynyl)-2-tiofenkarboksaldenyd
En oppløsning med 1-undecyn (62,7 g), 5-brom-2-tiofenkarboks-aldehyd (75,0 g) og trietylamin (119,2 g) i tørr tetrahydrofuran (300 ml) ble avgasset og omrørt ved 0-5° C, under en nitrogenatmosfaere. 2 mol-$ bis( trifenylfosf in )palladium-(Il)klorid (5,51 g) etterfulgt av 1 mol-$ kobber(I)iodid (0,75 g) ble tilsatt og blandingen ble avgasset og omrørt ved romtemperatur over natten under nitrogen. Presipitatet ble filtrert og filterkaken ble vasket med etylacetat. Filtratet ble inndampet og resten renset med flammekromatografi (silika; 5$ etylacetat-heksan). De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet og ga 88,1 g (85$) av produktet som en olje. Oljen ble tørket ved 50°C under høyvakuum (tilnærmet 0,01 mm kvikksølv) i 4 timer for å fremskaffe den analytiske prøven.
Analyse:
EKSEMPEL 87
Etyl erytro-2-acetamido-3-[5-(1-undecynyl)-2-tienyl]-3-hydroksypropionat
En oppslemming med 5-undecynyl-2-tiofenkarboksaldehyd (86,1 g), acetamidomalonsyre monoetylester (62,0 g) og tørr tetrahydrofuran (300 ml) ble avgasset og avkjølt til 0°C. Trietylamin (34,8 g) ble tilsatt, oppløsningen ble avgasset og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager under nitrogen. Acetamidomalonsyre monoetylester (62,0 g) og trietylamin (34,8 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 dager under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og resten ble tørket under vakuum. Resten ble renset ved flammekromatografi (silika; 1:1-etylacetat:heksan). De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet, og resten ble krystallisert på nytt fra etylacetat og ga 86,5 g (65$) av produktet.
Analyse:
EKSEMPEL 88
erytro-N-[l-[5-(1-undecynyl)-2-tienyl]-1,3-dihydroksy-2-propyl]acetamid
En oppløsning av etyl erytro-2-acetamido-3-[5-(1-undecynyl)-2-tienyl]-3-hydroksypropionat (86,2 g) i tørr tetrahydrofuran (200 ml) ble omrørt ved 0°C under nitrogen. Litiumborhydrid (137,5 ml, 2,0 M i tetrahydrofuran) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk anledning til å oppvarmes til romtemperatur, og ble omrørt i 4 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på et isbad. Metanol:vann:-eddiksyreoppløsning (50 ml:50 ml:10 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble nøytralisert med iseddik. Blandingen ble inndampet, og resten ble fortynnet med vann (400 ml) og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble renset med flammekromatografi (silika; 7$ metanol:diklormetan). De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Krystallisering på nytt av resten fra etylacetat ga 61,2 g (79$) av produktet, smp. 88-90°C.
Analyse:
EKSEMPEL 89
( 4-trans )-N- [ 2,2-dimetyl-4- [ 5- (1-undecynyl )-2-tienyl] -1,3-dioksan-5-yl]acetamid
Til en oppløsning med erytro-N-[1-[5-(1-undecynyl)-2-tienyl]-1,3-dihydroksy-2-propyl]acetamid (25 g) i tørr aceton (400 ml) ble det tilsatt 2,2-dimetoksypropan (45,3 g) og en katalyttisk mengde para-toluensulfonsyre. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer og deretter inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; 4:1-kloroform:eter). De passende fraksjonene ble oppsamlet og konsentrert. Krystallisering på nytt fra eter-heksan ga 20,9 g (73,8$) av produktet, smp. 88-89°C.
Analyse:
EKSEMPEL 90
erytro-N - [ 1 - [ 5- (1-nonynyl ) -2-1 i enyl] -1,3-dihydroksy-2-propyl]-1,1-dimetyletylkarbamat
Til en oppslemming med erytro-2-amino-l-[5-(1-nonynyl)-2-tienyl]-1,3-propandiol (2,8 g) i mettet natriumbikarbonat-oppløsning (50 ml) ble det tilsatt en oppløsning med di-tert-butyldikarbonat (2,24 g) i kloroform (50 ml) i løpet av 2 minutter. Blandingen ble omrørt ved 60" C i 45 minutter, lagene ble separert, og det organiske laget ble tørket og inndampet. Resten ble renset med passering gjennom en kortpute med silikagel, og filtratet ble inndampet. Resten ble krystallisert fra eter-heksan og ga 2,9 g (77,6$) av produktet, smp. 73-75°C.
Analyse:
EKSEMPEL 91
erytro-2-amino-l-[5-(l-nonyl)-2-tienyl]-1,3-propandiolacetat En oppløsning med erytro-N-[l-[5-(1-nonyl)-2-tienyl]-1,3-dihydroksy-2-propyl]acetamid (7,30 g), 2N natriumhydroksyd-oppløsning (100 ml) og 95$ etanol (75 ml) ble omrørt ved 65°C over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og den vandige resten ble nøytralisert med iseddik. Oppløsningen ble fortynnet med vann (200 ml) og ekstrahert med 4:1-kloroform:-isopropanol. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble renset ved flammekromatografi (silika; 90:9:1-diklormetan:metanol:ammoniumhydroksyd). De passende fraksjonene ble oppsamlet og konsentrert. Resten ble oppløst i etanol og overskudd iseddik ble tilsatt. Eter og heksan ble tilsatt. Presipitatet ble krystallisert på nytt fra etylacetat og ga 4,1 g (53$) av produktet, smp. 109-111"C.
Analyse:
EKSEMPEL 92
erytro-2-dimetylamino-l-[5-(6-fenyl-l-heksynyl )-2-tienyl] - 1,3-propandiol
Til en blanding med erytro-2-amino-l-[5-(6-fenyl-l-heksynyl)-2-tienyl]-1,3-propandiol (4,0 g), 37$ vandig formaldehyd (9,1 ml) og acetonitril (50 ml) ble det tilsatt natriumcyanoborhydrid (2,29 g) i tre porsjoner med omrøring ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter, ble iseddik (1 ml) tilsatt dråpevis og omrøringen fortsatte i 30 minutter. Blandingen ble nøytralisert med iseddik og inndampet. IN natriumhydroksyd (200 ml) ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble flammekromatografert på silikagel, ved å anvende 10$ metanol:diklormetan som elueringsmiddel. De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet og 1,3 g (30$) av produktet, som en olje.
EKSEMPEL 94
4-(l-dodecenyl)-2-tiofenkarboksaldehyd
En oppløsning med 1-dodecyn (50,0 g), tributyltinnhydrid (109,4 g) og azabisisobutyronitril (100 mg) ble omrørt 95"C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 50° C og inndampet. Resten ble filtrert gjennom en silikakolonne, ved å anvende heksan som elueringsmiddel. De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Resten ble tørket under vakuum og ga 131,7 g (96,0$) med tri-n-butyl-l-dodecenylstannat.
Til en oppløsning med 4-brom-2-tiofenkarboksaldehyd (35,0), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (4,23 g), 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol (noen få milligram) og tørr toluen (150 ml) ble det tilsatt tri-n-butyl-l-dodecenylstannat (92,0 g), dråpevis ved romtemperatur under nitrogen. Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakestrømming i 4 timer med omrøring. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningen filtrert gjennom celitt, og filterkaken ble vasket med eter. Filtratet ble inndampet og resten renset ved flammekromatografi (silika; 5$ etylacetat-heksan). De passende fraksjonene ble oppsamlet og konsentrert. Resten ble destillert i en kulerørovn (170°C/0,3 mm kvikksølv) og ga 46,7 g (92$) av produktet, som en olje (ca. 4:1-trans:cis).
Analyse:
EKSEMPEL 94
Etyl erytro-2-acetamido-3-[5-(l-dodecenyl)-2-tienyl]-3-hydroksypropionat
En oppslemming av 5-dodecenyl-2-tiofenkarboksaldehyd (46,0 g, ca. 4:1-trans:cis ), acetamidomalonsyre monoetylester (31,3 g) og tørr tetrahydrofuran (300 ml) ble avgasset og avkjølt til 0"C. Trietylamin (17,6 g) ble tilsatt, oppløsningen ble avgasset og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager under nitrogen. Acetamidomalonsyre monoetylester (46,0 g) og trietylamin (17,6 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 3 dager under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble tørket under vakuum. Resten ble renset ved flammekromatografi (silika; 2:3-etylacetat:heksan). De passende fraksjonene ble oppsamlet og konsentrert. Resten ble krystallisert på nytt fra dietyleter og ga 36,7 g (53$) av produktet (ca. 4:1-trans:cis), smp. 66-68°C.
Analyse;
EKSEMPEL 95
erytro-N-{ 1, 3-diacetyloksy-l-[6-( 5-f enyl-1-pen tynyl )-2-pyridinyl]-2-propanyl}acetamid
En diastereomerblanding med N-{1,3-dihydroksy-l-[6-(5-fenyl-l-pentynyl )-2-pyridinyl]-2-propanyl>acetamid (18,4 g, 6:1-erytro:treo), eddikanhydrid (31,9 g), trietylamin (47,5 g) og 4-dimetylaminopyridin (0,64 g) i tetrahydrofuran (200 ml) hie omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, metanol ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 20 minutter. Blandingen ble inndampet og resten azeotropbehandlet med toluen. En 7,5$ natriumbikarbonatopp-løsning ble tilsatt inntil pH var 8,5, og blandingen ble ekstrahert i kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten og en (8,0 g) fra en tilsvarende reaksjon (18,8 mmol) ble kombinert og renset ved flammekromatografi, eluert med l:l-utbytte heksan:etylacetat. De passende fraksjonene ble oppsamlet og konsentrert og ga 5,06 g (16,3$ utbytte) av produktet, smp. 104-106°C.
Analyse:
EKSEMPEL 96
erytro-2-amino-l- [6-( 5-fenyl-l-pentynyl)-2-pyridinyl] -1,3-propandiol hemihydrat
erytro-N-[l,3-dihydroksy-l-[6-(5-fenyl-1-pentynyl)-l-pyridinyl]-2-propanyl]acetamid (4,4 g), 2N natriumhydrok-sydoppløsning (100 ml) og etanol (50 ml) ble oppvarmet ved 60°C i 13 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, ekstrahert med kloroform, og ekstraktet ble vasket med halvmettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten
ble kromatografert to ganger på silikagel eluert med 950:50:3 til 920:80:5 kloroform:metanol:2N ammoniumhydroksyd. De passende fraksjonene ble oppsamlet og konsentrert. Resten ble oppløst i etylacetat og oppløsningen ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet ble konsentrert og ga 11,13 g (36,5$) av produktet, som en olje (tørket 60°C under vakuum).
Analyse:
EKSEMPEL 97
erytro-N-[l,3-dihydroksy-l-(6-undecyl-2-pyridinyl)-2-propanyl]acetamid
En blanding med erytro-N-[l,3-dihydroksy-l-[6-(1-undecynyl)-1-pyridinyl]-2-propanyl]acetamid (5,4 g) i etanol (125 ml) og 5$ palladium-på-karbon (0,20 g) ble hydrogenert på en Parr-hydrogenator ved 275,8 kPa hydrogen. Etter 2,5 timer ble katalysatoren filtrert og filtratet ble konsentrert. Krystallisering på nytt av resten fra etylacetat ga 4,9 g (88,7$) av produktet, smp. 97-98,5°C.
Analyse:
EKSEMPEL 98
l
erytro-2-amino-l-(6-undecyl-2-pyridinyl)-l,3-propandiol erytro-N-[1,3-dihydroksy-l-(6-undecyl-2-pyridiny1)-2-propanyl]acetamid (3,72 g).hydrazinhydrat (32 ml) og etanol
(25 ml) ble tilbakestrømmet i 24 timer under nitrogen. <;> Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over
vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel, eluert med 950:50:3-kloroform:metanol:2N ammoniumhydroksyd. De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Resten ble oppløst i kloroform, oppløsningen ble vasket med mettet natriumklorid-oppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert og 1,45 g (44$) av produktet, smp. 56-59°C (tørket ved 55°C under vakuum).
Analyse:
EKSEMPEL 99
erytro-2-amino-l-[6-(1-undecynyl)-2-pyridinyl]-1,3-propandiol hemihydrat
erytro-N-{ 1 , 3-dihydroksy-l - [6-(1-undecynyl)-1-pyridinyl] -2-propanyl>acetamid (5,4 g), 2N natriumhydroksyd (53 ml) og etanol (35 ml) ble oppvarmet ved 60° C i 19 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, ekstrahert med kloroform, og ekstraktet ble vasket med halv-mettet natrium-kloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble kromatografert to ganger på silikagel, eluert med 950:50:3 til 930:70:5-kloroform:metanol:2N ammoniumhydroksyd. De passende fraksjonene ble oppsamlet og konsentrert og ga 3,04 g (63,6$ utbytte) av produktet, som en olje tørket ved 60° C under vakuum.
Analyse:
EKSEMPEL 100
erytro-N-<1,3-diacetyloksy-l-[6-(1-undecynyl)-2-pyridinyl]-2-propanyl}acetamid
En diastereomerblanding med N-{1,3-dihydroksy-l-[6-(1-undecynyl)-2-pyridinyl]-2-propanol>acetamid (12,0 g, 4:1 erytro:treo), eddikanhydrid (20,4 g), trietylamin (30,4 g) og 4-dimetylaminopyridin (0,41 g) i tetrahydrofuran (125 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble inndampet, metanol ble tilsatt, og oppløsningen ble oppvarmet ved 50° C i 20 minutter og inndampet. En 7,5$ natriumbikar-bonatoppløsning ble tilsatt inntil pH 8,5 og blandingen ble ekstrahert i kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved flammekromatografi, eluert med 1:1-heksan:etylacetat. De passende fraksjonene ble kombinert og konsentrert og ga 3,5 g (24$) av produktet, smp. 69-71°C.
Analyse:
EKSEMPEL 101
3-(1-undecynyl)benzaldehyd
En blanding med 3-brombenzaldehyd (51,8 g), 1-undecyn (48,6 g), bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (3,37 g), kobberiodid (457 mg) og trietylamin (196 ml) i tørr tetrahydrofuran (300 ml) ble omrørt i 4 timer ved 55°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble fortynnet med etylacetat, og oppløsningen ble vasket med vann og saltvann. Den organiske fasen ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på 300 g silikagel (1:4-etylacetat:heksan). De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Destillasjon av en 40 g prøve av resten (81,3 g) ga 9,5 g (13$) av produktet, kp. 172-174°C (0,5 mm kvikksølv).
Analyse:
EKSMEPEL 102
erytro-2-amino-l-(3-undecynylfenyl)-l,3-propandiolacetat En oppløsning med erytro-N-{1,3-diacetyloksy-l-[3-(undecynyl-fenyl-2-propanyl>acetamid (2,76 g) og vandig 2N natrium-hydroksydoppløsning (62 ml) i etanol (20 ml) ble oppvarmet til 60°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen fikk anledning til å avkjøles til romtemperatur og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel (eluert med 90:100:5 kloroform:metanol:-ammoniumhydroksyd). Resten ble kromatografert på nytt (eluert . med 90:1-kloroform:metanol) og ga 1,35 g (71$) av den frie basen.
Til en oppløsning med fri base (1,05 g) i diklormetan (10 ml) ble det tilsatt iseddik (2 ml) etterfulgt av heksan (50 ml). Blandingen ble konsentrert i vakuum og det faste stoffet ble krystallisert på nytt fra etylacetat og ga 860 mg (69$) av produktet, smp. 110-112°C.
Analyse:
EKSEMPEL 103
erytro-2-amino-l-[3-(1-dodecynyl)fenyl]-1,3-propandiolacetat
erytro-N-{l,3-dihydroksy-l-[3-(1-dodecynyl ) - fenyl] - 2-propanyl>acetamid (2,7 g), 2N natriumhydroksydoppløsning (36 ml) og etanol (20 ml) ble oppvarmet til 60°C i 19 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med halv-mettet natrium-
kloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble kromatografert på silikagel, eluert med 950:50:3 kloroform:metanol:2N ammoniumhydroksyd. De passende fraksjonene ble oppsamlet og inndampet. Resten ble oppløst i diklormetan og behandlet med iseddik (0,27 ml). Blandingen ble konsentrert i vakuum og det faste stoffet ble krystallisert på nytt fra etylacetat og ga 1,72 g (61$) av produktet, smp. 104-105,5°C.
Analyse:

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I der m er 3 til 15, n er 0 til 12; R<1> er hydrogen eller der R<6> er lavere alkyl eller lavere alkoksy; R<2> er hydrogen eller lavere alkyl; R<3> er hydrogen, lavere alkyl eller der R<6> er som over; R<4> er der R<7> er lavere alkoksy eller CH20R<8> der R<8> er hydrogen eller der R<6 >er som over, eller R 1 og R<8> sammen med oksygen som de er knyttet til danner en gruppe med formelen der R^ og R<10> er uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl; de optiske isomerene derav, eller farmasøytiske aksepterbare salter derav, karakterisert ved at den omfatter a) reaksjon av en forbindelse med formelen 4a der Y er halogen, med en forbindelse med formel CH3(C<H>2)mCECH eller der m og n er som definert, for å danne en forbindelse med formel I der R er som definert der R<5> er CH3(CH2)mC<=>CH eller R<1> og R<2> er hydrogen, R<3> er COR<6> der R<6> er lavere alkyl og R<4 >er C02R<7> der R<7> er lavere alkyl, eller b) reagerer en forbindelse med formel RCEO der R er som definert, der R<5> er CH3(CH2)m<C=>C eller , med en forbindelse med formel der R<11> og R<12> er lavere alkyl, for å danne en forbindelse med formel I som oppnådd i trinn a) over, c) valgfritt reduserer en forbindelse med formel I som ble oppnådd i trinn a) eller b) over, ved hjelp av et alkaliborhydrid for å danne en forbindelse med formel I der R er som definert, der R<5> er CH3(CH2)mC<=>C eller R<1> og R2 er hydrogen, R<3> er COR<6> der R<6> er lavere alkyl og R<4 >er CH20H, d) valgfritt hydrogenerer en forbindelse med formel I som ble oppnådd i trinn a), b) eller c) for å danne en forbindelse med formel I der R er som definert, der R<5> er CH3(CH2)mCH2CH2 eller , R<1> og R<2> er hydrogen, R<3> er COR<6> der R<6> er lavere alkyl og R<4> er C02R<7>, der R<7> er laverealkyl, eller R<4> er CH2OH, e) valgfritt reduserer en forbindelse med formel I, der R er som definert, der R<5> er CH3(CH2)mCH2CH2 eller , R<*> og R<2> er hydrogen, R<3> er COR<6> der R<6> er lavere alkyl og R<4> er C02R<7> der R<7> er lavere alkyl, ved hjelp av et alkaliborhydrid for å danne en forbindelse med formel I, der R, R<5>, R<1>, R<2> og R<3> er som tidligere beskrevet og R<4> er CH2OH, f) valgfritt hydrogenerer en forbindelse med formel I, der R er som definert, der R<5> er CH3(CE2)n<c=>c eller , R1 og R<2> er hydrogen, R<3> er COR<6> der R<6> er lavere alkyl og R<4> er CH20E, for å danne en forbindelse med formel I der R, R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som tidligere beskrevet og R<5> er CE3(CH2)nCE=CE eller g) valgfritt hydrolyserer en forbindelse med formel I, der R er som definert, R<1> og R<2> er hydrogen, R<3> er COR<6> der R<6> er lavere alkyl, og R<4> er CE2OE, for å danne en forbindelse med formel I der R, R<B>, Ri, R<2> og R<4> er som tidligere beskrevet og R<3> er hydrogen, h) valgfritt reagerer en forbindelse med formel I, der R er som definert, R<1>, R2 og R<3> er hydrogen og R<4> er CH2OE, med et lavere aldehyd i nærvær av et reduksjonsmiddel i form av en forbindelse med formel I, der R og R^ er som definert, R<1> er hydrogen, R<4> er CE2OE og R<2> og R<3> er lavere alkyl, i) valgfritt acylerer en forbindelse med formel I der R er som definert, R<1> og R<2> er hydrogen, R<3> er COR<6> der R<6> er lavere alkyl og R<4> er CE20H, for å danne en forbindelse med formel I, der R, R<5>, R<*>, R<2> og R<3> er som tidligere beskrevet og R<4> er CE2OCOR6 der R6 er lavere alkyl,
3" ) valgfritt reagerer en forbindelse med formel I der R er som definert, R<1> og R<2> er hydrogen, R<3> er COR<6> der R<6> er lavere alkyl og R<4> er CH2OH med 2,2-dimetoksy-propan, for å danne en forbindelse med formel I, der R, R<2> og R<3> er som definert, R<4> er CE^OR<8> og R<1> og R<8> tatt sammen danner en gruppe med formelen
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av erytro-2-amino-l-(6-decyl-2-pyridinyl )-l,3-dihydroksypropan i fri form eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende utgangsmaterialer.
3- Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av etyl erytro-2-ac et am i do-3 -[6 -(1-dodecynyl )-2-pyridinyl]-3-hydroksypro-pionat i fri form eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav .karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av erytro-2-amino-l-(6-dodecyl-2-pyridinyl)-l,3-propandiol i fri form eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av erytro-N-{l-[6-(1-dodecynyl)-2-pyridinyl]-1,3-dihydroksy-2-propanyl>-acetamid i fri form eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av erytro-2-amino-l-[5-(l-dodecynyl)-2-tienyl]-1,3-propandiol i fri form eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av erytro-N-{l-[6-(1-decynyl )-2-pyridinyl]-1,3-dihydroksy-2-propanyl>-acetamid i fr.i form eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav .karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende utgangsmaterialer.
8. Forbindelse med formel Ia R'CHO, karakterisert ved at R' er der R<5> er CE3(CE2)mC=C, CE3(CH2)mCH=CH, CE3(CE2)mCE2CH2 eller der m er 3 til 15 og n er 0 til 12.
NO910971A 1990-03-13 1991-03-12 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-, 1-alkenyl- og 1-alkenylaryl-2-amino-1,3-propandioler NO177784C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49220090A 1990-03-13 1990-03-13
US59644890A 1990-10-12 1990-10-12
US63291090A 1990-12-24 1990-12-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO910971D0 NO910971D0 (no) 1991-03-12
NO910971L NO910971L (no) 1991-09-16
NO177784B true NO177784B (no) 1995-08-14
NO177784C NO177784C (no) 1995-11-22

Family

ID=27413925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO910971A NO177784C (no) 1990-03-13 1991-03-12 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-, 1-alkenyl- og 1-alkenylaryl-2-amino-1,3-propandioler

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0446798B1 (no)
JP (1) JP2656164B2 (no)
KR (1) KR0178027B1 (no)
AT (1) ATE114305T1 (no)
AU (1) AU648453B2 (no)
CA (2) CA2038029C (no)
CS (1) CS63691A2 (no)
DE (1) DE69105223T2 (no)
DK (1) DK0446798T3 (no)
ES (1) ES2065565T3 (no)
FI (1) FI102894B1 (no)
HU (1) HUT62564A (no)
IE (1) IE65430B1 (no)
IL (2) IL97510A (no)
NO (1) NO177784C (no)
NZ (1) NZ237385A (no)
PL (1) PL167266B1 (no)
PT (1) PT97017B (no)
TW (1) TW224453B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6115794A (en) * 1993-03-02 1994-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Isoxazole derivative
CA2160459A1 (en) * 1993-04-27 1994-11-10 Ichio Noda Serine derivative
WO1997039143A2 (en) * 1996-04-17 1997-10-23 Abbott Laboratories Methods for the identification of novel antifungal agents
GB9610872D0 (en) 1996-05-23 1996-07-31 Ciba Geigy Ag Protein kinase assay as a method for identification of fungicides
TW414795B (en) * 1996-07-01 2000-12-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd A thiophene derivative and the pharmaceutical composition

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5425037B2 (no) * 1971-12-15 1979-08-24
US3871958A (en) * 1972-03-04 1975-03-18 Ajinomoto Kk Biological method of producing serine and serinol derivatives
JPS54141723A (en) * 1978-04-21 1979-11-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd Preparation of beta-hydroxyamino acid
JPS60132935A (ja) * 1983-12-20 1985-07-16 Sumitomo Chem Co Ltd フエニルセリン誘導体及びその製造方法
GB8505285D0 (en) * 1985-03-01 1985-04-03 Beecham Group Plc Compounds
GB8702890D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Zyma Sa Heterocyclic compounds
JPS642890U (no) * 1987-06-23 1989-01-10
DE3726127A1 (de) * 1987-08-06 1989-02-16 Basf Ag 5-formylisoxazole
DE3738909A1 (de) * 1987-11-17 1989-05-24 Basf Ag Verfahren zur herstellung von heterocyclisch-aromatischen aldehyden

Also Published As

Publication number Publication date
TW224453B (no) 1994-06-01
PL167266B1 (pl) 1995-08-31
IL112775A (en) 1995-11-27
CA2357062A1 (en) 1991-09-14
JP2656164B2 (ja) 1997-09-24
NZ237385A (en) 1994-05-26
AU7275991A (en) 1991-09-19
PT97017B (pt) 1998-07-31
IL97510A0 (en) 1992-06-21
EP0446798A1 (en) 1991-09-18
FI102894B (fi) 1999-03-15
FI911191A (fi) 1991-09-14
JPH04235145A (ja) 1992-08-24
PT97017A (pt) 1991-10-31
DE69105223T2 (de) 1995-04-20
KR910016696A (ko) 1991-11-05
EP0446798B1 (en) 1994-11-23
NO177784C (no) 1995-11-22
AU3101793A (en) 1993-02-18
DE69105223D1 (de) 1995-01-05
IL97510A (en) 1995-11-27
AU648453B2 (en) 1994-04-21
FI911191A0 (fi) 1991-03-11
HU910803D0 (en) 1991-09-30
NO910971L (no) 1991-09-16
AU634635B2 (en) 1993-02-25
CS63691A2 (en) 1991-10-15
KR0178027B1 (ko) 1999-03-20
FI102894B1 (fi) 1999-03-15
PL289390A1 (en) 1992-06-26
DK0446798T3 (da) 1995-05-08
ES2065565T3 (es) 1995-02-16
IE65430B1 (en) 1995-11-01
CA2038029C (en) 2002-11-05
NO910971D0 (no) 1991-03-12
HUT62564A (en) 1993-05-28
CA2038029A1 (en) 1991-09-14
ATE114305T1 (de) 1994-12-15
IE910823A1 (en) 1991-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5574164A (en) 1-alkyl-,1-alkenyl-, and 1-alkynylaryl-2-amino-1,3-propanediols and related compounds
US5495047A (en) Fused tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
US5073648A (en) 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivative and process therefor
US5877191A (en) Phenyl spiroethercycloalkyl tachykinin receptor antagonists
EP0048037A1 (en) Optically active 1-alkyl-3-(4-substituted-phenyl)-propylamines
JPH04261174A (ja) ２−チエニルグリシド酸誘導体およびその製造法
CA2202057C (en) 5-lipoxygenase inhibitors
NO177784B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-, 1-alkenyl- og 1-alkenylaryl-2-amino-1,3-propandioler
EP1960387B1 (fr) Derives de isoquinoline et benzo[h]isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en therapeutique en tant qu antagonistes du recepteur de l histamine h3
RU2024493C1 (ru) Способ получения 1-алкил, 1-алкенил или 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолов или их оптических изомеров, или фармацевтически приемлемых солей и альдегид в качестве промежуточного продукта в синтезе 1-алкил, 1-алкенил или 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолов
Pines et al. Mechanism and stereochemical considerations in the reaction of some arylserine derivatives with thionyl chloride
US4888328A (en) Alkoxycarbonylalkylphospholipids and alkylaminocarbonylalkylphospholipids
MXPA06001194A (es) Derivado de bencilamina.
US2862020A (en) Derivatives of a-amino-p-hydroxy
US4835175A (en) Indole derivatives pharmaceutical preparations based thereon, and β-receptor stimulation therewith
JPH0459754A (ja) アミド誘導体
ES2668527T3 (es) Nuevo procedimiento de síntesis de 7-metoxinaftalen-1-carbaldehído y utilización en la síntesis de agomelatina
JP3632979B6 (ja) ２―アミノマロン酸誘導体及び２―アミノ―１，３―プロパンジオール誘導体の製造方法
MXPA99002916A (en) Novel phenoxyethylamine derivatives, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing same
JPH02149561A (ja) 新規カテコール誘導体