PL167570B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-alkilo-, 1-alkenylo-1 1 -alkinyloarylo-2-amino1,3-propanodioli - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-alkilo-, 1-alkenylo- i 1-alkinyloarylo-2-amino1,3-propanodioli o wzorze 1, w którym Roznacza grupę o wzorze 3a, 3b, 3c lub 3d, w których to wzorach R5 oznacza grupę o wzorze CHa(CH2)mC=C-, CH3(CH2)mCH=CH-, CH3(CH2)mCH2CH2- lub grupę o wzorze 3e, mjest liczbą 3-15, njest liczbą 0- 12, a W i X oznaczają niezależnie atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, atom chlorowca lub grupę trójfluorometylową, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę o wzorze COR6, w którym R6 oznacza niższą grupę alkilową, R4 oznacza grupę o wzorze CO2R7, w którym R7 oznacza niższą grupę alkilową ich izomerów optycznych, albo ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R11 i R12 oznaczają niższą grupę alkilową i/lub wytwarza dopuszczalną farmaceutycznie sól.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-alkilo-, 1-alkenylo i 1-alkinyloarylo-2-amino-1,3-propanodioli użytecznych jako składnik preparatów farmaceutycznych.

Pochodne 1-alkilo-, 1-alkenylo- i 1-alkinyloarylo-2-amino-1,3-propanodiole określone są wzorem 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 3a, 3b, 3c lub 3d, w których to wzorach R5 oznacza grupę o wzorze CH3(CH2)mC s C-, CH3(CH2)mCH = CH-, CH3(CH2)mCH2CH2-, lub grupę o wzorze 3e, m jest liczbą 3-15, n jest liczbą 0 -12, a W i X oznaczają niezależnie atom wodoru, niższą grupę alkilową lub niższą alkoksylową, atom chlorowca lub grupę trójfluorometylową, R1 oznacza atom wodoru, R oznacza atom wodoru, R oznacza grupę o wzorze COR , w którym R oznacza grupę o wzorze CO 2R7, R7 oznacza niższą grupę alkilową i mogą mieć postać izomerów optycznych lub dopuszczalnych farmaceutycznie soli, przy czym związki te są użyteczne w leczeniu zapaleń, a na skutek ich zdolności do inhibitowania proteinowej kinazy C są zalecane do leczenia łuszczycy i innych chorób skóry, do inhibitowania guza lub wzrostu komórek nowotworowych, dzięki ich zdolności ograniczania rozmnażania się komórek są wskazane w leczeniu nowotworów, do łagodzenia zaburzeń pamięci i dlatego są wskazane przy leczeniu choroby Alzheimera, jak równieżjako środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybowe, zarówno same, jak i w połączeniu z substancjami pomocniczymi.

167 570

Korzystnymi pochodnymi l-amino-l,3-propanodiolami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są te związki, w których R oznacza grupę o wzorze 3b, R¹, R² i R³ oznaczają atomy wodoru, a R⁵ oznacza grupę o wzorze CH3(CHt)pC = C-.

Użytecznymi związkami pośrednimi do wytwarzania pochodnych 2-amino-l,3-propanodioli są związki o wzorze 2, w którym R oznacza grupę o wzorze 3b lub 3d, w których to wzorach R⁵ oznacza grupę o wzorze CH3(CH2)_oC ==C-, lub grupę o wzorze 3e, w których to wzorach m jest liczbą 3-15, n jest liczbą 0-12, W i X oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkilową lub alkoksylową , atom chlorowca lub grupę trójfluorometylową, a Z oznacza atom tlenu.

Używane w opisie i zastrzeżeniach określenie „grupa alkilowa oznacza rodnik węglowodorowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym nie zawierający żadnego wiązania nienasyconego i mający 1 - W atomów węgla. Przykładomu grup alkilowych są metyl, etyl, 1-propyl, t-propyl, 1-butyl, 1-pomyl, 3-heksyl, 4-heptyl, 2-ok:tyl, 3-ncry^l, ^decyl i podobne. Określenie „alkanol oznacza związek otrzymany przez połączenie grupy alkilowej z grupą hydroksylową. Przykładami alkanoli są metanol, etanol, 1- i 2-propanol, 2,2-dwumetyloetanol, heksanol, oktanol, dekanol i podobne. Określnme „kwol a¹kanoilowy“ oznacza wwi^k otwnrzo ny o p^ączoma grupy Ika^oksylowej z atomem wodoru z grupą alkilową. Przykładami kwasów alkanoilowych są kwas mrówkowy , kwms octowy, kwas propio nowy, kwas 2,2-djPumeiylooftOjky^l kwas heksano wą, kw^as oktanowy, kwas dtkanojky i podobne. Określenie „atom chlorcwca^t dct^okzą członka rodzmy, w skład której wchodzą fluwr, dUo^ brom lwt>tod. Określona „alkanoil oznacza rodmO rowcrzony przez usunięcie funkcji hydroksylowej z kwasu alkanoilowego. Przykładami grup alkanoilowych są formyl, acetyl, propionyl, 2,2-dwumetąloacetąl, heksanCl, oktanCl, dekaaoil i podobne. Określenie „niższa użyte w odniesieniu do dowolnej z wąmioaicnąch wyżej grup oznacza grupę, której szkielet węglowy zawiera do 8 atomów węgla włącznie.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, którym brakuje elementu symetrii, występują jako antypody optyczne i jako ich postaci racemiczne. Antypody optyczne mogą być wytwarzane z odpowiednich postaci racemiftnyfh, drogą standardowych technik rozdziału optycznego, obejmujących na przykład rozdzielanie soli dipstereoizcmeryczaych omawianych związków, które charakteryzują się występowaniem w nich zasadowej grupy aminowej i kwasu czynnego optycznie, bądź występowaniem w nich grupy kwasu karboksylowego i zasady czynnej optycznie, albo przez oyatokę z oetyksaie czynnych ptekukoor-)jj'.

Sposób według wynalazku obejmuje wytwarzanie wszystkich izomerów optycznych i ich postaci racomictnyfh oraz wszystkich izomerów geometrycznych cpioaaąfh związków. Przedstawione na rysunkach wzory ^ηρΐ^.^ zw^-ąz0ów byty wykreślone z zamiarem objęcia nimi wszystkich możliwych izomerów geometrycznych i optycznych tych związków.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mające sąsiadujące centra fhiralncśfi istnieją jako Wiαoterecmerą i są wyróżniane jako izomery erytro i treo. Diasttreomorami eoytro, które stają się mezo, czyli nieaktywne optycznie, na skutek tego, że mają element symetrii 'jednej z możliwych konformacji, gdy jeden z różnych podstawników jest zastąpiony drugim. Dipstoreomeοροιϊ trec są ne, które pozostają enanrjomeryfzne, czyli optycznie ak^rywnt, na skutek braku elementu symetrii w jednej z możliwych konformacji, gdy jeden z różnych pcdotpwaiOów jest oasiąeioay drogim.

Sposób wyparzania nowych związków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole tcotałą określone powyżej według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w Otóoąm R ma wyżej p^am zapftoaie, poddaje się reakfli ze zw^zkiem o wzorte 3, w którym R²¹ i R¹² ctaaczaią niższą gropę alkilową i/lub wytwarza farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Pochodne 1-alkilo-, 1-alkenylo-i l-alkinyloarylo-2-amino-l,3-propanodiole wytwarzane spo_sob_em według k^-ena^lotku są użyteczne jako środki prp^onasząc3 plgę w zaburzet^ch pami^eci, ^ł^roza w zaburzeniach związanych ze spadkiem aktąpnośfi cholintrgiczaej, takich jak występujące w chorobie Alzheimera. Aktywność łagodzenia zaburzeń pamięci omawianych związków w próbie unikania fitmacśfi, próbie pozwalających na określenie odwrócenia skutków dmłania skopolaminy, pywołająfee usz^ek pamięci związany ze spadkiem poziomów acetylo^łholiaą w móegu. W prółtie teć użyto tuzy grupy po 15 m ąozą CPW płci męskip, a mianowicie grupę rehiculum /kontrolna grupa otrtymajecp vehiculum, grupę SOceclpmina/vehiculum i grupę

167 570 skopolamina/lek. Na 30 minut przed rozpoczęciem próby grupa vehiculum/kontrolna/vehiculum otrzymała podskórnie normalną solankę a grupy skopolamina/vehiculum i skopolamina/lek otrzymały podskórnie skopolaminę (3.0mg/kg. podane jako bromowodorek skopolaminy) . Na 5 minut przed próbą grupy vehiculum/kontrolna vehiculum i skopolamina/vehiculum otrzymały wodę destylowaną a grupa skopolamina/lek otrzymała badany związek w wodzie destylowanej.

Urządzenie treningowo/próbne stanowiło pudło z pleksyglasu o długości około 48 cm, wysokości 30 cm i zbieżności od 26 cm na górze do 3 cm na dole. Wnętrze pudła było podzielone równo pionową przeszkodą na część jasną (oświetloną 25 watową lampą reflektorową zawieszoną 30 cm od podłogi) i na część ciemną (przykrytą). U dołu przeszkody znajdował się otwór o szerokości

2,5 cm i wysokości 6 cm i drzwi, które mogły być opuszczane dla zapobieżenia przepuszczania zwierzęcia pomiędzy częściami jasną i ciemną. Małe urządzenie do wywoływania wstrząsu u zwierząt Coulbourn Instruments zostało przymocowane do dwóch płytek metalowych, które biegły przez całą długość urządzenia, a fotokomórka była umieszczona w części ciemnej 7,5 cm od pionowej przegrody i 2 cm ponad podłogą. Sesję behawioru kontrolowano minikomputerem PDP 11/34.

Pod koniec okresu wstępnego, zwierzę było umieszczane w części oświetlonej, bezpośrednio pod wbudowanym światłem, tyłem do drzwi prowadzących do części ciemnej. Urządzenie przykrywano następnie i włączano układ. Jeżeli mysz przechodziła przez przegrodę do części ciemnej i przekraczała obszar kontrolowany przez fotokomórkę w ciągu 180 sekund, to drzwi były opuszczane uniemożliwiając zwierzęciu ucieczkę do obszaru światła, a zwierzę otrzymywało wstrząs elektryczny o natężeniu 0,4 miliamperów w przeciągu 3 sekund. Następnie zwierzę natychmiast usuwano z części ciemnej i umieszczano je we własnej klatce. Jeżeli zwierzę nie przekroczyło obszaru kontrolowanego przez fotokomórkę w ciągu 180 sekund, to odrzucano je. Rejestrowano utajenie w sekundach dla każdej myszy.

Po 24 godzinach zwierzęta badano ponownie w tym samym urządzeniu, z tym wyjątkiem, że nie dokonywano iniekcji i myszy nie doznawały już wstrząsu. Rejestrowano utajenie w dniu badania w sekundach dla każdego zwierzęcia, a następnie wycofywano zwierzęta z dalszych prób.

Wysoki stopień zmienności (wynikającej z pory roku, warunków hodowlanych i obchodzenia się ze zwierzętami) stwierdzony w paradygmacie jednej próby biernego unikania jest dobrze znany. W celu kontrolowania tego zjawiska, indywidualne wartości odcinające (CO) określano dla każdego badania, kompensujące wchodzące w grę zmienności. Ponadto stwierdzono, że 5-7% myszy w grupie skopolamina/vehiculum kontrolne było niewrażliwych na podskórną dawkę skopolaminy 3 mg/kg. A więc wartoścć CO była określana jako drugi najwyższy czas utajenia w grupie kontrolnej do bardziej dokładnego odzwierciedlenia 1/15 oczekiwanej reakcji kontrolnej w każdej grupie badanej. Doświadczenia z różnymi standardami powtarzano w różnych warunkach środowiskowych, prowadzących do rozwinięcia następujących kryteriów doświadczalnych: dla ważnego badania, wartość CO musiała być mniejsza niż 120 sekund, a grupa vehiculum/vehiculum kontrolne musiała mieć co najmniej 5/15 zwierząt z utajeniami większymi niż CO. Dla związku uważanego za aktywny gupa skopolamina/związek musiała mieć co najmniej 3/15 myszy z utajeniami większymi niż CO.

Wyniki badania unikania ciemności wyrażono jako liczbę zwierząt na grupę (%), u których wywołany skopolaminą deficyt pamięci jest blokowany, co zmierzono przez wzrost okresu utajenia. Aktywność łagodzenia zaburzenia pamięci dla reprezentatywnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Związek	Dawka (mg/kg) podskórnie	Procent zwierząt z odwróconym uszczerbkiem pamięci wywołanym skopolaminą
erytro-2-Acetamido-3-[6-( 1 -decynylo]-
-3-hydroksypropionian etylu	3,0	27
Fyzostygmina	0,31	w20

Odwrócenie uszczerbku pamięci wywołanego skopolaminą osiąga się przy podawaniu pacjentowi wymagającemu takiego leczenia skutecznej dawki doustnej, pozajelitowej lub dożylnej od 0,01

167 570 do 100mg/kg wagi ciała dziennie 1-alkilo-, 1-alkenylo- i 1-alkinyloarylo-2-amino-1,3-propanodiolu i popokrewnych związków. Szczególnie skuteczna jest ilość około 25 mg/kg wagi ciała dziennie. Jednak winno być zrozumiałe, że dla dowolnego, konkretnego pacjenta odpowiedni reżim dawkowania powinien być dostosowany do indywidualnej potrzeby i zawodowej oceny osoby podającej i nadzorującej podawanie omawianych związków. Należy również wziąć pod uwagę, że podane tu dawki są jedynie przykładowe i w żadnym wypadku nie powinny być traktowane ograniczająco.

Pochodne 1-alkilo-, 1-alkenylo-i 1-alkinyloarylo-2-ammo-1,3-propanodiole wytwarzane sposobem według wynalazku są również użyteczne jako środki przeciwzapalne z powodu ich zdolności do ograniczania zapaleń u ssaków. Aktywność przeciwzapalną wykazano w próbie obrzęku ucha wywołanego TPA i w badaniu obrzęku ucha wywołanego kwasem arachidonowym [patrz J. M. Young i wsp., Journal Investigative Fermatology, 80, 48 (1983)].

W próbie obrzęku ucha wywołanego TPA rozpuszcza się TPA (forbolo-13-octan-12-0tetradekanoilu) w 30/70 glikolu propylenowego/etanolu i wprowadza się do prawego ucha grupy 6 myszy płci żeńskiej Swisa Webster, które w ciągu 1 tygodnia przed badaniem były przetrzymywane razem w klatce, w warunkach standardowych, otrzymując pożywienie i wodę ad libitum, podając objętość 20 μ\, w taki sposób, że na wewnętrzne i zewnętrzne powierzchnie ucha dostaje się łącznie 10pgTPA. Badany związek rozpuszczono w vehiculum i stosowano do prawego ucha (powierzchnia wewnętrzna i zewnętrzna) w objętości 20μ\ tak, że do ucha była wprowadzona całkowita ilość ^^^g/z^wiązku. Po około 5 godzinach zwierzęta zabijano i z każdego ucha pobierano czopek o średnicy 4 mm, który ważono. Określano różnicę pomiędzy ciężarami czopka z prawego i lewego ucha.

Aktywność przeciwzapalną badanego związku wyrażano jako średnią zmianę procentową ciężaru czopka usznego traktowanych zwierząt w porównaniu ze średnią zmianą procentową ciężaru czopka usznego zwierząt kontrolnych. (Aktywność przeciwzapalną reprezentowanych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku określoną w opisanej wyżej próbie przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Związek	Aktywność przeciwzapalna. Procentowy spadek ciężaru czopka usznego przy dawce
erytro-2-Acetamido-3-[6-( 1 -dodecynylo)-
-2-pirydynylo]-hydroksypropionian etylu	50
D-erytro-S-fingozyna	46

Ograniczenie zapalenia uzyskuje się przy podawaniu pochodnych 1-alkilo-, 1-alkenylo- i 1-alkinyloarylo-2-amino-1,3-propanodioli zewnętrznie, w tym aftalmicznie, pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia, przy czym skuteczna dawka zewnętrzna wynosi 0,001 do 100 mg/kg wagi ciała dziennie. Szczególnie skuteczną ilością jest około 25 mg/kg wagi ciała dziennie. Jednak winno być zrozumiałe, że dla każdego konkretnego pacjenta wybrany reżim potrzeb i zawodowej oceny osoby podającej lub nadzorującej podawanie omawianych związków. Winno być zrozumiałe, że podane tu dawki są jedynie przykładowe i w żadnym stopniu nie mogą ograniczać praktycznego stosowania wytwarzanych związków.

Pochodne 1-alkilo-, 1-alkenylo- i 1-alkinylo-arylo-2-amino-1,3-propanodiole wytwarzane sposobem według wynalazku są również użyteczne jako inhibitory nowotworów lub wzrostu komórek nowotworowych dzięki ich zdolności do obniżania rozmnażania komórek, co wykazano w próbie proteinowej kinazy C [patrz U. Kikkawa i wsp., Biochemical and Biophysical Research Communicatione, 135,636 (1986) i R. M. Bell i wsp.„ Methode in Enzynology, Hormone Action“, część J. P. M. Comn, Ed., Acedemic Press, Inc., New York, NY 1986, strona 353].

Ekstrakt enzymu proteinowej kinazy C otrzymano z mózgu szczurów Wistar płci męskiej o ciężarze ciała 180 do 200 g i oczyszczano metodą U. Kikkawa i wsp., ibid 636. Oczyszczony ekstrakt przechowywano w temperaturze -80°C, a do prób prowadzonych zmodyfikowaną metodą R. M. Bella i wsp., stosowano odmierzone porcje ekstraktu.

167 570

Do przeprowadzenia próby używano podwójne porcje podwójnych próbek. W każdej próbie stosowano podstawową lub niestymulowaną proteinową kinazą C, proteinową kinazę C stymulowaną fosfatydyloseryną/diacylogliceryną i badane próbki. Do każdej probówki z próbką niestymulowanej proteinowej kinazy C dodawano wyciąg proteinowej kinazy C (1 - 5 pg proteiny, 10pl), 8 pl roztworu kwasu N-2-hydroksyetylopiperazyno-N'-2-etylosulfonowego (500 mM), chlorek magnezu (40 mM) i kwas etylenodwuaminoczterooctowy (10 mM), ditiotreitol (20 mM, 8 pl), histon typu III (12pg, 8pl) i chlorek wapniowy (11 mM, 8pl), zamrożone w lodzie. Do każdej probówki z próbką stymulowanej proteinazy kinazy dodawano fosfatydyloserynę/diacyłoglicerynę (4 pg, 8 pl) zamrożone w lodzie. Do probówki z badaną próbką dodawano badany związek (10^_4 do 10“1²M w 4pl dwumetylosulfotlenku) zamrożony w lodzie. Objętość we wszystkich probówkach z próbkami doprowadzono wodą destylowaną do 72pl a 18 pl dla próbek stymulowanych, 26 pl do próbek niestymulowanych bez 8 pl fosfatydyloseryny/diacylogliceryny). Probówkom z próbkami pozwolono ogrzać się do temperatury 25° i do każdej probówki dodawano 8 pl mieszaniny 5'-trójfosforanu adenozyny (100pM) i trójfosforan ³2p-adenozyny (1 do 2 · 10⁵ impulsów ma minutę) doprowadzając końcową objętość do 8 pl na probówkę. Po 2 minutach reakcja (włącznie fosforu do histonu typu III) była zakończona przez nakraplanie mieszaniny próbek na bibułę fosfocelulozową. Plamki wycinano z bibuły i w liczniku scyntylacyjnym określano radioaktywność (impulsów na minutę -cpm) dla każdej plamki. Procentową aktywność inhibitowania proteinowej kinazy C, czyli procent inhibitowania włączania fosforu 32 z trójfosforanu ³2padenozyny do histonu typ III obliczano następująco:

radioaktywność badanej próbki (c. p. m.) y 100% radioaktywność próbki stymulowanej (cpm)-radioaktywność próbki niestymulowanej (cpm)

Aktywność inhtbitowania proteinowej kinazy Ci reprezentatywnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wyrażoną jako przeliczone stężenie badanego związku powodując 50% inhibitowanie poboru fosforu (IC 30) przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4

Związek	Aktywność inhibitowania proteiny kinazy ICsotptf)
erytro-2-Acetamido-3-[6-(1-dodecynylo)-2-piiydynylo3-
-3-hydroksypropionian etylu	29
D-erytro-S-fingozyna	6,7

Inhibitowanie proteinowej kinazy C uzyskuje się przy podawaniu pochodnych 1-alkilo-, 1alkenylo- i 1-alkinyloarylo-2-amino-1,3-propanodioli i pokrewnych do nich związków pacjentom potrzebującym takiego leczenia w postaci skutecznej dawki doustnej, pozajelitowej, dożylnej lub zewnętrznej wynoszącej od 0,001 do 0,03 do 100 mg/kg wagi ciała dziennie. Szczególnie skuteczną ilością jest około 25 mg/kg wagi ciała dziennie. Jednak winno być zrozumiałe, że dla każdego konkretnego pacjenta wybrany reżim dawkowania powinien być dostosowany do indywidualnych potrzeb i zawodowej oceny osoby podającej lub nadzorującej podawanie omawianych związków. Winno być zrozumiałe, że podane tu dawki są jedynie przykładowe i w żadnym stopniu nie mogą ograniczać praktycznego stosowania wytwarzanych związków.

Skuteczne ilości związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można podawać pacjentowi zewnętrznie w postaci jałowych roztworów, zawiesin, maści, kremów, aerozoli lub środków do smarowania. Pochodne 1-alkilo-, 1-alkenylo-i 1-alkinyloarylo-2-amino-i,3-propanodiole wytwarzane sposobem według wynalazku, chociaż skuteczne jako takie, mogą być formułowane i podawane w postaci ich dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych i zasadowych soli w celu zachowania trwałości, zapewnienia wygody lub krystaliczności substancji, lepszej rozpuszczalności i podobnych względów.

Korzystnymi dopuszczalnymi farmaceutycznie, kwasowymi solami addycyjnymi są sole kwasów mineralnych, na przykład kwasu chlorowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu azotowego i

167 570 podobnego, sole jednozasadowych kwasów karboksylowych, takich jak na przykład kwasu octowego, kwasu propionowego i podobnego, sole dwuzasadowych kwasów karboksylowych, takich jak na przykład kwas maleinowy, kwas fumarowy i podobne i sole trójzasadowych kwasów karboksylowych, takich na przykład jak kwas karboksybursztynowy, kwas cytrynowy i podobne. Korzystnymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie, zasadowymi solami addycyjnymi są sole metali alkalicznych, np. sodu lub potasu, metali ziem alkalicznych, np. wapnia lub magnezu, albo sole kompleksowe, takie jak sole amoniowe lub podstawione sole amoniowe, takie jak sole mono-, di-lub trihydroksyalkiloamoniowe.

W celu stosowania zewnętrznego, aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być włączane do roztworu, zawiesiny, maści, kremu, żelu, aerozolu lub środka do smarowania. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,1% związku aktywnego, ale zawartość ta może wahać się pomiędzy 0,05 i około 20% wagowych. Ilość aktywnego związku w takiej kompozycji odpowiada właściwemu dawkowaniu, które może być uzyskane przy stosowaniu. Korzystne preparaty do stosowania zewnętrznego powinny zawierać pomiędzy 0,1 i 10% aktywnego związku.

Kompozycje zewnętrzne mogą również zawierać następujące składniki: woda, oleje roślinne, glikole polietylenowe, gliceryna, ropa naftowa, kwas stearynowy, wosk pszczeli, inne rozpuszczalniki syntetyczne lub ich mieszaniny, czynniki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparaben, przeciwutleniacze, takie jak octan c-tokoferolu, środki chelatujące, takie jak kwas etylenodwuaminoczterooctowy, bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany, środki emulgujące, takie jak jednooleinian polioksyetylenu i substancje barwiące i pomocnicze, takie jak tlenek żelaza lub talk. Preparat zewnętrzny może być zamknięty w tubach, butelkach lub słoikach z metalu, szkła lub plastyku.

Aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być również podawane doustnie, na przykład z obojętnym rozcieńczalnikiem lub z jadalnym nośnikiem. Można je zamykać w kapsułkach żelatynowych lub prasować w tabletki. Do doustnego podawania w celach terapeutycznych omawiane związki mogą być łączone z rozczynnikami i używane w postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gum do żucia i podobnych. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,5% aktywnego związku ale jego zawartość może zmieniać się w zależności od konkretnej postaci leku i mogą dogodnie zawierać się w granicach pomiędzy 4% do około 75% wagowych jednostki dawkowania. Ilość omawianego związku w takiej kompozycji jest taka, żeby można było uzyskać odpowiednią dawkę. Korzystne kompozycje i preparaty zawierają w doustnej jednostce dawkowania 1,10-300 mg aktywnego związku.

Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki i podobne mogą również zawierać następujące składniki: lepiszcze, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakanta lub żelatyna, rozczynnik, taki jak skrobia lub laktoza, środek dezintegrujący, taki jak kwas alginowy, Primogel, skrobię kukurydzianą i podobne, środek poślizgowy, taki jak stearynian magnezu lub Sterotes, środek ułatwiający ślizganie, taki jak koloidalny dwutlenek krzemu i środek słodzący, taki jak sacharoza lub sacharyna lub środek aromatyzujący, taki jak esencja miętowa, salicylan metylu lub zapach pomarańczowy. Jeżeli jednostką dawkowania jest kapsułka, to może ona zawierać dodatkowo, poza wymienionymi wyżej składnikami, ciekły nośnik, taki jak olej tłuszczowy. Inne postaci dawek jednostkowych mogą zawierać różne inne składniki, które modyfikują postać fizyczną dawki jednostkowej, na przykład jako powłoka. Tak więc tabletki i pigułki mogą być pokrywane cukrem, szelakiem lub innymi powłokami zewnętrznymi. Syrop może zawierać, w dodatku do związku aktywnego, sacharozę jako środek słodzący i pewne środki zabezpieczające, barwniki i środki koloryzujące oraz środki zapachowe. Materiały stosowane do wytwarzania tych różnych kompozycji powinny być czyste farmaceutycznie i nietoksyczne w stosowanej ilości.

Do podawania pozajelitowego w celach terapeutycznych aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być wprowadzane do roztworu lub zawiesiny. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,1% omawianego związku, ale zawartość ta może zmieniać się w zakresie 0,5 do około 50% wagowych. Ilość aktywnego związku w takich kompozycjach jest taka, żeby można było otrzymać właściwą dawkę. Korzystne kompozycje i preparaty do podawania pozajelitowego zawierają w jednostce 0,5 do 100 mg aktywnego związku.

167 570

Doustne roztwory i zawiesiny mogą również zawierać następujące składniki: jałowy rozczynnik, taki jak woda do wstrzykiwania, roztwór solankowy, oleje roślinne, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne rozpuszczalniki syntetyczne, substancje takie jak alkohol benzylowy lub metyloparaben, przeciwutleniacze, takiejak kwas askorbinowy lub wodorosiarczan sodu, środki chelatujące, takie jak kwas etylenodwuaminoczterooctowy, bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki do regulowania izotoniczności, takie jak chlorek sodu lub dekstroza. Pozajelitowe preparaty mogą być zamykane w ampułkach, strzykawkach jednorazowych lub fiolkach zawierających kilkakrotną dawkę, wykonanych ze szkła lub plastyku.

Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.

Przykładl . erytro-2-Acetamido-3-[6-(1-dodecynylo)-2-pirydynylo]-3-hydroksypropionian etylu.

Roztwór 6-(1-dodecynylo)-2-pirydynokarboksaldehydu (5,51 g), estru jednoetylowego kwasu acetamidomalonowego (3,78 g) i trójetyloaminy (2,8 ml) w suchym tetrahydrofuranie (30 ml) mieszano w atmosferze azotu przez noc, w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano a pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym eluowanym 1:1 heksanem:octanem etylu i otrzymano 7,46 g (89,9%) produktu (mieszanina 10:1 erytro:treo). Produkt ten połączono z 7,40 g ze wstępnej szarży reakcyjnej prowadzonej w takiej samej skali; połączony materiał rekrystalizowano z 2:1 octanu etylu:heksanu i otrzymano 9,62 g (57,7%) analitycznie czystego produktu, temperatura topnienia 86-87,5°C.

Analiza dla C24H36N 2O4:

Obliczono: 69,20% C 8,71% H 6,72% N

Znaleziono: 69,40% C 8,72% H 6,68% N

Przykład II.erytro-2-Acetamido-3-[6-(1-heksadecynylo)-2-pirydynylo]-3-hydroksypropionian etylu.

Roztwór 6-(l-heksadecynylo)-2-pirydynokarboksaldehydu (17,4 g), estru jednoetylowego kwasu acetamidomalonowego (10,6 g) i trójetyloaminy (5,4 ml) w suchym tetrahydrofuranie (85 ml) mieszano 3 dni w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto w połowie nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, odsączono a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym eluowanym 2:1 do 1:1 heksanem:octanem etylu. Odpowiednie frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z etanolu, a następnie 85% etanolu, otrzymując 12,8 g (50,9%) produktu, temperatura topnienia 82,5 - 84°C.

Analiza dla C23H4N2O4:

Obliczono: 71,15% C 9,38% H 5,93% N

Znaleziono: 70,86% C 9,18% H 5,82% N

Przykład III. erytro-2-Acetamid.o-3-hydroksy-3-[3-(1-undecynylo)fenylo]-propionian etylu.

Do roztworu 3-bromobenzaldehydu (30,3 g) i undecynu-1 (29,5 g) w trójetyloaminie (120 ml) dodano chlorek bis(trójfenylofosfino)palladu (II) (1,9 g), a następnie jodek miedziawy (I) (0,25 g). Mieszaninę w ciemności mieszano 6 godzin w atmosferze azotu w temperaturze 55°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i odsączono. Przesącz przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i przesącz odparowano, otrzymując 45,8 g 3-(1-undecynylo)benzaldehydu jako oleju.

Roztwór 3-(1-undecynylo)benzaldehydu (23,0 g), ester jednoetylowy kwasu acetamidomalonowego (15,1 g) i trójetyloaminy (11,2 ml) w suchym tetrahydrofuranie (150 ml) mieszano 48 godzin w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Dodano dalszą porcję estru jednoetylowego kwasu acetamidomalonowego (7,6 g) i trójetyloaminy (5,6 ml) i mieszanie kontynuowano 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem

167 570 krzemionkowym eluowanym 2:1 heksanem:octanem etylu i otrzymano 13,0g (41%) produktu. Produkt ten rozpuszczono w ciepłym 3:2 etanolu:wodzie i ochłodzono. Osad odsączono a przesącz odparowano i pozostałość rekrystalizowano cykloheksanem, otrzymując próbkę analityczną, temperatura topnienia 69 - 70°C.

Analiza dla C24H35NO4:

Obliczono: 71,79% C 8,79% H 3,44% N

Znaleziono: 71,81% C 8,72% H 3^1% N

Przykład IV. erytro-2-Acetamid-3-(3-(1-dodecynylo)fenyło)-3-hydroksypropionian etylu.

Do roztworu 3-bromobenzaldehydu (26,5 g) i (25,0 g) 1-dodecynu w trietyloaminie (105 ml) dodano chlorek bis(trifenylofosfino)palladu (II) (1,73 g) i następnie jodek miedzi (I) (0,24 g). Uzyskaną mieszaninę mieszano w ciemności w temperaturze 55°C przez 7 godzin w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przesączono. Przesącz przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 37,7 g 3-(1-dodecynylo)benzaldehydu. Przesącz otrzymano w postaci oleju.

Roztwór 3-(1-dodecynylo)benzaldehydu (7,6 g), monoetylowego estru kwasu acetamidomalonowego (5,1 g) i trietyloaminy (3,8 ml) w suchym tetrahydrofuranie (35 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Dodano dodatkowy ester monoetylowy kwasu acetamidomalonowego (2,6 g) i trietyloaminę (1,9 ml) i mieszano przez 72 godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując 2:1 heksanem:octanem etylu i otrzymano 4,8 g (43%) produktu. Produkt rozpuszczono w ciekłym 3:2 etanolu:wodzie i ochłodzono. Wytrącony osad zebrano. Przesącz zatężono i pozostałość krystalizowano z 1:2 octanu etylu:heksanu dostarczając analityczną próbkę o temperaturze topnienia 80 - 82°C.

Analiza dla C25H 37NO4:

Obliczono: 72,2% C 8,97% H 3,37% N

Znaleziono: 72,34% C 8,74% H 3,38% N

PrzykładV. erytro-2-Acetamido-3-[5-(1-dodecynylo)-2-tienylo]-3-hydroksypropionian etylu.

Zawiesinę 5-dodecynylo-2-ttofenokarboksaldehydu (31,8 g), estru jednoetylowego kwasu acetamidomalonowego (21,7 g) i suchego tetrahydrofuranu (150 ml) odgazowano i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano trójetyloaminę (5% nadmiar), roztwór odgazowano i mieszaninę reakcyjną mieszano 2 dni w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej. Dodano dalszą porcję estru jednoetylowego kwasu acetamidomalonowego (21,7 g) i trójetyloaminy (5% nadmiar) i mieszaninę reakcyjną mieszano 5 dni w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowano a pozostałość oczyszczono przez chromatografię rzutową (krzemionka, 1:1 octan etylu/heksany). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z eteru i z octanu etylu-heksanu, otrzymując 29,5 g (61%) produktu, temperatura topnienia 81 - 83°C.

Analiza dla C23H35NO4S:

Obliczono: 65,53% C 8,37% H 3,32% N

Znaleziono: 65,36% C 8,25% H 333% N

Przykład VI. erytro-2-Acetamido-3-(3-dodecylo-5-izoksazolilo)-3-hydroksypropionian etylu.

Mieszaninę 3-dodecylo-5-izoks<azolokarboksaldehydu (3,72 g) i estru jednoetylowego kwasu acetamidomalonowego (4,06 g) w suchym tetrahydrofuranie (75 ml) ochłodzono do temperatury 0°C i podczas mieszania dodano trójetyloaminę (2,29 g). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano 16 godzin. Roztwór odparowano a pozostałość oczyszczono przez chromatografię rzutową (żel krzemionkowy, 2:1 octan etylu:heksany). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano. Rekrystalizacja pozostałości z octanu etylu:heksanu dla 4,65 g (52,6%) produktu, temperatura topnienia 87 - 89°C.

Analiza dla C22H36N 2O5:

Obliczono: 64,36% C 9,33% H 6,82% N

Znaleziono: 64,55% C 9,08% H 6,76% N

167 570

Przykład VII. erytro-2-Acetamido-3-hydroksy-3-[6-(7-fenylo-1-heptynylo)-2~pirydynylo]propionianu.

Roztwór 6-(7-fenylo-1-heptynylo)pirydyno-2-karboksaldehydu (26,5 g), estru monoetylowego kwasu acetamidomalonowego (19,2 g), trietyloaminy (14,6 ml) w suchym tetrahydrofuranie (125 ml) mieszano w temperaturze otoczenia w czasie 3 dni w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną odparowano, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, a roztwór przemyto półnasyconym roztworem chlorku sodu, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączono i odparowano. Pozostałość chromatografowano na kolumnie żelu krzemionkowego eluując heksanem:octanem etylu 1:1 z otrzymaniem 32,9 g (82,0%) mieszaniny izomerów erytro i treo. Mieszaninę rekrystalizowano z heksanu:octanu etylu 1:1 z otrzymaniem 4,7 g (11,5%) produktu o temperaturze topnienia 79,0 -81°C.

Analiza dla C25H30N 2O4:

Obliczono: 71,07% C 7,16% H 6,63% N

Znaleziono: 71,27% C 6,89% H 6,63% N

Przykład VIII. erytro-2-Acetamido-3-[5-(1-nonynylo)-2-tienylo]-3-hydroksypropioman etylu.

Zawiesinę 5-nonynylo-2-tiofenokarboksyaldehydu (40,0 g), estru monoetylowego kwasu acetamidomalonowego (32,3 g) w suchym tetrahydrofuranie (150 ml) odgazowano i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano trójetyloaminę (18,2g), roztwór odgazowano i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 4 dni. Dodano ester monoetylowy kwasu acetamidomalonowego (32,3 g) i trójetyloaminy (18,2 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu pod próżnią. Pozostałość chromatografowano rzutowo (krzemionka, octan etylu:heksan 1:1). Odpowiednie frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z eteru, po czym rekrystalizowano dwukrotnie z octanu etylu z otrzymaniem 40,2 g (62%) produktu o temperaturze topnienia 104- 106°C.

Analiza dla C2oH2eNO4S:

Obliczono: 63,30% C 7,70% H 3,69% N

Znaleziono: 63,30% C 7,64% H 3,71% N

Przykład IX. erytro-2-Acetamido-3-[4-(1-dodecynylo)-2-tienylo]-3-hydroksypropionian etylu.

Zawiesinę 4-( 1 -dodecynylo)-2-tiofenokarboksyaldehydu (21,4 g), estru monoetylowego kwasu acetamidomalonowego (14,6 g) i suchego tetrahydrofuranu (100 ml) odgazowano i chłodzono do temperatury 0°C. Dodano trójetyloaminę (8,23 g), roztwór odgazowano i mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 5 dni. Dodano dodatkowo ester monoetylowy kwasu acetamidomalonowego (14,6 g) oraz trójetyloaminę (8,23 g) i mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 5 dni. Mieszaninę reakcyjną odparowano, pozostałość suszono pod próżnią i chromatografowano rzutowo (krzemionka, heksan:octan etylu 3:2). Odpowiednie frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu:heksanu z otrzymaniem 23,3 g (71%) produktu o temperaturze topnienia 79- 81°C.

Analiza dla C23H35NO4S:

Obliczono: 65,53% C 8,37% H 3,32% N

Znaleziono: 65,63% C 7,96% H 3.^^9% N

Przykład X. eiytro-2-Acetamido-3-[5-(6-fenylo-1-hek.synylo)-2--ienylo]-3-hydroksypropionian etylu.

Zawiesinę 6-fenylo-1-heksynylo-2-tiofenokarboksyaldehydu (45,0g), estru monoetylowego kwasu acetamidomalonowego (31,7g) i suchego tetrahydrofuranu (150 ml) odgazowano i chłodzono do temperatury 0°C. Dodano trójetyloaminę (17,9 g), roztwór odgazowano i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 2 dni. Dodano dodatkowo ester monoetylowy kwasu acetamidomalonowego (31,7g) oraz trójetyloaminę (17,9 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez dodatkowe 2 dni. Mieszaninę odparowano, pozostałość suszono pod próżnią i chromatografowano rzutowo

167 570 (krzemionka:octan etylu:heksan 1:1). Odpowiednie frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu-heksanu z otrzymaniem 48,1 g (69%) produktu o temperaturze topnienia 90 - 92°C.

Analiza dla C23H27NO4S:

Obliczono: 66,80% C 6,58% H 3,39% N

Znaleziono: 66,48% C 6,59% H 3,33% N

Przykład XI. erytro-2-Acetamido-3-(3-(1-decylo)-5-izoksazolilo}-3-hydroksypropioman etylu.

Do mieszaniny 3-(decylo)-5-izoksazolokarboksyaldehydu (10 g) i monoetylowego estru kwasu acetamidomalonowego (7,9 g) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml), ochłodzonej do 0°C, dodano trietyloaminę (4,5 g) w atmosferze azotu. Roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin. Roztwór odparowano i pozostałość krystalizowano dwa razy z octanu etylu-heksanu otrzymując 10,3 g (64%) produktu o temperaturze topnienia 83-85°C.

Analiza dla C20H34N2O5:

Obliczono: 62,80% C 8,96% H 7,32% N

Znaleziono: 62,87% C 9,30% H 7,32% N

Przykład XII. erytro-2-Acetamido-3-[5-( 1 -undecynylo)-2-tienylo]-3-hydroksypropiomian etylu.

Zawiesinę 5-undecynyło-2--tofenokarboksyaldehydu (86,1 g), estru monoetylowego kwasu acetamidomalonowego (62,0 g) i suchego tetrahydrofuranu (300 ml) odgazowano i chłodzono do temperatury 0°C. Dodano trójetyloaminę (34,8 g), zawiesinę odgazowano i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 2 dni w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość suszono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono chromatografią rzutową (krzemionka:octan etylu-heksan). Odpowiednie frakcje zebrano i odparowano, a pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu z otrzymaniem 86,5 g (65%) produktu o temperaturze topnienia 80 - 82°C.

Analiza dla C 2H 33NO 4S:

Obliczono: 64,33% C 8,16% H 3,44% N

Znaleziono: 64,65% C 8,07% H 3,45% N

Przykład XIII. erytro-2-Acetamido-3-[5-(l-dodecynylo02-tienylo]-3-hydroksypropionian etylu.

Zawiesinę 5-dodecynylo-2-itofenokaΓboksyaldehydu (46,0 g, około 4:1 - trans:cis), estru monoetylowego kwasu acetamidomalonowego (31,3 g) i suchego tetrahydrofuranu (300 ml), odgazowano i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano trójetyloaminę (17,0 g), roztwór odgazowano i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni w atmosferze azotu. Dodano ester monoetylowy kwasu acetamidomalonowego (46,0 g) oraz trójetyloaminę (17,6 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 3 dni w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość sączono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano chromatografią rzutową (krzemionka:octan etylu-heksan 2:2). Odpowiednie frakcje zebrano i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z eteru dietylowego z otrzymaniem 36,7 g (53%) produktu (około 4:1 -transcis) o temperaturze topnienia 66 - 68°C.

Analiza dla C23H37NO4S:

Obliczono: 65,21%C 8,80% H 3,31% N

Znaleziono: 65,36% C 8,71% H 3,32% N

RCH(0R¹)CH(NR²R³)R⁴

Wzór 1

RCHO

WZÓR 2 co₂h

CH(NHCOR¹¹)

CO2R¹²

WZÓR 3

Wzór 3a Wzór 3b

R³

Wzór 3d

O-CH2(CH₂)_nCH'

Wzór 3e

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-alkilo-, 1-alkinyloarylo-2-amino1,3-propanodioli o wzorze 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 3a, 3b, 3c lub 3d, w których to wzorach R^s oznacza grupę o wzorze CH3(CH2)mC=C-, CH3(CH2)_mCH=CH-, CH3(CH2)mCH2CH2- lub grupę o wzorze 3e, m jest liczbą 3-15, n jest liczbą 0 - 12, a W i X oznaczają niezależnie atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, atom chlorowca lub grupę trójfluorometylową, R¹ oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R³ oznacza grupę o wzorze COR^e, w którym R^e oznacza niższą grupę alkilową, R⁴ oznacza grupę o wzorze CO2R⁷, w którym R⁷ oznacza niższą grupę alkilową ich izomerów optycznych, albo ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R11 i R12 oznaczają niższą grupę alkilową i/lub wytwarza dopuszczalną farmaceutycznie sól.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, X oznacza atom wodoru, Z oznacza atom tlenu, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza grupę o wzorze 3b lub 3d, w których to wzorach X oznacza atom wodoru a R5 oznacza grupę o wzorze CH 3(CH 2)mC = C-, w których to wzorach m i n są takie jak podano w zastrz. 1, przy czym wytwarza się związek o wzorze 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R³ oznacza grupę o wzorze COR⁶, w którym R⁶ ma wyżej podane znaczenie, a R4 ma znaczenie podane w zastrz. 1.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się erytro-2-acetamido-3-(6-)1dodecynylo(2-pirydynylo)-3-hydroksypropionian etylu lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól na drodze reakcji 6-(1-dodecynylo)-2-pirydynokarboksyaldehydu, estru jedno etylowego kwasu acetamidomalonowego i trietyloaminy.