PL166242B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL

Info

Publication number
PL166242B1
PL166242B1 PL91295892A PL29589291A PL166242B1 PL 166242 B1 PL166242 B1 PL 166242B1 PL 91295892 A PL91295892 A PL 91295892A PL 29589291 A PL29589291 A PL 29589291A PL 166242 B1 PL166242 B1 PL 166242B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
taxol
formula
amino
salt
acid
Prior art date
Application number
PL91295892A
Other languages
English (en)
Other versions
PL295892A1 (en
Inventor
David G I Kingston
Zhi-Yang Zhao
Original Assignee
Virginia Tech Intell Prop
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Virginia Tech Intell Prop filed Critical Virginia Tech Intell Prop
Publication of PL295892A1 publication Critical patent/PL295892A1/xx
Publication of PL166242B1 publication Critical patent/PL166242B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych po- chodnych taksolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza acetyl, a R oznacza grupe o wzorze -(CHy)n -CO-NH-(CH2)z-SO2O-M, w którym M oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub grupe amoniowa, n oznacza 1 - 3, y oznacza 1 - 2, przy czym gdy n oznacza 1, to wówczas y oznacza 2, a z oznacza 2-3, znamienny tym, ze pochodna 2 ’-O-acylo-taksolu o ogólnym wzorze 5, w którym Ac ma wyzej podane znaczenie, a R ’ oznacza grupe o wzorze -(CHy)n -CO-OH, w którym n i y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w rozpuszczalniku organicznym reakcji z sola kwasu aminosulfonowego o ogólnym wzorze NH 2-(CH2)Z -SO3-M, w któ- rym z oznacza 2 - 3, a M oznacza grupe amoniowa, po czym ewentualnie grupe amo- niowa w powstalym zwiazku przeprowadza sie w atom wodorku lub metalu alkalicznego. Wzór 1 Wzór 5 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu rozpuszczalnych w wodzie, wykazujących działanie przeciwnowotworowe. W szczególności sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne taksolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza acetyl, a R oznacza grupę o wzorze -(CHy)n-CO-NH-(CH2)2-SO2O-M, w którym M oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub grupę amoniową, n oznacza 1 - 3, y oznacza 1 - 2, przy czym gdy n oznacza 1, to wówczas y oznacza 2, a z oznacza 2-31.
Taksol jest występującym w przyrodzie dwuterpenoidem, będącym potencjalnie doskonałym lekiem przeciwrakowym. Taksol wykazał już działanie w przypadku kilku rodzajów nowotworów. Po raz pierwszy związek ten wyizolowali i zbadali jego budowę Wani i współpracownicy, J.Am. Chem. Soc., 1971,93, 2325. Taksol wykryto w korze cisu Taxus brevifolia, a także T. Baccata i T. cuspidata.
Bilogiczne działanie taksolu łączy się z jego wpływem na podział komórek. Taksol sprzyja powstawaniu mikrotubul tworzących wrzeciono mitotyczne podczas podziału komórki. Taksol zapobiega jednak depolimeryzacji tubuliny tworzącej mikrotubule wrzeciona mitotycznego, niezbędne dla nastąpienia podziału komórki, tak więc powoduje on zatrzymanie tego podziału. Mechanizm działania taksolu jest unikalny, gdyż polega on na tworzeniu polimerów tubulinowych, podczas gdy inne leki przeciwrakowe, takie jak winblastyna i kolchicyna, zapobiegają powstawaniu mikrotubul.
Ze względu na ograniczoną dostępność taksolu, którego nie udało się do tej pory zsyntetyzować, nie stanowił on przedmiotu powszechnych badań. Wstępne próby wykazały, że taksol może mieć pewien marginalny wpływ w leczeniu ostrej białaczki i czerniaka, a ponadto
166 242 odnotowano jego działanie w przypadku innych nowotworów. Badania McGuire’a i współpracowników, Anh. Int. Med., 1989, 111, 273 - 279, wykazały aktywność taksolu w przypadku Iekoopornego raka jajników. Ze względu jednak na niską rozpuszczalność taksolu w wodzie trzeba go było podawać w postaci wlewów rozcieńczonych wodnymi roztworami dekstrozy.
Należy wziąć pod uwagę fakt, iż w pierwszej fazie badań klinicznych sam taksol nie dawał nadmiernych efektów toksycznych, natomiast ostre reakcje uczuleniowe wystąpiły pod wpływem emulgatorów podawanych wraz z taksolem w związku z jego słabą rozpuszczalnością w wodzie. W co najmniej jednym przypadku nastąpiła śmierć pacjenta spowodowana działaniem tych emulgatorów. Tak więc istnieje zapotrzebowanie na rozpuszczalne w wodzie pochodne taksolu, które zachowałyby działanie przeciwnowotworowe i przeciwrakowe związku macierzystego.
Taksol jest związkiem o budowie przedstawionej wzorem 2 i widmie NMR pr^^<^łs^;^'wionym na figurze. Sygnały taksolu są wyraźnie rozdzielone i mieszczą się w zakresie 1,0 - 8,2 ppm. Dla uproszczenia widmo podzielono na trzy regiony: pierwszy pomiędzy 1,0 - 2,5 ppm, utworzony przez mocne sygnały od trzech protonów grup metylowej i octanej oraz złożone multiplety pochodzące od niektórych grup metylenowych, drugi pomiędzy 2,5 i 7,0 ppm, zawierający sygnały pochodzące od większości protonów w szkielecie i łańcuchu bocznym taksolu, oraz trzeci pomiędzy 7,0 i 8,2 ppm, zawierający sygnały pochodzące od protonów aromatycznych ugrupowań benzoesanu C-2, fenylu C-3’ i benzamidu C-3 ’. Piki w widmie NMR na figurze oznaczono zgodnie z numeracją atomów węgla w cząsteczce taksolu, do których są przyłączone protony dające sygnały.
Margi i Kingston, Journal of Natural Products, vol. 51, nr 2, str. 298 - 306, marzec-kwiecień 1988, donieśli o biologicznej aktywności taksoli podstawionych w pozycjach C-2’ i C-7 w celu nadania im lepszej rozpuszczalności w wodzie. Zsyntetyzowano 2’-(t-butylodwumetylosililo)taksol i stwierdzono, że jest on zasadniczo nieaktywny, co uznano za wskazówkę, iż dla biologicznej aktywności taksolu konieczna jest wolna grupa hydroksylowa w pozycji 2’ taksolu. Podstawniki acylowe w pozycji 2’2’-acetylotaksolu i 2’,7’-dwuacetylotaksolu uległy z łatwością hydrolizie in vivo i oba te związki wykazały aktywność w próbie biologicznej na hodowli komórek. Nietrwałość podstawników acylowych w pozycji T sugerowała, iż 2’-acetylotaksole mogą służyć jako proleki taksolu, to znaczy związki wykazujące działanie biologiczne dopiero po biotransformacji.
Magri i Kingston wytworzyli dwie pochodne taksolu o zwiększonej rozpuszczalności w wodzie, to jest 2’-( β- alanylo)taksol o wzorze 3 i 2’-sukcynylotaksol o wzorze 4. Stwierdzono, że 2’( e-alanylo)taksol jest aktywny in vivo i in vitro, lecz nietrwały, 2-sukcynylotaksol, wytworzony działaniem bezwodnika bursztynowego na taksol, miał znacznie obniżoną wartość wskaźnika P-388 in vivo w porównaniu z taksolem. Tak więc wyniki badaczy skoncentrowały się na poszukiwaniu innych pochodnych taksolu, które nie wykazywały nietrwałości lub braku aktywności in vivo i in vitro.
Deutsch i współpracownicy, J. Med. Chem., 1989, 32 788-782, podali, że sole 2’-sukcynylotaksolu i 2 ’-glutarylotaksolu mają lepsze właściwości przeciwnowotworowe w porównaniu z wolnymi kwasami. Ponieważ badacze ci uważali, iż sole z różnymi przeciwjonami często mają znaczenie różniące się właściwości, zsyntetyzowali oni i przebadali wiele różnych soli 2 ’-podstawionego taksolu. Sole z trójmetyloaminą i N-metyloglukaminą były znacznie lepiej rozpuszczalne w wodzie i były aktywniejsze od soli sodowych. Stwierdzono także, że pewna grupa soli 2’-glutarylotaksolu jest aktywniejsza od analogów 2’-sukcynylotaksolowych. W szczególności sól powstała przez sprzęganie 2’-glutarylotaksolu z 3-dwumetyloamino- 1-propyloaminą z użyciem N,N’-karbonylodwuimidazolu (CDI) wykazała dobrą rozpuszczalność i bioaktywność.
Oprócz zwiększenia rozpuszczalności i aktywności taksolu, pożądane jest także wytworzenie pochodnych taksolu o zwiększonej trwałości dla wydłużenia okresu ich przechowywania. Uważa się, iż sole estrów taksolu są bardzo podatne na hydrolizę zasadową, a grupy nadające rozpuszczalność w wodzie, takie jak ugrupowanie soli karboksylanowych lub soli amin, są raczej zasadowe. Tak więc istnieje zapotrzebowanie na syntetyczne obojętne, rozpuszczalne w wodzie pochodne taksolu o aktywności równej aktywności taksolu lub wyższej od niej. Sole typu sulfonianów organicznych są raczej obojętne lub słabo zasadowe, a zatem takie sole taksolu
166 242 powinny mieć podwyższoną trwałość. Ponadto ze względu na trudności związane z syntezą karboksylanowych i aminowych soli estrów taksolu jest pożądane znalezienie tańszych, rozpuszczalnych w wodzie pochodnych taksolu oraz opracowanie sposobów ich wytwarzania. Zapotrzebowanie to spełnia sposób według wynalazku.
Cechą sposobu według wynalazku jest to, że pochodną 2’-O-acylo-taksolu o ogólnym wzorze 5, w którym Ac ma wyżej podane znaczenie, a R’ oznacza grupę o wzorze -(CHy)n-COOH, w którym n i y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się w rozpuszczalniku organicznym reakcji z solą kwasu aminosulfonowego o ogólnym wzorze NH2-(CH2)z-SO3-M, w którym z oznacza 2 - 3, a M oznacza grupę amoniową, po czym ewentualnie grupę amoniową w powstałym związku przeprowadza się w atom wodoru lub metalu alkalicznego.
Zgodnie ze szczególnie korzystnym wariantem 2’-O-acylotaksole w postaci kwasu takie, jak 2 ’-sukcynylotaksol i 2 ’-glutarylotaksol, poddaje się reakcji z czterobutyloamoniową solą tauryny, z wytworzeniem soli 2 ’-O-acylotaksoli w postaci kwasu i sulfoalkiloaminy.
Sól sodową 2’-({4-[(2-sulfoetylo)amino]-1,4-dwuketobutylo]oksy)taksolu i sól sodową 2’({4-[(3-sulfopropylo)amino]-1,4-dwuketobutylo}oksy)taksolu wytworzono z wysoką wydajnością drogą sprzęgania 2 ’-sukcynylotaksolu z solami czterobutyloamoniowymi odpowiednio tauryny (kwasu 2-aminoetanosulfonowego) i kwasu 3-aminopropanosulfonowego. W celu uczynienia kwasów aminoalkanosulfonowych rozpuszczalnymi w wodzie można stosować także inne IV-rzędowe sole amoniowe.
2’-Sukcynylotaksol otrzymano w reakcji bezwodnika bursztynowego z taksolem w pirydynie lub DMP, prowadzonej przez 2 godziny w temperaturze pokojowej.
Zastosowany taksol pochodził z National Cancer Institute, St. Zjedn. Ameryki. Widma ‘H-NMR i 13C-NMR wykonano przy użyciu spektrometru Bruker 270SY 270 MHZ, a widma 2D-NMR przy użyciu spektrometru Brucker WP200 200 MHZ. Przesunięcia chemiczne wyrażono w częściach na milion (ppm) względem TMS (czterometylenosilanu) w przypadku widm 'H-NMR, zaś wzorcem w przypadku widm 13C-NMR było przesuniecie dla chloroformu przy 77,0 ppm lub dla TMS przy O ppm. Widma wykonywano dla próbek w CDCI3 lub CD3OD, w temperaturze pokojowej. Widma masowe wykonywano przy użyciu masowego spektrometru gazowego Finnegan-MAT-112 i spektrometru masowego VG 7070 HF wyposażonego w system przetwarzania danych, źródło FAB i źródło EI/CI. Widma NMR i widma masowe są wielce użyteczne w badaniu taksolu i jego pochodnych, a widma IR i UV dostarczają dodatkowych informacji potwierdzających budowę tych związków. W badaniach stosowano także spektrofotometry Perkin-Elmer 710 B (IR) i Perkin-Elmer 330 (UV) oraz polarymetr Perkin-Elmer. Badania metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) prowadzono w urządzeniu złożonym z pompy Waters M6000, zaworu inżektorowego Rheodyne, kolumny Waters RadialPak RLM-l00 RP-8 i detektora Waters 440 UV.
W porównaniu z widmem NMR taksolu widmo 2’-sukcynylotaksolu wykazuje przesunięcie do wyższych wartości sygnału od protonu przy C-2’ (5,51 ppm), od protonu sukcynylowego zaś pochodzą multiplety z centrum przy około 2,6 ppm.
2’-Sukcynylotaksol poddano następnie reakcji z czterobutyloamoniową solą tauryny z użyciem chloromrówczanu izobutylu jako środka sprzęgającego. Otrzymano sól czterobutyloamoniową 2’({4-[(2-sulfoetylo)amino]-1,4-dwuketobutylo]oksy)taksolu z wydajnością 100% po wyodrębnieniu jej metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem dwuchlorometanu/metanolu (7 : 1). Według TLC po 2 godzinach reakcja zaszła tylko w 80%, więc dla uzyskania wydajności 100% trzeba ją prowadzić dłużej. Widmo nMr produktu wykazało nowe piki przy 3,6 ppm i 2,94 ppm pochodzące od dwu grup metylenowych. Sól sodową 2’-( {4-[(2-sulfoetylo)amino]-1,4-dwuketobutylo} oksy)taksolu otrzymano po przepuszczeniu powyżej soli czterobutyloaminowej przez kolumnę jonowymienną Dowex 50 (postać Na+). Widmo NmR soli sodowej wykazało brak sygnałów od grupy czterobutylowej. Według widma masowego masa cząsteczkowa soli sodowej wynosi 1082(mżz 1105,MNa+i 1083,MH+).
Tauryna, H2NCH2CH2SO3H, jest wysoce polarnym związkiem zasadniczo nierozpuszczalnym w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak chloroform. Pochodne tauryny i kwasów organicznych wytworzono działając tauryną na chlorek kwasowy w warunkach reakcji Schotten-Baumanna (to jest w zasadowym roztworze wodnym lub wodno-etanolowym). Metoda
166 242 ta jest nieprzydatna w przypadku taksolu, gdy w środowisku zasadowym ulega on łatwo hydrolizie, a więc uległyby rozkładowi w warunkach reakcji. W celu rozwiązania tego problemu opracowano nowy sposób polegający na dodawaniu tauryny do wodorotlenku czterobutyloamoniowego, usuwaniu nieprzereagowanych związków i odparowywaniu. W ten sposób otrzymano sól czterobutyloamoniową tauryny zamiast stosowanej dotychczas soli sodowej. Sól czterobutyloamoniowa tauryny jest rozpuszczalna w rozpuszczalnikach organicznych, takich, jak dwuchlorometan. Tak więc 2’-sukcynylotaksol w THF i trójetyloaminę można poddać reakcji z chloromrówczanu izobutylu i solą czterobutyloamoniową tauryny z wytworzeniem soli czterobutyloamoniowej pochodnej taksolu i tauryny. Związek pośredni jest mieszanym bezwodnikiem, który ulega hydrolizie do związku wyjściowego w obecności wody.
Sól sodową 2’-({4-[(3-sulfopropylo)amino]-1,4-dwuketobutylo}oksy)taksolu wytworzono tą samą metodą, zastępując sól czterobutyloamoniową tauryny odpowiednio solą kwasu 3-amino-1-sulfopropionowego. Widmo NMR potwierdziło, że zsyntetyzowano pochodną 3-sulfopropyloaminową, gdyż przy 3,28,1,98 i 2,87 ppm były obecne trzy nowe piki pochodzące od trzech dodatkowych grup metylenowych tworzących ugrupowanie propylu. Sól sodową otrzymano przepuszczając sól czterobutyloamoniową przez kolumnę jonowymienną Dowex 50 (postać Na j. Widmo masowe tej soli sodowej wykazało, że masa cząsteczkowa produktu wynosiła 1096 (m/z 1119, MNa+ i 1097, MH+).
Uważa się również, że między kwasem aminosulfonowym i bezwodnikiem lub dwukwasem może powstać wiązanie amidowe i że produkt ten można poddać reakcji z taksolem z wytworzeniem rozpuszczalnych w wodzie pochodnych 2’-0-acylotaksolu. Korzystnie stosuje się kwas sulfonowy w possoli rozpuszczalnej w rozpuszczalniku organicznym.
Równoważne związkom wytworzonym sposobem według wynalazku są rozpuszczalne w wodzie pochodne taksolu będące pochodnymi 2’-akryloilotaksolu i 2’-0-acylotaksolu zawierającymi jeden lub większą liczbę łańcuchów bocznych lub podstawników w pierścieniu. Podstawnikami mogą być grupy nie wywołujące znaczącej zmiany właściwości związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, np. -H, -OH- -OR, -NR, -Ar lub = O.
Próby wytworzenia soli sodowej 2’-({4-[(2-sulfoetylo)amino]-1,4-dwuketobutylo}oksy)taksolu bezpośrednio z 2’-sukcynylotaksolu w jednoetapowej reakcji zakończyły się niepowodzeniem. 2’-Sukcynylotaksol połączono z tetrahydrofuranem (THF), tauryną, dMF i wodą. Woda, niezbędna dla rozpuszczenia tauryny, spowodowałajednak hydrolizę pośredniego mieszanego bezwodnika do związku wyjściowego. W przypadku zastosowania warunków bezwodnych również nie osiągnięto celu, gdyż tauryna nie rozpuszczała się w rozpuszczalnikach organicznych.
Rozpuszczalność wszystkich związków w wodzie wyznaczono określając współczynnik podziału między oktanol-1 i wodę. Do pomiarów stosowano oktanol nasycony wodą destylowaną i wodę destylowaną nasyconą oktanolem. Pomiary wykazały, że sól sodowa 2’-({4-[(2-sulfoetylo)amino]-1,4-dwuketobutylo}oksy)taksolu jest studziewięćdziesięciojednokrotnie bardziej rozpuszczalna w wodzie niż taksol, a sól sodowa 2’-({4-[(3-sulfopropylo)amino]-1,4dwuketobutylo}oksy)taksolu jest stuosiemnastokrotnie bardziej rozpuszczalna w wodzie niż taksol.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. W kolbie o pojemności 25 ml, wyposażonej w mieszadło umieszczono 206 mg taksolu, 2,9 mg 4-dwumetyloaminopirydyny (DMAP) i 49 mg bezwodnika bursztynowego. Dodano 2,0 ml bezwodnej pirydyny i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Dodano kilka mililitrów wody i wytrącił się biały osad tworzący nieprzejrzystą zawiesinę. Następnie dodano kilka mililitrów dwuchlorometanu dla wyekstrahowania produktów, a po dodaniu 1 ml stężonego HCl biała zawiesina zniknęła. Warstwę dwuchlorometanową wysuszono siarczanem sodowym, który odsączono, a przesącz odparowano. TLC (CH2Ch/MeOH, 7:1) wykazała, że pozostały tylko ślady pirydyny. Usunięto je przez kilkakrotne dodawanie heptanu i odparowywanie. Otrzymano 218 mg (96,6%) sukcynylotaksolu, którego widmo NMR odpowiadało widmu podanemu w literaturze. Budowę potwierdzono, także stosując homojądrową spektroskopię korelacyjną (2D-NMR HOMO COSY).
166 242
W kolbie rozpuszczono 250 mg tauryny w minimalnej ilości wody i do roztworu dodano 1 ml wodnego roztworu wodorotlenku czterobutyyoamoniowego. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a potem odparowano do sucha. Suchy produkt rozpuszczono w bezwodnym THF (około 15 ml), przesączono i przesącz odparowano do sucha. Suchy produkt rozpuszczono ponownie z 2 ml bezwodnego THF.
Wytwarzanie soli czterobutyloaminowej 2’-({4-[(2-sulfoetylo)amino]-1,4-dwuketobutylo}oksy)taksolu.
Roztwór 2’-sukcynylotaksolu, otrzymany przez rozpuszczenie 122 mg 2-sukcynylotaksolu w około 4 ml THF i 50 μΐ trójetyloaminy, ochłodzono do około 0°C. Po dodaniu 50 μΐ chloromrówczanu izobutylu mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 15 minut i dodano 0,5 ml soli czterobutyloamoniowej tauryny w postaci roztworu w THF (równoważnik 91 mg soli czterocyloamoniowej tauryny). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, monitorując przebieg reakcji metodą TLC z użyciem EtOAc/MeOH (2:1). Mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (złoże 300 x 15 mm) z użyciem dwuchlorometanu/metanolu (7 : 1). Otrzymano 168 mg (100% soli czterobutyloamoniowej 2’-({4-[(2-sulfoetylo)amino]-1,4-dwuketobutylo}oksy)taksolu.
Sól czterobutyloamoniową przeprowadzono w sól sodową umieszczając 160 mg soli czterobutyloamoniowej w zlewce z żywicą jonowymienną Dowex 50 w postaci Na+ (około 3 ml żywicy w 3 ml odjonizowanej wody). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a potem przepuszczono ją przez małą kolumnę zawierającą 2 ml żywicy w postaci Na+, stosując odjonizowaną wodę jako rozpuszczalnik. Roztwór poddano destylacji azeotropowej z acetonitrylem i otrzymano 122 mg (91,7%) soli sodowej 2’-({4-[(2-sulfoetylo)amino]-1,4-dwuketobutylo}oksy)-taksolu o wzorze 6.
Temperatura topnienia: 174 175°C [α]2° = -29,8° (0,0055, MeOH)
IR (KBr) 3450, 3000, 1760, 1730, 1660, 1560, 1400, 1260, 1190, 1500 cm1
UV ZMeOH max: 270 nm (ε 649), 271 nm (ε 8920), 228 nm (ε 12824)
MS (FAB): 1034 (MNa+), 1012 (MH+)
Widma NMR produktu przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Pozycja Widmo NMR
Przesunięcie *H (ppm względem TMS) 13 Przesunięcie C (ppm względem TMS)
1 2 3
C-1 79
C-2 5,66 (d, 7) 76,6
C-3 3,8 (d, 7) 47,2
C-4 81,6
C-5 5,02 (d, 9)
C-6 2,52 m 36
C-7 4,35 m 77,3
C-8 58,8
C-9 204,8
C-10 6,43 s 72,8
C11 132,6
C-12 142,2
C-13 6,05 (t, 8) 75,9
C-14 2,14 m 36,2
166 242
Tabela 1 (ciąg dalszy)
1 2 3
C-15 44,1
C-16 1,18 s 26,8
C-17 1,18 s 21
C-18 1,94 s 14,9
C-19 1,67 s 10,2
C-20 4,23 72
C-1' 173,4
C-2' 5,46 (d, 7) 75,8
C-3' 5,8 (dd, 7,7) 55
N-H 7,27 (t, 7)
CH3(OAc) 2,2 s 22,2
CH3(OAc) 2,4 s 23,3
Bz 7,4-8,1 m 126,8-138,1
CO(OAc) 170,2
CO(OAc) 170,2
CO(OBz) 167,2
CO(NBz) 171,2
C-1” 173,1
C-2” 2,72 m 30
C-3” 2,52 m 30
C-4” 173,1
C-1”' 3,58 47
C-2”' 2,96 m 51
N-H 3,58 (t, 7)
Sól czterobutyloamoniową tauryny można łatwo poddać reakcji z innymi 2’-0-acylotaksolami, takimi jak 2’-glutarylotaksol. 2’-Glutarylotaksol można łatwo wytworzyć zastępując bezwodnik bursztynowy bezwodnikiem glutarowym. Uważa się, iż inne związki z grupy kwasów szczawiowych i inne bezwodniki mogą reagować z taksolem w sposób mniej więcej taki sam, jak związki ujawnione tu szczegółowo. W pewnych przypadkach 2’-glutarylotaksol może być korzystniejszy od innych 2’-0-acylotaksoli w postaci kwasu. Grupę tworzącą sól można zastąpić atomem wodoru, metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.
Przykład II. Do roztworu 280 mg kwasu 3-amino-1-sulfopropionowego w wodzie destylowanej dodano 1 ml wodorotlenku czterobutyloamoniowego. Roztwór mieszano w 60°C przez 1 godzinę, a potem odparowano do sucha. Produkty rozpuszczono w około 15 ml THF i nadmiar kwasu 3-amino-1 -sulfopropionowego odsączono. Przesącz odparowano, a pozostałość rozpuszczono w 2 ml bezwodnika THF. Roztwór 130 mg 2’-sukcynylotaksolu i 50 μΐ trójetyloaminy w 4 ml bezwodnego THF ochłodzono do 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 50 μΐ chloromrówczanu izobutylu i roztwór ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 15 minut. Po dodaniu 0,6 ml soli czterobutyloamoniowej kwasu 3-amino-1-sulfopropionowego w THF (odpowiednik 108 mg soli czterobutyloamoniowej kasu 3-amino-1 -sulfopropionowego) mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, monitorując przebieg reakcji metodą TLC z użyciem octanu etylu/metanolu (4 : 1). Mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano, a produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (złoże 300 x 15mm)z użyciem dwuchloromet.anu/metaanlu(10:1). Otrzymano 128 mg (71,2%) jednorodnej soli czterobutyloamoniowej taksolu. Sól czterobutyyoamoniową przeprowadzono w sól sodową umieszczając 120 mg soli czterobutyloamoniowej 2’-({4-[(3-sulfopropylo)amino]1,4-dwuketobutylo}oksy)taksolu w zlewce z żywicą jonowymienną Dowex 50 w postaci Na+ (około 3 ml żywicy w 3 ml odjonizowanej wody). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a potem przepuszczano ją przez małą kolumnę zawierającą
166 242 ml żywicy w postaci Na+, stosując odjonizowaną wodę jako rozpuszczalnik. Roztwór poddano destylacji azeotropowej z acetonitrylem i otrzymano 84 mg (79, 3%) soli sodowej 2’({4-[(3-sulfopropylo)amino]-1,4-dwuketobutylo}oksy)-taksolu o wzorze 7.
Temperatura topnienia: 168- 169°C [α]2θ = -29° (0,001, MeOH)
IR(KBr) 3480, 3000, 1760, 1740, 1660,1550,1400, 1260, 1050 cm'1.
UV AMeOH max: 279 nm (ε 974), 271 nm (ε 1240), 228 nm (ε 12719)
MS (FAB): 1119 (MNa+), 1097 (MH+)
Widma NMR produktu przedstawiono w tabeli 2
Tabela 2
Pozycje Widmo NMR
Przesunięcie *H (ppm względem TMS) 13 Przesunięcie C (ppm względem TMS)
1 2 3
C-1 *
C-2 5,63 (d, 7) 74,8
C-3 3,8 (d, 7) 46
C-4 80,8
C-5 4,99 (d, 9) 84,2
C-6 2,5 m 34,7
C-7 4,34 m 75,9
C-8 57,5
C-9 204,2
C-10 6,44 s 71,3
C11 131,6
C-12 141,2
C-13 6,05 (t, 8) 75,2
C-14 2,14 m 35,7
C-15 42,8
C-16 1,16 s 25,6
C-17 1,16 s 19,4
C-18 1,93 s 13,6
C-19 1,67 s 8,9
C-20 4,21 s 70,8
C-1' 172
C-2' 5,44 (d, 7) 74,2
C-3' 5,79 (dd, 7,7) 53,6
N-H 7,25 (t, 7)
CH3(OAc) 2,2 s 20,9
CH3(OAc) 2,4 s 21,6
Bz 7,4-8,1 m 126,8-138,1
CO(OAc) 169
CO(OAc) 170,2
CO(OBz) 166,4
CO(NBz) 170,2
C-1” 171,9
C-2” 2,75 (t, 7) 29
C-3” 2,54 (t, 7) 29,8
C-4” 171,9
166 242
Tabela 2 (ciąg dalszy)
1 2 3
C-1”' 3,25 m 37,9
C-2”' 1,98 m 28,3
C-3”' 2,85 (t, 7) **
* W stosunku do sygnału CHC2 ** W stosunku do sygnału MeOH
Atom sodu można przeprowadzić w atom wodoru lub inną grupę tworzącą sól, taką jak atom metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, albo grupa amoniowa.
Przykład III. Rozpuszczalność taksolu w wodzie określono rozpuściwszy 1,6 mg taksolu w 10 ml destylowanej wody nasyconej oktanolem-1 w 60 ml rozdzielaczu i dodawszy 10 ml oktanolu-1 nasyconego wodą destylowaną. Zawartość. rozdzielacza wytrząśnięto i odstawiono na 30 minut do rozdzielenia się faz. Wykonano widma UV przy 228 nm warstwy wodnej i organicznej, przy czy warstwę alkoholową rozcieńczono pięciokrotnie przed pomiarem. W ten sam sposób oceniono rozpuszczalność w wodzie, w porównaniu z rozpuszczalnością taksolu, 0,8 mg soli sodowej 2’-({4-[(2-sulfoetylo)amino]-1,4-dwuketobutylo}oksy)taksolu i 0,7 mg soli sodowej 2’-({4-[(3-sulfopropylo)amino]-1,4-dwuketobutyło}oksy)taksolu. Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3
Związek Rozpuszczalność względna
Taksol 1
sól sodowa 2'-({ 4-[(2-sulfoetylo)amino]-1,4-dwuketobutylo} oksy)taksolu 191
sól sodowa 2’-({4-[(3-sulfopropylo)amino]-1,4-dwuketobutylo}oksy)taksolu 118
Z tabeli 3 wynika, że pochodna tauryny i 2’-sukcynylotaksolu ma znacznie lepszą rozpuszczalność niż pochodna 2’-sukcynylotaksolu i kwasu 3-amino-1-sulfopropionowego, jednak oba te związki mają ponad stukrotnie lepszą rozpuszczalność niż taksol. Gorsza rozpuszczalność pochodnej 2’-sukcynylotaksolu i kwasu 3-amino-1-sulfopropionowego jest prawdopodobnie wynikiem zwiększonej długości łańcucha alkilowego.
166 242
Wzór 1
166 242
Wzór 3
HCOO®
166 242
ąHsCONH 0 = II
co
I .
Wzór 5
166 242
AcO O OH
OH iAcÓ ócoąHs
NHCCH^OsNa ąhfeCONH 0
ΗβΟβ
Wzór 6
AcO. O OH
O ĆO ((^2)2
I o-ę
ŃHCCH2)3SO3Na
OH ?AcO ócoąHs
Wzór 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe
1 - 2, przy czym gdy n oznacza 1, to wówczas y oznacza 2, a z oznacza 2 - 3, znamienny tym, że pochodną 2’-O-acylo-taksolu o ogólnym wzorze 5, w którym Ac ma wyżej podane znaczenie, a R’ oznacza grupę o wzorze -(CHy)n-CO-OH, w którym n i y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się w rozpuszczalniku organicznym reakcji z solą kwasu aminosulfonowego o ogólnym wzorze NH 2-(CH2)z-SO3-M, w którym z oznacza 2 - 3, a M oznacza grupę amoniową, po czym ewentualnie grupę amoniową w powstałym związku przeprowadza się w atom wodorku lub metalu alkalicznego.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Ac i R mają znaczenie, podane w zastrz. 1, przy czym w grupie R y oznacza 2, n oznacza 2 i z oznacza 2, 2 ’-sukcynylotaksol poddaje się reakcji z solą kwasu 2-aminoetylosulfonowego.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Ac i R mają znaczenie, podane w zastrz. 1, przy czym w grupie R y oznacza 2, n oznacza 2, a z oznacza 3, 2’-sukcynylotaksol poddaje się reakcji z solą amoniową kwasu
3-aminopropylosulfonowego.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Ac i R mają znaczenie, podane w zastrz. 1, przy czym w grupie R M oznacza IV-rzędową grupę amoniową, związek o wzorze 5, którym Ac i R’ mają znaczenie, podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze NH 2-(CH2)zS O3-M, w którym z oznacza
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza acetyl, a R oznacza grupę o wzorze -(CHy)n-CO-NH-(CH2)z-SO2O-M, w którym M oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub grupę amoniową, n oznacza 1 - 3, y oznacza
2 - 3, a M oznacza IV-rzędową grupę amoniową.
PL91295892A 1990-08-28 1991-08-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL PL166242B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/573,731 US5059699A (en) 1990-08-28 1990-08-28 Water soluble derivatives of taxol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL295892A1 PL295892A1 (en) 1993-03-08
PL166242B1 true PL166242B1 (pl) 1995-04-28

Family

ID=24293168

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91295891A PL166218B1 (pl) 1990-08-28 1991-08-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL
PL91291546A PL166213B1 (pl) 1990-08-28 1991-08-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL
PL91295892A PL166242B1 (pl) 1990-08-28 1991-08-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL
PL91295890A PL166224B1 (pl) 1990-08-28 1991-08-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91295891A PL166218B1 (pl) 1990-08-28 1991-08-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL
PL91291546A PL166213B1 (pl) 1990-08-28 1991-08-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91295890A PL166224B1 (pl) 1990-08-28 1991-08-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5059699A (pl)
EP (1) EP0473326A1 (pl)
JP (1) JPH0699410B2 (pl)
KR (1) KR0132157B1 (pl)
CN (1) CN1059337A (pl)
AU (2) AU645340B2 (pl)
CA (1) CA2049160C (pl)
CS (1) CS263291A3 (pl)
EG (1) EG19914A (pl)
FI (1) FI913651A7 (pl)
HU (1) HU210326B (pl)
IE (1) IE913015A1 (pl)
IL (1) IL99183A0 (pl)
MX (2) MX9100832A (pl)
MY (1) MY107794A (pl)
NO (1) NO913007L (pl)
NZ (1) NZ239377A (pl)
OA (1) OA10035A (pl)
PL (4) PL166218B1 (pl)
PT (1) PT98787A (pl)
RU (2) RU2059630C1 (pl)
TW (1) TW209214B (pl)
YU (1) YU144891A (pl)
ZA (1) ZA916450B (pl)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4469868A (en) * 1982-05-24 1984-09-04 Warner-Lambert Company Alkylimidazo[1,2-c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidines
US5278324A (en) * 1990-08-28 1994-01-11 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US5380916A (en) * 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
US5475120A (en) * 1990-11-02 1995-12-12 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
US6011056A (en) 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5283253A (en) * 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5250683A (en) * 1991-09-23 1993-10-05 Florida State University Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US7074945B2 (en) * 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5284865A (en) * 1991-09-23 1994-02-08 Holton Robert A Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US5430160A (en) * 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
AU2333892A (en) * 1992-01-31 1993-09-01 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Taxol as a radiation sensitizer
US6080777A (en) * 1992-01-31 2000-06-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Taxol as a radiation sensitizer
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
IT1254515B (it) * 1992-03-06 1995-09-25 Indena Spa Tassani di interesse oncologico, loro metodo di preparazione ed uso
JPH069600A (ja) * 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
WO1993024476A1 (en) * 1992-06-04 1993-12-09 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
US5364947A (en) * 1992-07-02 1994-11-15 Hauser Chemical Research, Inc. Process for separating cephalomannine from taxol using ozone and water-soluble hydrazines or hydrazides
US5319112A (en) * 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
US5470866A (en) * 1992-08-18 1995-11-28 Virginia Polytechnic Institute And State University Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5789189A (en) * 1993-09-24 1998-08-04 The Regents Of The University Of California Inhibition of cyst formation by cytoskeletal specific drugs
FR2697019B1 (fr) * 1992-10-15 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5411984A (en) * 1992-10-16 1995-05-02 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble analogs and prodrugs of taxol
AU5735094A (en) * 1992-12-02 1994-06-22 Thomas Jefferson University Methods of killing protozoal parasites
US5356927A (en) * 1992-12-02 1994-10-18 Thomas Jefferson University Methods of treating plasmodium and babesia parasitic infections
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
US5973160A (en) 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
AU679206B2 (en) * 1992-12-23 1997-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Novel sidechain-bearing taxanes and intermediates thereof
CA2111527C (en) * 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
RU2136673C1 (ru) * 1992-12-24 1999-09-10 Бристоль-Мейерз Сквибб Компани Фосфонооксиметиловые эфиры таксановых производных, промежуточные соединения, противоопухолевая фармацевтическая композиция, способ ингибирования роста опухоли у млекопитающих
US5646176A (en) * 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
ES2219646T5 (es) * 1993-02-22 2008-11-01 Abraxis Bioscience, Inc. Metodos para la administracion in vivo de compuestos biologicos y composiciones utiles para los mismos.
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US5665382A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US20030068362A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US5650156A (en) * 1993-02-22 1997-07-22 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
EP0687260B1 (en) * 1993-03-05 2003-02-19 Florida State University Process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US6710191B2 (en) * 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
AU6361294A (en) * 1993-03-09 1994-09-26 Enzon, Inc. Taxol-based compositions with enhanced bioactivity
TW467896B (en) * 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
US5336684A (en) * 1993-04-26 1994-08-09 Hauser Chemical Research, Inc. Oxidation products of cephalomannine
HU213200B (en) * 1993-05-12 1997-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production
PT982301E (pt) * 1993-06-11 2004-02-27 Upjohn Co Utilizacao antineoplasica de delta-6,7-taxois e composicoes farmaceuticas que oscontem
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
CA2129288C (en) * 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
EP0727992A4 (en) * 1993-10-20 2001-01-31 Enzon Inc SUBSTITUTED TAXOID SUBSTANCES IN 2 'AND / OR 7' POSITION
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) * 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
AU698382B2 (en) 1994-01-11 1998-10-29 Scripps Research Institute, The Chemical switching of taxo-diterpenoids between low solubility active forms and high solubility inactive forms
US5731334A (en) * 1994-01-11 1998-03-24 The Scripps Research Institute Method for treating cancer using taxoid onium salt prodrugs
ATE191215T1 (de) * 1994-01-11 2000-04-15 Scripps Research Inst Wasserlösliches onium salz eines taxo- diterpenoids
DE69527346T2 (de) * 1994-01-11 2003-02-13 The Scripps Research Institute, La Jolla Sich selbst bildende taxo-diterpenoid nanostrukturen
IL127598A (en) * 1994-01-28 2003-04-10 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
GB9405400D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Erba Carlo Spa Taxane derivatives
US5508447A (en) * 1994-05-24 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Short synthetic route to taxol and taxol derivatives
US5677470A (en) 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US6458976B1 (en) 1994-10-28 2002-10-01 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid anti-tumor agents, pharmaceutical compositions, and treatment methods
US6500858B2 (en) 1994-10-28 2002-12-31 The Research Foundation Of The State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
AU4133096A (en) * 1994-10-28 1996-05-23 Research Foundation Of The State University Of New York, The Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5489589A (en) * 1994-12-07 1996-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid derivatives of paclitaxel
AU716005B2 (en) 1995-06-07 2000-02-17 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device
EP1229030B1 (en) * 1995-09-12 2005-11-09 Zeneus Pharma Limited Hydrolysis-promoting taxane hydrophobic derivates
US6107332A (en) 1995-09-12 2000-08-22 The Liposome Company, Inc. Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives
US6051600A (en) * 1995-09-12 2000-04-18 Mayhew; Eric Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives
KR100401220B1 (ko) * 1995-09-12 2004-03-20 더 리포좀 컴퍼니, 인코퍼레이티드 가수분해를촉진시키는소수성탁산유도체
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
FR2742751B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1683520B1 (en) 1996-03-12 2013-11-20 PG-TXL Company, L.P. Water-soluble prodrugs
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
IL126856A0 (en) * 1996-05-06 1999-09-22 Univ Florida State 1-Deoxy baccatin iii 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
US5696152A (en) * 1996-05-07 1997-12-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Taxol composition for use as organ preservation and cardioplegic agents
IT1283633B1 (it) * 1996-05-10 1998-04-23 Indena Spa Derivati tassanici loro sintesi e formulazioni che li contengono
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6576636B2 (en) * 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
GB9705903D0 (en) 1997-03-21 1997-05-07 Elliott Gillian D VP22 Proteins and uses thereof
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
CN101579335B (zh) 1997-06-27 2016-08-03 阿布拉科斯生物科学有限公司 药剂的制剂及其制备和应用方法
KR100789008B1 (ko) * 1997-06-27 2007-12-26 아브락시스 바이오사이언스 인크. 신규 약물 제제
ES2179526T3 (es) * 1998-08-21 2003-01-16 Pharmachemie Bv Analogos y profarmacos del paclitaxel solubles en agua.
US20040234472A1 (en) 2001-04-20 2004-11-25 Jackson John K. Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs
US7235583B1 (en) * 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
CN1088703C (zh) * 1999-09-17 2002-08-07 漆又毛 水溶性紫杉醇衍生物
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
US20040009229A1 (en) * 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
US20020077290A1 (en) * 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
CN1098846C (zh) * 2000-04-20 2003-01-15 复旦大学 紫杉醇的多羟基水溶性衍生物及其制备方法
US6395771B1 (en) * 2000-05-31 2002-05-28 Dabur Research Foundation Paclitaxel derivatives for the treatment of cancer
PL366100A1 (pl) * 2000-09-22 2005-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Sposób zmniejszania toksyczności chemioterapii złożonej
EP2014307A3 (en) 2001-03-13 2010-12-08 Angiotech International Ag Micellar drug delivery vehicles and uses thereof
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
JP2005500988A (ja) * 2001-03-23 2005-01-13 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 脂肪族アミン薬物複合体
US7816398B2 (en) * 2001-03-23 2010-10-19 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Fatty alcohol drug conjugates
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
CN1596250A (zh) * 2001-11-30 2005-03-16 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 紫杉醇溶剂化物
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
US7989490B2 (en) * 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US7846940B2 (en) 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
US8003122B2 (en) * 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US20070073385A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Cook Incorporated Eluting, implantable medical device
WO2008005284A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Cook Incorporated Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
US20080241215A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Robert Falotico Local vascular delivery of probucol alone or in combination with sirolimus to treat restenosis, vulnerable plaque, aaa and stroke
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
CA2721153C (en) * 2008-04-10 2018-10-02 Abraxis Bioscience, Llc Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof
US8273404B2 (en) 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
US8642063B2 (en) 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
MX2013000250A (es) 2010-07-02 2013-10-28 Angiochem Inc Polipeptidos cortos y que contienen d-aminoacido para conjugados terapeuticos y usos de los mismos.
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
KR101626703B1 (ko) 2012-04-04 2016-06-02 할로자임, 아이엔씨 항-히알루로난 제제 및 종양-표적 탁산을 이용한 병용 치료
CN103044363B (zh) * 2012-04-17 2015-04-22 湘北威尔曼制药股份有限公司 紫杉醇衍生物及其制备与应用
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
CN104434808A (zh) 2014-07-03 2015-03-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种治疗性纳米粒子及其制备方法
AU2016326747A1 (en) 2015-09-25 2018-03-01 Zy Therapeutics Inc. Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate
CN106800542A (zh) * 2016-12-31 2017-06-06 辰欣药业股份有限公司 一种亲水性紫杉醇类化合物及其制备方法
US20190351031A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
CN115385875B (zh) * 2022-07-18 2023-06-13 中国药科大学 一类紫杉醇衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PL166224B1 (pl) 1995-04-28
US5352805A (en) 1994-10-04
US5059699A (en) 1991-10-22
JPH0699410B2 (ja) 1994-12-07
PL295892A1 (en) 1993-03-08
PL166218B1 (pl) 1995-04-28
YU144891A (sh) 1994-01-20
IL99183A0 (en) 1992-07-15
CA2049160C (en) 1997-11-18
CN1059337A (zh) 1992-03-11
NO913007L (no) 1992-03-02
EP0473326A1 (en) 1992-03-04
AU8274591A (en) 1992-03-05
OA10035A (en) 1996-10-14
NZ239377A (en) 1993-09-27
FI913651A7 (fi) 1992-02-29
PL291546A1 (en) 1993-01-25
PT98787A (pt) 1992-07-31
MY107794A (en) 1996-06-15
HUT59119A (en) 1992-04-28
RU2043346C1 (ru) 1995-09-10
AU654085B1 (en) 1994-10-20
KR920004370A (ko) 1992-03-27
PL295891A1 (en) 1993-03-08
CS263291A3 (en) 1992-05-13
EG19914A (en) 1996-06-30
HU210326B (en) 1995-03-28
HU912755D0 (en) 1992-01-28
CA2049160A1 (en) 1992-03-01
AU645340B2 (en) 1994-01-13
KR0132157B1 (ko) 1998-04-17
FI913651A0 (fi) 1991-07-31
NO913007D0 (no) 1991-08-01
MX9100832A (es) 1992-04-01
MX9205895A (es) 1994-04-29
TW209214B (pl) 1993-07-11
PL166213B1 (pl) 1995-04-28
ZA916450B (en) 1994-09-26
IE913015A1 (en) 1992-03-11
RU2059630C1 (ru) 1996-05-10
PL295890A1 (en) 1993-03-08
JPH04230676A (ja) 1992-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166242B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu PL PL PL
US5278324A (en) Water soluble derivatives of taxol
US5411984A (en) Water soluble analogs and prodrugs of taxol
US4942184A (en) Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
US5157049A (en) Method of treating cancers sensitive to treatment with water soluble derivatives of taxol
US5422364A (en) Water soluble taxol derivatives
EP2691402B1 (fr) Derives d&#39;acide hydroxybisphosphonique bifonctionnels
WO2001078784A1 (en) Aqueous-prodrug compound comprising moiety of paclitxel or derivatives thereof, method of preparing same and pharmaceutical composition comprising same
EP1105379A1 (en) Water soluble analogs and prodrugs of paclitaxel
US6815462B2 (en) Carbohydrate derivatives of paclitaxel and docetaxel, method for producing same and uses thereof
WO1994020453A1 (en) Taxol polyalkylene oxide conjugates of taxol and taxol intermediates
Ingerl et al. Hydroxy‐Functionalized Dendritic Building Blocks
KR970004044B1 (ko) 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체
Hong et al. Synthesis of new azide: 1, 3, 5,-tris [(azidomethyl) dinitromethyl] benzene
KR900000871B1 (ko) 페닐렌기를 가지는 스페르구알린계 화합물의 제조방법
JPH0995478A (ja) 硫酸化４炭糖アルコールエーテル及びその製造方法並びにシャンプー組成物
EP3493851A1 (en) Novel scaffolds for intracellular compound delivery for the detection of cancer cells
JPS61129194A (ja) アントラサイクリン系物質の誘導体およびその製造方法