JPH0699410B2 - タキソールの水溶性誘導体 - Google Patents
タキソールの水溶性誘導体Info
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- JPH0699410B2 JPH0699410B2 JP3217092A JP21709291A JPH0699410B2 JP H0699410 B2 JPH0699410 B2 JP H0699410B2 JP 3217092 A JP3217092 A JP 3217092A JP 21709291 A JP21709291 A JP 21709291A JP H0699410 B2 JPH0699410 B2 JP H0699410B2
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- JP
- Japan
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- taxol
- derivative
- structural formula
- group
- solution
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍活性を有するタキ
ソール（taxol)の水溶性誘導体に関し、特にスルホン化
２′−アクリロイルタキソール誘導体、２′−スルホア
ルキルアミノ−Ｏ−アシル酸タキソール誘導体及び２′
−エチレングリコール−Ｏ−アシル酸タキソール誘導体
に関する。
ソール（taxol)の水溶性誘導体に関し、特にスルホン化
２′−アクリロイルタキソール誘導体、２′−スルホア
ルキルアミノ−Ｏ−アシル酸タキソール誘導体及び２′
−エチレングリコール−Ｏ−アシル酸タキソール誘導体
に関する。
【０００２】
【技術的背景】タキソールは、抗癌剤として大きな可能
性を有しかつ幾つかの腫瘍系に活性を示す天然産ジテル
ペノイドである。タキソールは、Waniらによって“Plan
t Anti-Tumor Agents. VI. The Isolation And Structu
re Of Taxol, A Novel Anti-Leukemic And Anti-Tumor
Agent From Taxus brevifolia”J. Am. Chem. Soc., 1
971 、93、2325中で初めて単離されかつその構造が報告
された。タキソールは Western Yew, Taxus brevifolia
の茎の皮中に、並びに T. baccata 及び T. cuspidata
に存在している。
性を有しかつ幾つかの腫瘍系に活性を示す天然産ジテル
ペノイドである。タキソールは、Waniらによって“Plan
t Anti-Tumor Agents. VI. The Isolation And Structu
re Of Taxol, A Novel Anti-Leukemic And Anti-Tumor
Agent From Taxus brevifolia”J. Am. Chem. Soc., 1
971 、93、2325中で初めて単離されかつその構造が報告
された。タキソールは Western Yew, Taxus brevifolia
の茎の皮中に、並びに T. baccata 及び T. cuspidata
に存在している。
【０００３】タキソールの生物学的活性は細胞分裂に及
ぼすその作用に関係がある。タキソールは細胞分裂中に
有糸分裂紡錘体を生成する微小管の生成を促進する。し
かし、タキソールは、細胞分裂が起こるために不可欠な
紡錘体の微小管を生成するチューブリンの解重合を防止
する。かくして、タキソールは細胞分裂を停止させる。
タキソールはチューブリン重合体の生成を促進するが、
ビンブラスチンやコルヒチンのような他の抗癌剤は微小
管の生成を防止するので、タキソールの機構は特異であ
る。
ぼすその作用に関係がある。タキソールは細胞分裂中に
有糸分裂紡錘体を生成する微小管の生成を促進する。し
かし、タキソールは、細胞分裂が起こるために不可欠な
紡錘体の微小管を生成するチューブリンの解重合を防止
する。かくして、タキソールは細胞分裂を停止させる。
タキソールはチューブリン重合体の生成を促進するが、
ビンブラスチンやコルヒチンのような他の抗癌剤は微小
管の生成を防止するので、タキソールの機構は特異であ
る。
【０００４】タキソールは供給が不充分であり、未だ合
成に成功していないので、タキソールの広範囲の試験は
行われていない。予備的研究は、タキソールが急性の白
血病及び黒色腫に最低限の活性を有する可能性があるこ
とを示しており、かつ他の腫瘍にいくらかの活性が認め
られている。さらに、McGuire らの研究は、タキソール
が薬物難治性の卵巣癌に対して活性であることを発見し
た。参照文として本明細書に含まれるものとする“Taxo
l : A Unique Antineoplastic Agent With Significant
Activity In Advanced Ovarian Epithelial Neoplasm
s”、Ann. Int.Med., 1989、111 、273-279 を参照され
たい。しかし、タキソールの水溶性が低いため、投与量
をブドウ糖水溶液で希釈された浸剤として投与しなけれ
ばならなかった。
成に成功していないので、タキソールの広範囲の試験は
行われていない。予備的研究は、タキソールが急性の白
血病及び黒色腫に最低限の活性を有する可能性があるこ
とを示しており、かつ他の腫瘍にいくらかの活性が認め
られている。さらに、McGuire らの研究は、タキソール
が薬物難治性の卵巣癌に対して活性であることを発見し
た。参照文として本明細書に含まれるものとする“Taxo
l : A Unique Antineoplastic Agent With Significant
Activity In Advanced Ovarian Epithelial Neoplasm
s”、Ann. Int.Med., 1989、111 、273-279 を参照され
たい。しかし、タキソールの水溶性が低いため、投与量
をブドウ糖水溶液で希釈された浸剤として投与しなけれ
ばならなかった。
【０００５】第１相の臨床試験に於て、タキソール自体
は過度の毒性作用を示さなかったが、タキソールの低水
溶性を補償するためにタキソールと共に投与された乳化
剤によって重篤なアレルギー反応が起きたことに注目さ
れるべきである。実際に、乳化剤によって誘起されたア
レルギー反応によって少なくとも１人の患者が死亡し
た。従って、研究者達は抗腫瘍及び抗癌活性を保持した
タキソールの水溶性誘導体を製造しようと企画した。
は過度の毒性作用を示さなかったが、タキソールの低水
溶性を補償するためにタキソールと共に投与された乳化
剤によって重篤なアレルギー反応が起きたことに注目さ
れるべきである。実際に、乳化剤によって誘起されたア
レルギー反応によって少なくとも１人の患者が死亡し
た。従って、研究者達は抗腫瘍及び抗癌活性を保持した
タキソールの水溶性誘導体を製造しようと企画した。
【０００６】図１には、タキソールの構造をタキソール
試料の 1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルと共に示し
てある。ＮＭＲシグナルは充分に分離しておりかつ1.０
〜8.２ppm の領域をカバーしている。簡単のために、ス
ペクトルは、メチル及びアセテート基の強い３−プロト
ンシグナル並びにある種のメチレン基によって生ずる複
雑な多重線で形成される1.０〜2.５ppm の第１領域、タ
キサン（taxane) 骨格及び側鎖のプロトンのほとんどか
ら観察されるシグナルを示す2.５〜7.０ppm の第２領
域、Ｃ−２ベンゾエート、Ｃ−３′フェニル及びＣ−
３′ベンズアミド基の芳香族プロトンからのシグナルで
形成される7.０〜8.２ppm の第３領域の３領域に分けら
れる。図１中のＮＭＲスペクトルのピークは、そのシグ
ナルを生ずるプロトンが結合しているタキソール構造中
の炭素の番号に従って標識されている。
試料の 1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルと共に示し
てある。ＮＭＲシグナルは充分に分離しておりかつ1.０
〜8.２ppm の領域をカバーしている。簡単のために、ス
ペクトルは、メチル及びアセテート基の強い３−プロト
ンシグナル並びにある種のメチレン基によって生ずる複
雑な多重線で形成される1.０〜2.５ppm の第１領域、タ
キサン（taxane) 骨格及び側鎖のプロトンのほとんどか
ら観察されるシグナルを示す2.５〜7.０ppm の第２領
域、Ｃ−２ベンゾエート、Ｃ−３′フェニル及びＣ−
３′ベンズアミド基の芳香族プロトンからのシグナルで
形成される7.０〜8.２ppm の第３領域の３領域に分けら
れる。図１中のＮＭＲスペクトルのピークは、そのシグ
ナルを生ずるプロトンが結合しているタキソール構造中
の炭素の番号に従って標識されている。
【０００７】Magri 及びKingstonは水溶性にするために
Ｃ−２′及びＣ−７で置換されたタキソールの生物学的
活性について報告している。参照文として本明細書に含
まれるものとする“Modified Taxols, 4.1 Synthesis A
nd BiologicalActivity Of Taxols Modified In The Si
de Chain," Journal of Natural Products Vol. 51、N
o.2、pp. 298-306 、Mar.-April 1988 を参照された
い。２′−（ｔ−ブチルジメチルシリル）タキソールが
合成されたが、本質的に不活性であることがわかった。
これは、生物学的活性のためにはタキソール側鎖の２′
位の遊離ヒドロキシル基が必要であることを示すものと
とられている。さらに、２′−アセチルタキソール及び
２′，７−ジアセチルタキソールの２′位のアシル置換
基は in vivo条件下で容易に加水分解され、両方とも細
胞培養バイオアッセイで活性を示した。２位のアシル置
換基の不安定性は２′−アセチルタキソールがタキソー
ルのプロドラッグ形として作用し得ることを示唆してい
る。（一般に、プロドラッグとは生体内変化後に薬理学
的活性を示す化合物である。）Magri 及びKingstonは水
溶性の増加した２種のタキソール、すなわち２′−（β
−アラニル）タキソール
Ｃ−２′及びＣ−７で置換されたタキソールの生物学的
活性について報告している。参照文として本明細書に含
まれるものとする“Modified Taxols, 4.1 Synthesis A
nd BiologicalActivity Of Taxols Modified In The Si
de Chain," Journal of Natural Products Vol. 51、N
o.2、pp. 298-306 、Mar.-April 1988 を参照された
い。２′−（ｔ−ブチルジメチルシリル）タキソールが
合成されたが、本質的に不活性であることがわかった。
これは、生物学的活性のためにはタキソール側鎖の２′
位の遊離ヒドロキシル基が必要であることを示すものと
とられている。さらに、２′−アセチルタキソール及び
２′，７−ジアセチルタキソールの２′位のアシル置換
基は in vivo条件下で容易に加水分解され、両方とも細
胞培養バイオアッセイで活性を示した。２位のアシル置
換基の不安定性は２′−アセチルタキソールがタキソー
ルのプロドラッグ形として作用し得ることを示唆してい
る。（一般に、プロドラッグとは生体内変化後に薬理学
的活性を示す化合物である。）Magri 及びKingstonは水
溶性の増加した２種のタキソール、すなわち２′−（β
−アラニル）タキソール
【０００８】
【化９】
【０００９】及び２′−スクシニルタキソール
【００１０】
【化１０】
【００１１】を製造したと報告している。２′−（β−
アラニル）タキソールは in vivo及びin vitroで活性で
あることがわかったが、不安定であった。タキソールの
無水コハク酸による処理によって製造される２′−スク
シニルタキソールはタキソールに比べてずっと低いＰ−
３８８ in vivo活性を示した。かくして、不安定性でな
い、あるいは in vivo又はin vitroで不活性でないタキ
ソールの他の誘導体に研究努力が集められた。
アラニル）タキソールは in vivo及びin vitroで活性で
あることがわかったが、不安定であった。タキソールの
無水コハク酸による処理によって製造される２′−スク
シニルタキソールはタキソールに比べてずっと低いＰ−
３８８ in vivo活性を示した。かくして、不安定性でな
い、あるいは in vivo又はin vitroで不活性でないタキ
ソールの他の誘導体に研究努力が集められた。
【００１２】Deutsch らは、参照文として本明細書に含
まれるものとする“Synthesis Of Congeners And Prodr
ugs. 3.1 Water-Soluble Prodrugs Of Taxol With Pote
nt Antitumor Activity," J. Med. Chem. 1989、32、78
8-792 中で、２′−スクシニルタキソール及び２′−グ
ルタリルタキソールの塩は遊離酸と比較するとき改良さ
れた抗腫瘍活性を有すると報告している。これらの研究
者達は異なる対イオンでつくられた塩はしばしば実質的
に異なる性質を有すると信じていたので、種々の２′−
置換タキソール塩を合成し、試験した。さらに、２′−
グルタリルタキソール塩系列はその２′−スクシニルタ
キソール同族体より活性が高いことがわかった。特に、
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用い
る２′−グルタリルタキソールと３−（ジメチルアミ
ノ）−１−プロピルアミンとのカップリングによって得
られるタキソール塩は良好な溶解性及び生物活性を示し
た。
まれるものとする“Synthesis Of Congeners And Prodr
ugs. 3.1 Water-Soluble Prodrugs Of Taxol With Pote
nt Antitumor Activity," J. Med. Chem. 1989、32、78
8-792 中で、２′−スクシニルタキソール及び２′−グ
ルタリルタキソールの塩は遊離酸と比較するとき改良さ
れた抗腫瘍活性を有すると報告している。これらの研究
者達は異なる対イオンでつくられた塩はしばしば実質的
に異なる性質を有すると信じていたので、種々の２′−
置換タキソール塩を合成し、試験した。さらに、２′−
グルタリルタキソール塩系列はその２′−スクシニルタ
キソール同族体より活性が高いことがわかった。特に、
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用い
る２′−グルタリルタキソールと３−（ジメチルアミ
ノ）−１−プロピルアミンとのカップリングによって得
られるタキソール塩は良好な溶解性及び生物活性を示し
た。
【００１３】タキソールの溶解性及び生物活性の増加に
加えて、生成したタキソール誘導体はその貯蔵寿命を長
くする増加した安定性を有することが望ましい。タキソ
ールエステルの塩は極めて塩基加水分解されやすいと考
えられており、カルボン酸塩又はアミン塩のような水溶
性化（water-solubilizing groups)は塩基性になる傾向
がある。かくして、タキソールと同等の若しくは改良さ
れた活性をも有する中性の水溶性タキソール誘導体を合
成することが望ましい。有機スルホン酸塩は中性又はほ
んの僅かに塩基性である傾向があるので、タキソールエ
ステルのスルホン酸塩は改良された安定性を有するはず
である。さらに、タキソールエステルのカルボン酸塩及
びアミン塩の合成には困難が伴うので、より安価な水溶
性タキソール誘導体及びその製造法を見いだすことが望
ましい。
加えて、生成したタキソール誘導体はその貯蔵寿命を長
くする増加した安定性を有することが望ましい。タキソ
ールエステルの塩は極めて塩基加水分解されやすいと考
えられており、カルボン酸塩又はアミン塩のような水溶
性化（water-solubilizing groups)は塩基性になる傾向
がある。かくして、タキソールと同等の若しくは改良さ
れた活性をも有する中性の水溶性タキソール誘導体を合
成することが望ましい。有機スルホン酸塩は中性又はほ
んの僅かに塩基性である傾向があるので、タキソールエ
ステルのスルホン酸塩は改良された安定性を有するはず
である。さらに、タキソールエステルのカルボン酸塩及
びアミン塩の合成には困難が伴うので、より安価な水溶
性タキソール誘導体及びその製造法を見いだすことが望
ましい。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は水溶性タキソ
ール誘導体及びタキソールの水溶性スルホン酸塩の製造
に関する。１つの好ましい実施態様に於て、タキソール
をアクリル酸と反応させて２′−アクリロイルタキソー
ルを生成し、次にこの２′−アクリロイルタキソールを
亜硫酸水素ナトリウムと Michael反応を行わせてタキソ
ールの２′−スルホエチルエステル塩を生成することに
よって２′−〔（３−スルホ−１−オキソプロピル）−
オキシ〕タキソールナトリウム塩を製造する。もう１つ
の好ましい実施態様に於て、２′−スクシニルタキソー
ル及び２′−グルタリルタキソールのような２′−Ｏ−
アシル酸タキソールをタウリンのテトラブチルアンモニ
ウム塩との新規反応を行わせて２′−Ｏ−アシル酸タキ
ソールのスルホアルキルアミン塩を製造する。もう１つ
の好ましい実施態様はアミノスルホン酸塩と無水コハク
酸又は無水グルタル酸との反応、及びその生成物とタキ
ソールとの反応によるスルホアルキルアミン２′−Ｏ−
アシル酸タキソール誘導体の製造を含む。もう１つの実
施態様では、２′−Ｏ−アシル酸タキソールのエチレン
グリコール誘導体を製造する。これらの化合物は高い水
溶性を示し、抗白血病、抗腫瘍及び（又は）抗癌活性を
示す。
ール誘導体及びタキソールの水溶性スルホン酸塩の製造
に関する。１つの好ましい実施態様に於て、タキソール
をアクリル酸と反応させて２′−アクリロイルタキソー
ルを生成し、次にこの２′−アクリロイルタキソールを
亜硫酸水素ナトリウムと Michael反応を行わせてタキソ
ールの２′−スルホエチルエステル塩を生成することに
よって２′−〔（３−スルホ−１−オキソプロピル）−
オキシ〕タキソールナトリウム塩を製造する。もう１つ
の好ましい実施態様に於て、２′−スクシニルタキソー
ル及び２′−グルタリルタキソールのような２′−Ｏ−
アシル酸タキソールをタウリンのテトラブチルアンモニ
ウム塩との新規反応を行わせて２′−Ｏ−アシル酸タキ
ソールのスルホアルキルアミン塩を製造する。もう１つ
の好ましい実施態様はアミノスルホン酸塩と無水コハク
酸又は無水グルタル酸との反応、及びその生成物とタキ
ソールとの反応によるスルホアルキルアミン２′−Ｏ−
アシル酸タキソール誘導体の製造を含む。もう１つの実
施態様では、２′−Ｏ−アシル酸タキソールのエチレン
グリコール誘導体を製造する。これらの化合物は高い水
溶性を示し、抗白血病、抗腫瘍及び（又は）抗癌活性を
示す。
【００１５】かくして、本発明の１つの目的は高い生物
活性と安定性とを有するタキソールの水溶性誘導体を製
造することである。本発明のもう１つの目的は２′−ア
クリロイルタキソール及びそのスルホン酸塩誘導体の簡
単かつ安価な製造法を提供することである。本発明のさ
らにもう１つの目的は２′−Ｏ−アシル酸タキソール及
びそのスルホアルキルアミン塩を製造することである。
活性と安定性とを有するタキソールの水溶性誘導体を製
造することである。本発明のもう１つの目的は２′−ア
クリロイルタキソール及びそのスルホン酸塩誘導体の簡
単かつ安価な製造法を提供することである。本発明のさ
らにもう１つの目的は２′−Ｏ−アシル酸タキソール及
びそのスルホアルキルアミン塩を製造することである。
【００１６】本発明のさらにもう１つの目的は簡単かつ
安価な方法によって２′−Ｏ−アシル酸タキソールのス
ルホアルキルアミン誘導体を製造することである。本発
明のさらにもう１つの目的は２′−Ｏ−アシル酸タキソ
ールのヒドロキシアルコシキ誘導体を製造することであ
る。
安価な方法によって２′−Ｏ−アシル酸タキソールのス
ルホアルキルアミン誘導体を製造することである。本発
明のさらにもう１つの目的は２′−Ｏ−アシル酸タキソ
ールのヒドロキシアルコシキ誘導体を製造することであ
る。
【００１７】
【課題を解決するための手段】タキソールは National
Cancer Instituteから得た。 1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−Ｎ
ＭＲスペクトルは Bruker 270SY 270MHz分光計で得ら
れ、２Ｄ−ＮＭＲは Bruker WP200 200MHz 分光計を用
いて得られた。化学シフトはすべて 1Ｈ−ＮＭＲではＴ
ＭＳから低磁場へのppm で記録され、13Ｃ−ＮＭＲ化学
シフトは７7.０ppm のクロロホルムのシフト又は０ppm
のＴＭＳシフトを基準にしている。試料は、一般に CDC
l3又は CD3OD中で包囲温度に於て記録される。質量スペ
クトルは、Finnegan-MAT 112ガスクロマトグラフィー質
量分光計及びデータシステム、ＦＡＢ源、及びＥＩ／Ｃ
Ｉ源、を備えたＶＧ７０７０ＨＦ質量分光計を用いて得
られた。ＮＭＲ及び質量スペクトルデータは、付加的な
構造確認情報を与えるＩＲ及びＵＶのような他の方法と
共に、タキソール及びその誘導体の研究に最も有用であ
る。
Cancer Instituteから得た。 1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−Ｎ
ＭＲスペクトルは Bruker 270SY 270MHz分光計で得ら
れ、２Ｄ−ＮＭＲは Bruker WP200 200MHz 分光計を用
いて得られた。化学シフトはすべて 1Ｈ−ＮＭＲではＴ
ＭＳから低磁場へのppm で記録され、13Ｃ−ＮＭＲ化学
シフトは７7.０ppm のクロロホルムのシフト又は０ppm
のＴＭＳシフトを基準にしている。試料は、一般に CDC
l3又は CD3OD中で包囲温度に於て記録される。質量スペ
クトルは、Finnegan-MAT 112ガスクロマトグラフィー質
量分光計及びデータシステム、ＦＡＢ源、及びＥＩ／Ｃ
Ｉ源、を備えたＶＧ７０７０ＨＦ質量分光計を用いて得
られた。ＮＭＲ及び質量スペクトルデータは、付加的な
構造確認情報を与えるＩＲ及びＵＶのような他の方法と
共に、タキソール及びその誘導体の研究に最も有用であ
る。
【００１８】使用した他の分析装置には、Perkin-Elmer
710B 赤外及び Perkin-Elmer 330 ＵＶ−可視分光光度
計、及びPerkin-Elmer偏光計が含まれる。ＨＰＬＣは W
aters M6000 ポンプ、Rheodyne注入弁、Waters Radial-
Pak ＲＬＭ−１００ ＲＰ−８カラム及びWaters４４０
ＵＶ検出器からなる装置で行った。２′−アクリロイルタキソール タキソールをアクリル酸とカップリングさせた後、亜硫
酸水素塩イオンの Michael付加を行って２′〔（３−ス
ルホ−１−オキソプロピル）オキシ〕タキソールナトリ
ウム塩を製造した。クロロ蟻酸イソブチルをカップリン
グ剤として用いてタキソールをアクリル酸と反応させ
た。この結果、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、１／１ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製
後９４％の収率で２′−アクリロイルタキソールを得
た。ＴＬＣを用いて、アクリル酸のタキソールへのカッ
プリングが６０℃に於て１５時間で９０％完了すること
がわかった。延長された反応時間後、二置換Ｃ−２′、
Ｃ−７生成物は生成しなかった。２′−アクリロイルタ
キソールのプロトンＮＭＲスペクトルは、Ｃ−２′プロ
トンのシグナルが未置換タキソールのＣ−２′プロトン
の4.７３ppm シフトから5.４６ppm （ｄ，ｊ＝３）へ低
磁場シフトした。この低磁場シフトはＣ−２′ヒドロキ
シル基のアシル化と一致している。4.４３ppm のＣ−７
プロトンのシグナルは、4.３８ppm に於ける未置換タキ
ソールＣ−７プロトンと比べるとき、本質的に不変であ
るので、Ｃ−７位では反応が起こらなかったと結論され
た。質量分光分析はｍ／ｚ９３０(MNa+ ) 及び９０８
（MH+) にピークを有する９０７の分子量を示した。
710B 赤外及び Perkin-Elmer 330 ＵＶ−可視分光光度
計、及びPerkin-Elmer偏光計が含まれる。ＨＰＬＣは W
aters M6000 ポンプ、Rheodyne注入弁、Waters Radial-
Pak ＲＬＭ−１００ ＲＰ−８カラム及びWaters４４０
ＵＶ検出器からなる装置で行った。２′−アクリロイルタキソール タキソールをアクリル酸とカップリングさせた後、亜硫
酸水素塩イオンの Michael付加を行って２′〔（３−ス
ルホ−１−オキソプロピル）オキシ〕タキソールナトリ
ウム塩を製造した。クロロ蟻酸イソブチルをカップリン
グ剤として用いてタキソールをアクリル酸と反応させ
た。この結果、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、１／１ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製
後９４％の収率で２′−アクリロイルタキソールを得
た。ＴＬＣを用いて、アクリル酸のタキソールへのカッ
プリングが６０℃に於て１５時間で９０％完了すること
がわかった。延長された反応時間後、二置換Ｃ−２′、
Ｃ−７生成物は生成しなかった。２′−アクリロイルタ
キソールのプロトンＮＭＲスペクトルは、Ｃ−２′プロ
トンのシグナルが未置換タキソールのＣ−２′プロトン
の4.７３ppm シフトから5.４６ppm （ｄ，ｊ＝３）へ低
磁場シフトした。この低磁場シフトはＣ−２′ヒドロキ
シル基のアシル化と一致している。4.４３ppm のＣ−７
プロトンのシグナルは、4.３８ppm に於ける未置換タキ
ソールＣ−７プロトンと比べるとき、本質的に不変であ
るので、Ｃ−７位では反応が起こらなかったと結論され
た。質量分光分析はｍ／ｚ９３０(MNa+ ) 及び９０８
（MH+) にピークを有する９０７の分子量を示した。
【００１９】この２′−アクリロイルタキソールを、次
に亜硫酸水素ナトリウムと Michael付加反応で反応させ
た。亜硫酸水素ナトリウムを用いたのは、亜硫酸水素ナ
トリウムが良好な求核物質でありかつ反応のための適当
なpH条件を与えるからである。 Michael付加反応生成物
のプロトンＮＭＲスペクトルは２′−アクリロイルタキ
ソールのＮＭＲスペクトルと対照的であった。ビニルプ
ロトンの存在による２′−アクリロイルタキソールのＮ
ＭＲ中のシグナルは Michael付加生成物のスペクトル中
には存在しなかった。しかし、3.１４ppm 及び2.９３pp
m に於ける２つの三重線は Michael付加生成物中に２つ
の新しいメチレン基が存在することを示した。 Michael
付加生成物の質量分光分析はｍ／ｚ１０３４（(MNa+ )
及び１０１２（MH+ ) に存在するピークを有する１０１
１の分子量を示した。
に亜硫酸水素ナトリウムと Michael付加反応で反応させ
た。亜硫酸水素ナトリウムを用いたのは、亜硫酸水素ナ
トリウムが良好な求核物質でありかつ反応のための適当
なpH条件を与えるからである。 Michael付加反応生成物
のプロトンＮＭＲスペクトルは２′−アクリロイルタキ
ソールのＮＭＲスペクトルと対照的であった。ビニルプ
ロトンの存在による２′−アクリロイルタキソールのＮ
ＭＲ中のシグナルは Michael付加生成物のスペクトル中
には存在しなかった。しかし、3.１４ppm 及び2.９３pp
m に於ける２つの三重線は Michael付加生成物中に２つ
の新しいメチレン基が存在することを示した。 Michael
付加生成物の質量分光分析はｍ／ｚ１０３４（(MNa+ )
及び１０１２（MH+ ) に存在するピークを有する１０１
１の分子量を示した。
【００２０】ピリジン及びＤＣＣ（ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド）の存在下に於てタキソールを３−ヒドロ
キシ−３−オキソプロピルスルホン酸と結合させること
による１工程反応で２′−〔（３−スルホ−１−オキソ
プロピル）オキシ〕タキソールナトリウム塩の製造を試
みたが生成物は得られなかった。これは、多分、反応中
間体上のスルホニル基による分子間攻撃によるものであ
る。
ルボジイミド）の存在下に於てタキソールを３−ヒドロ
キシ−３−オキソプロピルスルホン酸と結合させること
による１工程反応で２′−〔（３−スルホ−１−オキソ
プロピル）オキシ〕タキソールナトリウム塩の製造を試
みたが生成物は得られなかった。これは、多分、反応中
間体上のスルホニル基による分子間攻撃によるものであ
る。
【００２１】２′−Ｏ−アシル酸タキソール誘導体 ２′−スクシニルタキソールをそれぞれタウリン（２−
アミノエチルスルホン酸）及び３−アミノプロピルスル
ホン酸テトラブチルアンモニウム塩とカップリングさせ
ることによって２′−｛（〔４−（（２−スルホエチ
ル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキ
ソールナトリウム塩及び２′｛〔４−（（３−スルホプ
ロピル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝
タキソールナトリウム塩を製造した。アミノアルキルス
ルホン酸を有機溶媒可溶性にするために他の第四アンモ
ニウム塩を使用することができることに注意されたい。
２′−スクシニルタキソールは、ピリジン又はＤＭＰ中
で無水コハク酸をタキソールと室温で２時間反応させて
製造された。タキソールのＮＭＲスペクトルと比べて、
２′−スクシニルタキソールのＮＭＲスペクトルは5.５
１ppm へのＣ−２′プロトンシグナルの低磁場シフトを
示し、スクシニルプロトンは多重線を約2.６ppm 中心に
させた。
アミノエチルスルホン酸）及び３−アミノプロピルスル
ホン酸テトラブチルアンモニウム塩とカップリングさせ
ることによって２′−｛（〔４−（（２−スルホエチ
ル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキ
ソールナトリウム塩及び２′｛〔４−（（３−スルホプ
ロピル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝
タキソールナトリウム塩を製造した。アミノアルキルス
ルホン酸を有機溶媒可溶性にするために他の第四アンモ
ニウム塩を使用することができることに注意されたい。
２′−スクシニルタキソールは、ピリジン又はＤＭＰ中
で無水コハク酸をタキソールと室温で２時間反応させて
製造された。タキソールのＮＭＲスペクトルと比べて、
２′−スクシニルタキソールのＮＭＲスペクトルは5.５
１ppm へのＣ−２′プロトンシグナルの低磁場シフトを
示し、スクシニルプロトンは多重線を約2.６ppm 中心に
させた。
【００２２】このスクシニルタキソールを、次に、クロ
ロ蟻酸イソブチルをカップリング剤として用いてタウリ
ンテトラブチルアンモニウム塩と反応させた。７／１ジ
クロロメタン／メタノールを用いるシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーによる単離後、２′−
｛〔４−（（２−スルホエチル）アミノ）−１，４−ジ
オキソブチル〕オキシ｝タキソールテトラブチルアンモ
ニウム塩が収率１００％で得られた。この反応は、ＴＬ
Ｃで監視するとき、２時間で８０％しか完了しなかっ
た。収率１００％を得るためには、長時間の反応時間が
必要であった。２′−スクシニルタキソールのスルホア
ルキルアミン誘導体のＮＭＲスペクトルは２個のメチレ
ン基のための3.６ppm 及び2.９４ppm に於ける新しいピ
ークを示した。２′−｛〔４−（（２−スルホエチル）
アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソー
ルのナトリウム塩は２′−｛〔４−（（２−スルホエチ
ル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキ
ソールテトラブチルアンモニウム塩を Dowex５０イオン
交換カラム（Na+ 形）中を通して流すことによって得ら
れた。このナトリウム塩のＮＭＲスペクトルはテトラブ
チル基のシグナルがないことを示した。このナトリウム
塩の質量分光分析はｍ／ｚ１１０５(MNa+ ) 及び１０８
３（MH+ ) のピークの存在による１０８２の分子量を示
した。
ロ蟻酸イソブチルをカップリング剤として用いてタウリ
ンテトラブチルアンモニウム塩と反応させた。７／１ジ
クロロメタン／メタノールを用いるシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーによる単離後、２′−
｛〔４−（（２−スルホエチル）アミノ）−１，４−ジ
オキソブチル〕オキシ｝タキソールテトラブチルアンモ
ニウム塩が収率１００％で得られた。この反応は、ＴＬ
Ｃで監視するとき、２時間で８０％しか完了しなかっ
た。収率１００％を得るためには、長時間の反応時間が
必要であった。２′−スクシニルタキソールのスルホア
ルキルアミン誘導体のＮＭＲスペクトルは２個のメチレ
ン基のための3.６ppm 及び2.９４ppm に於ける新しいピ
ークを示した。２′−｛〔４−（（２−スルホエチル）
アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソー
ルのナトリウム塩は２′−｛〔４−（（２−スルホエチ
ル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキ
ソールテトラブチルアンモニウム塩を Dowex５０イオン
交換カラム（Na+ 形）中を通して流すことによって得ら
れた。このナトリウム塩のＮＭＲスペクトルはテトラブ
チル基のシグナルがないことを示した。このナトリウム
塩の質量分光分析はｍ／ｚ１１０５(MNa+ ) 及び１０８
３（MH+ ) のピークの存在による１０８２の分子量を示
した。
【００２３】２′−｛〔４−（（３−スルホプロピル）
アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソー
ルナトリウム塩はスルホエチルアミノタキソールナトリ
ウム塩のために用いたと同じ方法で製造された。しか
し、タウリンの代わりに３−アミノ−１−スルホプロピ
オン酸テトラブチルアンモニウム塩を用いた。ＮＭＲス
ペクトルは３−スルホプロピルアミノ誘導体の合成を確
認し、3.２８、1.９８及び2.８７ppm に新しいピークが
存在し、プロピル部分を形成する３つの追加のメチレン
基を示している。スルホプロピルアミノ−スクシニルタ
キソール誘導体のナトリウム塩形は、テトラブチルアン
モニウム塩を Dowex５０イオン交換カラム（Na+ 形）中
を通すことによって生成された。スルホプロピルアミノ
スクシニルタキソール誘導体のナトリウム塩の質量分光
分析は、ｍ／ｚ１１１９(MNa+ )及び１０９７（MH+ )
のピークの存在による１０９６の分子量を示した。
アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソー
ルナトリウム塩はスルホエチルアミノタキソールナトリ
ウム塩のために用いたと同じ方法で製造された。しか
し、タウリンの代わりに３−アミノ−１−スルホプロピ
オン酸テトラブチルアンモニウム塩を用いた。ＮＭＲス
ペクトルは３−スルホプロピルアミノ誘導体の合成を確
認し、3.２８、1.９８及び2.８７ppm に新しいピークが
存在し、プロピル部分を形成する３つの追加のメチレン
基を示している。スルホプロピルアミノ−スクシニルタ
キソール誘導体のナトリウム塩形は、テトラブチルアン
モニウム塩を Dowex５０イオン交換カラム（Na+ 形）中
を通すことによって生成された。スルホプロピルアミノ
スクシニルタキソール誘導体のナトリウム塩の質量分光
分析は、ｍ／ｚ１１１９(MNa+ )及び１０９７（MH+ )
のピークの存在による１０９６の分子量を示した。
【００２４】アミノスルホン酸と無水物又はジ酸との間
にアミド結合を生成することができ、かつ生成物をタキ
ソールと反応させて水溶性２′−Ｏ−アシル酸タキソー
ル誘導体を生成することができることも意図している。
好ましくは、アミノスルホン酸は有機溶媒可溶性塩であ
る。２′−スクシニルタキソールから１工程反応で直接
２′−｛〔４−（（２−スルホエチル）アミノ）−１，
４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩
を製造しようとする試みは成功しなかった。２′−スク
シニルタキソールをトリエタノールアミン、クロロ蟻酸
イソブチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、タウリ
ン、ＤＭＦ及び水と混合した。しかし、タウリンを溶解
するために所要な水は混合無水物中間体を加水分解して
出発物質へ戻してしまった。非水条件で試みたとき、タ
ウリンが有機溶媒に溶解しないので、やはり反応は成功
しなかった。
にアミド結合を生成することができ、かつ生成物をタキ
ソールと反応させて水溶性２′−Ｏ−アシル酸タキソー
ル誘導体を生成することができることも意図している。
好ましくは、アミノスルホン酸は有機溶媒可溶性塩であ
る。２′−スクシニルタキソールから１工程反応で直接
２′−｛〔４−（（２−スルホエチル）アミノ）−１，
４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩
を製造しようとする試みは成功しなかった。２′−スク
シニルタキソールをトリエタノールアミン、クロロ蟻酸
イソブチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、タウリ
ン、ＤＭＦ及び水と混合した。しかし、タウリンを溶解
するために所要な水は混合無水物中間体を加水分解して
出発物質へ戻してしまった。非水条件で試みたとき、タ
ウリンが有機溶媒に溶解しないので、やはり反応は成功
しなかった。
【００２５】２′−スクシニルタキソールをトリエチル
アミン、クロロ蟻酸イソブチル、ＴＨＦ、２−チオエチ
ルアミン及びジクロロメタンと組み合わせることによっ
て２′−｛〔４−（（２−エタンチオール）アミノ）−
１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソールが低収率
で得られた。チオールをメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰ
ＢＡ）及びジクロロメタンで所望のスルホン酸へ酸化し
ようとした試みでは、所望のスルホアルキルアミンスク
シニルタキソール誘導体の認知できる量は得られなかっ
た。
アミン、クロロ蟻酸イソブチル、ＴＨＦ、２−チオエチ
ルアミン及びジクロロメタンと組み合わせることによっ
て２′−｛〔４−（（２−エタンチオール）アミノ）−
１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソールが低収率
で得られた。チオールをメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰ
ＢＡ）及びジクロロメタンで所望のスルホン酸へ酸化し
ようとした試みでは、所望のスルホアルキルアミンスク
シニルタキソール誘導体の認知できる量は得られなかっ
た。
【００２６】スクシニルタキソールのエチレングリコー
ル誘導体 スクシニルタキソールをエチレングリコールとカップリ
ングさせることによって２′−｛〔４−（（ヒドロキシ
エチル）オキシ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝
タキソールを製造した。ヒドロキシエチルオキシスクシ
ニルタキソール誘導体は、室温で２０時間の反応時間
後、８３％の収率で得られた。このヒドロキシエチルオ
キシスクシニルタキソール誘導体は、タキソールの２′
位の第二ヒドロキシル基を第一ヒドロキシル基へ変化さ
せるために製造された。生成物中のヒドロキシル基はタ
キソールのＯＨよりも反応性であり、このことが穏やか
な条件下で他のタキソール誘導体の製造を可能にすると
仮定される。エチレングリコール誘導体のＮＭＲスペク
トルは、このヒドロキシエチルオキシ誘導体の２つの新
しいメチレン基に帰属される3.７ppm 及び4.１ppm の新
規ピークの存在を示した。質量分光分析はｍ／ｚ１０２
０(MNa+ ) 及び９９８（MH+ ) のピークの存在による９
９７の分子量を示した。
ル誘導体 スクシニルタキソールをエチレングリコールとカップリ
ングさせることによって２′−｛〔４−（（ヒドロキシ
エチル）オキシ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝
タキソールを製造した。ヒドロキシエチルオキシスクシ
ニルタキソール誘導体は、室温で２０時間の反応時間
後、８３％の収率で得られた。このヒドロキシエチルオ
キシスクシニルタキソール誘導体は、タキソールの２′
位の第二ヒドロキシル基を第一ヒドロキシル基へ変化さ
せるために製造された。生成物中のヒドロキシル基はタ
キソールのＯＨよりも反応性であり、このことが穏やか
な条件下で他のタキソール誘導体の製造を可能にすると
仮定される。エチレングリコール誘導体のＮＭＲスペク
トルは、このヒドロキシエチルオキシ誘導体の２つの新
しいメチレン基に帰属される3.７ppm 及び4.１ppm の新
規ピークの存在を示した。質量分光分析はｍ／ｚ１０２
０(MNa+ ) 及び９９８（MH+ ) のピークの存在による９
９７の分子量を示した。
【００２７】２′−γ−アミノブチリルタキソール蟻酸
塩 タキソールをＮ−カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）−γ
−アミノ酪酸とカップリングさせた後、アミンの脱保護
を行うことによって２′−γ−アミノブチリルタキソー
ル蟻酸塩を合成した。タキソールを、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）をカップリング剤として用い
て、Ｎ−ＣＢＺ−γ−アミノ酪酸と反応させた。得られ
た２′−ＮＣＢＺ−γ−アミノブチリルタキソールは、
シリカゲル及び３／２ヘキサン／酢酸エチルによる分取
ＴＬＣで精製した後、収率７５％で得られた。ＤＣＣは
水の添加によってジシクロヘキシル尿素へ分解するの
で、反応を推進するために用いられた過剰の反応剤に問
題はなく、ジシクロヘキシル尿素及びＮ−ＣＢＺ−γ−
アミノ酪酸のほとんどは濾過によって除去された。２′
−Ｎ−ＣＢＺ−γ−アミノブチリルタキソールの脱保護
は、５％Pd／Ｃを触媒として、かつ蟻酸を水素源として
用いて行われた。蟻酸はＣＢＺ保護基の除去のための活
性形の水素を与え、この反応で２′−γ−アミノブチリ
ルタキソール誘導体は中性形よりもより水溶性である蟻
酸塩として得られる。ＮＭＲで２′−γ−アミノブチリ
ルタキソール蟻酸塩の合成が確認された。しかし、この
化合物はメタノール中で不安定であり、数時間後に分解
してタキソールに戻った。この不安定性のため、２′−
γ−アミノブチリルタキソール蟻酸塩をタキソールのプ
ロドラックとしてそれ以上考えることはできなかった。
塩 タキソールをＮ−カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）−γ
−アミノ酪酸とカップリングさせた後、アミンの脱保護
を行うことによって２′−γ−アミノブチリルタキソー
ル蟻酸塩を合成した。タキソールを、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）をカップリング剤として用い
て、Ｎ−ＣＢＺ−γ−アミノ酪酸と反応させた。得られ
た２′−ＮＣＢＺ−γ−アミノブチリルタキソールは、
シリカゲル及び３／２ヘキサン／酢酸エチルによる分取
ＴＬＣで精製した後、収率７５％で得られた。ＤＣＣは
水の添加によってジシクロヘキシル尿素へ分解するの
で、反応を推進するために用いられた過剰の反応剤に問
題はなく、ジシクロヘキシル尿素及びＮ−ＣＢＺ−γ−
アミノ酪酸のほとんどは濾過によって除去された。２′
−Ｎ−ＣＢＺ−γ−アミノブチリルタキソールの脱保護
は、５％Pd／Ｃを触媒として、かつ蟻酸を水素源として
用いて行われた。蟻酸はＣＢＺ保護基の除去のための活
性形の水素を与え、この反応で２′−γ−アミノブチリ
ルタキソール誘導体は中性形よりもより水溶性である蟻
酸塩として得られる。ＮＭＲで２′−γ−アミノブチリ
ルタキソール蟻酸塩の合成が確認された。しかし、この
化合物はメタノール中で不安定であり、数時間後に分解
してタキソールに戻った。この不安定性のため、２′−
γ−アミノブチリルタキソール蟻酸塩をタキソールのプ
ロドラックとしてそれ以上考えることはできなかった。
【００２８】水溶解度 すべての化合物の水溶解度を１−オクタノールと水との
間の分配係数で測定した。水溶解度の測定には、蒸留水
で飽和したオクタノール及びオクタノールで飽和した蒸
留水を用いた。分配実験の結果、２′−〔（３−スルホ
−１−オキソプロピル）オキシ〕タキソールナトリウム
塩はタキソールより２１０倍水溶性であり、２′−
｛〔４−（（２−スルホエチル）アミノ）−１，４−ジ
オキソブチル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩はタキ
ソールより１９１倍水溶性であり、かつ２′−｛〔４−
（（３−スルホプロピル）アミノ）−１，４−ジオキソ
ブチル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩はタキソール
より１１８倍水溶性であった。
間の分配係数で測定した。水溶解度の測定には、蒸留水
で飽和したオクタノール及びオクタノールで飽和した蒸
留水を用いた。分配実験の結果、２′−〔（３−スルホ
−１−オキソプロピル）オキシ〕タキソールナトリウム
塩はタキソールより２１０倍水溶性であり、２′−
｛〔４−（（２−スルホエチル）アミノ）−１，４−ジ
オキソブチル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩はタキ
ソールより１９１倍水溶性であり、かつ２′−｛〔４−
（（３−スルホプロピル）アミノ）−１，４−ジオキソ
ブチル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩はタキソール
より１１８倍水溶性であった。
【００２９】
【実施例】以下、限定的でない実施例によって本発明の
水溶性タキソール誘導体を製造するための特別な合成法
を示す。実施例中に用いられるすべての技術的及び科学
的用語は当業者が通常理解していると同じ意味を有す
る。実施例中に記載する方法及び物質と同様又は等価の
方法及び物質は本発明の実施及び試験に用いることが可
能である。
水溶性タキソール誘導体を製造するための特別な合成法
を示す。実施例中に用いられるすべての技術的及び科学
的用語は当業者が通常理解していると同じ意味を有す
る。実施例中に記載する方法及び物質と同様又は等価の
方法及び物質は本発明の実施及び試験に用いることが可
能である。
【００３０】〔実施例１〕アルゴンガス雰囲気下で、２
５ml丸底フラスコ中で、５mlの乾燥ＴＨＦ中にトリエチ
ルアミン５０μｌ及びアクリル酸３０μｌを溶解した。
溶液を氷浴中で０℃に冷却後、５０μｌのクロロ蟻酸イ
ソブチルを添加し、１５分かけて室温へ加温した。この
反応混合物へ１００mgのタキソールを添加し、溶液を６
０℃で１５時間撹拌し、ジクロロメタン／酢酸エチル
（２／１）を用いるＴＬＣで監視した。反応中にトリエ
チルアミン塩酸塩が沈澱し、これを濾過によって除去し
た。溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル及び１
／１ジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーで精製した。この結果、１００mg（９
４％）の２′−アクリロイルタキソール：
５ml丸底フラスコ中で、５mlの乾燥ＴＨＦ中にトリエチ
ルアミン５０μｌ及びアクリル酸３０μｌを溶解した。
溶液を氷浴中で０℃に冷却後、５０μｌのクロロ蟻酸イ
ソブチルを添加し、１５分かけて室温へ加温した。この
反応混合物へ１００mgのタキソールを添加し、溶液を６
０℃で１５時間撹拌し、ジクロロメタン／酢酸エチル
（２／１）を用いるＴＬＣで監視した。反応中にトリエ
チルアミン塩酸塩が沈澱し、これを濾過によって除去し
た。溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル及び１
／１ジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーで精製した。この結果、１００mg（９
４％）の２′−アクリロイルタキソール：
【００３１】
【化１１】
【００３２】が得られた。このアクリロイルタキソール
のアクリロイル部分は求核攻撃を受けやすい親電子性β
アルケン炭素原子のために良好な Michael受容体であ
る。かくして、２′−アクリロイルタキソールと適当な
求核物質との反応は２′位に於ける Michael付加をもた
らす。８５mg量の２′−アクリロイルタキソールを約３
mlの蒸留イソプロパノールに溶解し、かつ８４mgのメタ
亜硫酸水素ナトリウムを約１mlの蒸留水に溶解した。両
溶液を一緒に混合し、反応混合物を６０℃で約１５時間
撹拌した。１０／１ジクロロメタン／メタノールによる
ＴＬＣを用いて反応を監視した。次に、溶媒を減圧下で
除去し、水をアセトニトリルとの共沸によって除去し
た。２／１ジクロロメタン／イソプロパノールによるフ
ラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製し
た。８3.５mg（８3.５％）の収量の２′−〔（３−スル
ホ−１−オキソプロピル）オキシ〕タキソールナトリウ
ム塩：
のアクリロイル部分は求核攻撃を受けやすい親電子性β
アルケン炭素原子のために良好な Michael受容体であ
る。かくして、２′−アクリロイルタキソールと適当な
求核物質との反応は２′位に於ける Michael付加をもた
らす。８５mg量の２′−アクリロイルタキソールを約３
mlの蒸留イソプロパノールに溶解し、かつ８４mgのメタ
亜硫酸水素ナトリウムを約１mlの蒸留水に溶解した。両
溶液を一緒に混合し、反応混合物を６０℃で約１５時間
撹拌した。１０／１ジクロロメタン／メタノールによる
ＴＬＣを用いて反応を監視した。次に、溶媒を減圧下で
除去し、水をアセトニトリルとの共沸によって除去し
た。２／１ジクロロメタン／イソプロパノールによるフ
ラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製し
た。８3.５mg（８3.５％）の収量の２′−〔（３−スル
ホ−１−オキソプロピル）オキシ〕タキソールナトリウ
ム塩：
【００３３】
【化１２】
【００３４】が得られた。生成物の試料についてＮＭ
Ｒ、ＭＳ、ＵＶ及びＩＲ（ＫＢr)の分析を行い、かつ融
点を測定し、下記表１及び表２に示すキャラクタリゼー
ションデータ及びＮＭＲデータが得られた。 表 １ ─────────────────────────────────── ２′−〔（３−スルホ−１−オキソプロピル）オキシ〕タキソール ナトリウム塩のキャラクタリゼーションデータ ─────────────────────────────────── m.p. 175-176℃ 〔α〕20 D -30゜(0.0012, MeOH) IR (KBr): 3500, 2950, 1760, 1730, 1660, 1380, 1250, 1190, 1100, 800 cm -1 UV λMeOH max: 279 nm(ε579)、 270 nm(ε869)、 228 nm(ε15072) MS (FAB): 1034 (MNa+ ) 、1012 (MH+ ) ───────────────────────────────────
Ｒ、ＭＳ、ＵＶ及びＩＲ（ＫＢr)の分析を行い、かつ融
点を測定し、下記表１及び表２に示すキャラクタリゼー
ションデータ及びＮＭＲデータが得られた。 表 １ ─────────────────────────────────── ２′−〔（３−スルホ−１−オキソプロピル）オキシ〕タキソール ナトリウム塩のキャラクタリゼーションデータ ─────────────────────────────────── m.p. 175-176℃ 〔α〕20 D -30゜(0.0012, MeOH) IR (KBr): 3500, 2950, 1760, 1730, 1660, 1380, 1250, 1190, 1100, 800 cm -1 UV λMeOH max: 279 nm(ε579)、 270 nm(ε869)、 228 nm(ε15072) MS (FAB): 1034 (MNa+ ) 、1012 (MH+ ) ───────────────────────────────────
【００３５】 表 ２ ─────────────────────────────────── ２′−〔（３−スルホ−１−オキソプロピル）オキシ〕タキソール ナトリウム塩のＮＭＲデータ 位置 1H シフト(TMSからのppm) 13C シフト(TMSからのppm) カップリング（ヘルツ） ─────────────────────────────────── Ｃ−１ ＊ Ｃ−２ 6.２（ｄ，７） ７５ Ｃ−３ 3.８２（ｄ，７） ４5.８ Ｃ−４ ８0.５ Ｃ−５ 5.０（ｄ，９） ８４ Ｃ−６ 2.４８ ｍ ３5.２ Ｃ−７ 4.３５ ｍ ７６ Ｃ−８ ５7.９ Ｃ−９ ２０3.８ Ｃ−10 6.４５ ｓ ７0.８ Ｃ−11 １３１ Ｃ−12 １４１ Ｃ−13 6.０９（ｔ，８） ７5.４ Ｃ−14 2.４８ ｍ ３5.８ Ｃ−15 ４３ Ｃ−16 1.１５ ｓ ２5.９ Ｃ−17 1.１７ ｓ １9.８ Ｃ−18 1.９５ ｓ １3.８ Ｃ−19 1.６７ ｓ 9.４ Ｃ−20 4.２１ ｓ ７0.８ Ｃ−１′ １７１ Ｃ−２′ 5.４５（ｄ，３） ７４ Ｃ−３′ 5.８４（ｄ，７） ５3.１ Ｎ−Ｈ 7.２６（ｔ，９） CH3(OAc) 2.２ ｓ ２１ CH3(OAc) 2.４ ｓ ２1.９ Ｂz 7.４−8.１ｍ １２6.８−１３8.１ CO(OAc) １６8.４ CO(OAc) １６9.９ CO(OBz) １６6.２ CO(NBz) １６8.２ Ｃ−１″ １７0.２ Ｃ−２″ 2.９３（ｔ８） ２9.２ Ｃ−３″ 3.１４（ｔ８） ６8.２ ─────────────────── ＊ CHCl3 シグナル下 ───────────────────────────────────
【００３６】使用したアクリル酸の代わりに同じく良好
な Michael受容体であるアクリル酸系列の他の成員を用
いることができること及び塩形成部分が別のアルカリ金
属、あるいはテトラブチルアンモニウム基のようなアン
モニウム基であってもよいことに注意されたい。塩形成
部分をＨで置き換え得ることも想像される。２′−
〔（３−スルホ−１−オキソプロピル）オキソ〕タキソ
ールナトリウム塩の生物学的試験は、この化合物が改良
された水溶性を有すると共に生物活性であることを示し
た。
な Michael受容体であるアクリル酸系列の他の成員を用
いることができること及び塩形成部分が別のアルカリ金
属、あるいはテトラブチルアンモニウム基のようなアン
モニウム基であってもよいことに注意されたい。塩形成
部分をＨで置き換え得ることも想像される。２′−
〔（３−スルホ−１−オキソプロピル）オキソ〕タキソ
ールナトリウム塩の生物学的試験は、この化合物が改良
された水溶性を有すると共に生物活性であることを示し
た。
【００３７】〔実施例２〕マグネチックスタラーを備え
た２５mlのフラスコ中で、２０６mg量のタキソールを2.
９mgの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び４
９mgの無水コハク酸と混合した。2.０ml量の乾燥ピリジ
ンを添加し、溶液を室温で2.５時間撹拌した。次に、数
mlの水を添加して不透明懸濁液の形で白色沈澱を生成し
た。次に、数mlのジクロロメタンを添加して生成物を抽
出した。１mlの濃塩酸を加えて白色懸濁液を消失させ
た。硫酸ナトリウムを用いてジクロロメタン層を乾燥し
た後、濾過し、蒸発させた。７／１ CH2Cl2 ／MeOHによ
るＴＬＣは残留ピリジンが痕跡のみであることを示し
た。この残留ピリジンを、ヘプタンの周期的な添加及び
それに続く蒸発によって除去し、この結果、９6.６％の
収率を示す２１８mgのスクシニルタキソールを得た。生
成物のプロトンＮＭＲは文献中に示されている値と合っ
た。構造も２Ｄ−ＮＭＲ ＨＯＭＯ ＣＯＳＹ〔ホモヌ
クレア相関分光分析（homonuclear correlation spectr
oscopy) 〕を用いて確認された。
た２５mlのフラスコ中で、２０６mg量のタキソールを2.
９mgの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び４
９mgの無水コハク酸と混合した。2.０ml量の乾燥ピリジ
ンを添加し、溶液を室温で2.５時間撹拌した。次に、数
mlの水を添加して不透明懸濁液の形で白色沈澱を生成し
た。次に、数mlのジクロロメタンを添加して生成物を抽
出した。１mlの濃塩酸を加えて白色懸濁液を消失させ
た。硫酸ナトリウムを用いてジクロロメタン層を乾燥し
た後、濾過し、蒸発させた。７／１ CH2Cl2 ／MeOHによ
るＴＬＣは残留ピリジンが痕跡のみであることを示し
た。この残留ピリジンを、ヘプタンの周期的な添加及び
それに続く蒸発によって除去し、この結果、９6.６％の
収率を示す２１８mgのスクシニルタキソールを得た。生
成物のプロトンＮＭＲは文献中に示されている値と合っ
た。構造も２Ｄ−ＮＭＲ ＨＯＭＯ ＣＯＳＹ〔ホモヌ
クレア相関分光分析（homonuclear correlation spectr
oscopy) 〕を用いて確認された。
【００３８】タウリン、H2NCH2CH2SO3H 、は高度に極性
の化合物であり、クロロホルムのような有機溶媒には本
質的に不溶である。有機酸のタウリン誘導体は、過去に
於ては Schotten-Baumann 条件（すなわち塩基性水溶液
又はエタノール水溶液中）で酸塩化物をタウリンで処理
することによって製造された。この方法は、タキソール
が塩基で容易に加水分解され、かくして反応条件下で分
解するので、タキソールには用いられない。この問題を
克服するため、水酸化テトラブチルアンモニウムへタウ
リンを添加した後、未反応物質の除去及び蒸発を行うこ
とを含む新規の方法が開発された。この方法では、先行
技術で用いられるナトリウム塩の代わりにタウリンのテ
トラブチルアンモニウム塩が得られた。タウリンのテト
ラブチルアンモニウムはジクロロメタンのような有機溶
媒中に可溶である。かくして、ＴＨＦ中の２′−スクシ
ニルタキソールとトリエチルアミンとをクロロ蟻酸イソ
ブチルと反応させてタキソールタウリン誘導体のテトラ
ブチルアンモニウム塩を生成することができる。この中
間体は混合無水物であり、水の存在下で加水分解して出
発化合物へ戻ることに注意されたい。
の化合物であり、クロロホルムのような有機溶媒には本
質的に不溶である。有機酸のタウリン誘導体は、過去に
於ては Schotten-Baumann 条件（すなわち塩基性水溶液
又はエタノール水溶液中）で酸塩化物をタウリンで処理
することによって製造された。この方法は、タキソール
が塩基で容易に加水分解され、かくして反応条件下で分
解するので、タキソールには用いられない。この問題を
克服するため、水酸化テトラブチルアンモニウムへタウ
リンを添加した後、未反応物質の除去及び蒸発を行うこ
とを含む新規の方法が開発された。この方法では、先行
技術で用いられるナトリウム塩の代わりにタウリンのテ
トラブチルアンモニウム塩が得られた。タウリンのテト
ラブチルアンモニウムはジクロロメタンのような有機溶
媒中に可溶である。かくして、ＴＨＦ中の２′−スクシ
ニルタキソールとトリエチルアミンとをクロロ蟻酸イソ
ブチルと反応させてタキソールタウリン誘導体のテトラ
ブチルアンモニウム塩を生成することができる。この中
間体は混合無水物であり、水の存在下で加水分解して出
発化合物へ戻ることに注意されたい。
【００３９】フラスコ中で、最少量の蒸留水を用いて２
５０mgのタウリンを溶解し、この溶液へ１mlの水酸化テ
トラブチルアンモニウム水溶液を添加した。溶液を室温
で１時間撹拌した後、蒸発乾固した。この乾燥生成物を
乾燥ＴＨＦ（約１５ml）に溶解し、濾過し、濾液を乾燥
するまで蒸発した。次に、乾燥生成物を２mlの乾燥ＴＨ
Ｆに再び溶解した。
５０mgのタウリンを溶解し、この溶液へ１mlの水酸化テ
トラブチルアンモニウム水溶液を添加した。溶液を室温
で１時間撹拌した後、蒸発乾固した。この乾燥生成物を
乾燥ＴＨＦ（約１５ml）に溶解し、濾過し、濾液を乾燥
するまで蒸発した。次に、乾燥生成物を２mlの乾燥ＴＨ
Ｆに再び溶解した。
【００４０】２′−｛〔４−（（２−スルホエチル）ア
ミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソール
テトラブチルアンモニウム塩の製造 約４mlの乾燥ＴＨＦ及び５０μｌのトリエチルアミンに
１２２ｇの２′−スクシニルタキソールを溶解すること
によって生成した２′−スクシニルタキソールの溶液を
約０℃に冷却した。この溶液を次に５０μｌのクロロ蟻
酸イソブチルと混合し、反応混合物を１５分間にわたっ
て室温へ加温し、タウリンテトラブチルアンモニウム塩
のＴＨＦ溶液0.５ml（タウリンテトラブチルアンモニウ
ム塩９１mgと等価）を添加した。タウリンテトラブチル
アンモニウム塩の添加後、反応混合物を室温で５時間撹
拌し、反応を２／１ EtOAc ／MeOHによるＴＬＣで監視
した。次に、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。
シリカゲル（３００×１５mm床、７／１ CH2Cl2 ／MeO
H）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して
１６８mg（１００％）の２′−｛〔４−（（２−スルホ
エチル）−アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキ
シ｝タキソールテトラブチルアンモニウム塩を得た。
ミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソール
テトラブチルアンモニウム塩の製造 約４mlの乾燥ＴＨＦ及び５０μｌのトリエチルアミンに
１２２ｇの２′−スクシニルタキソールを溶解すること
によって生成した２′−スクシニルタキソールの溶液を
約０℃に冷却した。この溶液を次に５０μｌのクロロ蟻
酸イソブチルと混合し、反応混合物を１５分間にわたっ
て室温へ加温し、タウリンテトラブチルアンモニウム塩
のＴＨＦ溶液0.５ml（タウリンテトラブチルアンモニウ
ム塩９１mgと等価）を添加した。タウリンテトラブチル
アンモニウム塩の添加後、反応混合物を室温で５時間撹
拌し、反応を２／１ EtOAc ／MeOHによるＴＬＣで監視
した。次に、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。
シリカゲル（３００×１５mm床、７／１ CH2Cl2 ／MeO
H）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して
１６８mg（１００％）の２′−｛〔４−（（２−スルホ
エチル）−アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキ
シ｝タキソールテトラブチルアンモニウム塩を得た。
【００４１】このテトラブチルアンモニウム塩１６０mg
をNa+ 形の Dowex５０イオン交換樹脂（脱イオン水約３
ml中樹脂約３ml）が入っているビーカー中に入れること
によってナトリウム塩に変化させた。混合物を室温で1.
５時間撹拌した後、この混合物を、脱イオン水を溶媒と
して用いて、Na+ 形の樹脂２mlが入っている小樹脂カラ
ムを通した。
をNa+ 形の Dowex５０イオン交換樹脂（脱イオン水約３
ml中樹脂約３ml）が入っているビーカー中に入れること
によってナトリウム塩に変化させた。混合物を室温で1.
５時間撹拌した後、この混合物を、脱イオン水を溶媒と
して用いて、Na+ 形の樹脂２mlが入っている小樹脂カラ
ムを通した。
【００４２】溶液をアセトニトリルと共沸させることに
よって１２２mg（９1.７％）の２′−｛〔４−（（２−
スルホエチル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オ
キシ｝タキソールナトリウム塩：
よって１２２mg（９1.７％）の２′−｛〔４−（（２−
スルホエチル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オ
キシ｝タキソールナトリウム塩：
【００４３】
【化１３】
【００４４】を得た。キャラクタリゼーションデータを
下記表３に、かつＮＭＲ化学シフトデータを下記表４に
示す。 表 ３ ─────────────────────────────────── ２′−｛〔４−（（２−スルホエチル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オ キシ｝タキソールナトリウム塩のキャラクタリゼーションデータ ─────────────────────────────────── m.p. 174-175℃ 〔α〕20 D -29.8゜(0.0055, MeOH) IR (KBr): 3450, 3000, 1760, 1730, 1660, 1560, 1400, 1260, 1190, 1050 cm-1 UV λMeOH max: 279 nm(ε649)、 271 nm(ε8920) 、 228 nm(ε12824) MS (FAB): 1105 (MNa+ ) 、1083 (MH+ ) ───────────────────────────────────
下記表３に、かつＮＭＲ化学シフトデータを下記表４に
示す。 表 ３ ─────────────────────────────────── ２′−｛〔４−（（２−スルホエチル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オ キシ｝タキソールナトリウム塩のキャラクタリゼーションデータ ─────────────────────────────────── m.p. 174-175℃ 〔α〕20 D -29.8゜(0.0055, MeOH) IR (KBr): 3450, 3000, 1760, 1730, 1660, 1560, 1400, 1260, 1190, 1050 cm-1 UV λMeOH max: 279 nm(ε649)、 271 nm(ε8920) 、 228 nm(ε12824) MS (FAB): 1105 (MNa+ ) 、1083 (MH+ ) ───────────────────────────────────
【００４５】 表 ４ ─────────────────────────────────── ２′−｛〔４−（（２−スルホエチル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オ キシ｝タキソールナトリウム塩のＮＭＲデータ 位置 1H シフト(TMSからのppm) 13C シフト(TMSからのppm) カップリング（ヘルツ） ─────────────────────────────────── Ｃ−１ ７９ Ｃ−２ 5.６６（ｄ，７） ７6.６ Ｃ−３ 3.８（ｄ，７） ４7.２ Ｃ−４ ８1.６ Ｃ−５ 5.０２（ｄ，９） ８5.４ Ｃ−６ 2.５２ ｍ ３６ Ｃ−７ 4.３５ ｍ ７7.３ Ｃ−８ ５8.８ Ｃ−９ ２０4.８ Ｃ−10 6.４３ ｓ ７2.８ Ｃ−11 １３2.６ Ｃ−12 １４2.２ Ｃ−13 6.０５（ｔ，８） ７5.９ Ｃ−14 2.１４ ｍ ３6.２ Ｃ−15 ４4.１ Ｃ−16 1.１８ ｓ ２6.８ Ｃ−17 1.１８ ｓ ２１ Ｃ−18 1.９４ ｓ １4.９ Ｃ−19 1.６７ ｓ １0.２ Ｃ−20 4.２３ ｓ ７２ Ｃ−１′ １７3.４ Ｃ−２′ 5.４６（ｄ，７） ７5.８ Ｃ−３′ 5.８（ｄｄ，７，７） ５５ Ｎ−Ｈ 7.２７（ｔ，７） CH3(OAc) 2.２ ｓ ２2.２ CH3(OAc) 2.４ ｓ ２3.３ Ｂz 7.４−8.１ｍ １２6.８−１３8.１ CO(OAc) １７0.２ CO(OAc) １７0.２ CO(OBz) １６7.２ CO(NBz) １７1.２ Ｃ−１″ １７3.１ Ｃ−２″ 2.７２ｍ ３０ Ｃ−３″ 2.５２ｍ ３０ Ｃ−４″ １７3.１ Ｃ−１″′ 3.５８ｍ ４７ Ｃ−２″′ 2.９６ｍ ５１ Ｎ−Ｈ 3.５８（ｔ，７） ───────────────────────────────────
【００４６】タウリンのテトラブチルアンモニウム塩は
２′−グルタリルタキソールのような他の２′−Ｏ−ア
シル酸タキソールと容易に反応することができることに
注意されたい。２′−グルタリルタキソールは、無水コ
ハク酸の代わりに無水グルタル酸を用いることによって
容易に製造することができる。シュウ酸系列の他の成員
及び他の無水物は特に記載した化合物と多かれ少なかれ
等価的にタキソールと反応することができると考えられ
る。幾つかの場合に、２′−グルタリルタキソールは他
の２′−Ｏ−アシル酸タキソールの使用よりも好ましい
ことがあり得ることに注意されたい。さらに、塩形成部
分はＨあるいは他のアルカリ金属又はアルカリ土類金属
で置換され得ることも意図される。
２′−グルタリルタキソールのような他の２′−Ｏ−ア
シル酸タキソールと容易に反応することができることに
注意されたい。２′−グルタリルタキソールは、無水コ
ハク酸の代わりに無水グルタル酸を用いることによって
容易に製造することができる。シュウ酸系列の他の成員
及び他の無水物は特に記載した化合物と多かれ少なかれ
等価的にタキソールと反応することができると考えられ
る。幾つかの場合に、２′−グルタリルタキソールは他
の２′−Ｏ−アシル酸タキソールの使用よりも好ましい
ことがあり得ることに注意されたい。さらに、塩形成部
分はＨあるいは他のアルカリ金属又はアルカリ土類金属
で置換され得ることも意図される。
【００４７】〔実施例３〕蒸留水中に２８０mgの３−ア
ミノ−１−スルホプロピオン酸を含む溶液をつくり、１
mlの水酸化テトラブチルアンモニウムを添加した。この
溶液を６０℃で１時間撹拌した後、蒸発乾固した。生成
物を約１５mlのＴＨＦに溶解し、濾過によって過剰の３
−アミノ−１−スルホプロピオン酸を除去した。濾液を
蒸発させ、次の反応のために２mlの乾燥ＴＨＦに再溶解
した。乾燥ＴＨＦ４ml中の１３０mgの２′−スクシニル
タキソール及び５０μｌのトリエチルアミンの溶液をつ
くり、この溶液を０℃に冷却した。クロロ蟻酸イソブチ
ルの５０μｌ部分を反応混合物へ添加し、溶液を約１５
分間で室温へ暖めた。この後で、３−アミノ−１−スル
ホプロピオン酸テトラブチルアンモニウム塩のＴＨＦ溶
液0.６ml（３−アミノ−１−スルホプロピオン酸テトラ
ブチルアンモニウム塩１０８mgと等価）を添加した。反
応混合物を室温で３時間撹拌し、反応の進行を４／１酢
酸エチル／メタノールによるＴＬＣで監視した。反応溶
液を次に濾過しかつ蒸発させ、生成物をシリカゲル（３
００mm×１５mm床、１０／１ジクロロメタン／メタノー
ル溶離液使用）を用いるフラッシュクロマトグラフィー
で精製した。均質なタキソールのテトラブチルアンモニ
ウム塩が１２８mg（７1.２％）の収量で得られた。
ミノ−１−スルホプロピオン酸を含む溶液をつくり、１
mlの水酸化テトラブチルアンモニウムを添加した。この
溶液を６０℃で１時間撹拌した後、蒸発乾固した。生成
物を約１５mlのＴＨＦに溶解し、濾過によって過剰の３
−アミノ−１−スルホプロピオン酸を除去した。濾液を
蒸発させ、次の反応のために２mlの乾燥ＴＨＦに再溶解
した。乾燥ＴＨＦ４ml中の１３０mgの２′−スクシニル
タキソール及び５０μｌのトリエチルアミンの溶液をつ
くり、この溶液を０℃に冷却した。クロロ蟻酸イソブチ
ルの５０μｌ部分を反応混合物へ添加し、溶液を約１５
分間で室温へ暖めた。この後で、３−アミノ−１−スル
ホプロピオン酸テトラブチルアンモニウム塩のＴＨＦ溶
液0.６ml（３−アミノ−１−スルホプロピオン酸テトラ
ブチルアンモニウム塩１０８mgと等価）を添加した。反
応混合物を室温で３時間撹拌し、反応の進行を４／１酢
酸エチル／メタノールによるＴＬＣで監視した。反応溶
液を次に濾過しかつ蒸発させ、生成物をシリカゲル（３
００mm×１５mm床、１０／１ジクロロメタン／メタノー
ル溶離液使用）を用いるフラッシュクロマトグラフィー
で精製した。均質なタキソールのテトラブチルアンモニ
ウム塩が１２８mg（７1.２％）の収量で得られた。
【００４８】この２′−｛〔４−（（３−スルホプロピ
ル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキ
ソールテトラブチルアンモニウム塩１２０mgをNa+ 形の
Dowex５０イオン交換樹脂（脱イオン水約３mlにつき樹
脂約３ml）が入っているビーカー中に入れることによっ
て、テトラブチルアンモニウム塩をナトリウム塩に変化
させた。混合物を室温で1.５時間撹拌した後、脱イオン
水を溶媒として用い、Na+ 形の樹脂２mlが入っている樹
脂カラム中を通した。溶液をアセトニトリルと共沸させ
て８４mg（７9.３％）の２′−｛〔４−（（３−スルホ
プロピル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキ
シ｝タキソールナトリウム塩：
ル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキ
ソールテトラブチルアンモニウム塩１２０mgをNa+ 形の
Dowex５０イオン交換樹脂（脱イオン水約３mlにつき樹
脂約３ml）が入っているビーカー中に入れることによっ
て、テトラブチルアンモニウム塩をナトリウム塩に変化
させた。混合物を室温で1.５時間撹拌した後、脱イオン
水を溶媒として用い、Na+ 形の樹脂２mlが入っている樹
脂カラム中を通した。溶液をアセトニトリルと共沸させ
て８４mg（７9.３％）の２′−｛〔４−（（３−スルホ
プロピル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキ
シ｝タキソールナトリウム塩：
【００４９】
【化１４】
【００５０】を得た。この化合物のキャラクタリゼーシ
ョンデータを表５に、かつＮＭＲ化学シフトデータを表
６に示す。 表 ５ ─────────────────────────────────── ２′−｛〔４−（（３−スルホプロピル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕 オキシ｝タキソールナトリウム塩のキャラクタリゼーションデータ ─────────────────────────────────── m.p. 168-169℃ 〔α〕20 D -29゜(0.001, MeOH) IR (KBr): 3480, 3000, 1760, 1740, 1660, 1560, 1400, 1260, 1050 cm -1 UV λMeOH max: 279 nm(ε974)、 271 nm(ε1240) 、 228 nm(ε12719) MS (FAB): 1119 (MNa+ ) 、1097 (MH+ ) ───────────────────────────────────
ョンデータを表５に、かつＮＭＲ化学シフトデータを表
６に示す。 表 ５ ─────────────────────────────────── ２′−｛〔４−（（３−スルホプロピル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕 オキシ｝タキソールナトリウム塩のキャラクタリゼーションデータ ─────────────────────────────────── m.p. 168-169℃ 〔α〕20 D -29゜(0.001, MeOH) IR (KBr): 3480, 3000, 1760, 1740, 1660, 1560, 1400, 1260, 1050 cm -1 UV λMeOH max: 279 nm(ε974)、 271 nm(ε1240) 、 228 nm(ε12719) MS (FAB): 1119 (MNa+ ) 、1097 (MH+ ) ───────────────────────────────────
【００５１】 表 ６ ２′−｛〔４−（（３−スルホプロピル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル］ オキシ｝タキソールナトリウム塩のＮＭＲデータ 位置 1H シフト(TMSからのppm) 13C シフト(TMSからのppm) カップリング（ヘルツ） ─────────────────────────────────── Ｃ−１ ＊ Ｃ−２ 5.６３（ｄ，７） ７4.８ Ｃ−３ 3.８（ｄ，７） ４６ Ｃ−４ ８0.８ Ｃ−５ 4.９９（ｄ，９） ８4.２ Ｃ−６ 2.５ ｍ ３4.７ Ｃ−７ 4.３４ ｍ ７5.９ Ｃ−８ ５7.５ Ｃ−９ ２０4.２ Ｃ−10 6.４４ ｓ ７1.３ Ｃ−11 １３1.６ Ｃ−12 １４1.２ Ｃ−13 6.０５（ｔ，８） ７5.２ Ｃ−14 2.１４ ｍ ３5.７ Ｃ−15 ４2.８ Ｃ−16 1.１６ ｓ ２5.６ Ｃ−17 1.１６ ｓ １9.４ Ｃ−18 1.９３ ｓ １3.６ Ｃ−19 1.６７ ｓ 8.９ Ｃ−20 4.２１ ｓ ７0.８ Ｃ−１′ １７２ Ｃ−２′ 5.４４（ｄ，７） ７4.２ Ｃ−３′ 5.７９（ｄｄ，７，７） ５3.６ Ｎ−Ｈ 7.２５（ｔ，７） CH3(OAc) 2.２ ｓ ２0.９ CH3(OAc) 2.４ ｓ ２1.６ Ｂz 7.４−8.１ｍ １２6.８−１３8.１ CO(OAc) １６９ CO(OAc) １７0.２ CO(OBz) １６6.４ CO(NBz) １７0.２ Ｃ−１″ １７1.９ Ｃ−２″ 2.７５（ｔ，７） ２９ Ｃ−３″ 2.５４（ｔ，７） ２9.８ Ｃ−４″ １７1.９ Ｃ−１″′ 3.２５ｍ ３7.９ Ｃ−２″′ 1.９８ｍ ２8.３ Ｃ−３″′ 2.８５（ｔ，７） ＊＊ ─────────────────────── ＊ CHCl3シグナル下 ＊＊ MeOH シグナル下 ─────────────────────────────────── ナトリウムがＨあるいは他のアルカリ又はアルカリ土類
金属及びアンモニウム基のような任意の他の塩形成部分
で置換され得ることは想像される。
金属及びアンモニウム基のような任意の他の塩形成部分
で置換され得ることは想像される。
【００５２】〔実施例４〕アルゴンガス雰囲気下で乾燥
ＴＨＦ２ml中に２６mgの２′−スクシニルタキソール及
び２０μｌのトリエチルアミンを包む溶液を調製し、溶
液を１℃に冷却した。この溶液へクロロ蟻酸イソブチル
の１０μｌ部分を添加し、反応混合物を約１５分で室温
へ加温した。加温工程後、５μｌのエチレングリコール
を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌し、１：１
ジクロロメタン／酢酸エチルによるＴＬＣで反応の進行
を監視した。沈澱を濾過しかつ溶媒を蒸発させることに
よって反応を停止させた。粗製生成物を分取ＴＬＣ
（１：３ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製
し、２５mg（８3.３％）の収量の２′−｛〔４−（（２
−ヒドロキシエチル）オキシ）−１，４−ジオキソブチ
ル〕オキシタキソール：
ＴＨＦ２ml中に２６mgの２′−スクシニルタキソール及
び２０μｌのトリエチルアミンを包む溶液を調製し、溶
液を１℃に冷却した。この溶液へクロロ蟻酸イソブチル
の１０μｌ部分を添加し、反応混合物を約１５分で室温
へ加温した。加温工程後、５μｌのエチレングリコール
を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌し、１：１
ジクロロメタン／酢酸エチルによるＴＬＣで反応の進行
を監視した。沈澱を濾過しかつ溶媒を蒸発させることに
よって反応を停止させた。粗製生成物を分取ＴＬＣ
（１：３ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製
し、２５mg（８3.３％）の収量の２′−｛〔４−（（２
−ヒドロキシエチル）オキシ）−１，４−ジオキソブチ
ル〕オキシタキソール：
【００５３】
【化１５】
【００５４】を得る。表７にキャラクタリゼーションデ
ータを示しかつ下記表８にＮＭＲ化学シフトデータを示
す。 表 ７ ─────────────────────────────────── ２′−｛〔４−（（２−ヒドロキシエチル）オキシ）−１，４−ジオキソブチル 〕オキシ｝タキソールのキャラクタリゼーションデータ ─────────────────────────────────── m.p. 164-165℃ 〔α〕20 D -32.5゜(0.002, MeOH) IR (KBr): 3500, 2950, 1760, 1740, 1660, 1390, 1260, 1160, 1080, 1040 cm-1 UV λMeOH max: 279 nm(ε609)、 272 nm(ε831)、 228 nm(ε14404) MS (FAB): 1020 (MNa+ ) 、 998 (MH+ ) ───────────────────────────────────
ータを示しかつ下記表８にＮＭＲ化学シフトデータを示
す。 表 ７ ─────────────────────────────────── ２′−｛〔４−（（２−ヒドロキシエチル）オキシ）−１，４−ジオキソブチル 〕オキシ｝タキソールのキャラクタリゼーションデータ ─────────────────────────────────── m.p. 164-165℃ 〔α〕20 D -32.5゜(0.002, MeOH) IR (KBr): 3500, 2950, 1760, 1740, 1660, 1390, 1260, 1160, 1080, 1040 cm-1 UV λMeOH max: 279 nm(ε609)、 272 nm(ε831)、 228 nm(ε14404) MS (FAB): 1020 (MNa+ ) 、 998 (MH+ ) ───────────────────────────────────
【００５５】 表 ８ ─────────────────────────────────── ２′−｛〔４−（（２−ヒドロキシエチル）オキシ）−１，４−ジオキソブチル 〕オキシ｝タキソールのＮＭＲデータ 位置 1H シフト(TMSからのppm) 13C シフト(TMSからのppm) カップリング（ヘルツ） ─────────────────────────────────── Ｃ−１ ７9.１ Ｃ−２ 5.７（ｄ，７） ７5.８ Ｃ−３ 3.８（ｄ，７） ４5.８ Ｃ−４ ８１ Ｃ−５ 4.９５（ｄ，９） ８4.３ Ｃ−６ 2.５６ ｍ ３5.６ Ｃ−７ 4.４３ ｍ ７5.８ Ｃ−８ ５8.２ Ｃ−９ ２０４ Ｃ−10 6.２９ ｓ ７2.１ Ｃ−11 １３２ Ｃ−12 １４2.３ Ｃ−13 6.２３（ｔ，８） ７5.８ Ｃ−14 2.４２ ｍ ３5.６ Ｃ−15 ４3.２ Ｃ−16 1.２３ ｓ ２6.８ Ｃ−17 1.１５ ｓ ２0.５ Ｃ−18 1.９４ ｓ １4.３ Ｃ−19 1.７０ ｓ 9.８ Ｃ−20 4.１９（ｄ，８） ７2.１ Ｃ−１′ １７2.２ Ｃ−２′ 5.４８（ｄ，３） ７4.３ Ｃ−３′ 5.９７（ｄｄ，３，９） ５2.９ Ｎ−Ｈ 7.１４（ｄ，９） CH3(OAc) 2.２５ ｓ ２2.１ CH3(OAc) 2.４５ ｓ ２2.８ Ｂz 7.４−8.１ｍ １２6.８−１３8.１ CO(OAc) １６８ CO(OAc) １６9.９ CO(OBz) １６７ CO(NBz) １６7.３ Ｃ−１″ １７１ Ｃ−２″ 2.６５ ｍ ２９ Ｃ−３″ 2.７８ ｍ ２９ Ｃ−４″ １７１ Ｃ−１″′ 3.７（ｔ，７） ６6.２ Ｃ−２″′ 4.１ ｍ ６１ ───────────────────────────────────
【００５６】〔実施例５〕１０mlのフラスコへ、タキソ
ール２０mg、ジシクロヘキシルカルボジイミド４０mg、
及びＮ−カルボベンジル−γ−アミノ酪酸２０mgを加え
た。これらの反応成分を４mlの乾燥アセトニトリル（乾
燥アセトニトリルは、アセトニトリルを活性アルミナを
通すことによって得られた）に溶解した。反応混合物を
室温で３０時間撹拌した後、溶液を濾過して沈澱したジ
シクロヘキシル尿素を除去した。次に溶媒を減圧下で除
去し、４５：５５ヘキサン／酢酸エチルによる分取ＴＬ
Ｃによって粗製生成物を分離した。この結果、１9.１mg
（７5.９％）の純２′−Ｎ−ＣＢＺ−γ−アミノブチリ
ルタキソールを得た。
ール２０mg、ジシクロヘキシルカルボジイミド４０mg、
及びＮ−カルボベンジル−γ−アミノ酪酸２０mgを加え
た。これらの反応成分を４mlの乾燥アセトニトリル（乾
燥アセトニトリルは、アセトニトリルを活性アルミナを
通すことによって得られた）に溶解した。反応混合物を
室温で３０時間撹拌した後、溶液を濾過して沈澱したジ
シクロヘキシル尿素を除去した。次に溶媒を減圧下で除
去し、４５：５５ヘキサン／酢酸エチルによる分取ＴＬ
Ｃによって粗製生成物を分離した。この結果、１9.１mg
（７5.９％）の純２′−Ｎ−ＣＢＺ−γ−アミノブチリ
ルタキソールを得た。
【００５７】２′−Ｎ−ＣＢＺ−γ−アミノブチリルタ
キソール６mgを1.５mlのメタノールへ添加することによ
って２′−γ−アミノブチリルタキソール蟻酸塩を合成
した。ＣＢＺ−タキソール誘導体の溶解後、１mlの蟻酸
を加えて４０％蟻酸／メタノール溶液をつくった。この
溶液へ５％Pd／Ｃ ５mgを添加し、かつ室温で２６時間
撹拌することによって反応を行った。Pd／Ｃを濾別しか
つ濾液を減圧下で乾燥することによって反応を停止させ
た。この結果、２′−γ−アミノブチリルタキソール蟻
酸塩：
キソール６mgを1.５mlのメタノールへ添加することによ
って２′−γ−アミノブチリルタキソール蟻酸塩を合成
した。ＣＢＺ−タキソール誘導体の溶解後、１mlの蟻酸
を加えて４０％蟻酸／メタノール溶液をつくった。この
溶液へ５％Pd／Ｃ ５mgを添加し、かつ室温で２６時間
撹拌することによって反応を行った。Pd／Ｃを濾別しか
つ濾液を減圧下で乾燥することによって反応を停止させ
た。この結果、２′−γ−アミノブチリルタキソール蟻
酸塩：
【００５８】
【化１６】
【００５９】を得た。数時間後、プロトンＮＭＲ及び
２：１：０．０２ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノ
ールによるＴＬＣは、２′−γ−アミノブチリルタキソ
ール蟻酸塩が分解してタキソールへ戻ったことを示し
た。 〔実施例６〕タキソール、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、４−ジメチルアミノピリジン及びクロトン酸を反
応させ、２′−クロトニルタキソールを得た。そのＮＭ
Ｒスペクトルを図２に示す。
２：１：０．０２ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノ
ールによるＴＬＣは、２′−γ−アミノブチリルタキソ
ール蟻酸塩が分解してタキソールへ戻ったことを示し
た。 〔実施例６〕タキソール、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、４−ジメチルアミノピリジン及びクロトン酸を反
応させ、２′−クロトニルタキソールを得た。そのＮＭ
Ｒスペクトルを図２に示す。
【００６０】〔実施例７〕タキソール、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、４−ジメチルアミノピリジン及び桂
皮酸を反応させ、２′−シンナモイルタキソールを得
た。そのＮＭＲスペクトルを図３に示す。 〔試験例１〕タキソール1.６mgを６０mlの分液漏斗中の
１−オクタノールで飽和された蒸留水１０ml中に溶解
し、次に蒸留水で飽和された１−オクタノール１０mlを
添加することによってタキソールの水溶解度を測定し
た。漏斗を振盪し、有機相と無機相とが分離するまで約
３０分間放置した。水層及び（又は）オクタノール層に
ついて、オクタノール層は測定前に５倍希釈して、２２
８nmに於けるＵＶ吸収測定を行った。
ルカルボジイミド、４−ジメチルアミノピリジン及び桂
皮酸を反応させ、２′−シンナモイルタキソールを得
た。そのＮＭＲスペクトルを図３に示す。 〔試験例１〕タキソール1.６mgを６０mlの分液漏斗中の
１−オクタノールで飽和された蒸留水１０ml中に溶解
し、次に蒸留水で飽和された１−オクタノール１０mlを
添加することによってタキソールの水溶解度を測定し
た。漏斗を振盪し、有機相と無機相とが分離するまで約
３０分間放置した。水層及び（又は）オクタノール層に
ついて、オクタノール層は測定前に５倍希釈して、２２
８nmに於けるＵＶ吸収測定を行った。
【００６１】上記と同じ方法に従い、0.８mgの２′−
〔（３−スルホ−１−オキソプロピル）オキシ〕タキソ
ールナトリウム塩、0.８mgの２′−｛〔４−（（２−ス
ルホエチル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキ
シ｝タキソールナトリウム塩及び0.７mgの２′−｛〔４
−（（３−スルホプロピル）アミノ）−１，４−ジオキ
ソブチル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩のタキソー
ルに対する水溶解度を測定した。その結果を下記表９に
示す。
〔（３−スルホ−１−オキソプロピル）オキシ〕タキソ
ールナトリウム塩、0.８mgの２′−｛〔４−（（２−ス
ルホエチル）アミノ）−１，４−ジオキソブチル〕オキ
シ｝タキソールナトリウム塩及び0.７mgの２′−｛〔４
−（（３−スルホプロピル）アミノ）−１，４−ジオキ
ソブチル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩のタキソー
ルに対する水溶解度を測定した。その結果を下記表９に
示す。
【００６２】 表 ９ ─────────────────────────────────── タキソールに対する誘導体の水溶解度 化合物 相対溶解度 ─────────────────────────────────── タキソール １ ２′−〔（３−スルホ−１−オキソプロピル）オキシ〕 タキソールナトリウム塩 ２１０ ２′−｛〔４−((２−スルホエチル）アミノ）−１，４− ジオキシブチル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩 １９１ ２′−｛〔４−((３−スルホプロピル）アミノ）−１，４− ジオキシブチル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩 １１８ ───────────────────────────────────
【００６３】表９は、２′−アクリロイルタキソール誘
導体が最高の水溶解度を有し、タキソールより２１０倍
水溶性であることを示す。タウリン２′−スクシニルタ
キソール誘導体は２′−スクシニルタキソールの３−ア
ミノ−１−スルホプロピオン酸誘導体よりずっと大きい
水溶解度を有するが、両化合物共にタキソールより１０
０倍以上大きい溶解度を有することに任意されたい。
２′−スクシニルタキソールの３−アミノ−１−スルホ
プロピオン酸誘導体の減少した溶解度は恐らく増加した
アルキル鎖長によるものである。
導体が最高の水溶解度を有し、タキソールより２１０倍
水溶性であることを示す。タウリン２′−スクシニルタ
キソール誘導体は２′−スクシニルタキソールの３−ア
ミノ−１−スルホプロピオン酸誘導体よりずっと大きい
水溶解度を有するが、両化合物共にタキソールより１０
０倍以上大きい溶解度を有することに任意されたい。
２′−スクシニルタキソールの３−アミノ−１−スルホ
プロピオン酸誘導体の減少した溶解度は恐らく増加した
アルキル鎖長によるものである。
【００６４】〔試験例２〕実施例１〜３で製造した２′
−〔（３−スルホ−１−オキソプロピル）オキシ〕タキ
ソールナトリウム塩（化合物Ａ）、２′−｛〔４−
（（２−スルホエチル）アミノ）−１，４−ジオキソブ
チル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩（化合物Ｂ）及
び２′−｛〔４−（（３−スルホプロピル）アミノ）−
１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソールナトリウ
ム塩（化合物Ｃ）のin vitro細胞毒性及びin vivo P388
活性を調べた。結果を表１０及び表１１に示す。
−〔（３−スルホ−１−オキソプロピル）オキシ〕タキ
ソールナトリウム塩（化合物Ａ）、２′−｛〔４−
（（２−スルホエチル）アミノ）−１，４−ジオキソブ
チル〕オキシ｝タキソールナトリウム塩（化合物Ｂ）及
び２′−｛〔４−（（３−スルホプロピル）アミノ）−
１，４−ジオキソブチル〕オキシ｝タキソールナトリウ
ム塩（化合物Ｃ）のin vitro細胞毒性及びin vivo P388
活性を調べた。結果を表１０及び表１１に示す。
【００６５】 表 １０ ─────────────────────────────────── in vitro細胞毒性 (IC50:μg/mL) 化合物 A549 A549/VP B16-PRIM HCT-116 HCT/VP35 ─────────────────────────────────── タキソール 4.79 <0.02 <0.02 <0.02 <0.02 Ａ 0.09 <0.02 <0.02 <0.02 0.03 Ｂ 0.19 0.11 <0.02 <0.02 0.04 Ｃ 0.40 0.19 0.02 <0.02 0.05 ────────────────────────────────────
【００６６】 表 １１ ─────────────────────────────────── in vivo P388活性 化合物 T/C (投与量、mg/Kg) ─────────────────────────────────── タキソール 155(16) 132(8) 150(4) Ａ 132(64) 136(32) 127(16) 114(8) 109(4) Ｂ 127(48) 123(24) 118(12) 114(6) 109(3) Ｃ 136(4) 136(2) 127(10) 123(5) 109(2.5) ──────────────────────────────────── IPインジェクション、スケジュールQ01D x 5;1
【００６７】
【発明の効果】かくして、本発明は誘導体にされていな
いタキソールに比べて増加した水溶解度を有しかつ増加
した水溶解度を有するタキソールのある種の従来の誘導
体より長時間安定である新規タキソール誘導体を開示す
る。これらの化合物は本質的に純粋な化合物の高収率を
もたらす新規の方法で製造される。キャラクタリゼーシ
ョンデータ及びＮＭＲ研究は本発明のタキソール誘導体
の構造及び性質を確認する。高い水溶解度と改良された
安定性に加えて、これらの化合物はその生物活性及び抗
腫瘍、抗白血病及び抗癌プロドラッグとしての有用性を
保持している。
いタキソールに比べて増加した水溶解度を有しかつ増加
した水溶解度を有するタキソールのある種の従来の誘導
体より長時間安定である新規タキソール誘導体を開示す
る。これらの化合物は本質的に純粋な化合物の高収率を
もたらす新規の方法で製造される。キャラクタリゼーシ
ョンデータ及びＮＭＲ研究は本発明のタキソール誘導体
の構造及び性質を確認する。高い水溶解度と改良された
安定性に加えて、これらの化合物はその生物活性及び抗
腫瘍、抗白血病及び抗癌プロドラッグとしての有用性を
保持している。
【００６８】本発明の水溶性タキソール誘導体の意図さ
れる等価物には、それらに限定されるものではないが、
−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＲ、−Ａr 、又は＝Ｏによ
る他の非妨害部分の置換のような非妨害基（例えば、本
発明のタキソール誘導体の望ましい性質をひどく変化さ
せない置換基）で置換された１個以上の側鎖又は環置換
基を有するタキソールの２′−アクリロイル及び２′−
Ｏ−アシル酸誘導体が含まれる。
れる等価物には、それらに限定されるものではないが、
−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＲ、−Ａr 、又は＝Ｏによ
る他の非妨害部分の置換のような非妨害基（例えば、本
発明のタキソール誘導体の望ましい性質をひどく変化さ
せない置換基）で置換された１個以上の側鎖又は環置換
基を有するタキソールの２′−アクリロイル及び２′−
Ｏ−アシル酸誘導体が含まれる。
【００６９】以上の教示から、本発明の多くの変更や変
化が可能であることは明らかである。従って、本発明は
特に説明した以外に実施可能であることは言うまでもな
いことである。
化が可能であることは明らかである。従って、本発明は
特に説明した以外に実施可能であることは言うまでもな
いことである。
【図１】タキソール構造及び対応するタキソール構造に
従って標識されたピークを有するその核磁気共鳴スペク
トルを示す。
従って標識されたピークを有するその核磁気共鳴スペク
トルを示す。
【図２】２′−クロトニルタキソールの核磁気共鳴スペ
クトルを示す。
クトルを示す。
【図３】２′−シンナモイルタキソールの核磁気共鳴ス
ペクトルを示す。
ペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ツィ ヤン ツァオ アメリカ合衆国 バージニア州 24060− 0212 ブラックスバーグ （番地なし） バージニア ポリテクニク インスチテュ ート アンド ステイト ユニヴァーシテ ィ ケミストリー デパートメント ディ ヴィッドソン ホール
Claims (21)
- 【請求項１】 下記一般構造式 【化１】 （上記構造式中、Ｘ及びＹはＨ、低級アルキル及びフェ
ニルからなる群から選ばれ、同一でも異なっていてもよ
い）を有するタキソール（taxol)の誘導体。 - 【請求項２】 Ｘ及びＹがＨである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 低級アルキルが、メチルである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項４】 下記一般構造式 【化２】 （上記構造式中、Ｘ及びＹはＨ、低級アルキル及びフェ
ニルからなる群から選ばれ、同一でも異なっていてもよ
く、かつ、ＭはＨ、アルカリ金属及びアンモニウム基か
らなる群から選ばれる）を有するタキソールの水溶性誘
導体。 - 【請求項５】 Ｘ及びＹがＨであり、かつＭがNaである
請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】 低級アルキルが、メチルである請求項４
記載の化合物。 - 【請求項７】 下記一般構造式 【化３】 〔上記構造式中、Ｒは -(CHy ) n -CO-NH-(CH2)z -SO2O-M 、及び -(CHy ) n -CO-O-(CH2) z -OH （ここで、ＭはＨ、アルカリ金属、及びアンモニウム基
からなる群から選ばれ、ｎは１〜３であり、ｙは１〜２
であり、但しｎが１であるときにはｙは１でないことを
条件とし、かつｚは２〜３である）からなる群から選ば
れる〕を有するタキソールの水溶性誘導体。 - 【請求項８】 ｙが２であり、ｎが２であり、かつｚが
２である請求項７記載の化合物。 - 【請求項９】 ｙが２であり、ｎが２であり、かつｚが
３である請求項７記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｍが第四アンモニウムである請求項７
記載の化合物。 - 【請求項１１】 タキソールをアクリル酸系列の酸でエ
ステル化する工程（ａ）を含む２′−アクリロイルタキ
ソールの製造法。 - 【請求項１２】 工程（ａ）で生成された２′−アクリ
ロイルタキソールのβビニル部分に於て求核物質と Mic
hael反応を行ってタキソールの水溶性誘導体を生成する
工程（ｂ）をも含み、かつ該求核物質が亜硫酸水素塩イ
オン及び亜硫酸塩イオンからなる群から選ばれ、かつ該
水溶性誘導体が下記の一般構造式 【化４】 〔上記構造式中、 Ｒは -CHX-CHY-SO2O-M （ここで、Ｘ及びＹはＨ、低級アルキル及びフェニルか
らなる群から選ばれ、同一でも異なっていてもよく、か
つＭはＨ、アルカリ金属及びアンモニウム基からなる群
から選ばれる）である〕を有する請求項１１記載の製造
法。 - 【請求項１３】 該エステル化工程（ａ）をカップリン
グ剤としてのクロロ蟻酸イソブチルの存在下で行う請求
項１２記載の製造法。 - 【請求項１４】 工程（ａ）が （a1）トリエチルアミンと該アクリル酸とをアルゴン雰
囲気下でテトラヒドロフランに溶解して第１溶液を生成
する工程、 （a2）第１溶液を約０℃へ冷却する工程、 （a3）該クロロ蟻酸イソブチルを該第１溶液と混合して
第２溶液を生成し、かつ該第２溶液をほぼ室温へ加温す
る工程、 （a4）該第２溶液へタキソールを添加して該２′−アク
リロイルタキソール誘導体を生成する工程 （a5）該２′−アクリロイルタキソール誘導体を沈澱さ
せかつ乾燥する工程を含み、かつ工程（ｂ）が （b1) 工程（ａ）の該２′−アクリロイルタキソール誘
導体をイソプロパノールに溶解して第３溶液を生成する
工程、 （b2）メタ亜硫酸水素ナトリウムを蒸留水に溶解して第
４溶液を生成する工程、及び （b3）該第３溶液と該第４溶液とを混合して該水溶性タ
キソール誘導体を生成する工程 を含む請求項１３記載の製造法。 - 【請求項１５】 ２′−Ｏ−アシル酸タキソール誘導体
を有機溶媒可溶性アミノスルホン酸塩と反応させて下記
の一般構造式 【化５】 〔上記一般構造式中、 Ｒは -(CH y ) n -CO-NH-(CH2) z -SO2O-M （ここでＭはアンモニウム基であり、ｎは１〜３であ
り、ｙは１〜２であり、但しｎが１であるときにはｙは
２であることを条件とし、かつｚは２〜３である）であ
る〕を有する２′−Ｏ−アシルタキソール誘導体を生成
する工程（ａ）を含む水溶性タキソール誘導体の製造
法。 - 【請求項１６】 該２′−Ｏ−アシル酸タキソール誘導
体が下記の一般構造式 【化６】 〔上記一般構造式中、 Ｒは -(CH y ) n -CO-OH （ここで、ｙは１〜２であり、かつｎは１〜３であり、
但しｎが１であるときにはｙは２であることを条件とす
る）である〕を有し、かつ工程（ａ）が（a1）下記の一
般構造式 NH2-(CH2) z -SO3H を有する化合物をアンモニウム化合物の水溶液と混合し
て下記の一般構造式 NH2-(CH2) z -SO3-M （上記一般構造式中、ｚは２〜３であり、かつＭはアン
モニウム化合物である）を有する塩を生成する工程、及
び（a2）該２′−Ｏ−アシル酸タキソール誘導体を工程
（a1）の該塩と反応させる工程を含む請求項１５記載の
製造法。 - 【請求項１７】 該アンモニウム基をＨ及びアルカリ金
属からなる群から選ばれる部分に変える工程（ｂ）をも
含む請求項１６記載の製造法。 - 【請求項１８】 タキソールを下記の一般構造式 HOOC-(CHy ) n -CO-NH-(CH2) z -SO2O-M （ここで、Ｍはアンモニウム基であり、ｎは１〜３であ
り、ｙは１〜２であり、但しｎが１であるときにはｙは
２であることを条件とし、かつｚは２〜３である）を有
する化合物と反応させる工程（ａ）を含み、かつ該反応
が下記の一般構造式 【化７】 〔上記一般構造式中、 Ｒは -(CH y ) n -CO-NH-(CH2)z -SO2O-M （ここでＭはアンモニウム基であり、ｎは１〜３であ
り、ｙは１〜２であり、但しｎが１であるときにはｙは
２であることを条件とし、ｚは２〜３である）である〕
を有するタキソール誘導体の生成をもたらす水溶性タキ
ソール誘導体の製造法。 - 【請求項１９】 該アンモニウム基をＨ及びアルカリ金
属からなる群から選ばれる部分に変える工程（ｂ）をも
含む請求項１８記載の製造法。 - 【請求項２０】 ２′−Ｏ−アシル酸タキソール誘導体
をアルキレングリコールと反応させて、下記の一般構造
式 【化８】 〔上記一般構造式中、 Ｒは -(CH y ) n -CO-O-(CH2) z -OH （ここでｎは１〜３であり、ｙは１〜２であり、但しｎ
が１であるときにはｙは２であることを条件とし、かつ
ｚは２〜３である）である〕を有する２′−Ｏ−アシル
タキソール誘導体を生成する工程を含む水溶性タキソー
ル誘導体の製造法。 - 【請求項２１】 該アルキレングリコールがエチレング
リコールである請求項２０記載の製造法。
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